JPS6127997A - ３，２′，６′−トリ−ｎ−アシル−３′，４′−ジデオキシカナマイシンｂ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な選択的に保護されたアミン誘導体類に関
する。

ポリアミノ有機化合物、特に炭水化物およびアミノツク
リド−ルーアミノグリコシト８分野における化合物の特
定の化学的変換を行なう場合、所望の生成物を高収率で
得るためには、初めに、″遮蔽”または”保護”基によ
って分子中のアミン官能基誘導体を生成し、アミン官能
基が使用する化合物と競争反応をおこさない様に保護し
なければならない。通常、使用される保護基はアシル保
護基である。この保護基はアミノ基に容易に付加し、し
かも、所望の変換が完了した後除去でき、さらに使用さ
れる反応条件下で安定である。

アミン官能基のうちの一つが反応部位である様な、ポリ
アミノ有機化合物における化学的変換は、一つおきのア
ミン官能基が保護基によって選択的に保護されている様
な中間体で理想的に行なわれる。さもなければ、各種の
モノ−Ｎ−およびポリ−Ｎ−誘導体の混合物が生成され
、所望の変換生成物を分離するために、長ったらしくあ
きあきするような分離技術（通常はクロマトグラフする
かもしくは数回つづけてクロマトグラフする。）が必要
とされる。しかしながら、従来の方法によっては選択的
に保護された理想的な中間体が常に得られるとは限らな
いので、非保獲アミノ官能基の存在によって、所望の変
換生成物は極めて低収率でしか生成されない。

ポリアミノ有機化合物が、立体因子および／またはアミ
ノ基の第１級性および／または第２級性および／または
第３級性のいずれかによる種々な反応仕度のアミン官能
基を含有する場合、収率は普通かあるいは低いが、所望
の反応を生起できる程度に１他のアミノ官能基は保護さ
れないまま残されるけれども、いくつかのアミン官能基
を選択的に保護できる場合もある。該方法は通常、各中
間体の分離と生成を必要とする多段階変換を含む。

例えば、二つのアミノ官能基の反応性が等しい場合の様
に、変換しようとするアミ７基以外の全てのアミン官能
基を保護することはしばしば不可能である。従って、う
まくいっても、極〈若干のアミノ官能基が保護されるだ
けであシ、所期の反応中に生成される生成物の種類を最
小にはするが、しかしなお、混合生成物を生じ、この混
合物からは、かろうじて分離し、かつ精製できる様な目
的生成物を低収率でしか得られない。

本発明によって、少なくとも一つのアミノ基が利用可能
な隣接水酸基を有する様な、ポリアミノ有機化合物の選
択的に保護されたアミン誘導体を高収率で容易に生成で
きる様になった。本発明は炭水化物およびアミノシクリ
トール−アミノグリコシド分野において極めて有用であ
ることが発見された。即ち、本発明によって、従来、生
成不能であったか、あるいは従来、極〈小量しか生成で
きなかつｆｃＮ−アシル化誘導体を高収率で容易に生成
できる様になった。さらに、生成された、選択的にＮ−
アシル化されたポリアミノ有機化合物は、Ｎ−アシル化
ポリアミノ中間体の分離をせずとも、後の反′応を実施
できるほど十分な純度を有し、かつ定量的双書で与えら
れる。

本発〃ｌ）さ、ハる以前は、隣接するアミノおよび水職
基対の二価遷移金属塩錯体は未知で養った。

従来技術（例えばＢｕｌｌ＋Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ＋Ｊａｐ
ａｎ　、　　３９巻、第６．１２３５−１２４８（１９
６”６））は不斉中心上のアミンと不斉中心上の隣接し
た隣位ヒドロキシル基との間の銅−アンモニア錯体がそ
の場所で希アンモニア水溶液中に存在することを仮定し
ている。この銅−アンモニア錯体は隣接するアミノ／水
酸基対間の絶対的な立体配置関係を決定するための分析
手段として旋光性研匹に使用される。

隣接するアミノ／水酸基対の二価遷移金属塩錯体（化合
物中、アミン基および水酸基は隣接できあるいはできず
、かつ、不斉中心上にあることができ、またはできない
。）を生成でき、しかも、さらに、遷移金属アンモニウ
ムイオン（例えば、銅−アンモニウムイオン）を生成す
るのに水酸化アンモニウムを使用する必要なしに、最小
量の二価の遷移金属イオンによって有機溶剤中で生成で
きることが発見された。同様に、本発明のポリアミノ有
機化合物−遷移金属塩錯体は、遊離アミン基をそれらの
Ｎ−アシル化誘導体に変化させるアシル化反応条件下で
長く残存することが発見された。さらに、本発明の遷移
金属塩錯体は錯化アミノ／水散基が反応に関与すること
を阻止することが発見された。

従って、本発明は、少なくとも一個のアミン基が利用可
能な隣位水酸基を有し、かつ、少なくとも一個のアミノ
基が利用可能な隣位水酸基を欠くか、あるいは隣位水酸
基の利用可能性が立体的゛に低いものである様なポリア
ミノ有機化合物におけるアミノ基をアシル保護基（Ｙ）
によって選択的に保護する方法に関し、該方法は （１）前記ポリアミノ有機化合物を、銅（１１）、ニッ
ケル（川、コバルト（Ｉｌｌ、カドミウム（ＩＩ）から
選択された二価の遷移金属カチオンの塩、もしくはこれ
らの混合物と不活性有機溶剤中で反応させて、前記遷移
金属塩と利用可能な隣位水酸基を有する前記アミン基か
らなる少なくとも一対の基との間で前記、＋６　リアミ
ノ有機化合物の錯体を生成し；（１１）次いで、得られ
たポリアミノ有機化合物−遷移金属塩錯体をアシル保護
基（１）を有するアミン保護化合物と反応させ； （ｉｉｉ）　　非錯化アミノ基上にアシル保護基（イ）
を有する得られたポリアミノ有機化合物−遷移金属塩錯
体を遷移金属沈殿化剤または水酸化アンモニウムと反応
させて、遷移金属カチオンを除去することから成る。

本書で使用する用語６利用可能な水酸基を有する前記ア
ミン基の一つ”および６利用可能な隣位アミノおよび水
酸基対”とはシス−隣位状で、またはジエカトリアルト
ランスー隣位状で隣接した炭素原子上に位置、する様な
アミノおよび水酸官能基を意味する。同様に、隣接した
炭素原子上には存在しないが、空間的に隣接しておシ（
即ち、それらは水素結合するのに十分なほど接近してい
る。）。

従って、互いに利用可能である様なアミノおよび水酸官
能基を意味する。さらに、“利用可能”なる用語は、互
いに利用可能であることに加えて、本発明の方法におい
て有用であるべき隣接したアミノおよび水酸官能基対が
、二価の遷移金属ガチオンの様な導入化合物に空間的に
利用可能である様にポリアミノ−有機化合物分子中に位
置しなければならないことを意味する。従って、例えば
、２′−アミノ基を有する４、６−ジー０−（アミノグ
リコジル）−２−デオキシストレプトアミン、例えばシ
ソミシン、トフラミシン、ベルダミシンおよびゲンタミ
シンＣＣおよびＣ２において、１％　　　１ａ ２−デオキシストレプトアミン部分の５−水酸基が隣接
し、２′−アミン基に利用可能ではあるが、５−水酸基
は二価の遷移金属塩、例えば、酢酸第２銅が５−ヒドロ
キシル−２７−アミン対に十分に接近し、それらの遷移
金属塩錯体を生成できない様に立体的に障害されている
。

本発明の方法で錯生成剤として有用な遷移金属塩は銅（
１１）、ニッケル（Ｉｌ）、コバルト（ＩＩ）およびカ
ドミニウム（ＩＩ）の任意の二価塩である。最大の錯生
成作用を有する様な錯生成剤は弱酸、好ましくは弱有機
酸、例えば安息香酸、プロピオン酸および酢酸の二価遷
移金属塩である。好ましい二価遷移金属塩としては、銅
（■）、ニッケル（ＩＩ）　、コバルト（ＩＩ）および
カドミニウム（ＩＩ）の酢酸塩およびこれらの混合物が
ある。特に有用なものは、酢酸ニッケル（■）、酢酸第
２銅および酢酸コバルｌ−（Ｉｔ）である。

−価の遷移金属塩、例えば酢酸第１銅を使用した場合、
利用可能な隣接水酸およびアミノ基対の酢＃！ｌ第１銅
錯体が低収率で生成され、かつ弱く結合される。故に、
凡アシル化工程が実施されたとき、やや低速度であるに
もかかわらず、弱く錯化したアミノ基の位置および混合
生成物中に生じる非錯化アミノ基の位置でＮ−７，シル
化がおこシ、その結果、所望生成物の収率が低下される
。

本発明の方法は不活性有機溶剤中で実施される。

該不活性有機溶剤には、任意の有機溶剤が含まれる。た
だし、該有機溶剤にポリアミノ−有機化合物、遷移金属
塩および生成したポリアミノ−有機化合物−遷移金属塩
錯体中間体が相対的に可溶であり、かつ、本方法の化合
物とほとんど反応し々いものでなければならない。好ま
しい溶剤は極性、中性有機溶剤、特に、ジアルキルアミ
ド類（例えば、ジメチルホルムアミド８）およびジアル
キルスルホキシ）’Ｍ（例えば、ジメチルスルホキシド
）である。同様に、極性プロトン性溶剤、例えば低級ア
ルカノール類、特にメタノールおよびエタノールは、こ
れらの溶剤が溶解性の理由で必要とされるのであれば、
本発明の方法で使用できる。極性溶剤を使用する場合は
、中性溶剤を使用する場合よりも二価の遷移金属塩を多
量に使用することが望ましい。なぜなら、極性溶剤はポ
リアミノ−有機化合物−遷移金属塩錯体中の錯化された
官能ｊｔか易ｄ払入 最大の収率を得るために実質的に無水の溶剤を使用する
ことが好ましい。しかしながら、水は約２５チ以下また
はこれ以上の量であっても、選択的に保護されたＮアシ
ル化Ｚ　ＩＪアミノ生成物の収率に悪影響を与えずに使
用でき、しかも、溶解性の理由によりしばしば存在する
ことが望ましい。

ただし、水は極性溶剤であり、また、ホリアミノー有機
化合物−遷移金属塩錯体中間体における錯化官能基を弱
めるので、追加の二価遷移金属塩を使用しなければなら
ない。

本発明の方法においては、少なくとも一つの利用可能な
隣接アミノ／水酸基対を有するポリアミノ−有機化合物
（Ａ）、遷移金属塩（例えば、酢酸第２銅、Ｃｕ　（Ｏ
Ａ　ｃ　）　２　）および溶剤との間に平衡が存在する
様に思われる。これらの平衡関係は下記の様に示すこと
ができる。

＋Ｃｕ（ＯＡＣ）２・溶剤＋溶剤 ＋Ｃｕ（ＯＡｃ）２・溶剤十溶剤 中性溶剤を用いれば、平衡は利用可能な隣接アミノ／水
酸基対を有するポリアミノ−有機化合物の遷移金属塩錯
体を生成する方向に向って移動する。これに対し、有機
極性溶剤または有機中性溶剤中に過剰量の水が存在する
場合、平衡はポリアミノ−有機化合物−遷移金属塩錯体
を分解する方向に向って移動する。従って、以下の事例
においては、溶液中にｆ？　ＩＪアミノ−有機化合物−
塩錯体を高収率で得るために、平衡を所望の方向に向わ
せるのに、実質的に無水の中性溶剤を使用する場合に必
要とされるよりも一層多量の遷移金属塩が必要とされる
。

通常、本発明の方法を実施する場合、本発明の方法の第
１工程で使用される遷移金属塩のモル量は、ポリアミノ
−有機化合物中の利用可能な隣接アミンおよび水酸基対
の数をかけたポリアミノ−有機化合物のモル量に少なく
とも等しい量であ名。

また、本発明の第２工程（好ましくはその場で実施する
。）で使用するアシル化剤のモル量は分子中の非錯化ア
ミノ官能基（これらは保護されるべき基である）の数を
かけたポリアミノ−有機化合物のモル量におおよそ等し
い。

しかしながら、非錯化アミン類の反応性が異なる場合、
高反応性アミンのみをＮ−アシル化したいならば、少量
のＮ−アシル化剤を使用すればよい。

ホリアミノー有機化合物−遷移金属塩錯体を反応させ非
錯化アミノ基をＮ−アシル化した後、遷移金属カチオン
を遷移金属沈殿化剤によって、または水酸化アンモニウ
ムによってＮ−アシル化ポリアミノ有機化合物−遷移金
属塩錯体から都合よく除去する。後者の場合、遷移金属
カチオンは水酸化アンモニウムと優先的に錯体を生成し
除去される。該錯体は水酸化アンモニウムおよび水に可
溶である。遷移金属カチオ／を除去するこの方法は、選
択的に保護されたＮ−アシルポリアミノ−有機誘導体が
有機溶剤に可溶性である場合に好都合である。なぜなら
、該誘導体はその後、水酸化アンモニウム遷移金属塩錯
体を含有する水性有機溶剤混合物から抽出できる。

通常、当業界で公知の沈殿化剤によって遷移金属カチオ
ンを除去するのがよシ好都合である。有用な沈殿化剤に
はジメチルグリオキサルのジオキシム、１，３−ジカル
ボニルアルカン類、例えばアセチルアセトンおよびヘプ
タン−３，５−ジオン、ならびに硫化物沈殿化剤、例え
ば、硫酸アンモニウム、アルカリ金属硫化物類（Ｎえば
、硫化ナトリウム）、アルカリ土類金属硫化物類（例え
ば、硫化カルシウム）、アルカリ土類金属水硫化物類（
例えば、ナトリウム水硫化物）および硫化水素などがあ
る。前記のもののうち、特に有用な沈殿化剤はジメチル
グリオキザルのジオキシム、アセチルアセトンおよび硫
化水素である。

遷移金属カチオンを除去する場合、硫化水素はえシ抜き
の沈殿化剤である。なぜなら、単に硫化水素を反応混合
物中に吹き込むだけの簡単な操作で−ＡＩＩＩ　　→＋
　井罰手ｚ１ａ△爬はｌし糾１斗品比ｌ内に完全に沈殿
し、かつ、口過することによって簡単に除去される。

アシル保護基（イ）および対応するアシル化剤（これに
よってアシル保護基が生成される。）は、分子中の他の
部位で所望の化学変換反応が行なわれた後にそれらアシ
ル保護基を除去する方法と同様に当業界で周知である。

本書で使用する、ホリアミノー有機化合物−遷移金属塩
錯体中間体中の非錯化アミノ官能基へ向って選択的に導
入させ得るアシル保護基（力にはペンジルオキシカルボ
ニルオよび置換ベンジルオキシカルボニル基、例えば、
ｐ−ニトロ（ンジルオキシカルボニルおよびｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル（これらは接解還元によっ
て容易に除去できる。）；アリールオキンカルボニル基
類例えばフェノキシカルボニル；およびアルコキシカル
ボニル基類、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル等（これらは塩基性加水分解によって除去される
。）；トリクロロエトキシカルボニル基類（酢酸中の亜
鉛によって除去できる。）：ｔ−アルコキ７力ルボニル
基、例えばｔ−シトキシカルボニルおよヒｔ−アミルオ
キシカルボニル基（緩酸加水分解によって除去できる。

）；ハロゲンアルキルカルボニル基、例えばクロロアセ
チル（塩基によって、又はチオ尿素によって、若しくは
同様な化合物によって除去できる。）およびトリフルオ
ロアセチル（緩塩基性条件下で容易に除去される。）；
サクシニイミト９およびフタルイミド基類（ヒト９ラジ
ンによって容易に除去される。）、アルカノイル基、例
えばアセチル、プローオニル等；およびアロイル基類、
例えば（ンゾイル（塩基性加水分解によって除去される
。）などがある。遊離アミン官能基上に前記のいずれか
のＮ−アシル誘導体も導入するのに必要な反応条件は当
業界で周知である。

本発明の方法で出発化合物として有用なポリアミノ有機
化合物には （］）゛利用可能な隣位水酸基を有するアミン官能基を
少なくとも１個有する様なポリアミノ−有機化合物；お
よび （４）利用可能な、隣位水酸基を欠き、そのために、遷
移金属塩と錯体を生成できないか、若しくは立体的に隣
位水酸基に利用しに＜＜、その結果、該部位で生成され
た塩錯体は強固に錯化した他のアミノ／水酸基対よシも
安定性に劣シ、従って、本発明の方法の第２工程におけ
るＮ−アシル化に利用可能なアミン官能基を与える様な
アミノ官能基を少なくとも１個有するポリアミノ有機化
合物々どである。

ホリアミノ′二有機出発化合物は水酸基以外の基によっ
て置換でき、かつ、ヘテロ原子を含有できる。、りだし
、それらは遷移金属塩類またはアシル化剤と反応しては
ならない。従って、本方法のポリアミノ−有機出発化合
物はスルフィドリル基およびメルカゾチル基を欠いてい
ることが好ましい。

本方法のポリアミノ−有機出発化合物としては単環、複
環および三環ポリアミノアリール水酸化物類、例えば２
，４−ジアミノフェノール、２．４−ジアミノ−１−ナ
フトール、２，６−シアミツ−１−ナフトール、Ｘ、４
−：）アミノ−２−ナフトールおよび５．ｓ−１アミノ
−１−ナフトール等；ポリアミノンクロアルカノール類
例えば、（シス、シス、シス）−２，４−ジアミノシク
ロヘキサノールおよび（トランス、シス、トランス）−
２，４−ジアミノ／クロヘキサノール等；および非環式
ポリアミノ化合物、例えば２，６−ジアミノフェノール
などがある。

本方法の非環式有機出発化合物類ておいて、アミン基と
水酸基は隣接しており、その結果、互いに利用可能であ
る。これらの基はアミノ／水酸基対を含有する炭素鎖（
またはへテロ炭素鎖）が遷移金属カチオンと共に５，６
．または７員環を形成できる様に位置している。

本発明の方法は、偽二糖類、例えば４−’Ｏ−（６’−
アミノ−６′−デオキシグルコシル）デオキシストレプ
トアミン、ネアミン、ガラミノ、カナミノ、パロマミ／
およびダンクミン類（例えば、Ｃ１、Ｃ１ａｚＣ２、Ｃ
２ｂ等）の化学的変換を行なう場合に、炭水化物分野に
おいて特に有用である。

しかしながら、本発明の方法はアミノンクリトール−ア
ミノグリコシト８分野、即ち、アミノグリコシドゝ抗生
物質の化学的変換がたえず行なわれてよシ強力な抗菌作
用および／またはより好ましい抗菌ス投りトルを有する
新規な誘導体を合成する分野、においても最も有用でお
ることが判明した。

これら変換のほとんどは、多工程で、しかも低収率方法
である。この方法においては、いくつかの初期工程が所
望の変換生成物の収率を改善しようとして、化学的変換
の゛主工程を実施する前に保護基によってアミノおよび
／または水酸官能基類を単に保護せんとするものである
。本発明の方法によって、保護する必要のあるアミン基
は簡単な二工程−反応容器方法で優れた収率で選択的に
保護される。

本発明の方法の出発化合物として有用である、デオキシ
ストレプトアミンを含有する、４位と５位が結合したア
ミノグリコシドゝ抗生物質にはりポストマイシン（この
抗生物質中、１−アミノ−６−ヒト８０キシル基はその
場で遷移金属塩錯体に変換され、次いで全ての他のアミ
ン官能基がＮ−アシル化され、続いて遷移金属塩を除去
し、その後公知のメチル化法を用いて生成した１−Ｎ−
非置換−ポリ−Ｎ−アシルリボメタミジンをメチル化し
、抗菌作用を有する１−Ｎ−メチルリボスタミシンを生
成する。）：キシロスタミ７ン、３′−デオキシリボス
タミシンおよび３’、４’、５”−トリデオキシリポス
タミシンなどがある。その他の有用な出発化合物として
はアミノシクリトール−アミノグリコシドを含有する４
−〇−結合−ストレプタミミノ例えば１．３−ジー脱−
Ｎ−アミジノジヒト９０ストレプトマイクンなどがある
。

本発明の方法の好ましい様式は、アミン基を４．６−ジ
ー０−（アミノグリコジル）−１，３−ジアミノシクリ
トール抗菌剤中で選択的に保護するものである。本発明
の新規な方法によれば、選択的に保護されたアミノグリ
コシド抗生物質誘導体、例えば４．６−ジー０−（アミ
ノグリコフル）−１，３−ジアミノシクリトール誘導体
類の２′、６／　−）　−Ｎ−アシル、３，６′−ジ−
Ｎ−アシル、３．２’、６’−トリーＮ−アシル、およ
び１．３．２’、　６’−テトラ−Ｎ−アシル誘導体類
を二工程−反応容器法によって高収率で容易に製造でき
る。これらの全てが従来全く知られておらず、しかも、
元のアミノグリコシドの抗菌活性性変換生成物の製造に
おける中間体として有用である。

特に有用な様式は、４．６−ジー０−（アミノグリコジ
ル）−１，３−ジアミノシクリテールの３．２’。

６′−トリーＮ−アシル誘導体例えば、シソミシン、ト
ノラマイシン、ベルダミシン、ケンタミシンＣ１、アシ
ル基を除去した後、米国特許第４，００２，７４２号明
細書に開示された価値ある抗菌剤である、対応する１−
Ｎ−アルキルアミノグリコシド類の生成用中間体として
価値がある。前記の３．２’、　６’　−トリーＮ−ア
シルジノミシン類のうち、特に３．ハロ′−トリーＮ−
アセチルシソミシンは有効な抗菌剤である１−Ｎ−エチ
ルシソミシンの生成用中間体として高い価値を有する。

本発明の方法を実施する場合、選択的にＮ−アシル化さ
れたポリアミノ化合物を高収率で生成するには、往々に
して、遷移金属塩錯体の混合物を使用するのが好ましい
ことが判明した。これは、ある遷移金属塩は他の遷移金
属塩よシも、一層強　−固に利用可能な隣位アミノ／水
酸基対と結合した遷移金属塩錯体類を生成することによ
るものと思われる。例えば、３．２’、６’　−１−ジ
−Ｎ−アセチルジンミシンを生成する場合、二価の遷移
金属塩として酢酸ニッケル（Ｉｌ）と酢酸第２銅の等モ
ル混合物（遷移金属塩類の全モル当量はシソミシンのモ
ル当量の４倍である。）を使用して本発明の方法を実施
することによって高収率が得られる。特に有用な様式は
、遷移金属として酢酸コバル）　（ＩＩ）を使用し、そ
れによって、はぼ理論収量の実質的に純粋な選択的に保
護されたＮ−アシル化誘導体都ヲ得ることである。

遷移金属塩およびアシル化剤の量を変え、かつ、（付随
的に）溶剤を変えることによって、３．２’、６’−ト
リーＮ−アセチル７ノミシンのかわシに１，３゜２′、
６′−テトラ−Ｎ−アセチルシンミシンが高収率で得ら
れる。例えば、メタノール水溶液中のシソ９７７１モル
あたシ酢酸第２銅水和物を上モル〜等モル量添加するこ
とによって、その場で、３“−アミノ−４〃ヒドロキシ
基対を含有するシンミシン−酢酸第２銅錯体が得られる
。この化合物をその場で、約４モル当量の酢酸無水物と
反応させ、続いて第２銅カチオンを硫化物塩として沈殿
せしめることによって除去し、次いで、公知の方法で単
離し、かつ、精製することによって、理論量のほぼ８０
チの収率で１．３．２’、　６’−テトラ−Ｎ−アセチ
ルシソミシンが得られる。この化合物は３“−アミノ基
の変換が所望される場合、有用な中間体として使用され
る。

同様に、本発明の方法によれば、化合物中のアミノ基類
の反応性度が異なる場合、非錯化アミン基が残っている
混合Ｎ−アシル誘導体類をその場で段階的に生成するこ
とも可能である。分子中に導入されるＮ−アシル基のタ
イプおよびそれらの相対的な除去容易性に依存して、選
択的にＮ−アシル化されたポリアミノ−有機化合物の所
望の組合わせをどの様にも生成できる。従って、クリえ
ば９５チメタノール水溶液中のシソミシンと約等モル量
の酢酸第２銅とを反応させると、その場で、本質的に３
”−アミノおよび４“−ヒドロキシル基を含有するシソ
ミシン−酢酸第２銅錯体が得られる。前記のシンミシン
−酢酸第２銅錯体を約１モル当量のエチルトリフルオロ
酢酸と反応させると、最も反応性に富む非錯化アミン官
能基、即ち、その場で６’−Ｎ　−）リフルオロアセチ
ルシンミシン−酢酸第２銅錯体を生成する様な６′−ア
ミノ基を有するモノアシル誘導体を生成する。続いて、
約３モル当量の酢酸無水物全前記誘導体にその場で添加
し、残っていた３個の非錯化アミノ基ｆ：Ｎ。

−アシル化し、１．３．２”−）ジーΣ−アセチル−６
′−Ｎ−トリフルオロアセチルシソミシン−酢酸第２銅
錯体を生成する。酢酸第２銅錯体を分解した後、続いて
１．３．２’−トリーＮ−アセチル−６′−凡−トリフ
ルオロアセチルシソミシンを含有する残留物を水酸化ア
ンモニウムで処理してＬ−アセチル基を撹乱せずに６’
−Ｎ　−）リフルオロアセチル基を加水分解し、１．３
．２’−）ジーＮ−アセチルシソミシンを公知の方法で
単離する。１．３．２′−トリーＮ−アシルアミノグリ
コシト８類は抗菌剤として有用な６’−Ｎ−アルキルア
ミノグリコシドゝ類の生成用中間体として価値がある。

さらに、ジメチルスルホキ７ト９中にその場で６′−Ｎ
　−、）リフルオロアセチル／ノミシン−酢酸第２銅酢
酸ニッケル（用錯体を生成し、そして、２当量の無水酢
酸を添加することによって、第３位と第２′位に２個の
高反応性非錯化アミン官能基を含有するジーニーアセチ
ル誘導体が生成される。

この２個の高反応性非錯化アミノ官能基はその場で３，
２′−ジーニーアセチルー６′−且−トリフルオロアセ
チルシソミシン−酢酸第２銅錯体を生成する、しかして
、硫化水素で錯体を除去し、緩塩基性加水分解によって
６’−Ｎ−ＭＪフルオロアセチル基を加水分解した後、
３．２’−ジーニーアセチルシンミシンが得られる。３
．２′−ジーニーアセチルアミノシクリトール−アミノ
グリコシドは１．６”ジー、Ｎ−アルキルアミノグリコ
シド９類の生成用中間体として価値がある。、なお、１
．６’−ｙ−Ｎ−アルキルアミノダリコシト″ハベルギ
ー特許第８４７，９００号明細書に開示された価値ある
抗菌剤である。

同様に、ある凡−アシル誘導体類をその場でポリアミノ
有機化合物遷移金属塩錯体に導入し、その後錯体を分解
し、続いて錯体の存在によって以前から不活性性を付与
されているアミン官能基を五−アシル化することによっ
て、ポリアミノ有機化合物の混合ニーアシル誘導体類を
生成できる。

本方法を使用することによって、抗菌活性を有する２／
、６／−ジーニーアルキルシソミシンの様な２′。

６′−ジーＮ−置換誘導体類の生成用中間体として有用
な１．３．３“−トリ一旦−アセチルシンミシン誘導体
が得られる。従って、例えば、シソミシンをメタノール
中で約２〜３モル当量の酢酸ニッケル（ＩＩ）で処理す
ると、３〃−アミノ−４”−ヒドロキシル基対および１
−アミノ−２“−ヒドロキシル基ｍｔ含有するシンミシ
ン−酢酸ニッケル（ＩＩ）錯体がその場で生成される。

シンミシン−酢酸ニッケル（］］）をその場で約２モル
のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルオキシフタルイミドと反
応させると、非錯化３−アミノ基と比較して一層高反応
性で２′、６′−ジー１−ｔ−ブトキシカルボニルシソ
ミシン−酢酸ニッケル（Ｉｌｌ錯体を生成する様な、非
錯化２′および６′−アミノ基を含有するジー五−アシ
ル誘導体が生成される。硫化ニッケルとしてニッケル（
ＩＩ）イオンを除去し、続いて、得られた２′、６′−
ジーＮ−を一ブトキシカルボニル７ンミシンを含有する
口液をその場で無水酢酸と反応させると、１．３．３“
−トリー盈−アセチルー２′、６′−ジー上−ｔ−ブト
キシカルボニルシソミシンが得られる。これをその場で
、テトラヒドロフラン中において、例えば５％　）　Ｉ
）フルオロ酢酸などによって制御された酸加水分解する
と、１，３，３“−トリ一旦−アセチルシソミシノが得
られる。

別法として、前述の方法によって生成された２／。

６′−ジ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルシンミシン中間
体は、それ自体単離することができ、テトラヒドロフラ
ン中で水素化リチウムアルミニウムによって還元すると
抗菌剤として有用な２′、６′−ジーニーメチルシンミ
シンが得られる。

選択的にＮ−アシル化されたシンミシン誘導体類の生成
、特に本方法によって生成される価値ある中間体に関す
る前記の説明は本発明の方法および該方法によって得ら
れる価値ある中間体の可変性と多様性を例証している。

従って、本発明はまた、新規な選択的に保護されたアミ
ノシクリトール−アミノグリコシト９誘導体類に関する
。これら誘導体類は前記の方法によって生成され、かつ
、第３位、第２′位および第６′位が選択的に保護され
ている４、６−ジー〇−（アミノグリコジル）−１，３
−ジアミノシクリトール類として定義しえる。これらは
下記の化合物から選択される。

３、２’、　６’−トリ一旦−Ｙ−７ノミシン、３．２
’、’６’−トリ一旦−Ｙ−ベルダミシン、 ３、２’、　６’−トリーＮ−Ｙ−ドプラマイジノ、３
゜２／、６／−トリー辻−Ｙ−ゲンタミシンＣ□、３、
２’、　６’　７　）ジー上−Ｙ−ゲンタミシンＣ３，
２’。

１ａ） ６′−トリー凡−Ｙ−ゲンタミノンＣ２，３、２’、　
６’　−１−ジーＮ−Ｙ−ゲンタミシンＧ２ａ、　３．
２’。

６′−トリーＮ−Ｙ−ゲンタミシノＣ２ｂ。

３．２′、６′−トリーＮ−Ｙ−抗生物質６６−４０Ｂ
。

３．２′、６′−トリーＮ−Ｙ−抗生勾質６’　６−４
０　Ｄ。

３．２’、　６’−トリーＮ−Ｙ−抗生物質ＪＩ−２Ｏ
Ａ、３．２’、　６’−トリーＮ−Ｙ−抗生物質Ｊニー
２０Ｂ。

３．２’、ｆｉ’−トリーＮ−Ｙ−抗生物質Ｇ−５２お
よび前記化合物の５−エビ−および５−エピ−アジド９
−５−デオキシ同族体； ３、２’、　６’　−トリーＮ−Ｙ−カナマイシフＢ１
３．２’、６’−トリーＮ　−Ｙ　−３／　４／−ジデ
オキシカナマイシンＢ１ ３、２′、６’　−）ジーＮ−Ｙ−ネノラマイシンファ
クター４．３．２’、　６’　−トリーＮ−Ｙ−ネズラ
マイシノファクター５．３、２’、　６’　−）リ−Ｎ
−Ｙ　−３／　４　／−ジデオキシ−３１４′−デヒド
ロカナマイシンＢ１ ３、２’、　６’　−）ジーＮ　−Ｙ　−３／、　４　
／−ジデオキシ−６′−Ｎ−メチルカナマイシンＢ、お
よび ３、２’、６’　−）ジーＮ−Ｙ−５−デオキンシソミ
シン；（前記、名称中、Ｙはアシル基、例えばアセチル
基、　２，２．２−　）　’Ｊジクロロトキシカルボニ
ル基およびベンジルオキシカルボニル基である。）中間
体類として特に価値のあるのは、Ｙが低級アルカノイル
基、好ましくはアセチルである様な化合物である。これ
らのうち、特に好ましいものハ３．２’、６’　−）ジ
−Ｎ−アセチル−シンミシンである。

その他の価値ある３、２’、６’　−）ジ−Ｎ−アシル
アミノシクリトール−アミノグリコシト８類はＹが２．
２．２−）ジクロロエトキシカルボニルである様な化合
物である。特に好ましいものは３．２’、６’　−トリ
ーＮ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）
シソミシンである。これは、１−Ｎ−アシル−４，６−
ジー０−（アミノグリコジル）−１，３−ジアミノシク
リトール類、特にシソミシンの１−Ｎ−アシル誘導体類
、例えば、１−Ｎ−アセチルシンミシン（抗菌剤として
、および、対応する１−Ｎ−アルキル誘導体類の生成用
中間体として価値がある。）の生成用中間体として価値
がある。

その他の新規中間体類は第２′位および第６′位が選択
的に保護された４、６−ジー０−（アミノグリコジル）
−’１．３−ジアミノシクリトール類であシ、下記のも
のから選らばれる： ２／、６／−ジー上−Ｙ−シソミシン、２／、６／−ジ
ー凡−Ｙ−イルダミシン、 ２′、６′−ジーＮ＝Ｙ−トブラマイシン、２′、６′
−ジーＮ−Ｙ−ゲンタミシンＣ１， ２／、６／−ジーＮ−Ｙ−ゲンタミシンＱ、ａ、　２／
、６／−ジーＮ−Ｙ−ゲンタミシンＣ２， ２／　、　６／−ジーＮ−Ｙ−ゲンタミシンＣ２ａ１２
′、６′−ジーＮ−Ｙ−ゲンタミシンＣ２１）％ ２　／　、　６／−ジーＮ−Ｙ−抗生物質６６−４０Ｂ
、２’、６’−ジーＮ−Ｙ−抗生物質６６−４０Ｄ、２
／、６／−ジ一旦−Ｙ−抗生物質ＪＩ−２ＯＡ、２’、
６’−ジーＮ−Ｙ−抗生物質ＪＩ−２０Ｂ。

２　／　、　６／−ジー凡−Ｙ−抗生物質Ｇ−５２、前
記化合物の５−二一一および５−エピ−アジド−５−デ
オキシ同族体′類、 ２／、６／−ジデオキシカナマイシンＢ、　２’、６’
−ジーＮ　−Ｙ　−３／’、４／−ジデオキシカナマイ
シンＢ。

２／、６／−ジ一旦−Ｙ−ネプラマイシンファクター４
、２　／　、　６／−ジー凡−Ｙ−ネブラマイシンファ
クター５．２　／　、　６／−ジーＮ−Ｙ−３’、４’
−ジデオキシ−３／、４１−デヒドロカナマイシンＢ１ ２′、６′−ジー凡−Ｙ　−３／　、４　／−ジデオキ
シ−６′−且−メチルカナマイシンＢ１および ２′、６′−ジーＮ−Ｙ−５−デオキシシソミシン；（
前記、名称中、Ｙはアシル基である。）前記のもののう
ち特に価値ある誘導体類はＹが２．２．２−）リクロロ
エトキシ力ルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基
である様な化合物、特に２／、６／−ジーＮ−（２，２
，２−トリクロロエトキシカルボニル）シソミシンおよ
び２’、６′−ジ一旦−（ｔ−プトキシカルボニ））シ
ソミシンである。

これら化合物は抗菌活性を有する２／、　６／−シーＮ
−アルキル−２，６−ジ一旦−（アミノグリコジル）−
１，３−ジアミノシクリトール類、例えば２　／　、６
／−ジー凡−エチルシソミシンの生成用中間体として価
値がある。

さらに他の新規中間体類は第３位および第６′位が選択
的に保護された４、５−：）−０−（アミングリコジル
）−１，３−ジアミノシクリトール類であシ、これらは
下記のものから選択される：３．６フージーエーＹ−カ
ナマイシンＡ、　３．６’−ジー凡−−Ｙ−ゲンタミシ
ンＢ１ ３．６′−ジーΣ−Ｙ−ゲンタミシンＢ１．３，６′−
ジー凡−Ｙ−ゲンタミシンＡ３． ３．６′−ジーニーＹ−６′−五一メチルカナマイジノ
（化合物中、Ｙはアシル基、好ましくはアセチル、ｔ−
ブトキシカルボニル、ペンジルオキシカルボニルオヨヒ
２，２．２−　トリクロロエトキシカルボニルである。

）Ｙがアセチルである場合、前記誘導体類は主に、対応
する１−Ｎ−−アルキル誘導体類の生成用中間体として
価値がある。Ｙがｔ−ブトキシカルボニル、゛ベンジル
オキシカルボニルおよび２，２．２−トリクロロエトキ
シカルボニルの様な基である場合、前記化合物類は苅鵡
する１−，１１！Ｌ−（γ−アミノーα−ヒト８０キシ
ズチリル）、１−Ｎ−（β−アミノ−α−ヒドロキシプ
ロピオニル）および１−Ｎ＝　（δ−アミノ−α−ヒト
ゝロキンワレリル）誘導体類の生成用中間体類として特
に価値のあるものである。また該誘導体類は３．６’−
Ｄ−Ｎ−アシル基が除去された場合、当業界で公知の有
効な抗菌剤となる。

本発明の方法で得られる様な前記誘導体類は４．６−ジ
ー０−（アミノグリコジル）　’−１，、３−ジアミノ
シクリトール類の生成加工中保護されていないアミノ基
位置に置換基を壱する、該ジアミノシクリトール類の生
成に有用である。分子中の第１位における置換は特に好
ましい化合物を生成する。従って、本発明はまた、４．
６−：）−０−（アミノグリコジル）−１，３−ジアミ
ノシクリトール類シンミシン、ベルダミシン、トフラマ
イシン、ゲノタミ７７Ｃ□、ゲンタミシ／Ｃ１ａ１ゲン
タミシンＣ２、ゲンタミシンＣ２ａｓゲンタミシ／Ｃ２
ｂ１抗生物質６６−４０Ｂ、抗生物質６６−４０Ｄ、抗
生物質Ｊ　Ｉ　−２ＯＡ、抗生物質Ｊ　Ｉ　−２０Ｂ、
抗生物質Ｃ，−５２、これらの５−エビ−および５−エ
ピーアジド″−５−デオキシ同族体類；カナマイシンＢ
ｓ　３　’ｙ　４　’−ジデオキシカナマイシ７Ｂ、　
ネノラマイシン　ファクター４、ネブラマイシンファク
ター５　／　、３．／、　４／−ジデオキシ−３／４／
−デヒドロカナマイシン１３．３／　４／−ジデオキシ
−６’−Ｎ−メチルカナマイシンＢ、５−デオキソシン
ミシン、ケンタミシンＢ１ゲンタミシンＢ１、ゲンタミ
シンＡ３、カナマイシ／Ａ、５’　−Ｎ−メチルカナマ
イシンＡ１カナマイシンＣＪｊ生物質Ｇ−４１８、ゲン
タミシンＡ１ゲンタミシンＡ１（式中、又は水素、アル
キル、アルケニル、シクロアル守ル、シクロアルキルア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノ−
またはジ−Ｎ−アルキルアミノアルキル、アミノヒトゝ
ロキシアルキル、モノ−またはジ−Ｎ−アルキルアミノ
ヒト８０キシアルキル、フェニル　、４ノジルマタハト
リルであシ、前記脂肪族基は炭素原子を７個以下有し、
かつ、アミノ基および水酸基で置換されている場合は、
該置換基を異なった炭素原子上に有する。）である。Ｊ
またはそれらの医薬的に許容される酸付加塩の製造方法
に関し、該方法は（１）前記の４，６−ジー立−（アミ
ノグリコジル）−１，３−ジアミノシクリトール類のう
ちのいずれかを不活性有機溶剤中で、銅（ＩＩ）、ニッ
ケル（ＩＩ）、コバルト（ｎ）およびカド９ミニウムＣ
Ｉ＋）から選択される二価の遷移金属の塩と、またはこ
れらの混合物と反応させて、前記遷移金属塩とアミンお
よび水酸基対との間で前記４，６−ジー９−　（アミノ
グリコジル）−１，３−：）アミノシクリトールの錯体
を生成し； （１１）続いて、その場で生成した錯体をアシル保護基
を有するアミン保護化合物と反応させ；（１ｉｉ）　　
次いで、非錯化アミノ基上にアシル保護基（Ｙ）を有す
る生成錯体を遷移金属沈殿化剤と、または水酸化アンモ
ニウムと反応させて、前記遷移金属カチオンを除去し、
そして、３．２’、６’　−トリー盈−Ｙ−または３．
６′−ジー基−Ｙまたは３，２′−ジ一旦−Ｙ’−４．
６−ジーユー（アミノグリコシ（式中、Ｘは前記定義と
同一の意義を有する。）を導入し； （ｖｌ　　次いで、分子中に存在する全てのアミン保護
基を除去し、そして、１−Ｎ−一置換誘導体をそのまま
で、若しくは医薬的に許容される酸付加塩として単離す
る、 ことから成る。

１一旦−置換基−ＣＨ２Ｘの導入は第１級アミン基のア
シル化に関する当業界で公知の方法に従って実施できる
。例えば、該方法はベルギー特許第８１８．４３１　号
明細書に開示されている。特に好ましい方法は、ジアル
キルアミノボラン、テトラアルキルアンモニウムシアノ
ポロンヒト９リド９、アルカリ金属シアノポロンヒドリ
ドおよびアルカリ金属ポロンヒドリド９から成る群から
選択される水素化物供与還元剤約１当量を３．２’、６
’　−）　＋７−　Ｎ　−Ｙ−または３′６′−ジーＮ
−Ｙ−または３，２′−ジー基−Ｙ−４，６−：）−０
−（アミノグリコジル）−１，３−：）アミノシクリト
ールの酸付加塩と不活性有機溶剤中で反応させ、かつ、
式ＸＣＨＯ（式中、Ｘは前記に定義したとうシである。

）で示されるアルデヒドの少なくとも１当量と反応させ
ることから成る。Σ−アシル保護基を除去した後、１−
Ｎ−フルキル誘導体が現在公知ｐｌ−Ｎ−アルキルアミ
ノグリコシド類の製造方法による収率（通常２０％以下
）よシもはるかに高い全収率（例えば普通５０％以上）
で純粋な生成物として得られる。

例えば、本発明の方法によって遷移金属塩錯体を経由し
て、初めにシソミシンを３．２’　、６’−トリー凡−
アセチルシソミシンに変換し、続いて、生成しｆｃ　３
．２’、　６’　−）ジー凡−アセチルシソミシンの硫
酸付加塩をアセトアルデヒド９と反応させ、次いで、ナ
トリウムシアノボロヒドリドで還元し、その後、塩基性
加水分解によって３．２’ｔ６’　−）　ＩＪ−１御ア
セチル官能基を除去することによって１−Ｎ−一エチル
シンミシンを生成するとき、約６０チの収率で高純度な
１一旦一エチルシソミシンが得られる。これに対し、第
３位、第２′位および第６′位をアセチル化せずに同じ
方法で７ンミシンを１−Ｎ−エチル７ノミシンに変換す
ると、約１１チの収率でしか１−ｉ−エチル７ンミシン
はト９の存在下で、３．２’、　６’　−）り−１−Ｙ
−または３．６′−ジー基−Ｙ−または３，２′−ジー
基−Ｙ−４，６−ジ一旦−（アミノグリコジル）−１，
３−ジアミノシクリトール（分子中、Ｙは１−五一アシ
いない任意の第１級または第２級アミノ基を有する前記
に定義した様な基である。）で示される酸と、または該
醗の反応性誘導体と反応させることから成る。本方法の
好ましい様式においては、カナマイシンＡ１ゲンタミシ
ンＢおよびゲンタミシンＢ□の３，６′−ジーＮ−Ｙ誘
導体類（分子中、ＹＸのアシル部分はβ−アミノ−α−
ヒドロキシプロピオニル、ｒ−アミノ−α−ヒト９０キ
シブチリルまたはδ−アミノ−α−ヒドロキシワレリル
（分子中、アミン基は保護されている。）である。

前記の様にして得られた１　−Ｎ−（アミノヒドロキシ
アルカメイル）アミノシクリトール−アミノグリコシト
ゝ類における１−Ｎ−（アミノヒト９０キシアルカノイ
ル）置換基はＲｏＳ−型またはＲ−型または旦−型で存
在する。本発明によれば三種の型態全てが含まれる。

遷移金属錯体を経て生成されたゲンタミシンＢおよびＢ
１　ならびにカナマイシンＡの新規な３．６′−）−Ｎ
−アシル誘導体によって、ゲンタミシンＢおよびＢ１　
ならびにカナマイシンＡの各々は高収率で対応する純粋
な生成物１−Ｎ−アミノヒドロキシアルカノイル誘導体
類に変換できる。従って、例えば、カナマイシンＡはク
ロマトグラフ法による精製を要することなく、ジメチル
スルホキシドゝ中で酢酸二ニッケル（ｎ）錯体を経て８
０％以上ノ収率で結晶質の３，６′−ジ−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルカナマイシンＡに変換できる。曲記の
３．６′−ジー１−アシル誘導体を−Ｎ−（旦−ｒ−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−α−ヒドロキシブチリ
ルオキシノサクシニイミドと反応させ、続いて、生成し
た１−Ｎ−（Ｓ−γ−（ンジルオキシカルボニルアミノ
ーα−ヒト９０キシブチリル）−３，６’−）−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルカナマイシンＡは水素と触媒で
処理してインジルオキシカルボニル保護基を除去し５０
％以上の素晴らしい全収率で高純度な１−Ｎ−（多−−
ｒ−アミノ−α−ヒト８０キシブチリル）カナマイシン
Ａ（この物質は、また、アミカシンおよび抗生物質ＢＢ
−に−８として知られている。）を生成する。

従って、本発明はＪ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　２５．
６９５−７０８（１９７２）に開示された様なカナマイ
シンＡをアミカシンに変換する従来方法を著しく改善す
るものである。即ち、従来方法によれば、カナマイシン
Ａは初め４５％の収率で６’−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボ巨ル誘導体に変換されるが、前述の実質的に同様な変
換を終結したとき、精製された７’ミカシンは全収率１
０％以下でしか生成されな゛い。同様に、本発明の方法
によれば、３，６′−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル中間体を経てカナマイシンＡは、米国特許第３，９３
９，１４３号明細書に述べられた様な６’−Ｎ　−ｔ−
ブトキシカルボニル中間体を使用する従来方法によって
８％以下の全収率でしか得られないのに比べて、５０％
以上の全収率で１−Ｎ−（７−アミノ−ａ−ヒドロキシ
プロピオニル）カナマイシンＡ（この物質はまた、１−
ニーインセリルカナマイシンＡとして知られている。）
に変換できる。

同様に、ジメチルスルホキシド９中でゲンタミシンＢと
約３モル当量の酢酸第２銅を反応させることによって、
その場で、３″−アミノ−４“−ヒドロキシル基苅およ
び１−アミノ−２〃−ヒドロキシル基対を含有する対応
するゲンタミシンＢ−酢酸第２銅錯体が得られる。該錯
体をその場で１モル当量のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
オキシフタルイミドと反応させると、対応する６’−Ｎ
　−ｔ−プトキシカルボニルゲンタ５シンＢ−酢酸二第
２銅錯体を生成する。一方、少なくとも２モルのＮ−ｔ
−ノドキシカルボニルオキシフタルイミドと反応させる
と、対応する３、６′−ジーＮ−ｔ−プトキシカルポニ
ナゲンタミシンＢ〜酢酸二第２銅錯体が生成される。前
記各錯体を硫化水素と反応させ、続いて、生成した硫化
第２銅を口過することによって分離すると、それぞれ６
／−ｉＪ　＋＋　ｔ−ブトキシカルボニルゲンタミシン
Ｂまたは３．６’−シー　Ｎ　−ｔ−ブトキシカルボニ
ルゲンタミシンＢを含有する溶液が得られる。前記各化
合物は公知の方法で、それらの各反応溶液から単離し、
かつ精製でき、また精製後、Ｎ−（Ｓ−ｒ−ベンジルオ
キシカルボニルアミノーα−ヒドロキシブチリルオキシ
）サクシニイミドと、またはＮ−（Ｓ−β−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−α−ヒドロキシプロピオニルオ
キシ）サクシニイミドと、若しくは坦−（Ｓ−δ−アミ
ノ−α−ヒドロキシワレリル）サク／ニイミドと反応さ
せて、それぞれ１−Ｌ−（Ｆ３−ｒ−アミノ−α−ヒド
ロキシブチリル）ゲッタミシンＢ１または１−Ｎ−（Ｓ
−β−アミノ−α−ヒドロキシプロピオニル）ゲッタミ
シ／Ｂ若しくは１−Ｎ−（Ｓ−δ−アミノ−α−ヒト９
０キシワレジル）ゲッタミシンＢを得ることができる。

これらは全て抗菌剤として価値がある。

別法として、３，６′−ジーＮ−ｔ−プトキシカルボニ
ルゲンタミシンＢを単離することなく、その場でｃ−１
位で化学的変換を行ない。約５０％の素晴らしい全収率
で対応する１−ニー（Ｓ−ｒ−アミノ−α−ヒトゝロキ
シプチリル）ゲッタミシンＢ１または１−Ｎ−（Ｅ３−
β−アミノ−α−ヒトゝロキシプロピオニル）ゲッタミ
シンＢ若しくは１−Ｎ−（Ｓ−δ−アミノ−α−ヒトゝ
ロキシヮレリル）ゲッタミシンＢを生成できる。本発明
の方法はまた、Ｐ、Ｊ、Ｌ、Ｄａｎｉｅｌｓ等によって
　Ｊ。

Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ、　２７．８８９（１９７４）に
開示された、前記化合物の従来の製造方法を著しく改善
するものである。従来の方法によれば１−盈−アミノヒ
トゝロキシアルカノイルゲンタミシンＣ１誘導体が１５
％以下の収率でしか生成されない。

同様に、６’−Ｎ−ｔ−プトキシカルボニルゲンタミシ
ンＢの収量はほぼ定量的であシ、かつ、クロマトグラフ
法による精製を必要としない。これに附し、従来方法で
は約４６９６の収率しか得られず、しかも、クロマトグ
ラフ法による単離を必要とする。

３．６フージ一旦−アシルーゲンタミシンＢ中間体類、
例えば３，６′−ジー且−ペンジルオキシカルボニルゲ
ンタミシンＢをゲッタミシンＢのｌ　−Ｎ−（アミノヒ
ト９０キシアルカノイル）誘導体、例えば１−Ｎ−（β
−アミノ−α−ヒドロキシプロピオニル）ゲッタミシン
Ｂへの変換に使用する場合、３．６′−ジーＮ−アシル
誘導体をラセミ体化合物、例ｔ（ｔ！、、Ｎ　−（β−
×ンジルオキゾカルポニルアミノーα−ヒドロキシプロ
ピオニルオキシ）サクシニイミドと反応させると１．３
．６’　　−シー−Ｎ−−アシル−１−Ｎ−（Ｒ，Ｓ−
アミノヒト９０キシアルカノイル）ゲッタミシンＢジア
ステレオ異性体混合物（例えば、３．６′−ジーＮ−（
ベンジルオキシカルボニル）＝　１−Ｎ−（ヱ、Ｓ−β
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−α−ヒト９０キシ
プロピオニル）ゲッタミシンＢ）が生成される。驚ろく
べきことには、この混合物はクロマトグラフ法にょつて
各ジアステレオ異性体、例えば３，６′−ジ−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−１−Ｎ−（Ｒ−β−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−α−ヒトゝロキシプロピオニル
）ゲッタミシンＢおよヒ３．６’−Ｄ−Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−ｔ−Ｎ−（Ｓ−１−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−α−ヒドロキシプロピオニル）ゲ
ッタミシンＢに容易に分別できる。これらの化合物は３
，６′−ジ−Ｎ−保険基を除去するとそれぞれのジアス
テレオ異性体抗菌剤、例えば、１−Ｎ−（旦−β−アミ
ノ−α−ヒトゞロキシプロピオニル）ゲッタミシンＢお
よびにＮ−（、Ｓ−β−アミノ−α−ヒドロキシプロピ
オニル）ゲッタミシンＢが各々生成される。別法として
、保護基を３．６′−ジー凡−（インジルオキシカルボ
ニル）　−１−Ｎ−（ＲＳ−β−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−α−ヒドロキシプロピオニル）ゲッタミシ
ンＢがら除去して、１−Ｎ−（Ｒ，Ｓ−β−アミノ−α
−ヒトゝロキシプロピオニル）ゲッタミシンＢを生成す
る。

この化合物はシリカゲルでクロマトグラフすることによ
って不純物から純粋な形で得ることができる。しかし、
クロマトグラフ法によって１は各々のジアステレオ異性
体類に分別することはできない。

この生成物の別の側面において、本発明はポリアミノ有
機化合物−遷移金属塩錯体に関する。該錯体は、少なく
とも１個のアミノ基が利用可能な隣位水酸基を有し、か
つ、前記塩は銅（川、ニッケル（川、コバルト（ＩＩ）
およびカドミニウム（ｎ）から選択される二価の遷移金
属カチオンの塩またはこれらの塩の混合物であり、前記
ポリアミノー有機化合物−遷移金属塩錯体は前記二価遷
移金属塩と前Ｍｅの利用可能な隣位アミノおよび水酸基
対との間に錯官能基を有し、錯官能基の数は前記の利用
可能な隣位アミノおよび水酸基対の数よりも大きくはな
い。

ポリアミノ有機化合物−遷移金属錯体はそれらが生成さ
れた溶剤媒質中において、その場で中間体として好都合
に使用される。従って、通常、本発明の遷移金属塩錯体
は単離する必要がない。従って、本発明の重要な側面は
不活性有機溶剤中のポリアミノ有機化合物−遷移金属塩
錯体を含有する組成物に存する。しかしながら、遷移金
属塩錯体は真空中で溶剤媒質を蒸発させることによるか
、若しくはそれらの該溶液をエーテル中に注ぎ込み錯体
を沈殿せしめることによって単離できる。かくして、不
定形粉末状のポリアミノ有機化合物−遷移金属塩錯体が
生成され、この粉末は遷移合端塩および＄　１Ｊアミノ
有機化合物先駆体と色が相違することを特徴とする。ま
た同様に、この粉末は固形状でＩＲスペクトル分析され
ることを特徴とする。

本発明の好ましい遷移金属塩錯体は酢酸第２銅、酢酸ニ
ッケル（Ｄ）、酢酸コバル）　（１１）またはこれらの
混合物からもたらされるものである。特に、ポリアミノ
有機化合物がアミンシクリトール−アミノグリコシド、
好ましくは４．６−：）−０−（アミノグリコジル）−
１，３−′）アミノシクリトールである様な錯体が好ま
しい。

本発明の好ましいポリアミノ有機化合物−遷移金属塩錯
体としてはジノミシン−酢酸二第２銅錯体、シソミシン
−酢酸コバルト　（Ｉｌｊ錯体、シソミシン−昨酸二ニ
ッケル（Ｉｔ）錯体およびシンミシノー酢酸第２銅−酢
酸ニッケルＣＩ＋）混合錯体などがある。

これらは全て、選択的に保護された化合物３．２’、　
６’−トリーＮ−アシルシソミシンの生成用中間体とし
て価値がある。

本発明のその他の特に価値あるポリアミノ有機化合物−
遷移金属塩錯体はゲンタミシ７Ｂ−酢酸二第２銅錯体、
ゲッタミシンＢ−酢酸二コバルト（ＩＩ）錯体およびカ
ナマイシンＡ−錯ｆニニッケル（ＩＩ）錯体である。こ
れらはゲンタミシンＢおよびカナマイシンＡの３，６′
　　−ジーＮ−アシル誘導体類、例えば３．６′−ジー
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルゲンタミシンＢおよび３，
６′−ジー五−ペンジルオキシカルボニルカナマイシン
Ａの生成用中間体として価値がある。

以下、実施例をあげて本発明をさらに説明する。

実施例１ ３、２’、　６’　−）　ＩＪスーＮ−（ベンジルオキ
シカルボニル）＋　３１．　、ｉ　／−ジデオキシカナ
マイシンＢ３′４′−ジデオキシカナマイシンＢ１００
７ｎＪｉをジメチルスルホキシ）ｓ２．　ＯｍＪにとか
して作った溶液を酢酸コバルト（Ｉｌ）・５水和物１．
ＯＪと共に室温で一晩攪拌した。この反応混合物にＮ−
ペンジルオキシカルボニルオキシフタルイミト’０．２
１６　ｇを添加し、この溶液を室温で１時間静置した。

重質なシロップが得られるまでエーテルを添加した。

エーテルをデカントして除き、残留物を３Ｍアンモニア
１５０ｍ１で洗浄した。生成した固形物を濾過し、Ｈｓ
ｉｏ　１０　ｍｌ！で洗浄した。この固形物をメタノー
ルに溶解し、溶離剤にクロロホルム／メタノール／アン
モニア（２７：　２　：　２．６　）混液を用いて薄層
クロマトグラフした。純粋な両分を濃縮した（濃縮の最
終段階はＣｏ２雰囲気中で行なった）。

斯くして標記の化合物を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）３，２′，６′−トリ−Ｎ−Ｙ−３′，４′−ジ
   デオキシカナマイシンＢ（ここで、Ｙはアシル基である
   。）
2. （２）前記Ｙはアセチル、２，２，２−トリクロロエト
   キシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。