CH641177A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 4-amino-4-arylcyclohexanonverbindungen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 4-amino-4-arylcyclohexanonverbindungen. Download PDF

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CH641177A5
CH641177A5 CH681777A CH681777A CH641177A5 CH 641177 A5 CH641177 A5 CH 641177A5 CH 681777 A CH681777 A CH 681777A CH 681777 A CH681777 A CH 681777A CH 641177 A5 CH641177 A5 CH 641177A5
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ethylene ketal
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chlorophenyl
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Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 4-Amino-4-cyclohexanonverbindungen, die eine analgetische Wirksamkeit aufweisen.
Die neuen erfindungsgemässen herstellbaren Verbindungen weisen die folgenden Formeln auf umsetzt,
b) die erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel:
Ar
40
ch2
•I s*» -
•r-Ko TV
I xRs
-ch2
45
n v/ ^CHj reduziert,
c) die nach der Reduktion erhaltene Verbindung zunächst mit wässrigem Formaldehyd umsetzt und dann zu einer Verbindung der Formel:
•ch2
i /
;n
R-
50
55
60
ch:
R.
XR:
C I
ch2
(I)
(V)
0
I nR5 gh2
165
ch3 ch,
n chj ch3
In diesen Formeln bedeuten n 0 oder 1
R4 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
R5 ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, einen -CH2-Alke-nylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil oder einen Methylrest, und Ar einen Thiophenrest oder einen Rest der Formel:
641 177
4
-0Lr
^— im worin m = 0,1 oder 2 ist und Y für ein Halogenatom, einen Rest der Formel -CF3, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloal-koxyrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel:
-0- (CH2 )loder2
10
■CH
R-
cn ^ R s Hz
1
Y'
m worin Y' ein Halogenatom, einen Rest der Formel-CF3, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, steht, und m' 0,1 oder 2 ist.
Die Verbindungen der Formel I und V können in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel:
Ri
CH2 C
Criv . I Rs CH2
Ii
H00C
worin Ar, n, R4 und R5 die angegebene Bedeutung besitzen, jeweils mit mindestens einem Äquivalent einer organischen Base und von Diphenylphosphonazid in einem aprotischen Lösungsmittel zu «iner Verbindung der Formel:
CH2
I / Ri»
OnC
I \R5
v\
CH3 CHj
15 worin Ar, n, R4und R5 die angegebene Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Verbindungen der Formel V werden erfindungsgemäss aus Verbindungen der Formel I erhalten, indem man diese einer sauren Hydrolyse unterwirft.
Die neuen Verbindungen können in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.
Neben einer analgetischen Wirkung besitzen die neuen Verbindungen auch eine hervorragende narkotische Antagonismuswirkung. Sie eignen sich somit voraussichtlich zur antagonistischen Bekämpfung der toxischen Wirkung von Morphin, Mepe-ridin und Codein durch Inhibierung von durch diese und andere starke Analgetika verursachten kardiovaskulären und respiratorischen Depressionen und Verhaltensdepressionen. Ferner besitzen sie die zusätzliche günstige Eigenschaft, wenn überhaupt, zu höchst geringfügiger Abhängigkeit zu führen. Letztere Eigenschaft ist nach den von E. L. Way und Mitarbeitern in «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 167,1 (1969), J. K. Sealens und Mitarbeitern in «Arch. Int. Pharmacodyn.», 190,213 (1971) und S. E. Smits in «Res. Commun, in Chem. Path. and Pharmac.», 10, 651 (1975) beschriebenen Verfahren ermittelt.
Eine aufgrund ihrer analgetischen Aktivität bevorzugte Klasse neuer Verbindungen lässt sich durch folgende Formel wiedergeben:
20
25
30
35
40
CH;
^ //
45
OCN
III
umsetzt,
b) die erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel: 50
Ar
•0
-CH* C ^
in'V
- c\u
(VII)
Rh' Rs
In der Formel bedeuten:
55 X ein Sauerstoffatom oder einen Rest der Formel:
IV
60
- ch2
- I
H:
• N / \
H CH3
reduziert und c) die reduzierte Verbindung mit wässrigem Formaldehyd umsetzt und dann zu einer neuen Verbindung der Formel:
Y ein Halogenatom, einen Rest der Formel -CF3, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Unter die Formel VII fallen auch die entsprechenden Säuread-65 ditionssalze.
Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen, die sowohl analgetische Aktivität entfalten als auch nur eine niedrigere bis mässige physische Abhängigkeit hervorrufen, bzw.
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Suchtgefahr bedingen, lässt sich durch folgende Formel wiedergeben:
(VIII)
10
In der Formel bedeuten:
X ein Sauerstoffatom oder einen Rest der Formel:
ch-
I
o- ch2
einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkoxyrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest der Formel:
15
20
25
30
y'
m worin Y' für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und m' = 0, 1 oder 2 ist.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer und brauchbarer Analgetika zur Verfügung zu stellen, die an Mensch und Tier, z.B. Katzen, Hunde, Kühe, Pferde und dergleichen, zur Linderung und Bekämpfung von Schmerzzuständen verabreicht werden können.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formeln I und V können durch die folgende Formel
35
40
45
bedeutet, worin R4, R5 und n weiter oben definiert sind.
In den neuen Verbindungen steht der variable Rest X dann für ein Sauerstoffatom (= O), wenn ein Cyclohexanon selbst gemeint ist. Sonst steht der variable Rest X für ein Alkylenketal, vorzugsweise ein Äthylenketal, d. h. eine Spiro-l,3-dioxolan-gruppe, er kann jedoch auch für einTrimethylenketal stehen. Aus Définitions- und Vereinfachungsgründen werden die Äthy-lenketale als 1- oder 2-substituiertes Äthylen bezeichnet.
Wie bereits erwähnt, stellen die durch die obigen Formeln wiedergegebenen neuen 4-Amino-4-arylcyclohexanone, deren Ketale und Säureadditionssalze wirksame Analgetika dar. Es hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen irgendwie die Nervenübertragung oder die kortikale Wahrnehmung eines normalerweise schmerzhaften An- oder Eingriffs an bzw. in den menschlichen oder tierischen Körper stören. Im grossen und ganzen hat sich diese Störwirkung als physiologisch erwiesen. Es wurde jedoch keine grössere Störung anderer physiologischer Aktivitäten des Körpers beobachtet. Die neuen Verbindungen lassen sich folglich zur Behandlung und Linderung von Schmerzzuständen bei Tier und Mensch ungeachtet ihres Ursprungs zum Einsatz bringen.
Bestimmte neue Verbindungen stellen extrem starke und geeignete Analgetika dar. Zahlreiche Verbindungen sind in ihrer Wirksamkeit dem bekannten Analgetikum Meperidin (N-Me-thyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin) vergleichbar oder überlegen und werden folglich als reine Analgetika bevorzugt. Bevorzugte derartige Verbindungen sind:
4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexan-l-on, Äthylenketal;
4-(p-Fluorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexan-l-on, Äthylenketal;
4- (p-Bromphenyl)-4-dimethylaminocyclohexan-l-on, Äthylenketal;
4-Dimethylamino-4-(p-tolyl)cyclohexan-l-on, Äthylenketal; 4-(p-Anisyl)-4-dimethylaminocyclohexan-l-on, Äthylenketal; 4-(p-Tolyl)-4-dimethylaminocyclohexanon; 4-(p-Bromphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon und 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon.
Der variable Substituent Y am Phenylring in 4-Stellung kann beispielsweise für ein Halogenatom, einen Rest der Formel -CF3, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel:
-0-
n
/\
ch j chj dargestellt werden, worin Ar weiter oben definiert ist und X Sauerstoff oder einen Rest der Formel
ch, I ^
Cri
I
ch;
ÎU
50 der angegebenen Definition stehen.
Spezielle Beispiele für die allgemein angegebenen Elementatome und organischen Reste sind Chlor- ,Brom-,Jod-und Fluoratome sowie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Trifluormethyl-, Me-55 thylthio-, Ethylthio- oder tert.-Butylthioreste.
Beispiele für -CH2-Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil sind 3-Methyl-2-butenyl-, Allyl- und Methallylre-ste. Die im einzelnen genannten Reste sind jedoch nur Beispiele für derartige akzeptable Reste.
Der basische Aminostickstoff erlaubt es, dass die neuen Verbindungen auch in ihre Säureadditionssalze überführt werden können. Zur Herstellung dieser Säureadditionssalze werden im allgemeinen lediglich die freien Basen mit einer gewünschten Säure, vorzugsweise in Gegenwart eines gegenüber der basischen Verbindung, der Säure und dem zu bildenden Säureadditionssalz praktisch inerten organischen Lösungsmittels, reagieren gelassen. Vorzugsweise arbeitet man hierbei unter waserfreien Bedingungen. Das Salz fällt in der Regel aus einem geeigneten
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65
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organischen Lösungsmittel aus oder es kann durch Verdampfen des Lösungsmittels bis zum Eintreten der Kristallisation und anschliessendes Abfiltrieren des Verdampfungsrückstandes gewonnen werden.
Als physiologische Analgetika geeignete Säureadditionssalze müssen zwangsläufig gegenüber dem zu behandelnden Mensch und Tier nicht-toxisch sein. Folglich ist das Anion solcher Säureadditionssalze als für das damit behandelte Tier oder den damit behandelten Menschen bei der verabreichten therapeutischen Dosis relativ unschädlich zu definieren. Die wohltuende bzw. günstige Wirkung des jeweiligen Analgetikums wird durch einem von Haus aus toxischen Anion zuzuschreibende Nebenwirkung nicht beeinträchtigt.
Geeignete Säureadditionssalze sind die aus geeigneten Mineralsäuren, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder organischen Säuren, z. B. Essig-, Propion-, Butter-, Zitronen-, Milch-, Benzoe-, Palmitin-, Bernstein- oder Glukonsäure, 2,3,4,5-Tetra-hydroxyhexandicarbonsäure, Weinsäure, Pamoasäure, Salicyl-säure, Cyclohexylsulfamsäureundp-Toluolsulfonsäure, hergestellten Säureadditionssalze. Gelegentlich werden die betreffenden Verbindungen oder ihre Säureadditionssalze in ihrem kristallinen Zustand als Solvate, d.h. mit einer definierten Menge Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Äthylacetat und dergleichen, das physikalisch assoziiert ist, isoliert und sind somit ohne effektive Änderungen der chemischen Einheit per se entfernbar.
In dem später folgenden Beispiel 1 ist ein relativ verwickeltes, mehrstufiges Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Amino-4-arylcyclohexanone und Ketale der Formel I beschrieben. Dieses Originalverfahren besteht aus acht getrennten chemischen Umwandlungen. Jede Stufe wird im folgenden allgemein beschrieben; die Details ergeben sich aus den verschiedenen Beispielen:
Die Herstellung beginnt mit der Darstellung eines Dialkyl-4-cyano-4-aryIpimelats über eine mit einem Arylacetonitril und Methylacrylat durchgeführte Michael-Kondensation. Hierbei werden ein Lösungsmedium, z. B. tert.-Butanol, und ein basischer Katalysator, beispielsweise eine handelsübliche 40%ige methanolische T etramethylammoniumhydroxidlösung, verwendet. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das hierbei als erstes Zwischenprodukt gebildete gewünschte Dialkyl-4-cyano-4-arylpimelat wird nach üblichen Aufarbeitungsverfahren, z. B. durch Lösungsmittelextraktion und Destillation, rückgewonnen.
Das zweite Zwischenprodukt, ein Alkyl-5-cyano-2-oxo-5-aryl-cyclohexancarboxylat, erhält man durch Erhitzen eines in Stufe 1 hergestellten Dialkyl-4-cyano-4-arylpimelats in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise eines Alkalimetalls, von Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butoxid. Zweckmässigerweise erfolgt das Erhitzen in einem organischen Lösungsmedium, wie Toluol oder Tetrahydrofuran. Das gewünschte Zwischenprodukt erhält man nach üblichen Aufarbeitungsverfahren, z. B. durch Lösungsmittelextraktion und Destillation. Diese Zwischenprodukte lassen sich, wie in den Beispielen geschehen, als 2-Carbalkoxy-
4-cyano-4-arylcyclohexanone bezeichnen.
Das dritte Zwischenprodukt, ein 4-Cyano-4-arylcyclohexa-non, erhält man durch übliche Hydrolyse und Decarboxylierung des das zweite Zwischenprodukt bildenden Alkyl-5-cyano-2-oxo-
5-arylcyclohexancarboxylats. Den gewünschten Abbau erreicht man mit einer starken Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure. Ein geeignetes und bequemes Lösungsmedium zum Erhitzen auf Rückflusstemperatur stellt wässrige Essigsäure dar. Das gewünschte Zwischenprodukt erhält man durch Lösungsmittelextraktion, nachgeschaltete Entfernung des Lösungsmittels und Reinigen, beispielsweise durch Umkristallisieren.
In der nächsten Synthesestufe wird die Carbonylfunktion des 4-Cyano-4-arylcyclohexanons durch Umwandlung in ein Ketal geschützt. Zu diesem Zweck eignet sich jedes Alkylenketal. Vorzugsweise stellt man jedoch-und dies ohne Schwierigkeiten
- mit Äthylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. vonp-Toluolsulfonsäure, und eines organischen Lösungsmediums ein Äthylenketal dar. Die Ketalisierung wird durch Erhitzen, üblicherweise auf Rückflusstemperatur, und durch azeotrope Entfernung des gebildeten Wassers begünstigt. Andere Ketale als das Äthylenketal erhält man unter Verwendung von beispielsweise 1,3-Dihydroxypropan. Diese Ketalzwischenpro-dukte lassen sich mit geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, und durch übliche bekannte Reinigungsverfahren rein darstellen.
Nachdem die Carbonylfunktion des Cyclohexanons geschützt wurde, wird der 4-Cyanorest durch Verseifen in einen Carbonsäurerest überführt. Dies lässt sich ohne weiteres durch Erhitzen des vierten Zwischenprodukts, nämlich eines 4-Cyano-4-arylcy-clohexanon, Alkylenketals, mit einem Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise Kaliumhydroxid, in Gegenwart eines relativ hochsiedenden Lösungsmittels, z. B. von Äthylenglykol, und anschliessende Neutralisation des Reaktionsgemischs mit einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, bewerkstelligen. Das hierbei erhaltene, in 4-Stellung carboxylsubstituierte fünfte Zwischenprodukt lässt sich ohne weiteres durch Lösungsmittelextraktion, physikalische Entfernung des Lösungsmittels und Umkristallisieren rein darstellen.
Das sechste Zwischenprodukt, bei dem es sich um ein 4-Isocyanato-4-arylcyclohexanon, Alkylenketal handelt, erhält man durch modifizierte Curtius-Umlagerung unter Verwendung von Diphenylphosphonazid (C6H50)2P0N3) im Rahmen einer Modifikation des von T. Shioiri, K. Ninemiya und S. Yamada in «J. Amer. Chem. Soc.», 94,6203 (1972) beschriebenen Verfahrens. Vorzugsweise arbeitet man hierbei in einem aprotischen Lösungsmedium, z. B. Anisol. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von etwa 100° C erhitzt. Die Umsetzung kann jedoch bereits bei niedrigeren Temperaturen unter Freisetzung von Stickstoff einsetzen.
Das gewünschte Isocyanat erhält man durch Entfernung der flüchtigen Bestandteile und anschliessendes Chromatographieren sowie erforderlichenfalls Umkristallisieren.
In der nächsten Stufe erhält man eine 4-Methylaminoausfüh-rungsform einer Verbindung der Formel I. In dieser Stufe erfolgt eine Reduktion des Isocyanatrests mittels chemischer Reduktionsmittel, z. B. Lithiumaluminiumhydrid. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise und wird durch Erwärmen gefördert. Das gewünschte Produkt erhält man durch Behandeln des Reaktionsgemischs mit einem Alkalimetallhydroxid, wobei ein anorganisches Aluminiumsalz als gelartiger Niederschlag- der dann abfiltriert werden kann - anfällt. Beim Eindampfen des Filtrats erhält man das nach üblichen bekannten Verfahren zu reinigende Amin. Andererseits kann das Isocyanat auch durch katalytische Hydrierung reduziert werden.
Wenn ein 4-Amino-4-arylcyclohexanon gewünscht wird, wird der Ketalteil, vorzugsweise durch langdauernde Einwirkung einer wässrigen Mineralsäure, z. B. Salzsäure, in Gegenwart von Methanol als Lösungsmittel, entfernt. Unter «langdauernder Einwirkung» ist gewöhnlich eine Dauer von 48 h zu verstehen.
Die geschilderten verbesserten Syntheseverfahren ermöglichen eine kürzere Synthese einiger neuer Verbindungen. Es hat sich gezeigt, dass diese neuen Verbindungen in höchst unerwarteter Weise hervorragende Narkotikaantagonisten darstellen und in höchst vorteilhafter Weise neben der bei anderen neuen Verbindungen beobachteten analgetischen Wirkung nur geringfügig bis mässig eine physikalische Abhängigkeit bzw. Sucht erzeugen. Dieses Synthese verfahren gestattet die Herstellung zahlreicher Verbindungen, die sonst nach den komplizierten und zeitaufwendigen mehrstufen Reaktionsschritten der Originalsynthese hergestellt werden müssten.
Herstellungsbeispiel A (p-tert.-Butylphenylacetonitril)
Eine Lösung aus 4 ml Thionylchlorid und 10 ml Benzol wird in
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5
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5
20
25
30
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50
55
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65
eine Lösung aus 10,0 g (0,061 Mol) p-tert.-Butylbenzylalkohol und 85 ml Benzol eingetragen. Nach 30-minütigem Rühren des Reaktionsgemisches bei einer Temperatur von 25° C wird dieses 4 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Benzol durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird bei 0,05 mm Hg-Säule destilliert, wobei man in 92%iger Ausbeute 10,14 g Benzylchlorid eines Kp-Bereichs von 62 bis 65°C erhält.
9,64 g (0,053 Mol) des erhaltenen Benzylchlorids werden mit 10,13 gKaliumcyanid, 0,10 g Kaliumjodid in 75 ml Wasser und 150 ml Methanol gemischt, worauf das ganze 1 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Nach Entfernung der Hauptmenge des Methanols durch Verdampfen unter vermindertem Druck wird der Verdampfungsrückstand mit Diäthyläther extrahiert. Die hierbei erhaltene ätherische Lösung wird zunächst mit Wasser und dann mit Salzlake gewaschen. Die gewaschene ätherische Lösung wird durch Abdampfen des Äthers eingeengt, worauf der hierbei erhaltene ölige Verdampfungsrückstand bei 0,03 mm Hg-Säule destilliert wird. Hierbei erhält man in 70%iger Ausbeute 6,38 g p-tert.-Butylphenylacetonitril eines Kp-Bereichs von 79 bis 84° C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci2H15N ergibt folgende Werte:
ber.: C 83,19 H 8,73 N 8,09 gef.: C 82,56 H 8,68 N 7,34
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1
Herstellung von 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclo-hexanon, Äthylenketal, freie Base und Hydrochlorid:
Teil A: Herstellung des Vorläufers, nämlich des Dimethyldi-esters der 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanopimelinsäure:
Eine Mischung aus 25,0 g (0,165 Mol) p-Chlorphenylacetoni-tril, 77 ml Methylacrylat und 80 ml tert.-Butanol wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Danach wird die Heizquelle entfernt und das Reaktionsgemisch rasch mit einer Mischung aus 25 ml handelsüblichen 40%igen methanolischen Tetramethylam-moniumhydroxids und 37 ml tert.-Butanol versetzt. Hierauf wird das Erhitzen auf Rückflusstemperatur wieder aufgenommen und 4 h lang durchgeführt. Nun wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und danach mit 300 ml Wasser und 100 ml Benzol verdünnt. Die sich hierbei bildende organische Lösungsphase und wässrige Phase werden voneinander getrennt, die wässrige Phase wird verworfen. Die organische Phase wird nach und nach mit 2,5n Salzsäure, Wasser und zuletzt Salzlake gewaschen. Die gewaschene Lösung wird danach über Na2S04 getrocknet. Hierauf wird das organische Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Der Anfangsdruck beträgt 40 mm Hg-Säule. Bei diesem Druck werden sämtliches restliches Methylacrylat oder sonstige flüchtige Bestandteile eliminiert. Der Enddruck beträgt 0,35 mm Hg-Säule. Letztlich werden in 71,4%iger Ausbeute 38,06 g des Dimethylesters der 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanopimelinsäure in Form eines Öls mit einem Kp von 186 bis 191°C erhalten.
Teil B: Herstellung des ersten Zwischenprodukts, 2-Carbome-thoxy-4-(p-chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon:
Ein Reaktionsgemisch aus 34,97 g (0,108 Mol) des gemäss Teil A hergestellten Dimethylesters der 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyano-pimelinsäure in 700 ml Tetrahydrofuran und 24,4 g (0,218 Mol) Kalium-tert. -butoxid wird 4'A h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgeschreckt und mit 175 ml 2,5n Essigsäure versetzt. Danach werden die sich bildende organische Phase und wässrige Phase voneinander getrennt, die organische Phase wird weiterverarbeitet. Zunächst wird sie mit 600 ml Benzol verdünnt
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und dann nach und nach mit wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlake gewaschen. Hierauf werden die organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei in 96%iger Ausbeute 30,2 g 2-Carbomethoxy-4-(p-chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon eines Fp von 139 bis 143°C erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C15H14C1N03 ergibt folgende Werte:
ber.: C 61,75 H 4,84 N 4,80 gef.: C 61,65 H 5,02 N 4,85
Teil C: Herstellung des zweiten Zwischenprodukts 4-(p-Chlor-phenyl)-4-cyanocyclohexanon:
Ein Reaktionsgemisch aus 29,8 g (0,102 Mol) des gemäss Teil B hergestellten 2-Carbomethoxy-4-(p-chlorphenyl)-4-cyanocy-clohexanons, 660 m Eisessig und 330 ml 10%iger wässriger Schwefelsäure wird auf einem Dampfbad 24 h lang auf eine Temperatur von etwa 100°C erhitzt. Während des Erhitzens wird das Reaktionsgemisch kontinuierlich gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 1300 ml Wasser verdünnt und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird abgetrennt und nach und nach mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlake gewaschen. Danach wird das Benzol durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein fester Verdampfungsrückstand anfällt. Dieser wird aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei man in 82%iger Ausbeute 12,13 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon eines Fp von 94,5 bis 97° C erhält.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C13H12ClNO ergibt folgende Werte:
ber.: C 66,81 H 5,18 N 5,99 gef.: C 67,03 H 5,16 N 5,95
Teil D: Herstellung des dritten Zwischenprodukts 4-(p-Chlor-phenyl)-4-cyano'cyclohexanon, Äthylenketal
Ein Reaktionsgemisch aus 19,49 g (0,084 Mol) des gemäss Teil C hergestellten 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanons, 4,8 ml (5,33 g) (0,086 Mol) Äthylenglykol, 0,21 g (1,1 mMole) p-Toluolsulfonsäure und 150 ml Benzol wird in einem mit einer Dean-und-Stark-Falle ausgestatteten Reaktionsgefäss 6 h lang auf Rückflusstemperatur abkühlen gelassen und danach zuerst mit wässrigem Natriumbicarbonat, dann mit Wasser und schliesslich mit Salzlake gewaschen. Die gewaschene Lösung wird durch Entfernen des Benzols zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene feste Verdampfungsrückstand wird aus Cyclohexanon umkristallisiert, wobei man in 79%iger Ausbeute 21,87 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal eines Fp von 124 bis 126,5° C erhält.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci5H16C1N02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 64,86 H 5,81 N 5,04 gef.: C 64,77 H 5,81 N 4,92
Teil E: Herstellung des vierten Zwischenprodukts 4-Carboxy-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Ein Reaktionsgemisch aus 21,87 g (0,079 Mol) des gemäss Teil D hergestellten 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthy-lenketals, 22,0 g (0,39 Mol) Kaliumhydroxid und 220 ml Äthylenglykol wird 16 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird die Lösung in einem Eisbad abgeschreckt, mit Diäthyläther überschichtet und sorgfältig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach Entfernung der ätherischen Schicht wird die angesäuerte wässrige Lösung 2 weitere Male mit Äther extrahiert. Die Ätherfraktionen werden miteinander vereinigt und dann mit Salzlake gewaschen und danach wird der Äther abgedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird aus einer Mischung aus Methylenchlorid und technischem Hexan umkristallisiert, wobei in 82%iger Ausbeute 19,26 g 4-Carboxy-4-(p-chlorphenyl)-cy-
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clohexanon, Äthylenketal eines Fp von 162,5 bis 164,5°C erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci5H17C104 ergibt folgende Werte:
ber.: C 60,71 H 5,78 Cl 11,95 gef.: C 61,01 H 5,77 Cl 12,12
Teil F: Herstellung des fünften Zwischenprodukts 4-(p-Chlor-phenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal
Eine Mischung aus 15,79 g (0,0532 Mol) des gemäss Teil E hergestellten 4-Carboxy-4-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon, Äthy-lenketals, 7,4 ml (5,36 g, 0,0532 Mol) Triäthylamin und 135 ml Anisol wird mit 14,7 g (0,053 Mol) Diphenylphosphonazid versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in einem Ölbad 2 h lang auf eine Temperatur von 90 bis 100° C erhitzt, worauf die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt werden. Der hierbei erhaltene gummiartige Rückstand wird auf einer 1500-ml-SilikageIsäuIe chromatogra-phiert. Die Säule wird mit einem 1:9-Gemisch aus Äthylacetat und technischen Hexanen eluiert, wobei 400-ml-Fraktionen aufgefangen werden. Nach Vereinigen der Fraktionen 14 bis 29 und Entfernen der Lösungsmittel durch Verdampf en unter vermindertem Druck erhält man 7,75 g Rohprodukt. Beim Umkristallisieren aus Petroläther erhält man in 43 %iger Ausbeute 6,72 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal eines Fp von 76,5 bis 80°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci5Hi6ClN03 ergibt folgende Werte:
ber.: C 61,33 H 5,49 N 4,77 gef.: C 61,44 H 5,50 N 4,59
Teil G: Herstellung des sechsten Zwischenprodukts 4-(p-Chlorphenyl)-4-methylaminocycIohexanon, Äthylenketal
Eine Lösung aus 6,62 g (0,0226 Mol) des gemäss Teil F erhaltenen 4-(p-Chlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthy-lenketals in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Suspension von 1,29 g (0,045 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydro-furan gemischt, worauf die erhaltene Mischung 4 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Nach dem Abkühlen und anschliessendem Abschrecken in einem Eisbad werden nach und nach 1,3 ml Wasser, 1,3 ml 15%iges Natriumhydroxid und schliesslich weitere 3,9 ml Wasser zugesetzt. Hierbei bildet sich ein gelartiger Niederschlag, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird aufgefangen, worauf aus diesem die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck abgedampft werden. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei in 95%iger Ausbeute 5,78 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketal eines Fp von 63,5 bis 66,5° C erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C15H2oC1N02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 63,93 H 7,15 N 4,97 gef.: C 64,14 H 7,32 N 5,15
Teil H: Herstellung der gewünschten Verbindung 4-(p-Chlor-phenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base und Hydrochlorid
Eine Reaktionslösung aus 5,68 g (0,0201 Mol) des gemäss Teil G hergestellten 4-(p-Chlorphenyl)-4-methylaminocyclohexa-non, Äthylenketals, 22 ml 37%igen wässrigen Formaldehyds und 75 ml Methanol wird 4 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf die Lösung abkühlen gelassen und danach in einem Eisbad abgeschreckt wird. Hierauf werden unter Rühren vorsichtig in kleinen Anteilen insgesamt 2,89 g (0,076 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Nun wird 2 h lang bei einer Temperatur von 25° C weitergerührt, worauf die Lösung durch Entfernen des Hauptteils des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt wird. Das Konzentrat wird mit einer Mischung aus 100 ml
Methylenchlorid und 20 ml Wasser verdünnt. Die sich abscheidende wässrige Phase wird verworfen, die organische Phase wird nach und nach mit Wasser und dann mit Salzlake gewaschen. Hierauf wird das Methylenchloridlösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird in dem Formalin und Methanol, wie ursprünglich verwendet, gelöst, danach auf Rückflusstemperatur erhitzt, in einem Eisbad abgekühlt und erneut - wie vorher - mit dem Natriumborhydrid behandelt. Wird das Ganze in der geschilderten Weise aufgearbeitet, erhält man nach Entfernung des Methylenchlorids rohe 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-cyclohexanon, Äthylenketal, freie Base. Diese wird in einer geringen Menge Diäthyläther gelöst, worauf die erhaltene ätherische Lösung mit 3n Salzsäure in Äther behandelt wird. Hierbei scheidet sich ein Niederschlag aus. Dieser wird aus Methylenchlorid und Äthylacetat umkristallisiert, wobei in 59%iger Ausbeute 3,96 g des gewünschten 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylami-nocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids eines Fp von 261 bis 262° C (unter Zersetzung) erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C15H23C12N02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 57,83 H 6,98 N 4,27 gef.: C 58,10 H 7,01 N 4,41
Beispiel 2
Herstellung der Verbindung 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylami-nocyclohexanon Eine Reaktionslösung aus 4,52 g (0,0136 Mol) des gemäss Beispiel 1, Teil H, hergestellten 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethyl-aminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids, 22,5 ml 2,5n Salzsäure und 45 ml Methanol wird 48 h lang bei einer Temperatur von 25° C stehen gelassen. Danach wird das Methanolmedium durch Abdampfen unter vermindertem Druck praktisch vollständig entfernt, wobei man ein Konzentrat erhält. Dieses wird durch Zusatz von 50%igem wässrigen Natriumhydroxid stark basisch gemacht. Hierbei scheidet sich ein Niederschlag aus, der abfiltriert und in Diäthyläther gewaschen wird. Die erhaltene ätherische Lösung wird zur Entfernung des'restlichen Wassers mit Salzlake gewaschen, worauf der Äther unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei in 70%iger Ausbeute 2,30 g4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-cyclohexanon eines Fp von 108 bis 111°C erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci4H18C1NO ergibt folgende Werte:
ber.: C 66,79 H 7,21 N 5,57 gef.: C 67,10 H 7,36 N 5,42
Beispiel 3
Herstellung von 4-(p-Fluorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexa-non, Äthylenketal, freie Base Teil A: Herstellung des Vorläufers, nämlich des Dimethyldi-esters der 4-Cyano-4-(p-fluorphenyl)pimelinsäure
Ein Reaktionsgemisch aus 25,0 g (0,185 Mol) p-Fluorphenyl-acetonitril, 86 ml Methylacrylat, und 90 ml tert.-Butanol wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Danach wird die Wärmequelle entfernt und das Reaktionsgemisch rasch mit einer Mischung aus 28,1 ml handelsüblichen 40%igen methanolischen Tetramethyl-ammoniumhydroxids und 43 ml tert.-Butanol versetzt. Hierauf wird das Erhitzen auf Rückflusstemperatur wieder aufgenommen und 4 h lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen des Reak-tionsgemischs wird dieses mit einer Mischung aus 300 ml Wasser und 100 ml Benzol verdünnt. Nachdem sich eine organische und eine wässrige Phase gebildet haben, wird die wässrige Phase verworfen, die organische (Benzol)-Phase wird weiterverarbeitet. Sie wird zunächst nach und nach mit 2,5n Salzsäure, Wasser und zuletzt mit Salzlake gewaschen und dann unter verminder8
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tem Druck durch Verdampfen von Benzol befreit. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird zur Entfernung irgendwelcher niedrigsiedender Nebenprodukte unter vermindertem Druck destilliert. Der Anfangsdruck beträgt 40 mm Hg-Säule, der Enddruck 0,25 mm Hg-Säule. Hierbei erhält man in 72%iger Ausbeute 50,99 g des Dimethylesters der 4-Cyano-4-(p-fluorphenyl)pimelinsäure in Form eines Öls eines Kp von 179 bis 181°C.
Teil B : Herstellung des ersten Zwischenprodukts 2-Carbome-thoxy-4-cyano-4-(p-fluorphenyl)cyclohexanon
Eine Lösung aus 42,71 g (0,139 Mol) des gemäss Teil A hergestellten Dimethylesters der 4-(p-Fluorphenyl)-4-cyanopi-melinsäure und 900 ml Tetrahydrofuran wird mit 31,3 g (0,28 Mol) Kalium-tert.-butoxid versetzt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch 4Vi h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Nachdem das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen worden war, wird es in Eis abgeschreckt und mit 225 ml 2,5n wässriger Essigsäure versetzt. Die gebildete organische Schicht wird weiterverarbeitet und zunächst mit 750 ml Benzol verdünnt. Danach wird die Benzol/Tetrahydrofuran-Lösung nach und nach mit Natriumbicarbonat, mit Wasser und zuletzt mit Salzlake gewaschen. Hierauf werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man in 93%iger Ausbeute 35,6 g 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(p-fluorphenyl)cyclohexanon als gummiartige Masse erhält.
Teil C: Herstellung des zweiten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-(p-fluorphenyl)cyclohexanon
Ein Reaktionsgemisch aus 33,9 g (0,123 Mol) des gemäss Teil B hergestellten 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(p-fluorphenyl)-cy-clohexanons, 900 ml Eisessig und 450 ml 10%iger wässriger Schwefelsäure wird unter Rühren auf einem Dampfbad 24 h lang erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen des Reaktionsgemischs wird dieses mit 2000 ml Wasser verdünnt und danach gründlich mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden miteinander vereinigt und nach und nach mit Wasser, mit wässrigem Natriumbicarbonat und zuletzt mit Salzlake gewaschen. Hierauf wird das Benzol durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei angefallene feste Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei man in 67%iger Ausbeute 16,23 g 4-Cyano-4-(p-fluorphenyl)cyclohexanon eines Fp von 84 bis 88° C erhält.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci3H12FNO ergibt folgende Werte:
ber.: C 71,87 H 5,57 N 6,45 gef.: C 71,64 H 5,65 N 6,30
Teil D: Herstellung des dritten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-(p-fluorphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Ein Reaktionsgemisch aus 16,23 g (0,075 Mol) des gemäss Teil C hergestellten 4-Cyano-4-(p-fluorphenyl)cyclohexanons, 6 ml Äthylenglykol, 0,6 g p-Toluolsulfonsäure und 250 ml Benzol wird in einem mit einer Dean-und-Stark-Falle ausgestatteten Reak-tionsgefäss 6 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Danach wird die Reaktionslösung abkühlen gelassen und nach und nach mit wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und zuletzt mit Salzlake gewaschen. Hierauf werden das Benzol und flüchtige Bestandteile durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt, worauf der hierbei angefallene feste Rückstand aus technischen Hexanen umkristallisiert wird. Hierbei erhält man in 94%iger Ausbeute 18,17g4-Cyano-4-(p-fluorphenyl)cyclohexa-non, Äthylenketal eines Fp von 91 bis 93,5°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C15H16FNO;! ergibt folgende Werte:
ber.: C 68,95 H 6,17 N 5,36 gef.: C 68,41 H 6,05 N 5,35
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Teil E: Herstellung des vierten Zwischenprodukts 4-Carboxy-4-(p-fluorphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Ein Reaktionsgemisch aus 18,17 g (0,070 Mol) des gemäss Teil D hergestellten 4-Cyano-4-(p-fluorphenyl)cyclohexanon, Äthy-lenketals, 15,0 g (0,38 Mol) Natriumhydroxid und 150 ml Äthylenglykol wird etwa 16 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann abkühlen gelassen und schliesslich mit Wasser verdünnt. Eherauf wird die wässrige Lösung in einem Eisbad abgeschreckt und mit Diäthyläther überschichtet. Danach wird die wässrige Phase sorgfältig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abtrennen der ätherischen Schicht wird die wässrige Schicht zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die ursprüngliche Ätherschicht und die Ätherextrakte werden miteinander vereinigt, einmal mit Salzlake gewaschen und danach durch Abdampfen des Äthers bei vermindertem Druck von diesem befreit. Hierbei erhält man in 93%iger Ausbeute 18,2 g 4-Carboxy-4-(p-fluorphe-nyl)cyclohexanon, Äthylenketal als Feststoff, der jedoch nicht zufriedenstellend umkristallisiert werden kann (Fp-Bereich: 117 bis 122° C).
Teil F: Herstellung des fünften Zwischenprodukts 4-(p-Fluor-phenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal
Eine Suspension aus 24,5 g (0,0875 Mol) des gemäss Teil E hergestellten 4-Carboxy-4-(p-fluorphenyl)cyclohexanons, Äthy-lenketals, 12,1 ml (8,8 g) (0,087 Mol) Triäthylamin und 220 ml Anisol wird mit 24,1 g Diphenylphosphonazid versetzt. Danach wird das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rühren in einem Ölbad 2 h lang auf eine Temperatur von 90 bis 100° C erhitzt. Hierauf werden das Reaktionsmedium und sonstige flüchtige Bestandteile durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei erhaltene gummiartige Verdampfungsrückstand wird auf einer 100-ml-Silikagelsäule chromatographiert. Das Eluieren erfolgt mit einem Lösungsmittelsystem mit 1 % Äthylacetat in Methylenchlorid.
Geeignete Fraktionen werden miteinander vereinigt, worauf die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft werden. Hierbei erhält man 8,49 g 4-(p-Fluorphenyl)-4-isocyanato-cyclohexanon, Äthylenketal in Form einer gummiartigen Masse.
Teil G: Herstellung des sechsten Zwischenprodukts 4-(p-Fluorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base und Hydrochlorid
Eine Lösung aus 10,11 g (0,0365 Mol) des gemäss Teil F hergestellten 4-(p-Fluorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketals und 80 ml Tetrahydrofuran wird in eine Suspension aus 2,08 g (0,055 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 30 ml Tetrahydrofuran eingetragen, worauf das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und schliesslich in einem Eisbad abgeschreckt. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wird nach und nach mit 2,1 ml Wasser, 2,1 ml 15%igen wässrigen Natriumhydroxids und weiteren 6,3 ml Wasser versetzt. Hierbei erhält man ein gelartiges Material, das abfiltriert wird. Das Filtrat wird aufgefangen und zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird in einer geringen Menge Diäthyläther gelöst, worauf eine ausreichende Menge 3n Chlorwasserstoffsäure in Diäthyläther zugesetzt wird, um die gesamte Menge des in Form der freien Base vorliegenden Amins als Hydrochloridadditionssalz auszufällen. Das Filtrat wird abfiltriert und aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Äthylacetat umkristallisiert, wobei man in 56%iger Ausbeute 9,34 g 4-(p-Fluorphenyl)-4-methylaminocy-clohexanon, Äthylenketalhydrochlorid eines Fp von 262,5 bis 263,5° C (unter Zersetzung) erhält.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C15H2iClFN02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 59,69 H 7,01 N 4,64 gef.: C 59,27 H 7,21 N 4,60
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Teil H: Herstellung der gewünschten Verbindung 4-(p-Fluor-phenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base
Eine Lösung der freien Base aus 9,24 g (0,0307 Mol) des gemäss Teil G hergestellten 4-(p-Fluorphenyl)-4-methylamino- 5 cyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids, 33 ml 37%igen wässrigen Formaldehyds und 110 ml Methanol wird 4 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, in einem Eisbad abgeschreckt und langsam in geringen Anteilen mit insgesamt 4,4 g (0,115 Mol) 10 Natriumborhydrid versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 2 h lang bei einer Temperatur von etwa 25° C weitergerührt. Nun wird ein grösserer Anteil der flüchtigen flüssigen Bestandteile, d. h. der Lösungsmittel, durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das hierbei erhaltene Konzentrat wird mit 200 15 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser verdünnt. Nachdem sich die organische und wässrige Phase stabilisiert haben, wird die organische Phase abgetrennt, dann mit Wasser und schliesslich mit Salzlake gewaschen. Nach Entfernen des Methylenchlorids wird der erhaltene Rückstand erneut mit Natriumborhydrid 20 umgesetzt und dann in der unmittelbar vorher geschilderten Weise aufgearbeitet. Diesmal wird der Rückstand nach Entfernung des Methylenchloridlösungsmittels aus Petroläther umkristallisiert, wobei man in 89%iger Ausbeute 7,29 g 4-(p-Fluorphe-nyI)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal eines Fp von 25 79,5 bis 82°C erhält.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C16H22FN02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 68,79 H 7,94 N 5,02
gef.: C 69,16 H 7,70 N 4,91 30
Beispiel 4
Herstellung der Verbindung 4-(p-Fluorphenyl)-4-dimethylami-
nocyclohexan: 35
Eine Lösung aus 6,29 g (0,0226 Mol) des gemäss B eispiel 3,
Teil H, hergestellten 4-(p-Fhiorphenyl)-4-dimethylaminocyclo-hexanon, Äthylenketals, 32 ml 2,5n-Salzsäure und 64 ml Methanol wird 48 h lang bei einer Temperatur von 25° C stehen gelassen. Danach wird ein merklicher Teil des Methanols unter 40 vermindertem Druck abgedampft. Das hierbei erhaltene Konzentrat wird mit 50%igem Natriumhydroxid stark basisch gemacht. Der sich hierbei bildende Niederschlag wird abfiltriert und danach in Diäthyläther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit Wasser und danach mit Salzlake gewaschen, worauf der 45 Äther unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der hierbei angefallene Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei in 75%iger Ausbeute 3,97 g 4-(p-Fluorphenyl)-4-di-methylaminocyclohexanon eines Fp von 126 bis 128° C erhalten werden. 50
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci4HiSFNO ergibt folgende Werte:
ber.: C 71,46 H 7,71 N 5,95 gef.: C 71,45 H 7,86 N 5,83
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Beispiel 5
Herstellung von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-dimethylaminocy-clohexanon, Äthylenketal, freie Base:
Teil A: Herstellung des Vorläufers, nämlich des Dimethylesters der 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)pimelinsäure 60
Entsprechend Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Verwendung von 25,0 g (0,141 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril, 66 ml Methylacrylat und 70 ml tert.-Butanol anstelle der 25,0 g p-Chlorphenylacetonitril, 77 ml Methylacrylat und 80 ml tert.-Butanol , unter Verwendung von 21,5 ml des 40%igen methanoli- 65 sehen Tetramethylammoniumhydroxids und 32 ml tert.-Butanol und abschliessende Destillation bei 0,20 mm Hg-Druck erhält man in 65%iger Ausbeute 32,22 g des Dimethylesters der 4-
Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)pimelinsäure in Form eines Öls eines Kp von 210 bis 214° C.
Teil B : Herstellung des ersten Zwischenprodukts 2-Carbome-thoxy-4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexanon
Entsprechend Beispiel 1, Teil B, jedoch unter Ersatz des Dimethylesters der 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanopimelinsäure durch 34,25 g (0,098 Mol) Dimethylester der 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)pimelinsäure und Verwendung von 640 ml Tetrahydrofuran. 22,0 g (0,196 Mol) Kalium-tert.-butoxid und 155 ml 2,5n wässriger Essigsäure anstelle der 700 ml Tetrahydrofuran, der 24,4 g (0,218 Mol) Kalium-tert.-butoxid und der 175 ml 2,5n wässrigen Essigsäure erhält man in 94%iger Ausbeute 29,2 g kristallines 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)cyclohexanon eines Fp-Bereichs von 110 bis 113°C. Eine aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan umkristallisierte analysierende Probe besitzt einen Fp-Bereich von 112,5 bis 114,5° C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C15H17N03 ergibt folgende Werte:
ber.: C 69,48 H 6,61 N 5,40 gef.: C 69,73 H 6,64 N 5,16
Teil C: Herstellung des zweiten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyI)cyciohexanon
Entsprechend Beispiel 1, Teil C, jedoch unter Ersatz der 29,8 g 2-Carbomethoxy-4-(p-chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch 29,0 g (0,0915 Mol) des gemäss Beispiel B hergestellten 2-Carbomethoxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexanons und unter Verwendung von 600 ml Essigsäure und 300 ml 10%iger wässriger Schwefelsäure anstelle der 660 ml Essigsäure und 330 ml Schwefelsäure, 48-stündiges Erhitzen auf dem Dampfbad anstelle des 24-stündigen Erhitzens und Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan anstelle von Diäthyläther erhält man in 67%iger Ausbeute 16,83 g des gewünschten 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexanons eines Fp von 112,5 bis 114,5°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci5Hi7N03 ergibt folgende Werte:
ber.: C 69,48 H 6,61 N 5,40 gef.: C 69,73 H 6,64 N 5,16
Teil D: Herstellung des dritten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil D, jedoch unter Ersatz der 19,49 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch 15,96 g (0,0616 Mol) des gemäss Teil C hergestellten 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexanons und Verwendung von 3,6 ml Äthylenglykol, 0,16 g p-Toluolsulfonsäure und 110 ml Benzol anstelle der 4,8 ml Äthylenglykol, 0,21 g p-Toluolsulfonsäure und 150 ml Benzol und Umkristallisieren aus Diäthyläther anstatt aus Cyclohexan erhält man in 90%iger Ausbeute 16,85 g 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal eines Fp-Bereichs von 93,5 bis 96,5°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C17H21N04 ergibt folgende Werte:
ber.: C 67,31 H 6,98 N 4,62 gef.: C 67,29 H 7,01 N 4,44
Teil E: Herstellung des vierten Zwischenprodukts 4-Carboxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil E, jedoch unter Ersatz der 21,87 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch 17,54 g (0,058 Mol) des gemäss Teil D hergestellten 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexanon, Äthylenketals und Verwen-dungvon 17,5g (0,31 Mol) Kaliumhydroxid und 175 mlÄthyl-englykol anstelle der 22,0 g Kaliumhydroxid und 220 ml Äthylenglykol erhält man nach Entfernung des Äthers in 99%iger
11
641177
Ausbeute 19,0 g 4-Carboxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-cyclohexa-non, Äthylenketal als gummiartige Masse. Dieses liefert ein im wesentlichen erwartetes Infrarotspektrum.
Teil F: Herstellung des fünften Zwischenprodukts 4-Isocyana-to-4-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil F, jedoch unter Ersatz der 15,79g4-Carboxy-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal durch 22.9 (0,0710 Mol) des gemäss Teil E hergestellten 4-Carboxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexanon, Äthylenketals und Verwendung von 10,0 ml (7,26 g) (0,073 Mol) Triäthylamin, 215 ml Anisol und 19,7 g Diphenylphosphonazid anstelle der 7,4mlTriäthylamin, 135 ml Anisol und 14,7 g Diphenylphosphonazid erhält man nach dem Chromatographieren auf einer 2000-ml-Silikagelsäule und Eluieren mit 30 % Äthylacetat in technischem Hexan in 28%iger Ausbeute 6,44 g 4-Isocyanato-4-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal als wachsartiger Feststoff.
Teil G: Herstellung des sechsten Zwischenprodukts 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methylaminocyclohexanon,Äthylenketal-hydrojodid
Entsprechend Beispiel 1, Teil G, jedoch unter Ersatz der 6,62 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon durch 6,44 g (0,020 Mol) des gemäss Teil F hergestellten 4-Isocyanato-4-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexanon, Äthylenketals und Verwendung von 95 ml Tetrahydrofuran und einer Suspension von 1,16g (0,031 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 11 ml Tetrahydrofuran anstelle der 50 ml Tetrahydrofuran und der Suspension von 1,29 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran und ferner unter Zugabe von 1,2 ml Wasser, 1,2 ml einer 15%igen Natriumhydroxidlösung und von 3,6 ml Wasser anstelle der 1,3 ml Wasser, 1,3 ml wässrigen Natriumhydroxids und 3,9 ml Wasser erhält man aus dem Filtrat einen Rückstand, der auf einer 600-ml-Silikagelsäule unter Verwendung von mit Ammoniumhydroxid (NH4OH) gesättigtem Methylenchlorid als Lösungsmittel chromatographiert wird. Nach dem Sammeln und Vereinigen geeigneter Fraktionen und Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck wird der Verdam-jjfungsrückstand in Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 10%iger wässriger Jodwasserstoffsäure angesäuert, worauf die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt werden. Hierbei erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Diäthyläther in 57 %iger Ausbeute 5,0 g 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methylami-nocyclohexanon, Äthylenketalhydrojodid eines Fp von 200,5 bis 201,5°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci7H26JN04 ergibt folgende Werte:
ber.: C 46,90 H 6,02 N 3,22
gef.: C 46,82 H 6,06 N 3,27
Teil H : Herstellung der gewünschten Verbindung 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil H, jedoch unter Ersatz der 5,68 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketal durch die freie Base aus 5,0 g (0,0155 Mol) des gemäss Teil G hergestellten 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methylaminocyclo-hexanon, Äthylenketalhydrojodids und Verwendung von 12,5 ml 37%igen wässrigen Formaldehyds und 43 ml Methanol anstelle der 22 ml 37%igen wässrigen Formaldehyds und 75 ml Methanol sowie ferner unter Verwendung von 1,65 g (0,043 Mol) Natriumborhydrid anstelle der 2,89 g Natriumborhydrid erhält man die gewünschte freie Base. Diese wird als solche aus technischem Hexan umkristallisiert, wobei man in 92%iger Ausbeute 3,40 g 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal eines Fp-Bereichs von 95 bis 98,5°C erhält.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci8H27N04 ergibt folgende Werte:
ber.: C 67,26 H 8,47 N 4,36 gef.: C 67,42 H 8,65 N 4,34
5
Beispiel 6
Herstellung der Verbindung 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-dime-thylaminocyclohexanon, freie Base: 10 Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des 4-(p-Chlor-phenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids durch 2,4 g (0,0075 Mol) der gemäss Beispiel 5, Teil H, hergestellten freien Base von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-dime-thylaminocyclohexanon, Äthylenketal, der 22,5 ml 2,5n Salzsäu-15 re durch 12 ml 2,5n Salzsäure und der 45 ml Methanol durch 24 ml Methanol erhält man in 71%iger Ausbeute 1,48 g 4-(3,4-Dime-thoxyphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon als freie Base eines Fp von 97 bis 98,5°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci6H23N03 ergibt 20 folgende Werte:
ber.: C 69,28 H 8,36 N 5,05 gef.: C 69,14 H 8,44 N 5,07
Beispiel 7
Herstellung von 4-(p-Anisyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base und Hydrochlorid:
Teil A: Herstellung des Vorläufers, nämlich des Dimethylesters der 4-Cyano-4-(p-anisyl)pimelinsäure
Entsprechend Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Verwendung von 36,75 g (0,25 Mol) p-Anisylacetonitril, 116 ml Methylacrylat und 120 ml tert.-Butanol anstelle der 25,0 g p-Chlorphenylaceto-nitril, der 77 ml Methylacrylat und der 80 ml tert.-Butanol und ferner unter Verwendung von 38 ml des 40%igen methanolischen Tetramethylammoniumhydroxids und von 56 ml tert .-Butanol sowie abschliessende Destillation bei 0,6 mm Hg-Säule erhält man in 70%iger Ausbeute 55,90 g des Dimethylesters der 4-Cyano-4-(p-anisyl)-pimelinsäure als Öl eines Kp-Bereichs von 205 bis 210°C.
Teil B : Herstellung des ersten Zwischenprodukts 2-Carbome-thoxy-4-cyano-4-(p-anisyl)cyclohexanon
Entsprechend Beispiel 1, Teil B, jedoch unter Ersatz des Dimethylesters der 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanopimelinsäure durch 53,94 g (0,169 Mol) des gemäss Teil A hergestellten Dimethylesters der 4-Cyano-4-(p-anisyl)pimelinsäure und unter Verwendung von 1100 ml Tetrahydrofuran, 38,0 ml (0,34 Mol) Kalium-tert.-butoxid und 270 ml 2,5n Salzsäure anstelle der 700ml Tetrahydrofuran, der 24,4 g (0,218 Mol) Kalium-tert.-butoxid und der 175 ml 2,5n Salzsäure erhält man in 95 %iger Ausbeute 46,2 g 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(p-anisyl)cyclo-hexanon als gummiartige Masse.
Teil C: Herstellung des zweiten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-55 (p-anisyl)cyclohexanon
Entsprechend Beispiel 1, Teil C, jedoch unter Ersatz der 29,8 g 2-Carbomethoxy-4-(p-chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch 41,5 g (0,145 Mol) des gemäss Teil B hergestellten 2-Carbome-thoxy-4-cyano-4-(p-methoxyphenyI)cyclohexanons (entspricht 60 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(p-anisyl)cyclohexanon) und unter Verwendung von 940 ml Eisessig und 470 ml 10%iger wässriger Schwefelsäure anstelle der 660 ml Eisessig und 330 ml 10%iger wässriger Schwefelsäure und 48-stündiges Erhitzen anstelle des 24-stündigen Erhitzens erhält man in 71 %iger Ausbeute 23,6 g 65 des erwarteten 4-Cyano-4-(p-anisyl)cyclohexanons eines Fp-Bereichs von 84 bis 86,5°C. Eine durch Umkristallisieren aus Diäthyläther erhaltene analysenreine Probe besitzt einen Fp-Bereich von 77,5 bis 79,5°C.
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30
35
40
45
50
641177 12
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci4Hi5N02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 73,34 H 6,59 N 6,11 gef.: C 73,21 H 6,65 N 6,00
5
Teil D: Herstellung des dritten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-(p-anisyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil D, jedoch unter Ersatz der 19,79 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch 22,43 g (0,098 Mol) des gemäss Teil C hergestellten 4-Cyano-4-(p-anisyl)cy- 10 clohexanons und unter Verwendung von 5,6 ml (6,15 g) (0,099 Mol) Äthylenglykol, O,24gp-Toluolsulfonsäureund 175 ml Benzol anstelle der 4,8 ml Äthylenglykol, der 0,21 g p-Toluolsulfonsäure und der 150 ml Benzol erhält man einen festen Rückstand, der nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 15 Methylenchlorid und technischem Hexan anstatt aus Cyclohexan in 93 %iger Ausbeute 24,66 g des erwarteten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-(p-anisyl)cyclohexanon, Äthylenketal eines Fp-Bereichs von 101 bis 103,5°C liefert.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C16H19N03 ergibt 20 folgende Werte:
ber.: C 70,31 H 7,01 N 5,13 gef.: C 70,20 H 7,01 N 5,02
05
Teil E: Herstellung des vierten Zwischenprodukts 4-Carboxy-4-(p-anisyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil E, jedoch unter Ersatz der 21,87 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal durch 27,98 g (0,103 Mol) des gemäss Teil D hergestellten 4-Cyano-4-(p-anisyl)cyclohexanon, Äthylenketals und unter Ver- 30 wendung von 28,0 g (0,50 Mol) Kaliumhydroxid und 280 ml Äthylenglykol anstelle der 22 g Kaliumhydroxid und 220 ml Äthylenglykol erhält man in 83%iger Ausbeute 22,35 g 4-Carboxy-4-(p-anisyl)cyclohexanon, Äthylenketal eines Fp von 154 bis 155,5° C. 35
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci6H2o05 ergibt folgende Werte:
ber.: C 65,74 H 6,90 gef.: C 65,42 H 6,93
40
Teil F : Herstellung des fünften Zwischenprodukts 4-Isocyana-to-4-(p-anisyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil F, jedoch unter Ersatz der 15,79 g 4-Carboxy-4-(p-chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, 45 Äthylenketal durch 10,0 g (0,034 Mol) des gemäss Teil E hergestellten 4-Carboxy-4-(p-anisyl)cyclohexanon, Äthylenketals und unter Verwendung von 4,75 ml (3,46 g) (0,034 Mol) Triäthylamin, 100 ml Anisol und 9,42 g Diphenylphosphonazid anstelle der 7,4ml Triäthylamin, der 135 ml Anisol und der 14,7 g 50 Diphenylphosphonazid erhält man einen gummiartigen Rückstand, der auf einer 1000-ml-Silikagelsäule anstatt auf einer 1500-ml-Silikagelsäule chromatographiert wird. Das Eluieren erfolgt mit einem Lösungssystem mit 2,5 % Äthylacetat in Methylenchlorid anstelle des Gemischs aus Äthylacetat und technischem 55 Hexan. Hierbei erhält man nach Entfernung der Lösungsmittel durch Verdampfen 6,42 g Rohprodukt und dieses liefert beim Umkristallisieren aus technischem Hexan in 62%iger Ausbeute 6,11g 4-Isocyanato-4-(p-anisyl)cyclohexanon, Äthylenketal eines Fp von 70,5 bis 72° C. 60
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci6H19N04 ergibt folgende Werte:
ber.: C 66,41 H 6,62 N 4,89 gef.: C 66,47 H 6,61 N 4,77
65
Teil G: Herstellung des sechsten Zwischenprodukts 4-(p-Anisyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketal-p-toluolsul-fonat
Entsprechend Beispiel 1, Teil G, jedoch unter Verwendung von 6,11g des gemäss Teil F hergestellten 4-Isocyanato-4-(p-anisyl)cyclohexanon, Äthylenketals anstelle der 6,62 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal, von 80ml Tetrahydrofuran und 1,22 g (0,032 Mol) Lithiumaluminiumhydrid anstelle der 50 ml Tetrahydrofuran und der 1,29 g Lithiumaluminiumhydrid und Zugabe von 1,22 ml Wasser, 1,22 ml 15 %igen wässrigen N atriumhydroxids und 3,66 ml Wasser anstelle der 1,3 ml Wasser, 1,3 ml 15%igen wässrigen Natriumhydroxids und 3,9 ml Wasser erhält man aus dem Filtrat einen Rückstand, der in einer kleinen Menge Äther gelöst wird. Die ätherische Lösung wird mit 4,0 g in Äther gelöster p-Tolublsulfonsäure versetzt. Das hierbei ausfallende Säureadditionssalz wird abfiltriert und aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Methylenchlorid umkristallisiert. Hierbei erhält man in 88%iger Ausbeute 8,30 g des gewünschten Zwischenprodukts 4-(p-Anisyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthy-lenketal-p-toluolsulfonat eines Fp von 206 bis 208° C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C23H3iN06S ergibt folgende Werte:
ber.: C 61,44 H 6,95 N 3,12 gef.: C 61,27 H 6,95 N 3,06
Teil H: Herstellung der gewünschten Verbindung 4-(p-Ani-syl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid
Entsprechend Beispiel 1, Teil H, jedoch unter Ersatz der 5,68 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketal durch die freie Base aus 8,30 g (0,018 Mol) des gemäss Teil G hergestellten 4-(p-Anisyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthy-lenketal-p-toluolsulfonats und unter Verwendung von 20 ml 37%igen wässrigen Formaldehyds, 60 ml Methanol und2,44 g Natriumborhydrid anstelle der 22 ml 37%igen wässrigen Formaldehyds, der 75 ml Methanol und der 2,89 g Natriumborhydrid erhält man letztlich einen Niederschlag aus dem Hydrochlorid-säureadditionssalz. Dieses wird aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat umkristallisiert, wobei man in 78%iger Ausbeute 4,61g der gewünschten Verbindung 4-(p-Anisyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid eines Fp von 203 bis 204° C erhält.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C17H26C1N03 ergibt folgende Werte:
ber.: C 62,28 H 7,99 N 4,27 gef.: C 62,41 H 8,20 N 4,14
Beispiel 8
Herstellung von 4-(p-AnisyI)-4-dimethylaminocyclohexanon, freie Base:
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des 4-(p-Chlor-phenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids durch 4,61 g (0,014 Mol) des gemäss Beispiel 7, Teil H, hergestellten 4-(p-Anisyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids, der 22,5 ml 2,5n Salzsäure durch 18,0 ml 2,5n Salzsäure und der 45 ml Methanol durch 36 ml Methanol erhält man nach dem Umkristallisieren aus technischem Hexan anstatt aus Diäthyläther in 66%iger Ausbeute 2,29 g 4-(p-Anisyl)-4-dimethylaminocyclohexanon als freie Base eines Fp von 89 bis 91° C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C15H21NO2 ergibt folgende Werte:
ber.: C 72,84 H 8,56 N 5,66 gef.: C 73,18 H 8,63 N 5,55
Beispiel 9
Herstellung von 4-(o-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclo-, hexanon, Äthylenketalhydrojodid :
Teil A: Herstellung des Vorläufers, nämlich des Dimethylesters der 4-(o-Chlorphenyl)-4-cyanopimelinsäure
13
641 177
Entsprechend Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Ersatz des p-Chlorphenylacetonitrils durch o-Chlorphenylacetonitril und Erniedrigen des Enddestillationsdrucks auf 0,08 mm Hg-Säule erhält man in 73%iger Ausbeute 39,11 g des Dimethylesters der 4-(o-Chlorphenyl)-4-cyanopimelinsäure als Öl eines Kp-Be-reichs von 170 bis 183°C.
Teil B : Herstellung des ersten Zwischenprodukts 2-Carbome-thoxy-4-cyano-4-(o-chlorphenyl)cyclohexanon
Entsprechend Beispiel 1, Teil B, jedoch unter Ersatz des Dimethylesters der 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanopimelinsäure durch 39,11 g (0,121 Mol) des gemäss Teil A hergestellten Dimethyl-4-(o-chlorphenyl)-4-cyanopimelats und unter Verwendung von 780 ml Tetrahydrofuran, 27,4 g (0,24 Mol) Kalium-tert.-butoxid und 195 ml 2,5n Essigsäure anstelle der 700 ml Tetrahydrofuran, der 24,4 g (0,218 Mol) Kalium-tert.-butoxid und der 175 ml 2,5n Essigsäure werden in 95%iger Ausbeute 33,4 g 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(o-chlorphenyl)cyclohexanon als kristalliner Feststoff eines Fp-Bereichs von 113 bis 118° C erhalten.
Teil C: Herstellung des zweiten Zwischenprodukts 4-(o-Chlor-phenyl)-4-cyanocyclohexanon
Entsprechend Beispiel 1, Teil C, jedoch unter Ersatz der 29,8 g 2-Carbomethoxy-4-(p-chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch 33,4 g (0,115 Mol) des gemäss Teil B hergestellten 2-Carbome-thoxy-4-( o-chlorphenyl)-4-cyanocyc!ohexanons und unter Verwendung von 730 ml Eisessig und 365 ml 10%iger wässriger Schwefelsäure anstelle der 660 ml Eisessig und 330 ml 10%iger wässriger Schwefelsäure sowie 48-stündiges Erhitzen anstelle des 24-stündigen Erhitzens erhält man einen festen Rückstand, der aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und technischem Hexan umkristallisiert wird. Hierbei erhält man in 80%iger Ausbeute 20,54 g4-(o-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon eines Fp von 106 bis 108°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C^H^dNC) ergibt folgende Werte:
ber.: C 66,81 H 5,18 N 5,99 gef.: C 66,45 H 5,13 N 5,86
Teil D: Herstellung des dritten Zwischenprodukts 4-(o-Chlor-phenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil D, jedoch unter Ersatz der 19,49 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch 20,54 g (0,092 Mol) des gemäss Teil C hergestellten 4-(o-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanons und unter Verwendung von 5,1 ml (5,66 g) (0,92 Mol) Äthylenglykol, 0,25 g p-Toluolsulfonsäure und 160 ml Benzol anstelle der 4,8 ml Äthylenglykol, der 0,21 g p-Toluolsulfonsäure und der 150 ml Benzol erhält man in 89%iger Ausbeute 22,64 g des erwarteten 4-(o-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketals eines Fp-Bereichs von 98,5 bis 101°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C^H^ONO? ergibt folgende Werte:
ber.: C 64,86 H 5,81 N 5,04 gef.: C 64,60 H 5,79 N 5,20
Teil E: Herstellung des vierten Zwischenprodukts 4-Carboxy-4-(o-chlorphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil E, jedoch unter Ersatz der 21,87 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal durch 22,54 g (0,081 Mol) des gemäss Teil D hergestellten 4-(o-Chlorphenyl )-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketals und unter Verwendung von 23,0 g (0,41 Mol) Kaliumhydroxid und 230 ml Äthylenglykol anstelle der 22,0 g Kaliumhydroxid und der 220 ml Äthylenglykol erhält man in 77%iger Ausbeute 18,49 g 4-Carboxy-4-(o-chlorphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal eines Fp von 195* bis 197° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C15H17C104 ergibt folgende Werte:
ber.: C 60,71 H 5,78 gef.: C 61,11 H 5,96
5
Teil F: Herstellung des fünften Zwischenprodukts 4-(o-Chlor-phenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil F, jedoch unter Ersatz der 15,79 g 4-Carboxy-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanon,Äthylenke-10 tal durch 18,49 g (0,0625 Mol) des gemäss Teil E hergestellten 4-Carboxy-4-(o-chlorphenyl)cyclohexanon, Äthylenketals und unter Verwendung von 8,7 ml (6,3 g) (0,063 Mol) Triäthylamin, 160 ml Anisol und 17,4 g Diphenylphosphonazid anstelle der 7,4mlTriäthylamin, der 135 ml Anisol und der 14,7 g Diphenyl-15 phosphonazid erhält man in 85 %iger Ausbeute 15,49 g 4-(o-Chlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal als Öl.
Teil G: Herstellung des sechsten Zwischenprodukts 4-(o-Chlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketal 20 Entsprechend Beispiel 1, Teil G, jedoch unter Ersatz der 6,62 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal durch 15,49 g (0,053 Mol) des gemäss Teil F hergestellten 4-(o-Chlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketals und unter Verwendung von 120 ml Tetrahydrofuran, 3,04 g (0,08 Mol) 25 Lithiumaluminiumhydrid und 50 ml Tetrahydrofuran sowie ferner Zugabe von 3,0 ml Wasser, 3,0 ml der 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 9,0 ml Wasser anstelle der 1,3 ml Wasser, der 1,3 ml der 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und der 3,9 ml Wasser erhält man in 96%iger Ausbeute 30 14,27 g 4-(o-Chlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketal als nicht-kristalline gummiartige Masse.
Teil H: Herstellung der gewünschten Verbindung 4-(o-Chlor-phenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon,Äthylenketalhydro-35 jodid
Entsprechend Beispiel l. Teil H, jedoch unter Ersatz der 5,68 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketal durch 14,27 g (0,051 Mol) des gemäss Teil G hergestellten 4-(o-Chlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketals und 40 unter Verwendung von 55 ml einer 37%igen wässrigen Formaldehydlösung, von 190 ml Methanol und7,25 g (0,191 Mol) Natriumborhydrid anstelle der 22 ml der 37%igen wässrigen Formaldehydlösung, der 75 ml Methanol und der 2,89 g Natriumborhydrid erhält man nach der endgültigen Entfernung des 45 Methylenchlorids das freie Baseprodukt. Dieses wird in einer geringen Menge Methylenchlorid gelöst und mit 10%iger Jodwasserstoffsäure gewaschen. Nach Entfernen des Methylenchlorids durch Abdampfen unter vermindertem Druck wird der angefallene Verdampfungsrückstand aus einem Gemisch aus 50 Methanol und Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 2,7 g der gewünschten Verbindung 4-(o-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-cyclohexanon, Äthylenketalhydrojodid eines Fp-Bereichs von 208 bis 213° C erhält.
Die Elementaranalyse der Verbindung C16H23C1JN02 ergibt 55 folgende Werte:
ber.: C 45,35 H 5,47 N 3,31 gef.: C 45,58 H 5,65 N 3,18
60 Beispiel 10
Herstellung der gewünschten Verbindung 4-(o-Chlorpenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon:
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der 4,52 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhy-f'5 drochlorid durch 10,0 g (0,034 Mol) des gemäss Beispiel 9, Teil H, hergestellten 4-(o-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclo-hexanon, Äthylenketals und unter Verwendung von 50 ml 2,5n Salzsäure und 100 ml Methanol anstelle der 22,5 ml 2,5n Salzsäu-
641177
14
re und der 45 ml Methanol erhält man in 26,3%iger Ausbeute 2,25 e4-(o-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon eines Fp von 81 bis 84° C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C14Hi7C1NO ergibt folgende Werte:
ber.: C 66,79 H 7,21 N 5,57 gef.: C 66,98 H 7,54 N 5,81
io ;
25
Beispiel 11
Herstellung von 4-(m-Anisyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid :
Teil A: Herstellung des Vorläufers, nämlich des Dimethylesters der 4-(m-Anisyl)-4-cyanopimelinsäure 15
Entsprechend Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Ersatz der 25,0 g p-Chlorphenylacetonitril durch 25,0 g (0,17 Mol) m-Anisylaceto-nitril und unter Verwendung von 79 ml Methylacrylat, 27 ml des 40%igen methanolischenTetramethylammoniumhydroxids und von 38 ml tert .-Butanol anstelle der 77 ml Methylacrylat, der -o 24ml des 40%igen methanolischen Tetramethylammoniumhy-droxids und der 37 ml tert.-Butanol sowie Erniedrigen des Enddestillationsdrucks auf 0,07 mm Hg-Säule erhält man in 56%iger Ausbeute 30,34 g des Dimethylesters der 4-(m-Anisyl)-4-cyanopimelinsäure als Öl eines Kp-Bereichs von 180 bis 187°C.
Teil B : Herstellung des ersten Zwischenprodukts 4-(m-Anisyl)-2-carbomethoxy-4-cyanocyclohexanon
Entsprechend Beispiel 1, Teil B, jedoch unter Ersatz der 34,97 g des Dimethylesters der 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanopime-linsäure durch 30,34 g (0,0951 Mol) des gemäss Teil A hergestellten Dimethylesters der 4-(m-Anisyl)-4-cyanopimelinsäure und unter Verwendung von 620 ml Tetrahydrofuran, 21,3 g (0,19 Mol) Kalium-tert.-butoxid und 150 ml der 2,5n Essigsäure anstelle der 700 ml Tetrahydrofuran, der 24,4 g (0,218 Mol) Kalium-tert.-butoxid und der 175 ml der 2,5n Essigsäure erhält man in 99,0%iger Ausbeute 29,1 g4-(m-Anisyl)-2-carbomethoxy-4-cya-nocyclohexanon als gummiartige Masse.
Teil C: Herstellung des zweiten Zwischenprodukts 4-(m-Anisyl)-4-cyanocyclohexanon
Entsprechend Beispiel 1, Teil C, jedoch unter Ersatz der 29,8 g 2-Carbomethoxy-4-(p-chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch 29,1 g (0,101 Mol) des gemäss Teil B hergestellten 4-(m-Anisyl)-2-carbomethoxy-4-cyanocyclohexanons erhält man in 64%iger Ausbeute 14,93 g 4-(m-Anisyl)-4-cyanocycIohexanon eines Fp-Bereichs von 72 bis 76° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C14H15NQ2 ergibt folgende Werte:
ber.: C 73,34 H 6,59 N 6,11 gef.: C 73,68 H 6,76 N 6,21
Teil D: Herstellung des dritten Zwischenprodukts 4-(m-Ani-syl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil D, jedoch unter Ersatz der 19,49g4-(p-ChIorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch 14,93 g (0,065 Mol) des gemäss Teil C hergestellten 4-(m-Anisyl)-4-cyanocyclohexanons und unter Verwendung von 4,0 ml Äthylenglykol, 0,16 g p-Toluolsulfonsäure und 110 ml Benzol anstelle der 4,8 ml Äthylenglykol, der 0,21 g p-Toluolsulfonsäure und der 150 ml Benzol sowie Umkristallisieren aus technischem Hexan anstatt aus Cyclohexan erhält man in 92%iger Ausbeute 16,24 g 4-(m-Anisyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal eines Fp von 70 bis 72° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C16H1gN03 ergibt folgende Werte:
ber.: C 70,31 H 7,01 N 5,13 gef.: C 70,09 H 7,07 N 4,96
Teil E: Herstellung des vierten Zwischenprodukts 4-(m-Ani-syl)-4-carboxycyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil E, jedoch unter Ersatz der 21,87 g 4-Carboxy-4-(p-chiorphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal durch 16,24 g (0.059 Mol) des gemäss Teil D hergestellten 4-(m-Anisyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketals und unter Verwendung von 7,83 g (0,19 Mol) Natriumhydroxid und 110 ml Äthylenglykol anstelle der 22,0 g (0,39 Mol) Kaliumhydroxid und der 220 ml Äthylenglykol erhält man ohne Umkristallisieren in 99%iger Ausbeute 17,31 g4-(m-Anisyl)-4-carboxycyclohexa-non, Äthylenketal eines Fp-Bereichs von 102 bis 107° C.
Teil F: Herstellung des fünften Zwischenprodukts 4-(m-Ani-syl)-4-isocyanatocyc!ohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil F, jedoch unter Ersatz der 15,79 g des 4-Carboxy-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanon, Äthylenketals durch 17,31 g (0,059 Mol) des gemäss Teil E hergestellten 4-(m-Anisyl)-4-carboxycycIohexanon, Äthylenketals und unter Verwendung von 6,0 ml (8,23 g) (0,059 Mol) Triäthylamin, 160 ml Anisol und 16,31 g Diphenylphosphonazid anstelle der 7,4 ml Triäthylamin, der 135 ml Anisol und der 14,7 g Diphenylphosphonazid erhält man nach dem Eluieren der Silikagelsäule mit einem 1,5% Äthylacetat enthaltenden Methylenchlorid 4,07 g 4-(m-Anisyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal.
Teil G: Herstellung des sechsten Zwischenprodukts 4-(m-Anisyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid
30 Entsprechend Beispiel 1, Teil G, jedoch unter Ersatz der 6,62 g des 4-(p-Chlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketals durch 4,07 g (0,014 Mol) des gemäss Teil F hergestellten 4-(m-Anisyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketals und unter Verwendung von 80 ml Tetrahydrofuran, 0,76 g (0,02 Mol) 35 Lithiumaluminiumhydrid und 10 ml Tetrahydrofuran anstelle der 50 ml Tetrahydrofuran, der 1,29 g Lithiumaluminiumhydrid und der 20 ml Tetrahydrofuran sowie Zugabe von 0,76 ml Wasser, 0,76 ml der 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 2,28 ml Wasser anstelle der 1,3 ml Wasser, der 1,3 ml der 40 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und der 3,9 ml Wasser erhält man aus dem Filtrat einen entsprechenden Rückstand. Dieser wird in einer geringen Menge Diäthyläther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit einer äquivalenten Menge 3n Chlorwasserstoffsäure in Äther angesäuert. Das hierbei ausgefallene 45 Hydrochloridadditionssalz wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat umkristallisiert, wobei man in 71 %iger Ausbeute 3,10 g 4-(m-Anisyl)-4-methyl-aminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid eines Fp von 238 bis 239° C erhält.
50 Die Elementaranalyse der Verbindung C16H24C1NÖ3 ergibt folgende Werte:
ber.: C 61,23 H 7,71 N 4,46 gef.: C 60,07 H 7,52 N 4,29
55 Teil H: Herstellung der gewünschten Verbindung 4-(m-Ani-syl)-4-(dimethylamino)cyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid
Entsprechend Beispiel 1, Teil H, jedoch unter Ersatz der 5,68 g des 4-(p-Chlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylen-60 ketalsdurch3,10g(0,0099 Mol) des gemäss Teil G hergestellten 4-(m-Anisyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids und unter Verwendung von 7,5 ml der 37%igen wässrigen Formaldehydlösung, von 22,5 ml Methanol und von 0,91 g Natriumborhydrid anstelle der 22 ml der 37%igen wässri-65 gen Formaldehydlösung, der 75 ml Methanol und der 2,89 g Natriumborhydrid erhält man einen Hydrochloridniederschlag, der nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat in 68%iger Ausbeute 2,21 g 4-(m-
Anisyl)-4-(dimethylamino)cyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid eines Fp von 184 bis 185,5°C liefert.
Die Elementaranalyse der Verbindung C17H26C1N03 ergibt folgende Werte:
ber.: C 62,28 H 7,99 N 4,27 gef.: C 62.11 H 8,24 N 4,21
Beispiel 12
Herstellung der gewünschten Verbindung 4-(m-Anisyl)-4-dime-thylaminocyclohexanon :
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des 4-(p-Chlor-phenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids durch 1,71 g (0,0052 Mol) des gemäss Beispiel 11, Teil H hergestellten 4-(m-Anisyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids und unter Verwendung von 7,5 ml 2,5n Salzsäure und 15 ml Methanol anstelle der 22,5 ml 2,5n Salzsäure und der 45 ml Methanol erhält man nach dem Umkristallisieren aus Petroläther anstatt aus Diäthyläther in 45%iger Ausbeute 0,54 g 4-(m-Anisyl)-4-dimethylaminocyclohexanon als freie Base eines Fp von 57 bis 59° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C15H2iN02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 72,84 H 8,56 N 5,66 gef.: C 72,88 H 8,47 N 5,72
Beispiel 13
Herstellung von 4-Dimethylamino-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid :
Teil A: Herstellung des Vorläufers, nämlich des Dimethylesters der 4-Cyano-4-(p-tolyl)pimelinsäure
Entsprechend Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Ersatz der 25,0 g p-Chlorphenylacetonitril durch 25,0 g (0,191 Mol) p-Tolylaceto-nitril und unter Verwendung von 89 ml Methylacrylat, 90 ml tert.-Butanol und 29 ml 40%igen methanolischenTetramethyl-ammoniumhydroxids sowie 43 ml tert.-Butanol anstelle der 77 ml Methylacrylat, der 80 ml tert.-Butanol, der 25 ml des 40%igen methanolischen Tetramethylammoniumhydroxids und der 37 ml tert.-Butanol sowie Erniedrigen des Enddestillationsdrucks auf 0,07 mm Hg-Säule erhält man in 73%iger Ausbeute 42,44 g des Dimethylesters der 4-Cyano-4-(p-tolyl)pimelinsäure als Öl eines Kp-Bereichs von 170 bis 180°C.
Teil B : Herstellung des ersten Zwischenprodukts 2-Carbome-thoxy-4-cyano-4-(p-tolyl)cyclohexanon
Entsprechend Beispiel 1, Teil B, jedoch unter Ersatz des Dimethylesters der 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanopimelinsäure durch 42,44 g (0,14 Mol) des gemäss Teil A hergestellten Dimethylesters der 4-Cyano-4-(p-tolyl)pimelinsäure und unter Verwendung von 900 ml Tetrahydrofuran, 31,5 g (0,28 Mol) Kalium-tert.-butoxid und 225 ml der 2,5n wässrigen Essigsäure anstelle der 700 ml Tetrahydrofuran, der 24,4 g (0,218 Mol) Kalium-tert.-butoxid und der 175 ml der 2,5n wässrigen Essigsäure erhält man in 99%iger Ausbeute 39,3g2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(p-to-lyl)cyclohexanon als gummiartige Masse.
Teil C: Herstellung des zweiten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-( p-tolyl)cyclohexanon
Entsprechend Beispiel 1, Teil C, jedoch unter Ersatz der 29,8 g 2-Carbomethoxy-4-(p-chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch 39,3 g (0,145 Mol) gemäss Teil B hergestellten 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(p-tolyl)-cyclohexanons und unter Verwendung von 960 ml Eisessig und 480 ml 10%iger wässriger Schwefelsäure anstelle der 660 ml Eisessig und der 330 ml 10%iger wässriger Schwefelsäure erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Diäthyläther und Petroläther in 74%iger Ausbeute
15 641 177
22,84 g 4-Cyano-4-(p-tolyl)cyclohexanon eines Fp-Bereichs von 79 bis 82° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C14H15NO ergibt folgende Werte:
5 ber.: C 78,84 H 7,09 N 6,57 gef.: C 78,96 H 7,07 N 6,53
Teil D: Herstellung des dritten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil D, jedoch unter Ersatz der 19,49 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch 22,74 g (0,107 Mol) des gemäss Teil C hergestellten 4-Cyano-4-(p-tolyl)cyclohexanons und unter Verwendung von 6,3 ml (7,0 g) (0,113 Mol) Äthylenglykol, 0,28 g p-Toluolsulfonsäure und 190 ml Benzol anstelle der 4,8 ml Äthylenglykol, der 0,21 g p-Toluolsulfonsäure und der 150 ml Benzol erhält man in 92%iger Ausbeute 25,29 g 4-Cyano-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketal eines Fp-Bereichs von 107,5 bis 110°C. Die Elementaranalyse der Verbindung C16Hi9N02 ergibt fol-20 gende Werte:
ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44 gef.: C 75,04 H 7,40 N 5,48
25 Teil E : Herstellung des vierten Zwischenprodukts 4-Carboxy-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, TeilE, jedoch unter Ersatz der 21,87 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal durch 25,29 g (0,0985 Mol) des gemäss Teil D hergestellten 4-30 Cyano-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketals und unter Verwendung von 25,0 g (0,45 Mol) Kaliumhydroxid und 250 ml Äthylenglykol anstelle der 22,0 g Kaliumhydroxid und der 220 ml Äthylenglykol erhält man in 85%iger Ausbeute 23,04 g der erwarteten Verbindung 4-Carboxy-4-(p-tolyl)cyclohexanon, 35 Äthylenketal eines Fp-Bereichs von 72 bis 74° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung Ci6H20O4 ergibt folgende Werte:
ber.: C 69,54 H 7,30 gef.: C 69,79 H 7,31
40
Teil F: Herstellung des fünften Zwischenprodukts 4-Isocyana-to-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil F, jedoch unter Ersatz der 15,79g4-Carboxy-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanon, Äthylenke-45 tal durch 22,94 g (0,083 Mol) des gemäss Teil E hergestellten 4-Carboxy-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketals und unter Verwendung von 12,6 ml (9,15 g) (0,092 Mol) Triäthylamin, 270 ml Anisol und 24,5 g Diphenylphosphonazid anstelle der 7,4 ml Triäthylamin, der 135 ml Änisol und der 14,7 g Diphenylphos-50 phonazid sowie Chromatographieren über eine 2000-ml-Säule statt über eine 1500 ml fassende Säule erhält man in 84%iger Ausbeute 19,0 g 4-Isocyanato-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketal als Öl.
55 Teil G: Herstellung des sechsten Zwischenprodukts 4-Methyl-amino-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil G, jedoch unter Ersatz der 6,62 g 4- (p-Chlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal durch 19,07 g (0,0675 Mol) des gemäss Teil F hergestellten 4-60 Isocyanato-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketals und unter Verwendung von 325 ml Tetrahydrofuran, 4,0 g (0,105 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 40 ml Tetrahydrofuran sowie Zugabe von 4,0 ml Wasser, 4,0 ml einer 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 12 ml Wasser anstelle der 1,3 ml 65 Wasser, der 1,3 ml 15%iger wässriger Natriumhydroxidlösung und der 3,9 ml Wasser erhält man in 57%iger Ausbeute 14,75 g 4-Methylamino-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketal eines Fp-Bereichs von 56 bis 60° C.
641177
16
Die Elementaranalyse der Verbindung C16H23N02 ergibt folgende Werte:
" ber.: C 73.53 H 8,87 N 5,36 gef.: C 73,19 H 9,01 N 5,46
5
Teil H : Herstellung der gewünschten Verbindung 4-Dimethyl-amino-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid
Entsprechend Beispiel 1, Teil H, jedoch unter Ersatz der 5,68 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketal durch 7,0 g (0,027 Mol) des gemäss Teil G hergestellten 4- 10
Methylamino-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketals und Verwendung von 29,2 ml 37%iger wässriger Formaldehydlösung, 100 ml Methanol und 3,96 g (0,104 Mol) Natriumborhydrid anstelle der 22 ml der 37%igen wässrigen Formaldehydlösung, der 75 ml Methanol und der 2,89 g Natriumborhydrid erhält man 15 die freie Base. Diese liefert beim Aufarbeiten gemäss Beispiel 1, Teil H, einen Hydrochlorid-Additionssalzniederschlag, der aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat umkristallisiert wird. Hierbei erhält man in 76%iger Ausbeute 6,27 g der gewünschten Verbindung 4-Dimethylamino-4-(p- 20 tolyl)cyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid eines Fp von 228 bis 229° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung CnH^ClNOn ergibt folgende Werte:
ber.: C 65,47 H 8,40 N 4,49 gef.: C 65,57 H 8,30 N 4,60
Beispiel 14
Herstellung der gewünschten Verbindung 4-Dimethylamino-4- 30 (p-tolyl)cyclohexanon :
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des 4-(p-ChIor-phenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids durch 6,27 g (0,02 Mol) des gemäss Beispiel 13, Teil H, hergestellten4-Dimethylamino-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthy- 35 lenketalhydrochlorids und Verwendung von 31 ml2,5n Salzsäure und 62 ml Methanol anstelle der 22,5 ml 2,5n Salzsäure und der 45 ml Methanol erhält man nach dem Umkristallisieren aus Petroläther anstatt aus Diäthyläther in 55%iger Ausbeute 2,54 g 4-Dimethylainino-4-(p-tolyl)-cyclohexanon eines Fp von 65 bis 40 67,5° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C15H2iNO ergibt folgende Werte:
ber.: C 77,88 H 9,15 N 6,06 gef.: C 77,72 H 9,14 N 6,24
Beispiel 15
Herstellung von 4-Dimethylamino-4-(o-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketalhydrojodid:
Teil A: Herstellung des Vorläufers, nämlich des Dimethylesters der 4-Cyano-4-(o-tolyl)pimelinsäure
Entsprechend Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Ersatz der 25,0 g p-Chlorphenylacetonitril durch 25,0 g (0,191 Mol) o-Tolylaceto-nitril und Verwendung von 89 ml Methylacrylat, 90 ml tert.-Butanol, 29 ml 40%igen methanolischen Tetramethylammo-niumhydroxids und 43 ml tert.-Butanol anstelle der 77 ml Methylacrylat, der 80 ml tert.-Butanol, der 24 ml des 40%igen methanolischen Tetramethylammoniumhydroxids und der 37 ml tert.-Butanol sowie Erniedrigen des Enddestillationsdrucks auf 0,03 mm Hg-Säule erhält man in 37%iger Ausbeute 21,76 g des Dimethylesters der 4-Cyano-4-(o-tolyl)pimelinsäure als Öl eines Kp-Bereichs von 168 bis 175°C.
Teil B: Herstellung des ersten Zwischenprodukts 2-Carbo-methoxy-4-cyano-4-(o-tolyl)cyclohexanon
Entsprechend Beispiel 1, Teil B, jedoch unter Ersatz der 34,97g des Dimethylesters der 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanopime-linsäure durch 21,76 g (0,0715 Mol) des gemäss Teil A hergestell-
25
45
ten Dimethylesters der4-Cyano-4-(o-tolyl)pimelinsäure und unter Verwendung von 460 ml Tetrahydrofuran, 16,3 g (0,145 Mol) Kalium-tert.-butoxid und 115 ml der 2,5n wässrigen Essigsäure anstelle der700mlTetrahydrofuran, der 24,4 g Kalium-tert.-butoxid und der 175 ml der 2,5n wässrigen Essigsäure erhält man in 93 %iger Ausbeute 18,0 g 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(o-tol-yl)cyclohexanon als kristalliner Feststoff eines Fp-Bereichs von 107 bis 113°C.
Teil C: Herstellung des zweiten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-(o-tolyl)cyclohexanon
Entsprechend Beispiel 1, Teil C, jedoch unter Ersatz der 29,8 g 2-Carbomethoxy-4-(p-chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch 18,0 g (0,0663 Mol) des gemäss Teil B hergestellten 2-Carbome-thoxy-4-cy ano-4-(ö-toIyI)cyclohexanons und unter Verwendung von 440 ml Essigsäure und 220 ml der 10%igen wässrigen Schwefelsäure anstelle der 660 ml Essigsäure und der 330 ml 10%iger wässriger Schwefelsäure sowie 48-stündiges Erhitzen anstelle des 24-stündigen Erhitzens erhält man 4-Cyano-4-(o-tolyl)cyclohexanon, das beim Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthyläther und technischem Hexan 11,05 g der gewünschten Verbindung eines Fp-Bereichs von 86,5 bis 89°C liefert.
Die Elementaranalyse der Verbindung Ci4H]5NO ergibt folgende Werte:
ber.: C 78,84 H 7,09 N 6,57 gef.: C 78,85 H 7,29 N 6,55
Teil D: Herstellung des dritten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-(o-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil D, jedoch unter Ersatz der 19,49g (0,084 Mol) 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch 10,95 g (0,0513 Mol) des gemäss Teil C hergestellten 4-Cyano-4-(o-tolyl)cyclohexanons und unter Verwendung von 3,1 ml (3,44g) (0,044 Mol) Äthylenglykol, 0,14 g p-Toluolsulfonsäure und 90ml Benzol anstelle der 4,7 ml Äthylenglykol, der 0,21 g p-Toluolsulfonsäure und der 150 ml Benzol erhält man einen festen Rückstand, der beim Umkristallisieren aus einer Mischung aus Diäthyläther und Petroläther in 85 %iger Ausbeute 11,22 g 4-Cyano-4-(o-tolyl)-cyclohexanon, Äthylenketal eines Fp-Bereichs von 65,5 bis 68,5°C liefert.
Die Elementaranalyse der Verbindung Ci6Hi9NÖ2 ergibt folgen de Werte:
ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44 gef.: C 74,56 H 7,50 N 5,29
Teil E: Herstellung des vierten Zwischenprodukts 4-Carboxy-4-(o-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketal Entsprechend Beispiel 1, Teil E, jedoch unter Ersatz der 50 21,87g4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal durch 11,22 g (0,044 Mol) des gemäss Teil D hergestellten 4-Cyano-4-(o-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketals und unter Verwendung von 11,0 g (0,20 Mol) Kaliumhydroxid und 110 ml Äthylenglykol anstelle der 22,0 g Kaliumhydroxid und der 220 ml 55 Äthylenglykol erhält man in 63,3%iger Ausbeute 7,70g4-Carboxy-4-(o-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketal eines Fp-Be-reichs von 174 bis 177° C.
Eine Elementaranaly se der Verbindung Ci6H20O4 ergibt folgende Werte:
60 ber.: C 69,54 H 7,30 gef.: C 69,43 H 7,62
Teil F: Herstellung des fünften Zwischenprodukts 4-Isocyana-to-4-(o-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketal 65 Entsprechend Beispiel 1, Teil F, jedoch unter Ersatz der 15,79 g 4-Carboxy-4-(p-chlorphenyl )cyclohexanon, Äthylenketal durch 7,70 g (0,028 Mol) des gemäss Teil E hergestellten 4-Carboxy-4-(o-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketals und unter Ver-
17
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25
Wendung von 4,3 ml (3,12 g) (0,031 Mol) Triäthylamin, 90,0ml Anisol und 8,4 g Diphenylphosphonazid anstelle der 7,4 ml Triäthylamin, der 135 ml Anisol und der 14,7 g Diphenylphosphonazid sowie chromatographische Trennung auf einer 400-ml-Silikagelsäule anstatt auf einer 1500-ml-Silikagelsäule und Elu- 5 ieren mit 2 % Äthylacetat enthaltendem Methylenchlorid anstatt mit Äthylacetat und technischem Hexan erhält man in 79,6%iger Ausbeute 6,09 g 4-Isocyanato-4-(o-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketal als gummiartige Masse.
10
Teil G: Herstellung des sechsten Zwischenprodukts 4-Methyl-amino-4-(o-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid
Entsprechend Beispiel 1, Teil G, jedoch unter Ersatz der 6,62 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal durch 6,09 g (0,022 Mol) des gemäss Teil F hergestellten 4- 15
Isocyanato-4-(o-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketals und unter Verwendungvon 105 ml Tetrahydrofuran, 1,28 g (0,034 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 10 ml Tetrahydrofuran anstelle der 50 ml Tetrahydrofuran, der 1,29 g Lithiumaluminiumhydrid und der 20 ml Tetrahydrofuran erhält man aus dem Filtrat einen 20 entsprechenden Rückstand, der in einer geringen Menge Diäthyläther gelöst wird. Die ätherische Lösung wird mit einer zum Ausfällen des Hydrochloridsalzes eben ausreichenden Menge 3n Chlorwasserstoffsäure in Äther angesäuert. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methy-lenchlorid und Äthylacetat umkristallisiert, wobei in 59,7%iger Ausbeute 4,03 g des gewünschten 4-Methylamino-4-(o-tolyl)cy-clohexanon, Äthylenketalhydrochlorids eines Fp von 231 bis 233°C erhalten werden.
Die Elementaranalyse der Verbindung C]6H24C1N02' I/2H2Q 30 ergibt folgende Werte:
ber.: C 62,62 H 8,21 N 4,57 gef.: C 62,78 H 8,01 N 4,72
Teil H: Herstellung der gewünschten Verbindung 4-Dimethyl- 35 amino-4-(o-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketalhydrojodid
Eine Lösung der freien Base aus 3,93 g (0,013 Mol) des gemäss Teil G hergestellten 4-Methylamino-4-(o-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids wird zusammen mit 14,4 ml einer 37igen wässrigen Formaldehydlösung 4 h lang in 50 ml Metha- 40 noi auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen der Lösung wird diese in ein Eisbad gegossen. Danach werden insgesamt 1,95 g (0,051 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Anteilen sorgfältig unter Rühren zugegeben. Nach weiterem 2-stündigem Rühren bei einer Temperatur von 25° C wird der 45 Hauptteil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt. Das dabei erhaltene Konzentrat wird in einer Mischung aus 200 ml Methylenchlorid und 25 ml Wasser dispergiert. Wenn mit dem Rühren aufgehört wird, trennt sich eine Methylenchloridphase ab .Diese wird abgetrennt, mit Wasser und Salzlake 50 gewaschen und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Methylenchlorid befreit. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird nochmals demselben Reaktionszyklus unterworfen und in entsprechender Weise aufgearbeitet. 1,68 g des bei der Wiederholung erhaltenen (zweiten) Rück- 55 stands werden in Methylenchlorid gelöst und mit 10%iger Jodwasserstoffsäure gewaschen. Hierauf wird die Methylenchloridphase abgetrennt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äther 60 umkristallisiert, wobei in 37,1 %iger Ausbeute 2,03 g der gewünschten Verbindung 4-Dimethylamino-4-(o-tolyl)cyclohexa-non, Äthylenketalhydrojodid eines Fp von 182 bis 183,5°C erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^I^INO^-HnO er- fi5 gibt folgende Werte:
" ber.: C 48,45 H 6.70 N 3,33 gef.: C 48,77 H 6.54 N 3,41
Beispiel 16
Herstellung der gewünschten Verbindung 4-Dimethylamino-4-(o-tolyl)cyclohexanon, freie Base und Hydrojodid Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des 4-(p-Chlor-phenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids durch 2,0 g (0,0073 Mol) des gemäss Beispiel 15, Teil H, hergestellten 4-Dimethylamino-4-(o-tolyl)cyclohexanon, Äthy-lenketalhydrojodids und unter Verwendung von 10 ml der 2,5n Salzsäure und 20 ml Methanol anstelle der 22,5 ml der 2,5n Salzsäure und der 45 ml Methanol erhält man als Rückstand die freie Base 4-Dimethylamino-4-(o-tolyl)cyclohexanon. Dieser Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 10 ml einer 10%igen wässrigen Jodwasserstoffsäure ausgeschüttelt wird. Danach wird die Methylenchloridschicht abgetrennt und durch Eindampfen unter vermindertem Druck von Lösungsmittel befreit. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird aus einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther umkristallisiert, wobei man in 35,8%iger Ausbeute 0,94 g 4-Dimethylamino-4-(o-tolyl)cyclohexanonhydrojo-did eines Fp-Bereichs von 162 bis 165° C erhält.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C15H22JNO ergibt folgende Werte:
ber.: C 50,15 H 6,17 N 3,90 gef.: C 49,86 H 6,37 N 4,00
Beispiel 17
Herstellung von 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid:
Teil A : Herstellung des Vorläufers, nämlich des Dimethylesters der 4-Cyano-4-phenylpimelinsäure
Entsprechend Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Ersatz der 25,0 g p-Chlorphenylacetonitril durch 20,26 g (0,25 Mol) Phenylaceto-nitril und unter Verwendung von 116 ml Methylacrylat, 120 ml tert.-Butanol, 38 ml des 40%igen methanolischenTetramethyl-ammoniumhydroxids und von 56 ml tert.-Butanol anstelle der 77ml Methylacrylat, der 80 ml tert.-Butanol, der 24 ml des 40%igen methanolischen Tetramethylammoniumhydroxids und der 37 ml tert.-Butanol sowie Erhöhen des Enddestillationsdrucks auf 0,45 mm Hg-Säule erhält man in 70%iger Ausbeute 55,15 g des Dimethylesters der 4-Cyano-4-phenylpimelinsäure als Öl eines Kp-Bereichs von 183 bis 186° C.
Teil B : Herstellung des ersten Zwischenprodukts 2-Carbome-thoxy-4-cyano-4-phenylcyclohexanon
Entsprechend Beispiel 1, Teil B, jedoch unter Ersatz der 34,97 g des Dimethylesters der 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanopime-linsäure durch 2,0 g (0,0069 Mol) des gemäss Teil A hergestellten Dimethylesters der 4-Cyano-4-phenylpimelinsäure und unter Verwendung von 45 ml Tetrahydrofuran, 1,57 g (0,014 Mol) Kalium-tert.-butoxid und 10 ml der2,5n Essigsäure anstelle der 700 ml Tetrahydrofuran, der 24,4 g Kalium-tert.-butoxid und der 175 ml 2,5n Essigsäure erhält man einen Rückstand, der beim Umkristallisieren aus technischem Hexan in 60%iger Ausbeute 1,07 g des gewünschten 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-phenylcy-clohexanons eines Fp von 79,5 bis 81,5°C liefert.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C25H15NO3 ergibt folgende Werte:
ber.: C 70,02 H 5,88 N 5,44 gef.: C 69,77 H 5,88 N 5,54
Teil C: Herstellung des zweiten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-phenylcyclohexanon
Entsprechend Beispiel 1, Teil C, jedoch unter Ersatz der 29,8 g 2-Carbomethoxy-4-(p-chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch 44,7 g (0,174 Mol) des gemäss Teil B hergestellten 2-Carbome-thoxy-4-cyano-4-phenylcyclohexanons und unter Verwendung von 1200 ml Eisessig und 600 ml der 10%igen wässrigen Schwe-
641177
18
feisäure anstelle der 660 ml Eisessig und der 330 ml 10%iger wässrigen Schwefelsäure und schliesslich Umkristallisieren des festen Rückstands aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan erhält man in 75 %iger Ausbeute 25,75 g des gewünschten 4-Cyano-4-phenylcyclohexanons eines Fp-Bereichs von 112 bis 5 115,5°C.
Teil D: Herstellung des dritten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-phenylcyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil D, jedoch unter Ersatz des 4-(p- 10 Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanons durch 10,0 g (0,05 Mol) des gemäss Teil C hergestellten 4-Cyano-4-phenylcyclohexanons und unter Verwendung von 2,85 ml (3,17 g) (0,051 Mol) Äthylenglykol, 0,12 g p-Toluolsulfonsäure und 90 ml Benzollösungsmittel anstelle der 4,8 ml Äthylenglykol, der 0,21 g p-Toluolsulfonsäure 15 und der 150 ml Benzol erhält man in 92%iger Ausbeute 11,27 g des gewünschten 4-Cyano-4-phenylcyclohexanon, Äthylenketals in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 120 bis 122,5° C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Q5H17NO2 ergibt folgende Werte: 20
ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,76 gef.: C 74,10 H 6,98 N 5,77
Teil E: Herstellung des vierten Zwischenprodukts 4-Carboxy-4-phenylcyclohexanon, Äthylenketal 25
Entsprechend Beispiel 1, Teil E, jedoch unter Ersatz der 21,87 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal durch 11,27 g (0,0464 Mol) des gemäss Teil D hergestellten 4-Cyano-4-phenylcyclohexanon, Äthylenketals und unter Verwendung von 11,3 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxid und 90 ml Äthylengly-30 kol anstelle der 22,0 g Kaliumhydroxid und der 220 ml Äthylenglykol erhält man in 86%iger Ausbeute 10,51 g des gewünschten 4-Carboxy-4-phenylcyclohexanon, Äthylenketals in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 136 bis 140,5° C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C15H1804 ergibt fol gende Werte:
ber.: C 68,68 H 6,92 gef.: C 68,27 H 6,90
Teil F: Herstellung des fünften Zwischenprodukts 4-Isocyana- 40 to-4-phenylcyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil F, jedoch unter Ersatz der 15,79g 4-Carboxy-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal durch 2,62 g (0,01 Mol) des gemäss Teil E hergestellten 4-Carboxy-4-phenylcyclohexanon, Äthylenketals und unter Ver- 45 Wendung von 1,38 ml (1,01 g) (0,01 Mol) Triäthylamin, 25 ml Anisol, 2,75 g Diphenylphosphonazid und einer 400-ml-Sililca-gelsäule anstelle der 7,4 ml (5,36 g) (0,532 Mol) Triäthylamin, der 135 ml Anisol, der 14,7 g Diphenylphosphonazid und der 1500-ml-Silikagelsäule erhält man in 75%iger Ausbeute 1,94 g des gewünschten 4-Isocyanato-4-phenylcyclohexanon, Äthylenketals eines Fp-Bereichs von 47 bis 50° C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci5H17N03 ergibt folgende Werte:
ber.: C 69,48 H 6,61 N 5,40 55
gef.: C 69,56 H 7,01 N 5,39
Teil G: Herstellung des sechsten Zwischenprodukts 4-Methyl-amino-4-phenylcyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid
Eine Lösung aus 0,96 g (0,0037 Mol) des gemäss Teil F 60
hergestellten 4-Isocyanato-4-phenylcyclohexanon, Äthylenketals und 15 ml Tetrahydrofuran wird in eine durch Dispergieren von 0,20 g (0,0053 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran zubereitete und gründlich gerührte Suspension eingetragen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rühren 65 4h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und dann in einem Eisbad abgeschreckt. Das abgeschreckte Gemisch wird mit 0,2 ml
35
50
Wasser, 0,2 ml 15%igerwässrigerNatriumhydroxidlösungund weiteren 0,6 ml Wasser versetzt. Hierbei bildet sich ein gelartiger Niederschlag. Nun wird das Ganze auf ein Filter gegossen. Das Filtrat wird gesammelt und durch Eindampfen unter vermindertem Druck von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird in einer geringen Menge Diäthyläther gelöst, worauf die Lösung mit 3n Chlorwasserstoffsäure in Äther versetzt wird. Hierbei fällt das gewünschte unlösliche Säureadditionssalz aus. Nach dem Abfiltrieren des Rohprodukts und Umkristallisieren desselben aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat erhält man in 78%iger Ausbeute 0,82 g 4-Methylamino-4-phenylcyclohexa-non, Äthylenketalhydrochlorid eines Fp von 243 bis 245° C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C15H22CINO2 ergibt folgende Werte:
ber.: C 63,48 H 7,82 N 4,94 gef.: C 63,51 H 7,89 N 5,00
Teil H: Herstellung der gewünschten Verbindung 4-Dimethyl-amino-4-phenylcyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid
Eine Reaktionslösung aus der freien Base aus 1,0 g (0,00354 Mol) des gemäss Teil G hergestellten 4-Methylamino-4-phenyl-cyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids, 3,6 ml einer 37%igen wässrigen Formaldehydlösung und 12 ml Methanol wird 4 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und schliesslich in einem Eisbad abgeschreckt. Nun wird insgesamt 0,48 g (0,125 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Anteilen sorgfältig unter Rühren zugesetzt. Nach weiterem 2-stündigem Rühren werden die flüchtigen B estandteile durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird in einer Mischung aus 50 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser dispergiert, worauf die Flüssigkeiten sich trennen gelassen werden. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und mit Wasser und dann mit Salzlake gewaschen. Nach dem Abdampfen des Methylenchloridlösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Verdampfungsrückstand in einer geringen Menge Äther gelöst. Nun wird zum Ausfällen des Hydro-chlorid-Säureadditionssalzes eine Lösung von 3n Chlorwasserstoffsäure in Äther zugesetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat umkristallisiert, wobeiin 68%iger Ausbeute 0,72 g des gewünschten Endprodukts 4-Dimethylamino-4-phenylcy-clohexanon, Äthylenketalhydrochlorid eines Fp-Bereichs von 226 bis 229°C erhalten wird. Eine durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Äthylacetat erhaltene analysenreine Probe besitzt einen Fp-Bereich von 236 bis 23° C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci6H24C1N02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 64,52 H 8,12 N 4,70 gef.: C 64,47 H 7,85 N 4,92
Beispiel 18
Herstellung von 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon: Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der 4,52 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid durch 13,66 g (0,052 Mol) des gemäss Beispiel 17, Teil H, hergestellten 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon, Äthylenketals und unter Verwendung von 70 ml 2,5n Salzsäure und 14 ml Methanol anstelle der 22,5 ml Salzsäure und 45 ml Methanol erhält man in 69%iger Ausbeute 7,76 g4-Dimethyl-amino-4-phenylcyclohexanon eines Fp von 98 bis 99,5°C. Eine analysenreine Probe besitzt einen Fp von 100 bis 103° C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C14H19NO ergibt folgende Werte:
ber.: C 77,38 H 8,81 N 6,45 gef.: C 77,39 H 8,86 N 6,41
Beispiel 19 (Teil A)
Entsprechend Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Ersatz des p-Chlorphenylacetonitrils durch den primären Reaktionsteilnehmer p-Bromphenylacetonitril und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle I erhält man den entsprechenden Vorläufer, nämlich den Dimethylester der 4-(p-Bromphenyl )-4-cyanopimelinsäure als Öl.
Beispiel 20 (Teil A)
Entsprechend Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Ersatz des p-Chlorphenylacetonitrils durch den primären Reaktionsteilnehmer m-Chlorphenylacetonitril und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle I erhält man den entsprechenden Vorläufer, nämlich den Dimethylester der 4-(m-Chlorphenyl)-4-cyanopimelinsäure als Öl.
19 641177
Beispiel 21 (Teil A)
Entsprechend Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Ersatz des p-Chlorphenylacetonitrils durch den primären Reaktionsteilnehmer 3,4-Dichlorphenylacetonitril und Modifizieren der sonstigen s Parameter entsprechend der folgenden Tabelle I erhält man den entsprechenden Vorläufer, nämlich den Dimethylester der 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-cyanopimelinsäure als Öl.
Beispiel 22 (Teil A)
10 Entsprechend Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Ersatz des p-Chlorphenylacetonitrils durch den primären Reaktionsteilnehmer 2,4-Dichlorphenylacetonitril und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle I erhält man den entsprechenden Vorläufer, nämlich den Dimethylester der 4-15 (2,4-Dichlorphenyl)-4-cyanopimelinsäure als Öl.
Tabelle I
Parameter
Beispiel
Beispiel
Beispiel
Beispiel
19
20
21
22
Gewicht der Ausgangsverbindung in g
25,0
25,0
25,0
25,0
molare Menge
(0,128)
(0,165)
(0,134)
(0,134)
Methylacrylat in ml
60,0
77,0
63,0
63,0
tert.-Butanol in ml
60,0
80,0
66,0
66,0
40%iges methanolisches Tetramethyl-
ammoniumhydroxid in ml
19,5
25,0
21,5
21,5
tert.-Butanol in ml
29,0
37,0
30,0
30,0
Anfangsdestillationsdruck in mm Hg-Säule
40
40
40
40
Enddestillationsdruck in mm Hg-Säule
0,04
0,04
0,05
0,04
Gewicht des Endprodukts in g
32,77
34,21
33,72
31,93
prozentuale Ausbeute
69,5
64,0
70,2
66,5
Kp-Bereich in °C
183 bis
175 bis
187 bis
183 bis
193
181
196
189
Beispiel 19 (Teil B)
Entsprechend Beispiel 1, Teil B, jedoch unter Ersatz der 34,97g des Dimethylesters der 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanopime-linsäure durch den entsprechend Beispiel 19, Teil A, hergestellten Dimethylester der 4-(p-Bromphenyl)-4-cyanopimelinsäure und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle II erhält man das entsprechende erste Zwischenprodukt 4-(p-Bromphenyl)-2-carbomethoxy-4-cyanocy-clohexanon in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 164 bis 166°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci5H14BrN03 ergibt folgende Werte:
ber.: C 53,59 H 4,20 N 4,51 gef.: C 53,49 H 4,46 N 4,29
Beispiel 20 (Teil B)
Entsprechend Beispiel 1, Teil B, jedoch unter Ersatz der 34,97g des Dimethylesters der 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanopime-linsäure durch den gemäss Beispiel 20, Teil A, hergestellten Dimethylester der 4-(m-Chlorphenyl)-4-cyanopimelinsäure und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle II erhält man das entsprechende erste Zwischenprodukt 2-Carbomethoxy-4-(m-chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon in kristalliner Form eines Fp von 123,5 bis 125,0°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Q5H14CINO3 ergibt folgende Werte:
ber.: C 61,75 H 4,84 N 4,80 gef.: C 61,52 H 4,96 N 4,86
Beispiel 21 (Teil B)
Entsprechend Beispiel 1, Teil B, jedoch unter Ersatz der 34,97 g des Dimethylesters der 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanopime-_ linsäure durch den gemäss Beispiel 21, Teil A hergestellten Dimethylester der 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-cyanopimelinsäure und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle II erhält man das entsprechende erste Zwischenprodukt 2-Carbomethoxy-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-cyano-cyclohexanon in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 82 bis 50 370 £ Ejne aus Diäthyläther umkristallisierte analysenreine Probe besitzt einen Fp von 112 bis 113°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung CjsH^C^NOs ergibt folgende Werte:
ber.: C 55,23 H 4,12 N 4,30 55 gef. : C 55,47 H 4,07 N 4,48
60 Beispiel 22 (Teil B)
Entsprechend Beispiel 1, Teil B, jedoch unter Ersatz der 34,97g des Dimethylesters der4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanopime-linsäure durch den gemäss Beispiel 22, Teil A, hergestellten Dimethylester der 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-cyanopimelinsäure 65 und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle II erhält man das entsprechende erste Zwischenprodukt 2-Carbomethoxy-4-(2,4-dichlorphenyl)-4-cyano-cyclohexanon als gummiartige Masse.
641177
20
Tabelle II
Parameter
Beispiel 19
Beispiel 20
Beispiel 21
Beispiel 22
Gewicht des Vorläufers, d. h. des Di
methylesters der ... -Pimelinsäure in g
32,77
34.21
33,22
31,93
molare Menge
(0,089)
(0,106)
(0,0928)
(0,89)
Tetrahydrofuran in ml
750
700
600
575
Kalium-tert.-butoxid in g
20,0
23,9
21,0
20,2
molare Menge
(0,178)
(0,213)
(0,187)
(0,187)
Erhitzungsdauer in h
5
5
5
5
2,5n Essigsäure in ml
143
170
150
140
Lösungsmittel beim Umkristallisieren
Aceton-l-technisches
Methylenchlorid+
Diäthyläther
-
Hexan technisches Hexan
Ausbeute an erstem Zwischenprodukt in g
20,18
23,47
31,4
-
prozentuale Ausbeute
(67,4)
(75,9)
-
-
20
Beispiel 19 (Teil C)
Entsprechend Beispiel 1, Teil C, jedoch unter Ersatz der 29,8 g 2-Carbomethoxy-4-(p-chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch das gemäss Beispiel 19, Teil B, hergestellte erste Zwischenpro- 25 dukt4-(p-Bromphenyl)-2-carbomethoxy-4-cyanocyIcohexanon und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle III erhält man das entsprechende zweite Zwischenprodukt 4-(p-Bromphenyl)-4-cyanocyclohexanon in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 110 bis 113°C.
30
Die Elementaranalyse der Verbindung C13H12BrNO ergibt folgende Werte:
ber.: C 56,13 H 4,35 N 5,04 gef.: C 56,35 H 4,34 N 5,06
35
Beispiel 20 (Teil C)
Entsprechend Beispiel 1, Teil C, jedoch unter Ersatz der 29,8 g 2-Carbomethoxy-4-(p-chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch das gemäss Beispiel 20, Teil B hergestellte erste Zwischenpro- 40 dukt2-Carbomethoxy-4-(m-ch!orphenyl)-4-cyanocyclohexanon und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle III erhält man das entsprechende zweite Zwischenprodukt 4-(m-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 71 bis 73,5° C. 4S
Die Elementaranalyse der Verbindung C13H12ClNO ergibt folgende Werte:
ber.: C 66,81 H 5,18 N 5,99 gef.: C 66,91 H 5,11 N5,95
50
Beispiel 21 (Teil C)
Entsprechend Beispiel 1, Teil C, jedoch unter Ersatz der 29,8 g 2-Carbomethoxy-4-(p-chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch das gemäss Beispiel 21, Teil B, hergestellte erste Zwischenprodukt 2-Carbomethoxy-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-cyanocyclohex-anon und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle III erhält man das entsprechende zweite Zwischenprodukt 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon in kristalliner Form eines Fp von 156 bis 157,5°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C13HuC12NO ergibt folgende Werte:
ber.: C 58,22 H 4,14 N 5,22 gef.: C 58,61 H 4,37 N 5,50
Beispiel 22 (Teil C)
Entsprechend Beispiel 1, Teil C, jedoch unter Ersatz der 29,8 g 2-Carbomethoxy-4-(p-chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch das gemäss Beispiel 22, Teil B, hergestellte erste Zwischenprodukt 2-Carbomethoxy-4-(2,4-dichlorphenyl)-4-cyanocyclohexa-non und Modifizieren der sonstigen Faktoren entsprechend der folgenden Tabelle III erhält man das entsprechende zweite Zwischenprodukt 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 119 bis 122,5°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung Ci3HnCl2NO ergibt folgende Werte:
ber.: C 58,22 H 4,14 N 5,22 gef.: C 58,21 H 3,95 N 5,41
Tabelle III
Parameter
Beispiel 19
Beispiel 20
Beispiel 21
Beispiel 22
Gewicht des ersten Zwischenprodukts in g
20,18
23,0
30,9
32,0
molare Menge
(0,06)
(0,079)
(0,095)
(0,098)
Volumenmenge Eisessig in ml
380
500
600
620
Volumenmenge 10 %ige Schwefelsäure in ml
190
250
300
310
Benzolextraktion und Lösungsmittel-
verdampfung weggelassen
-
-
-
-
Lösungsmittel beim Umkristallisieren
Methylenchlorid-
Petroläther
Methylenchlorid-
Methylenchlorid-
+technisches
-t-technisches
+technisches
Hexan
Hexan
Hexan
Gewicht des zweiten Zwischenprodukts in g
11,71
10.05
14,72
14,24
prozentuale Ausbeute
(70,2)
(54,4)
(57,8)
(54,2)
Beispiel 19 (Teil D)
Entsprechend Beispiel 1, Teil D, jedoch unter Ersatz der 19,49 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch das gemäss Beispiel 19, Teil C, hergestellte zweite Zwischenprodukt 4-(p-Bromphenyl)-4-cyanocyclohexanon und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle IV erhält man das entsprechende dritte Zwischenprodukt 4-(p-Bromphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 127 bis 131°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C15H16BrN02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 55,91 H 5,00 N 4,35 gef.: C 55,78 H 5,13 N 4,39
Beispiel 20 (Teil D)
Entsprechend Beispiel 1, Teil D, jedoch unter Ersatz der 19,49g4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch das gemäss Beispiel 20, Teil C, hergestellte zweite Zwischenprodukt 4-(in-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle IV erhält man das entsprechende dritte Zwischenprodukt 4-(m-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 68 bis 71° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C15H16C1N02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 64,86 H 5,81 N 5,04 gef.: C 64,94 H 5,91 N 4,81
21 641177
Beispiel 21 (Teil D)
Entsprechend Beispiel 1, Teil D, jedoch unter Ersatz der 19,49 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch das gemäss Beispiel 21, Teil C, hergestellte zweite Zwischenprodukt 4-5 (3,4-Dichlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle IV erhält man das entsprechende dritte Zwischenprodukt 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 120,5 bis 123°C. 10 Die Elementaranalyse der Verbindung C15H15C12N02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 57,51 H 4,84 N 4,49 gef.: C 57,44 H 5,05 N 4,50
15 Beispiel 22 (Teil D)
Entsprechend Beispiel 1, Teil D, jedoch unter Ersatz der 19,49 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon durch das gemäss Beispiel 22, Teil C hergestellte zweite Zwischenprodukt 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon und Modifizieren der 20 sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle IV erhält man das entsprechende dritte Zwischenprodukt 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 109,5 bis 112,0°C. 25 Die Elementaranalyse der Verbindung C15Hi5Cl2N02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 57,71 H 4,84 N 4,49 gef.: C 57,70 H 4,81 N 4,71
Tabelle IV
Parameter
Beispiel 19
Beispiel 20
Beispiel 21
Beispiel 22
Gewicht des zweiten Zwischenprodukts in g
11,71
9,95
14,62
14,14
molare Menge
(0,042)
(0,0426)
(0,0546)
(0,053)
Volumenmenge Äthylenglykol in ml
3,0
2,5
3,1
3,0
Gewicht der p-Toluolsulfonsäure in g
0,14
0,12
0,15
0,15
Volumenmenge Benzol in ml
120
80,0
95,0
92,0
Kristallisationslösungsmittel
Cyclohexan
Diäthyläther-t-
Cyclohexan
Methylenchlorid-
Petroläther
-ftechnisches
Hexan
Gewicht des dritten Zwischenprodukts in g
13,05
10,78
16,42
15,14
prozentuale Ausbeute
(96,4)
(91,1)
(96,3)
(91,5)
Beispiel 19 (Teil E)
Entsprechend Beispiel 1, Teil E, jedoch unter Ersatz der 21,87g4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal durch das gemäss Beispiel 19, Teil D, hergestellte dritte Zwischenprodukt 4-(p-Bromphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle V erhält man das entsprechende vierte Zwischenprodukt 4-(p-Bromphenyl)-4-carboxycyclohexanon, Äthylenketal in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 176 bis 178° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C15H17Br04 ergibt folgende Werte:
ber.: C 52,80 H 5,02 gef.: C 53,40 H 4,92
Beispiel 20 (Teil E)
Entsprechend Beispiel 1, Teil E, jedoch unter Ersatz der 21,87 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal durch das gemäss Beispiel 20, Teil D, hergestellte dritte Zwischenprodukt 4-(m-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle V erhält man das entsprechende vierte
Zwischenprodukt 4-Carboxy-4-(m-chlorphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal in kristalliner Form eines Fp von 140 bis 141,5°C. Die Elementaranalyse der Verbindung C15H17CIO4 ergibt fol-50 gende Werte:
ber.: C 60,71 H 5,78 gef.: C 60,51 H 5,78
55 Beispiel 21 (Teil E)
Entsprechend Beispiel 1, Teil E, jedoch unter Ersatz der 21,87 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal durch das gemäss Beispiel 21, Teil D, hergestellte dritte Zwischenprodukt 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, 60 Äthylenketal und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle V erhält man das entsprechende vierte Zwischenprodukt 4-Carboxy-4-(3,4-dichlorphenyl)cycloh-exanon, Äthylenketal in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 119 bis 121,5°C.
65 Die Elementaranalyse der Verbindung C15H16C1204 ergibt folgende Werte:
ber.: C 54,39 H 4,87 gef.: C 54,69 H 5,11
641177 2
Beispiel 22 (Teil E)
Entsprechend Beispiel 1, Teil E, jedoch unter Ersatz der 21,87g4-(p-Chlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal durch das gemäss Beispiel 22, Teil D, hergestellte dritte Zwischenprodukt 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle V erhält man das entsprechende vierte Zwischenprodukt 4-Carboxy-4-(2,4-dichlorphenyl)cycloh-exanon, Äthylenketal in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 192 bis 195,5°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C15Hi6C1204 ergibt 5 folgende Werte:
ber.: C 54,39 H 4,87 gef.: C 54,63 H 5,03
Tabelle V
Parameter
Beispiel 19
Beispiel 20
Beispiel 21
Beispiel 22
Gewicht des dritten Zwischenprodukts in g
13,05
10,78
16,32
15,04
molare Menge
(0,04)
(0,045)
(0,052)
(0,048)
Gewicht an Kaliumhydroxid in g
(Natr.hydroxid)2,0 2,23
16,3
15,0
Volumenmenge Äthylenglykol in ml
100
100
165
150
Extraktionslösungsmittel
Diäthyläther
Diäthyläther
Methylenchlorid
Methylenchlorid
Lösungsmittel beim Umkristallisieren
Methylenchlorid-
Methylenchlorid-
Diäthyläther-!- Pe
Äthylacetat
+technisches
+technisches troläther
Hexan
Hexan
Gewicht des vierten Zwischenprodukts in g
12,56
10,49
13,69
11,25
prozentuale Ausbeute
(92,0)
(78,6)
(79,5)
(70,8)
Beispiel 19 (Teil F)
Entsprechend Beispiel 1, Teil F, jedoch unter Ersatz der 15,79 g 4-Carboxy-4-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon, Äthylenketal durch das gemäss Beispiel 19, Teil E, hergestellte vierte Zwischenprodukt 4-(p-Bromphenyl)-4-carboxycyclohexanon, Äthylenketal und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle VI erhält man das entsprechende fünfte Zwischenprodukt 4-(p-Bromphenyl)-4-isocyanatocycloh-exanon, Äthylenketal in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 87 bis 89° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C15H16BrN03 ergibt folgende Werte:
ber.: C 53,27 H 4,77 N 4,14 gef.: C 53,43 H 4,89 N 4,02
Beispiel 20 (Teil F)
Entsprechend Beispiel 1, Teil F, jedoch unter Ersatz der 15,79g4-Carboxy-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal durch das gemäss Beispiel 20, Teil E, hergestellte vierte Zwischenprodukt 4-Carboxy-4-(m-chlorphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle VI erhält man das entsprechende fünfte Zwischenprodukt 4-(m-Chlorphenyl)-4-isocyanatocycIo-hexanon, Äthylenketal in Form einer gummiartigen Masse mit einem Maximum im IR-Spektrum bei etwa 2290 cm"1.
25
30
35
Beispiel 21 (Teil F)
Entsprechend Beispiel 1, Teil F, jedoch unter Ersatz der 15,79g4-Carboxy-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal durch das gemäss Beispiel 21, Teil E, hergestellte vierte Zwischenprodukt 4-Carboxy-4-(3,4-dichlorphenyl)-cyclohex-anon, Äthylenketal und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle VI erhält man das entsprechende fünfte Zwischenprodukt 4-(3,4-Dichlorphenyl-)-4-isocv-anatocyclohexanon, Äthylenketal als Öl mit einem Maximum im IR-Spektrum bei etwa 2250 cm"1.
Beispiel 22 (Teil F)
Entsprechend Beispiel 1, TeilF, jedoch unter Ersatz der 15,79g4-Carboxy-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanon,Äthylenke-4|) tal durch das gemäss Beispiel 22, Teil E, hergestellte vierte Zwischenprodukt 4-Carboxy-4-(2,4-dichlorphenyl)cyclohex-anon, Äthylenketal und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle VI erhält man das entsprechende fünfte Zwischenprodukt 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-isocy-4J anatocyclohexanon, Äthylenketal in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 85 bis 89,5° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C15H15C12N03 ergibt folgende Werte:
ber.: C 54,89 H 4,61 N 4,27 50 gef.: C 55,02 H 4,61 N 4,36
Tabelle VI
Parameter Beispiel 19 Beispiel 20 Beispiel 21 Beispiel 22
Gewicht des vierten Zwischenprodukts in g
12,56
10,49
13,59
11,15
molare Menge
(0,038)
(0,035)
(0,041)
(0,034)
Volumenmenge Triäthylamin in ml
5,26
4,92
5,7
4,7
Volumenmenge Anisol in ml
100
100
105
85
Gewicht des Diphenylphosphonazids in g
10,46
9,76
11,45
9,40
Volumen des Silikagels in der Säule in ml
600
600
1000
600
Entwicklerlösungsmittel
Methylenchlorid
Methylenchlorid
1 Teil Äthylacetat/
Methylenchlorid mit
1,5% Äthylacetat
3 Teile Methylen
chlorid
Lösungsmittel beim Umkristallisieren
Diäthyläther+
-
-
Diäthyläther+
Petroläther
Petroläther
Gewicht des fünften Zwischenprodukts in g
6,25
10,0
9,51
8,64
prozentuale Ausbeute
-
(97,3)
(70,7)
(77,4)
23
641177
Beispiel 19 (Teil G)
Entsprechend Beispiel 1, Teil G, jedoch unter Ersatz der 6,62 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal durch das gemäss Beispiel 19, Teil F, hergestellte fünfte Zwischenprodukt 4-(p-Bromphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal. Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle VII und Einfügung einer zusätzlichen Stufe, nämlich Auflösen des Rückstands aus dem Filtrat in einer geringen Menge Diäthyläther und Behandeln dieser Lösung mit einer zur Bildung des Hydrochlorid- Additionssalzes ausreichenden Menge 3n Chlorwasserstoffsäure in Äther erhält man das entsprechende sechste Zwischenprodukt 4-(p-Brom-phenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid in kristalliner Form eines Fp von 266 bis 267° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung Ci5H21BrClN02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 48,99 H 5,76 N 3,81 gef.: C 48,59 H 5,46 N 3,63
Beispiel 21 (Teil G)
Entsprechend Beispiel 1, Teil G, jedoch unter Ersatz der 6,62 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal durch das gemäss Beispiel 21, Teil F, hergestellte fünfte Zwi-5 schenprodukt 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal, Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle VII und Einfügung einer zusätzlichen Stufe, nämlich Auflösen des Rückstands aus dem Filtrat in einer geringen Menge Diäthyläther und Behandeln der erhalte-10 nen Lösung mit einer zur Ausfällung des Hydrochlorid-Additionssalzes ausreichenden Menge 3n Chlorwasserstoffsäure in Äther erhält man das entsprechende sechste Zwischenprodukt 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 225 15 bis 227° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C15H20Cl3NO2 ergibt folgende Werte:
ber.: C 51,08 H 5,72 N 3,97 gef.: C 51,49 H 5,91 N 4,20
20
25
30
Beispiel 20 (Teil G)
Entsprechend Beispiel 1, Teil G, jedoch unter Ersatz der 6,62 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal durch das gemäss Beispiel 20, Teil F, hergestellte fünfte Zwischenprodukt 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal, Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle VII und Einfügen einer zusätzlichen Stufe, nämlich Auflösen des Rückstands aus dem Filtrat in einer geringen Menge Diäthyläther und Behandeln der erhaltenen Lösung mit einer zur Bildung des Hydrochlorid-Additionssalzes ausreichenden Menge 3n Chlorwasserstoffsäure in Äther erhält man das entsprechende sechste Zwischenprodukt 4-(m-Chlor-phenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlo- 35 rid in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 252 bis 254° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C15H21C12N02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 56,61 H 6,65 N 4,40
gef.: C 56,74 H 6,68 N 4,64 4()
Beispiel 22 (Teil G)
Entsprechend Beispiel 1, Teil G, jedoch unter Ersatz der 6,62 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal durch das gemäss Beispiel 22, Teil F, hergestellte fünfte Zwischenprodukt 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal, Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle VII und Einfügung einer zusätzlichen Stufe, nämlich Auflösen des Rückstands aus dem Filtrat in einer geringen Menge Diäthyläther und Behandeln der erhaltenen Lösung mit einer zur Bildung des Hydrochlorid-Additionssalzes ausreichenden Menge 3n Chlorwasserstoffsäure in Äther erhält man das entsprechende sechste Zwischenprodukt 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 201 bis 203,5° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C15H2oCl3N02- 1/3H20 ergibt folgende Werte:
ber.: C 50,22 H 5,62 N 3,91 gef.: C 50,42 H 5,92 N 3,80
Tabelle VII
Parameter Beispiel 19 Beispiel 20 Beispiel 21 Beispiel 22
Gewicht des fünften Zwischenprodukts in g 6,25 10,0 9,51 8,54
molare Menge (0,018) (0,034) (0,029) (0,026)
Volumenmenge Tetrahydrofuran in ml 80 150 135 120
Lithiumaluminiumhydrid in g 1,0 1,5 1,67 1,5
zweite Volumenmenge Tetrahydrofuran in ml 20 20 13 12
erste Volumenmenge Wasser in ml 1,0 1,5 1,7 1,5 Volumenmenge der 15%igen
Natriumhydroxidlösung in ml 1,0 1,5 1,7 1,5
zweite Volumenmenge Wasser in ml 3,0 1,5 5,1 4,5
Lösungsmittel beim Umkristallisieren Methylenchlorid+ Methylenchlorid + Methanol+ Methylenchlorid+
Äthylacetat Äthylacetat Diäthyläther Äthylacetat
Gewicht des sechsten Zwischenprodukts in g 4,30 6,09 4,70 6,25
prozentuale Ausbeute (68,5) (56,3) (46,0) (68,2)
Beispiel 19 (Teil H)
Entsprechend Beispiel 1, Teil H, jedoch unter Ersatz der 4,68 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base durch das gemäss Beispiel 19, Teil G, hergestellte sechste Zwischenprodukt 4-(p-Bromphenyl)-4-methylaminocy-clohexanon, Äthylenketalhydrochlorid und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle VIII
erhält man die entsprechende gewünschte Verbindung 4-(p-Bromphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid in kristalliner Form eines Fp von 254 bis 255,5° C.
65 Die Elementaranalyse der Verbindung Ci6H23BrClN02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 51,01 H 6,14 N 3,72 gef.: C 51,29 H 6,30 N 3,85
641177
24
Beispiel 20 (Teil H)
Entsprechend Beispiel 1, Teil H, jedoch unter Ersatz der 5,68 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base durch das gemäss Beispiel 20, Teil G, hergestellte sechste Zwischenprodukt 4-(m-ChlorphenyI)-4-methylaminocy- 5 clohexanon, Äthylenketalhydrochlorid und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle VIII erhält man die entsprechende gewünschte Verbindung 4-(m-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 224 bis 10 227° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C16H23C12N02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 57,83 H 6,98 N 4,22
gef.: C 57,71 H 7,03 N 4,31 15
Beispiel 21 (Teil H)
Entsprechend Beispiel 1, TeilH, jedoch unter Ersatz der5,68 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base durch das gemäss Beispiel 21, Teil G, hergestellte 20 sechste Zwischenprodukt 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methylami-nocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle
25
VIII erhält man die entsprechende gewünschte Verbindung 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 77 bis 81° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung Q6H21C12N02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 58,19 H 6,41 N 4,24 gef.: C 58,30 H 6,38 N 4,48
Beispiel 22 (Teil H)
Entsprechend Beispiel 1, Teil H, jedoch unter Ersatz der 5,68 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base durch das gemäss Beispiel 22, Teil G, hergestellte sechste Zwischenprodukt 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methylami-nocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle VIII erhält man die entsprechende gewünschte Verbindung 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 229,5 bis 232°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C16H22C13N02- 1/2H20 ergibt folgende Werte:
ber.: C 51,14 H 6,17 N 3,73 gef.: C 51,47 H 6,28 N 3,99
Tabelle VIII
Parameter
Beispiel 19
Beispiel 20
Beispiel 21
Beispiel 22
Gewicht des sechsten Zwischenprodukts in g
4,30
6,09
4,6
6,15
molare Menge
(0,013)
(0,019)
(0,013)
(0,017)
Volumenmenge der 37%igen wässrigen
Formaldehydlösung in ml
18
27
14,2
18,9
Volumenmenge des Methanols in ml
54
80
48
64
Gewicht des Natriumborhydrids in g
2,86
3,83
1,93
2,57
Lösungsmittel beim Umkristallisieren
Methylenchlorid+
Methylenchlorid+ Äther+
Methylenchlorid+
Äthylacetat
Äthylacetat
Petroläther
Äthylacetat
Gewicht der gewünschten Verbindung in g
2,40
3,29
2,22*
2,51
prozentuale Äusbeute
(50,9)
(52,1)
(51,3)
(40,3)
* Diese Verbindung ist nicht als Hydrochlorid-Säureadditionssalz hergestellt worden. Das Verfahren wurde durch blosses Weglassen der Stufe der Zugabe der 2,5n ätherischen Chlorwasserstoffsäure modifiziert.
45
Beispiel 23
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der 4,52 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid durch die gemäss Beispiel 19, Teil H, hergestellte gewünschte Verbindung 4-(p-Bromphenyl)-4-dimethylaminocy-clohexanon, Äthylenketalhydrochlorid und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle IX erhält man die entsprechende weiter gewünschte Verbindung 4-(p-Bromphenyl M-dimethjfaminocyclohexanon in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 115 bis 118°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C14Hi8BrNO ergibt folgende Werte:
ber.: C 56,76 H 6,12 N 4,73 gef.: C 56,79 H 6,14 N 4,91
Beispiel 24
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der 4,52 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid durch die gemäss Beibpiel 20, Teil H, hergestellte gewünschte Verbindung 4-(m-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-cyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle IX
erhält man die entsprechende weiter gewünschte Verbindung 4-(m-Chlorphenyl-4-dimethylaminocyclohexanon in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 93 bis 95°C.
50 Die Elementaranalyse der Verbindung C14H18ClNO ergibt folgende Werte:
ber.: C 66,79 H 7,21 N 5,59 gef.: C 67,35 H 7,33 N 5,87
55 Beispiel 25
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der 4,52 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid durch die gemäss Beispiel 21, Teil H, hergestellte gewünschte Verbindung 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-dimethylami-
60' nocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend Tabelle IX erhält man die entsprechende weiter gewünschte Verbindung 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 88,5 bis 91°C.
65 Die Elementaranalyse der Verbindung Ci4H17C12NO ergibt folgende Werte:
ber.: C 58,75 H 5,99 N 4,99 gef.: C 59,02 H 6,14 N 5,22
Beispiel 26
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der 4,52 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid durch die gemäss Beispiel 22, Teil H, hergestellte gewünschte Verbindung 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-dimethylami-nocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid und Modifizieren der sonstigen Parameter entsprechend der folgenden Tabelle IX
25 641 177
erhält man die entsprechende weiter gewünschte Verbindung 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon in kristalliner Form eines Fp-Bereichs von 116,5 bis 120°C. Die Elementaranalyse der Verbindung Q4H17CI2NO ergibt 5 folgende Werte:
ber.: C 58,75 H 5,99 N 4,90 gef.: C 58,84 H 6,25 N 4,87
Tabelle IX
Parameter
Beispiel 23
Beispiel 24
Beispiel 25
Beispiel 26
Gewicht der Ausgangsverbindung in g
1,40
2,28
1,72
1,76
molare Menge
(0,0039)
(0,0069)
(0,0052)
(0,0048)
Volumenmenge an 2,5n Chlorwasserstoff
säure in ml
7,0
11,5
8,5
9,0
Volumenmenge an Methanol in ml
14
23
17
18
Lösungsmittel beim Umkristallisieren
Aceton + techni
Diäthyläther -1- Pe
Diäthyläther+Pe
Diäthyläther
sches Hexan troläther troläther
Gewicht der gewünschten Verbindung in g
0,80
1,41
1,00
0,94
prozentuale Ausbeute
(69)
(81,2) .
(71,7)
(68,4)
Beispiel 27
Herstellung von 4-Dimethylamino-4-(2-thienyl)-cyclohexanon, Äthylenketal:
Teil A: Herstellung von Dimethyl-4-(2-thienyl)-4-cyanopi-melat
Eine Mischung aus 5,0 g (0,406 Mol) 2-Thiophenacetonitril und 19 ml Methylacrylat wird in 20 ml tert.-Butanol auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Entfernen der Heizquelle werden rasch 6,5 ml 40%igen methanolischen in 9 ml tert.-Butanol zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch 4 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, schliesslich abkühlen gelassen und mit Wasser und Benzol verdünnt. Die sich bildende organische Schicht wird abgetrennt, nach und nach mit 2,5n Salzsäure, Wasser und Salzlake gewaschen und dann zur Trockene eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird zunächst bei 40 mm Hg-Säule destilliert, um niedrigsiedende Nebenprodukte zu entfernen. Bei der abschliessenden Destillation bei 0,05 mm Hg-Säule fällt das gewünschte Reaktionsprodukt als Öl an. Man erhält insgesamt in 73%iger Ausbeue 7,70 g Pimelat eines Kp von 162 bis 180°C.
Teil B : Herstellung von 4-(2-Thienyl)-4-cyano-2-carbometho-xycyclohexanon
Eine Lösung von 8,80 g (0,0298 Mol) des gemäss Teil A hergestellten Dimethyl-4-(2-thienyl)-4-cyanopimelats in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit 6,70 g (0,06 Mol) Kalium-tert.-butoxid versetzt. Nach4,5-stündigem Erhitzen auf Rückflusstemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eis gekühlt und mit 47 ml 2,5n Essigsäure behandelt. Die gebildete organische Schicht wird abgetrennt und mit Benzol verdünnt. Diese Lösung wird nach und nach mit wässriger Natriumbicarbonat(NaHC03)-Lösung, Wasser und Salzlake gewaschen und danach zur Trockene eingedampft. Hierbei erhält man in 99%iger Ausbeute 8,0 g 4-(2-Thienyl)-4-cyano-2-carbomethoxycyclohexanon in kristalliner Form eines Fp von 76 bis 78° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C13H13NO3S ergibt folgende Werte:
ber.: C 59,30 H 4,98 N 5,32 gef.: C 59,16 H 5,13 N 5,19
Teil C: Herstellung von 4-(2-Thienyl)-4-cyanocyclohexanon Eine Mischung aus 8,0 g (0,0304 Mol) 4-(2-Thienyl)-4-cyano-2-carbomethoxycyclohexanon in 200 ml Essigsäure und 100 ml 10%iger wässriger Schwefelsäure wird unter mechanischem
25 Rühren auf einem Dampfbad 24 h lang erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt und gründlich mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wird nach und nach mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlake gewaschen und danach zur Trockene eingedampft. Der 30 hierbei angefallene feste Rückstand wird aus Methylenchlorid, Skellysolve B umkristallisiert, wobei in 66%iger Ausbeute 4,10 g 4-(2-Thienyl)-4-cyanocyclohexanon eines Fp von 117,5 bis 119° C erhalten werden.
Die Elementaranalyse der Verbindung CuHuNOS ergibt fol-35 gende Werte:
ber.: C 64,36 H 5,40 N 6,82 gef.: C 64,75 H 5,49 N 6,85
Teil D : Herstellung von 4-(2-Thienyl)-4-cyanocyclohexanon, 40 Äthylenketal
Eine Mischung aus 4,0 g (0,0195 Mol) 4-(2-Thienyl)-4-cyano-cyclohexanon, 1,2 ml (1,32 g) (0,02 Mol) Äthylenglykol und 0,05 g p-Toluolsulfonsäure in 35 ml Benzol wird in einer mit einer Dean-Stark-Falle ausgestatteten Vorrichtung 6 h lang auf Rück-43 flusstemperatur erhitzt. Danach wird die Lösung abkühlen gelassen, nach und nach mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlake gewaschen und schliesslich zur Trockene eingedampft. Der hierbei angefallene feste Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, wobei in 90%iger Ausbeute 4,38 g 4-(2-50 Thienyl)-4-cyanocyclohexanon, Äthylenketal eines Fp von 90,5 bis 92°C erhalten werden.
Die Elementaranalyse der Verbindung C13Hi5N02S ergibt folgende Werte:
ber.: C 62,62 H 6,06 N 5,62 55 gef.: C 62,47 H 5,99 N 5,71
Teil E: Herstellung von 4-Carboxy-4-(2-thienyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Eine Mischung aus 4,98 g (0,02 Mol) 4-Cyano-4-(2-thienyl)-60 cyclohexanon, Äthylenketal und 0,70 g (0,02 Mol) Natriumhydroxid in 40 ml Äthylenglykol wird über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und mit Wasser verdünnt. Die hierbei erhaltene Lösung wird in Eis gekühlt, mit Äther überschichtet und sorgfältig 65 angesäuert. Die sich hierbei bildende organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Schicht wird noch zweimal mit Äther gewaschen. Die Ätherextrakte werden miteinander vereinigt, nochmals mit Salzlake gewaschen und dann zur Trockene einge
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dampft. Der hierbei angefallene feste Rückstand wird aus Me-thylenchlorid/SkellysolveB umkristallisiert, wobei in 82%iger Ausbeute 4,64 g 4-Carboxy-4-(2-thienyI)cyclohexanon, Äthylenketal eines Fp von 125 bis 127°C erhalten werden.
Die Elementaranalyse der Verbindung C^H^C^S ergibt folgende Werte:
ber.: C 58,19 H 6,01 gef.: C 58,38 H 5,93
Teil F: Herstellung von 4-Isocyanato-4-(2-thienyl)cyclo-hexanon, Äthylenketal
Eine Mischung aus 4,64 g (0,017 Mol) 4-Carboxy-4-(2-thi-enyl)cyclohexanon, Äthylenketal und 2,4 ml (1,75 g) (0,017 Mol) Triäthylamin in 60 ml Anisol wird mit 4,68 g Diphenylphosphonazid versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 2 h lang in einem Ölbad bei einer Temperatur von 90 bis 100° C gerührt. Schliesslich wird das Lösungsmittel unter Ölpumpenvakuum entfernt. Der hierbei angefallene gummiartige Rückstand wird auf einer 400-ml-Silikagelsäule unter Verwendung von 5 % Äthylacetat enthaltendem Skellysolve B als Eluiermittel chroma-tographiert. Geeignete Fraktionen werden miteinander kombiniert. Diese liefern insgesamt in 28%iger Ausbeute 1,28 g Rohisocyanat als bewegliches Öl. Infrarotspektrum: ymax: 2280 cm"1.
Teil G: Herstellung von 4-Methylamino-4-(2-thienyl)cyclo-hexanon, Äthylenketalhydrochlorid
Eine Lösung von 2,21 g (8,3 mMole) 4-Isocyanato-4-(2-thie-nyl)-cyclohexanon, Äthylenketal in 40 ml Tetrahydrofuran wird in eine Suspension von 0,32 g (8,4mMole) Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Danach wird das Ganze 4 h lang bei Rückflusstemperatur gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in Eis abgekühlt wird. Danach werden in der angegebenen Reihenfolge 0,32 ml Wasser, 0,32 ml 15%iger Natriumhydroxidlösung und 0,96 ml Wasser zugegeben. Das sich hierbei ausscheidende anorganische Gel wird auf einem Filter gesammelt, das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Eine Lösung des hierbei angefallenen Verdampfungsrückstands in einer geringen Menge Äther wird mit einer eben ausreichenden Menge 3n Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt. Das hierbei ausgefallene Salz wird aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert, wobei in 35%iger Ausbeute 0,84 g 4-Methylamino-4-(2-thienyl)cyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid eines Fp von 211 bis 214° C erhalten wird.
Die Elementaranalyse der Verbindung Q3H20CINO2S ergibt folgende Werte:
ber.: C 53,87 H 6,96 N 4,83 gei: C 53,47 H 6,81 N 5,04
Teil H: Herstellung der gewünschten Verbindung 4-Dimethyl-amino-4-(2-thienyl)cyclohexanon, Äthylenketal
Eine Lösung der freien Base aus 0,84 g (2,9 mMole) 4-Methylamino-4-(2-thienyl)cyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid und 2,2 ml 37%iger wässriger Formaldehydlösung in 6,6 ml Methanol wird 4 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eis abgekühlt und sorgfältig in kleinen Anteilen mit insgesamt 0,27 g (7,1 mMole) Na-triumborhydrid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Hauptanteil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid und Wasser aufgenommen. Die sich bildende organische Schicht wird mit Wasser und Salzlake gewaschen und dann zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird noch zweimal in der geschilderten Weise reagieren gelassen und aufgearbeitet. Der letztlich erhaltene feste Rückstand wird zweimal aus Äther (Kühlen in Trockeneis und Aceton) umkristallisiert, wobei in 18%iger Ausbeute 0,14 g 4-Dimethylamino-4-(2-thienyl)cyclohexanon, Äthylenketal eines Fp von 99 bis 103° C erhalten wird.
Die Elementaranalyse der Verbindung C14H21NO2S ergibt folgende Werte:
ber.: C 62,88 H 7.92 N 5,24 gef.: C 62,75 H 8,21 N 5,49
5
Beispiel 28
Herstellung von 4-Dimethylamino-4-(2-thienyl)cyclohexanon: Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des 4-(p-Chlor-10 phenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids durch eine geeignete Menge des gemäss Beispiel 27 H hergestellten 4-Dimethylamino-4-(2-thienyl)cyclohexanon, Äthylenketals erhält man nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Wasser in 64%iger Ausbeute 4-Dimethylamino-4-(2-15 thienyl)cyclohexanon eines Fp von 102 bis 103° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C12Hi7NOS ergibt folgende Werte:
ber.: C 64,53 H 7,67 N 6,27 gef.: C 64,41 H 7,76 N 5,94
20
Beispiel 29
Herstellung von 4-(p-tert.-Butylphenyl)-4-dimethylaminocy-clohexanon:
Teil A: 4-p-tert.-Butylphenyl-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teile A bis F, jedoch unter Ersatz des p-Chlorphenylacetonitrils durch das im Herstellungsbeispiel A hergestellte p-tert.-Butylphenylacetonitril und Einsatz geeigneter Mengen an dem jeweiligen Zwischenprodukt in jeder Stufe erhält man nach dem Eluieren aus einer Silikagelsäule mit einem 2:1-Gemisch aus Äthylacetat und Methylenchlorid und nach dem Umkristallisieren aus Skellysolve B in 71 %iger Ausbeute 4-p-tert.-Butylphenyl-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal eines Fp von 103 bis 105,5°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung Q9H25NO3 ergibt folgende Werte:
ber.: C 72,35 H 7,99 N 4,44 gef.: C 72,66 H 8,03 N 4,50
Teil B : Herstellung von 4-(p-tert.-Butylphenyl)-4-methylami-nocyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil G, jedoch unter Ersatz des 4-p-Chlorphenyl-4-isocyanatocyclohexanons durch eine geeignete Menge 4-(p-tert.-Butylphenyl)-4-isocyanatocyclohexanon, Äthylenketal erhält man in 94%iger Ausbeute 4-(p-tert.-Butyl-phenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketal eines Fp von 118,5 bis 121°C.
Die Elementaranalyse der VerbindungCiqH29NÖ2 ergibt folgende Werte:
ber.: C 75,20 H 9,63 N 4,62 gef.: C 75,32 H 9,92 N 4,15
Teil C: Herstellung von 4-(p-tert.-Butylphenyl)-4-dimethyl-55 aminocyclohexanon, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 1, Teil H, jedoch unter Ersatz des 4-(p-Chlorphenyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketals durch das gemäss Teil B hergestellte 4-Methylamino-4-(p-tert.-butylphenyl)cyclohexanon, Äthylenketal erhält man in 90%iger 60 Ausbeute 4-(p-tert.-Butylphenyl)-4-dimethylaminocyclohexa-non, Äthylenketal eines Fp von 103,5 bis 107°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung CioHjjNOi ergibt folgende Werte:
ber.: C 75,66 H 9,84 N 4,41 65 gef.: C 75,49 H 9,73 N 4,68
Teil D: Herstellung von 4-(p-tert.-ButyIphenyl)-4-dimethyl-aminocyclohexanon
25
30
35
40
45
50
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des 4-(p-Chlor-phenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid durch das gemäss Teil C hergestellte 4-(p-tert.-Butylphe-nyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal erhält man in 60%iger Ausbeute nach dem Umkristallisieren aus Petroläther 4-(p-tert.-Butylphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon eines Fp von 82,5 bis 87° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung Ci8H27NO ergibt folgende Werte:
ber.: C 79.07 H 9,96 N 5,12 gef.: C 78,85 H 10,05 N 4,85
Beispiel 30
Herstellung von 4-(m-Tolyl)-4-dimethylaminocyclohexanon: Teil A: Herstellung von 4-(m-Tolyl)-4-isocyanatocyclohexa-non, Äthylenketal
Entsprechend Beispiel 15, Teile A bis F, jedoch unter Ersatz des o-Tolylacetonitrils durch m-Tolylacetonitril und anschliessendes Einsetzen des jeweils erhaltenen Zwischenprodukts in geeigneter Menge erhält man nach dem Eluieren aus einer Silikagelsäule mit Methylenchlorid anstelle des 2 % Äthylacetat enthaltenden Methylenchlorids in 90%iger Ausbeute 4-(m-To-lyl)-4-isocyanatocvclohexanon, Äthylenketal in Form eines Öls eines Infrarotabsorptionsspektrums y~ von 2250 bis 2270 cm"1
Teil B: Herstellung von 4-(m-Tolyl)-4-methylaminocyclohexa-non, Äthylenketalhydrochlorid
Entsprechend Beispiel 15, Teil G, jedoch unter Ersatz des4-Isocyanato-4-(o-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketals durch das gemäss Teil A erhaltene 4-Isocyanato-4-(m-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketal erhält man in 58%iger Ausbeute 4-(m-Tolyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid eines Fp von 219 bis 221° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C16H24CiN02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 64,52 H 8,12 N 4,70 gef.: C 64,35 H 8,18 N 4,93
Teil C: Herstellung von 4-(m-Tolyl)-4-dimethylaminocyclo-hexanon, Äthylenketalhydrojodid
Entsprechend Beispiel 15, Teil H, jedoch unter Ersatz des 4-( o-T olyl)-4-methylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid durch das gemäss Teil B erhaltene 4-(m-Tolyl)-4-methylami-nocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid erhält man in 85%iger Ausbeute 4-(m-Tolyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrojodid, eines Fp von 214 bis 215,5°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C17H26JN02 ergibt folgende Werte:
ber.: C 50,62 H 6.50 N 3,47 gef.: C 50,60 H 6,58 N 3,59
Teil D: Herstellung der gewünschten Verbindung 4-(m-Tolyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Hydroj odidsalz
Entsprechend Beispiel 16, jedoch unter Ersatz des 4-(o-Tolyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrojodids durch das gemäss Teil C hergestellte 4-(m-Tolyl)-4-dimethylaminocy-clohexanon, Äthylenketalhydrojodid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äthylacetatin75%iger Ausbeute 4-(m-Tolyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Hydrojodid-salz eines Fp von 172 bis 174,5° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C15H22JNO ergibt folgende Werte:
ber.: C 50,15 H 6,17 N 3,90 gef.: C 49,91 H 6,22 N 4,14
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Beispiel 31
Entsprechend Beispiel 1, Teil A, Beispiel 3, Teil A und Beispiel 17, Teil A, jedoch unter Ersatz des (p-Chlorphenyl)-acetonitrils durch
5
(2-Brom-5-methoxyphenyl)acetonitril, (3-Brom-4-phenolyl)acetonitril,
(5-Brom-4-anisyl)acetonitril, [5-Brom-3-(n-propoxy)phenyl]acetonitril, 10 (3-Chlor-4-fluorphenyl)acetonitril, (3-Chlor-6-methoxyphenyl)acetonitril, (2,6-Dichlorphenyl)acetonitril,
(3,5-Diisopropylphenyl) acetoni tril, (4,5-Dimethoxyphenyl)acetonitril bzw. 15 (o-Äthylphenyl)acetonitril erhält man den entsprechenden Diester der
4-(2-Brom-5-methoxyphenyl)-4-cyanopimelinsäure, 20 4-(3-Brom-4-phenetyl)-4-cyanopimelinsäure, 4-(5-Brom-4-anisyl)-4-cyanopimelinsäure, 4-(5-Brom-3-n-propoxyphenyl)-4-cyanopimelinsäure, 4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-cyanopimelinsäure, 4-(3-Chlor-6-methoxyphenyl)-4-cyanopimeIinsäure, 4-(2,6-Dichlorphenyl)-4-cyanopimelinsäure, 4-(3,5-Diisopropylphenyl)-4-cyanopimelinsäure, 4-(4,5-Dimethoxyphenyl)-4-cyanopimelinsäure bzw. 4-(o-Äthylphenyi)-4-cyanopimelinsäure.
30 Beispiel 32
Entsprechend Beispielen 1,4 und 17, Teilen B, C, D, E, F, G und H, jedoch unter Verwendung der gemäss Beispiel 31 hergestellten Zwischenprodukte, erhält man letztlich:
35
4-(2~Brom-5-methoxyphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base und Hydrochlorid, 4-(3-Brom-4-phenetyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base und Hydrochlorid, 40 4-(5-Brom-4-anisyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base und Hydrochlorid.
Die neuen Verbindungen besitzen, wie bereits erwähnt, eine analgetische Aktivität und lassen sich zur Behandlung und .. Linderung von Schmerzzuständen ohne Bewustseinsverlust ver-wenden. Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Kopfschmerzen, Muskelspasmen, Arthritis und Schmerzen des sonstigen Muskelskeletts z.B. Bursitis, zur Linderung schwacher bis mässiger postoperativer Schmerzen oder Schmerzen nach der so Geburt, Dysmenorrhoe und Schmerzen traumatischen Ursprungs. Darüber hinaus können diese Verbindungen zur Behandlung schwerer Schmerzzustände, beispielsweise zur Behandlung von bei Adenokarzinomen, Amputationen von Gliedern und Verbrennungen dritten Grades über eine grössere
Körperfläche bei Menschen und Tieren auftretenden Schmer-55 . • ,
zen, verabreicht werden.
Weiterhin sind bestimmte neue Verbindungen als Narkoti-kaantagonisten wirksam. So können sie beispielsweise als Gegenmittel gegen oder zur Verhinderung von übermässige(n) Depressionen des zentralen Nervensystems und des respiratorischen Zentrums aufgrund einer Verabreichung von Morphin oder sonstigen morphinartigen Drogen, z.B. Hydromorphon, Oxymorphon, Methadon und Meperidin, verabreicht werden. Ferner können sie auch bei narkotikaabhängigen Personen Ab-stinenzsyndrome, beispielsweise Entzugserscheinungen zu diagnostischen Zwecken, hervorrufen.
Die Dosierung von neuen Verbindungen zu Analgesiezwecken reichen gewöhnlich von etwa 0,01 bis etwa 7 mg/kg Körpergewicht des Patienten. Diese Verbindungen werden üblicherweise
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zur ein- bis viermaligen Verabreichung pro Tag in Dosiseinheiten künstliche Mischungen von Verbindungen, die einen angeneh-
von 5,10,25,50,75,100 und 200 mg angeboten. Bevorzugte men Geschmack vermitteln. Fliessfähigkeitsvermittelnde Mittel
Dosiseinheiten reichen von 0,05 bis 4 mg/kg Körpergewicht des sind beispielsweise Siliziumdioxid und Talkum. Netzmittel sind
Patienten. beispielsweise Propylenglykolmonostearat, Sorbitanmonooleat,
Die Verbindungen können oral, parenteral und rektal zur 5 Diäthylenglykolmonolaurat undPolyoxyäthylenlauraläther.
systemischen Wirkung verabreicht werden. Enterische Überzüge sind beispielsweise aus Fettsäuren, Fetten,
Die Arzneimittel können an Menschen und Tieren in geeigne- Wachsen, Schellack, ammoniiertem Schellack und Celluloseace-
ten Dosierungseinheiten, z.B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Pul- tatphthalaten hergestellte Überzüge. Pharmazeutisch akzeptable vern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspen- Substanzen für die eine untere Schicht bildende erste Schicht von sionen und oralen Lösungen oder Suspensionen sowie Öl-in- 10 mit Zucker überzogenen Tabletten sind beispielsweise Dextrin
Wasser-Emulsionen mit jeweils geeigneten Mengen an neuen und Gelatine. Die zweite Schicht, eine opake Zone, besteht
Verbindungen oder ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze beispielsweise aus Stärke, Talkum, Calciumcarbonat, Magnesiu-
verabreicht werden. moxid und Magnesiumcarbonat. Die dritte Schicht, eine durch-
Die verschiedenen Arzneimittelformen erhält man z. B. in der scheinende Zone, enthält beispielsweise Rohrzucker. Die vierte später geschilderten Weise, wobei pro Einheitsdosis derselben 15 Schicht, eine glasige Schicht, enthält beispielsweise Bienen-
etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise etwa 2,5 bis 300 mg an wachs, Carnaubawachs oder eine Mischung dieser Wachse,
wirksamem Bestandteil vorgesehen ist (sind). Filmüberzüge bestehen beispielsweise aus Hydroxyäthylcellulo-
Oral zu verabreichende Arzneimittel liegen entweder in fe- se, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyäthylenglykol 4000 und stem oder flüssigem Zustand vor. Feste Verabreichungsformen Celluloseacetatphthalaten.
sind Tabletten, Kapseln, Granulate und Pulvermengen. Arten 20 Hartgelatinekapseln der Grössen 5 bis 1000 werden hauptsäch-
oral zu verabreichender Tabletten sind beispielsweise gepresste lieh aus Gelatine hergestellt und können entweder klar oder
Tabletten, einschliesslich von Kautabletten und Pastillen, zerrie- farbig sein. Die Kapseln können entweder mit einem Pulver oder bene Tabletten, enterisch überzogene Tabletten und Mehrfach- - zur verzögerten Freigabe-mit beschichteten Pellets gefüllt presslinge. Bei den Kapseln handelt es sich entweder um harte sind.
oder weiche elastische Gelatinekapseln. Die Granulate und 25 In mit Pulvern gefüllten Kapseln können die für Tabletten
Pulver werden entweder als Brausegranulate oder -pulver oder bereits genannten Verdünnungs- oder Streckmittel enthalten als nicht-schäumende Granulate oder Pulver angeboten. sein. Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Verwendung
Zur Herstellung von Presstabletten geeignete pharmazeutisch bei der Herstellung beschichteter Pellets sind beispielsweise akzeptable Substanzen sind beispielsweise Bindemittel, Gleit- Stearinsäure, Palmitinsäure, Glycerylmyristat, Cetylalkohol, mittel, Streckmittel, den Zerfall fördernde Mittel, Farbstoffe, 30 Fette, Wachse, polymere Substanzen, die auf geringe pH-Wert-Geschmacksstoffe, die Fliessfähigkeit vermittelnde Mittel und änderungenim gastrointestinalen Trakt ansprechen, Polyvinyl-Netzmittel. Bei der Zubereitung zerriebener Tabletten in entwe- alkohol, Äthylcellulose und Mischungen aus Bienenwachs, Carder ausgeformter oder gepresster Form verwendet man Verdün- naubawachs oder Myrtenwachs mit Glycerylmonostearat. nungs- bzw. Streckmittel und Bindemittel. Enterisch überzogene Weichgelatinekapseln enthalten soviel Glyzerin, dass sie dau-Tabletten widerstehen infolge ihres enterischen Überzugs der 35 ernd biegsam sind. In Weichgelatinekapseln als pharmazeutisch Einwirkung von Magensäure, wobei es erst im alkalischen Darm akzeptable flüssige Verdünnungs- oder Streckmittel verwendba-zu einer Auflösung oder einem Zerfall der Tablette kommt. Mit re Mittel sind solche, die die Kapsel weder auflösen noch Zucker überzogene Tabletten sind Presstabletten, auf die in der schädigen und darüber hinaus nicht-toxisch sind, beispielsweise Regel vier verschiedene Schichten pharmazeutisch akzeptabler Maisöl, Baumwollsaatöl, Polysorbat 80, DMA und Triacetin. Substanzen appliziert sind. Mit Filmen beschichtete oder überzo- 40 In nicht-brausenden oder schäumenden Granulaten, die vor gene Tabletten sind Presstabletten, die mit einem wasserlösli- der Einnahme gelöst und/oder suspendiert werden, verwendbare chen Cellulosepolymerisat überzogen sind. Mehrfachpresslinge pharmakologisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise sind gepresste Tabletten, bei deren Herstellung unter Verwen- Verdünnungs- oder Streckmittel, Netzmittel, Geschmacksstoffe dung der bereits genannten pharmazeutisch akzeptablen Sub- und Färbemittel der bereits genannten Arten.
stanzen mehr als ein Presszyklus durchgeführt wurde. In den 45 In Brausegranulaten und -pulvern verwendbare pharmazeu-genannten Verabreichungsformen werden oftmals auch Färb- tisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise organische Säustoffe mitverwendet. Geschmacks- und Süssungsmittel gelangen ren, eine Kohlendioxidquelle, Verdünnungs- oder Streckmittel, bei Presstabletten, Tablettenpulvem, mit Zucker beschichteten Netzmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe.
Tabletten, Mehrfachpresslingen und Kautabletten zum Einsatz. Beispiele für organische Säuren sind Zitronensäure und Wein-
Geschmacks- und Süssungsmittel werden insbesondere auch bei 50 säure. Beispiele für Kohlendioxidlieferanten sind Natriumcarbo-
der Herstellung von Kautabletten und Pastillen mitverwendet. nat und Natriumbicarbonat. Beispiele für Süssstoffe sind Rohr-
Beispiele von Bindemitteln sind Glukoselösungen (25 bis zucker, Calciumcyclamat und das Natriumsalz des Benzoesäure-
50%ig), Akazienschleim (10 bis 20%ig), Gelatinelösungen (10 sulfimids. Beispiele für Verdünnungs- oder Streckmittel, Netz-
bis 20%ig), Rohrzucker- und Stärkepasten. Geeignete Gleitmit- mittel und Farbstoffe sind bereits angegeben worden.
tel sind beispielsweise Talkum, Stärke, Magnesium- oder Cal- 55 Bei pulverförmigen pharmazeutischen Zubereitungen sind die ciumstearat, Lycopodium und Stearinsäure. Streckmittel sind neuen Verbindungen gleichmässig in einem pharmazeutisch ak-
beispielsweise Lactose, Rohrzucker, Stärke, Kaolin, Salz, Man- zeptablen pulverförmigen Träger oder Verdünnungsmittel, z. B.
nit und Dicalciumphosphat. Den Zerfall fördernde Mittel sind einem Träger- oder Verdünnungsmittel der bereits beschriebe-
beispielsweiseMaisstärke, Kartoffelstärke, Bentonit, Methylcel- nen Art, dispergiert.
lulose, Agar und Carboxymethylcellulose. Farbstoffe sind bei- 60 Die einzelnen oral zu verabreichenden pharmazeutischen Zuspielsweise sämtliche der zulässigen wasserlöslichen FD- und/ bereitungsformen, nämlich Tabletten oder Kapseln, werden (als oder C-Farbstoffe sowie wasserunlösliche FD- und/oder C-Farb- Einzeldosis) in Behältern, wie Flaschen, in einer Menge von 50, stoffe auf Aluminiumoxidhydrat suspendiert. Geeignete Süs- 100, 500, 1000 oder 5000 abgepackt.
sungsmittel sind beispielsweise Rohrzucker, Lactose, Mannit Die Menge an der jeweiligen neuen Verbindung pro Dosisein-
und künstliche Süssstoffe, wie Natriumcyclamat und das Na- 65 heit wird so eingestellt, dass der jeweilige Patient mit einer triumsalz des Benzoesäuresulfimids sowie eine Reihe sprühge- wirksamen Menge versorgt wird. Die exakte Dosierung hängt trockneter Geschmacksstoffe. Geschmacksstoffe sind natürli- vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.
che, aus Pflanzen, z. B. Obst, extrahierte Geschmacksstoffe und So werden beispielsweise Tabletten und Kapseln in ausreichen
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der Zahl und Frequenz verabreicht, um die gewünschte pharma- Ie für Emulgatoren sind Gelatine, Akaziengummi, Traganth,
kologische Wirkung zu erzielen. Bentonit sowie Netzmittel, wie Polyoxyäthylensorbitanmono-
Die den Wirkstoff verzögert abgebenden Tabletten und Kap- oleat. Suspendiermittel sind beispielsweise Natriumcarboxyme-seln geben bei der Verdauung eine wirksame Menge ab. Diese thylcellulose, Pectin, Traganth, Veegum und Akaziengummi. Abgabe erfolgt solange, dass während einer längeren Dauer, 5 Verdünnungs-oder Streckmittel sind beispielsweise Lactose und beispielsweise während 12 h, dem Patienten eine ausreichende Rohrzucker. Süssungsmittel sind beispielsweise Rohrzucker, Si-Menge an aktivem Wirkstoff zur Verfügung steht. rupe, Glyzerin und künstliche Süssstoffe, wie Natriumcyclamat Nicht-sprudelnde Granulate und Pulver werden in gegebener und das Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids. Netzmittel sind Menge abgepackt, so dass sie nach dem Wiederaufbereiten mit beispielsweise Propylenglykolmonostearat, Sorbitanmonooleat, einer gegebenen Menge eines geeigneten flüssigen Trägers, in 10 Diäthylenglykolmonolaurat und Polyoxyäthylenlauryläther. Order Regel destillierten Wassers, eine Lösung und/oder Suspen- ganische Säuren sind beispielsweise Zitronen- und Weinsäure, sion mit gleichmässiger Konzentration an neuen Verbindungen, Kohlendioxidlieferanten sind beispielsweise Natriumbicarbonat erforderlichenfalls nach dem Schütteln, bilden. Die Konzentra- un^ Natriumcarbonat. Geeignete Farbstoffe sind beispielsweise tion der Lösung ist derart, dass ein Teelöffel voll (5 ml), ein bestimmte zugelassene wasserlösliche FD-und/oder C-Farbstof-Esslöffel voll (15 ml) oder ein Teil oder Mehrfaches hiervon eine 15 ^e- Geschmacksstoffe sind beispielsweise natürliche, aus Pflan-zur Erzielung der gewünschten pharmakologischen Wirkung zen, z. B. Obst, extrahierte Geschmacksstoffe und synthetische wirksame Menge an der neuen Verbindung enthält. Die genaue Mischungen von Verbindungen, die ein angenehmes GeDosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder schmacksgefühl vermitteln.
Tieres ab. Die Konzentration der neuen Verbindung in den Lösungen
Brausegranulate und -pulver werden entweder als Einheitsdo- 20 muss gleichförmig sein. Zumindest muss die Konzentration an sis, z. B. als in dünner Folie verschweisste Packung, oder in der Verbindung in der Emulsion und Suspension nach dem
Masse, beispielsweisein einer Menge von 113,4 bis 226,8g, Schütteln gleichmässig sein.
abgepackt, und zwar derart, dass eine gegebene Menge, entwe- Die Konzentration der neuen Verbindung wird derart einge-der eine Dosierungseinheit oder beispielsweise ein Teelöffel voll, stellt, dass ein Teelöffel voll (5 ml), ein Esslöffel voll (15 ml) oder ein Esslöffel voll oder ein Teil oder Mehrfaches hiervon (der ein Teil oder Mehrfaches hiervon eine wirksame Menge zur Granulatmasse) nach Zugabe zu einer gegebenen Menge flüssi- Hervorrufung des gewünschten pharmakologischen Effekts liegen Trägers, beispielsweise Wasser, die einzunehmende flüssige fert- Die exakte Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand Dosismenge liefert. Die Konzentration an dem aktiven Bestand- des Patienten oder Tieres ab.
teil in dem Granulat wird derart eingestellt, dass eine gegebene , Flüssige, oralzu verabreichende Verabreichungsformen kön-
Menge desselben nach dem Mischen mit einer gegebenen Menge nen beispielsweise in Dosierungseinheiten von 5 ml (Teelöffel
Wasser eine wirksame Menge an aktivem Bestandteil liefert und V°M), 10 ml, 15 ml (Esslöffel voll) und 30 ml oder mehrere den gewünschten pharmakologischen Effekt aufweist. Die ge- Dosierungseinheiten enthaltenden Behältern, z. B. in Grössen naue Granulatmenge hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des von 56,7 g, 85 g, 113,4 g, 170,1 g, 226,8 g, 0,4731,0,9461 oder
Patienten ab. 3,785 1, abgepackt sein.
Flüssige, oral zu verabreichende Dosierungsformen sind bei- 35 Nicht-brausende Granulate werden in gegebenen Mengen spielsweise wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lö- abgepackt^so dass sie nach dem Wiederaufbereiten mit einer sungen und/oder Suspensionen aus nicht-schäumenden oder gegebenen Menge eines geeigneten flüssigen Trägers, in der brausenden Granulaten und aus Brausegranulat hergestellte Regel destillierten Wassers, eine Lösung und/oder Suspension brausende Zubereitungen. Wässrige Lösungen sind beispielswei- liefern, die gegebenenfalls nach dem Schütteln eine gleichmässi-se Elixiere und Sirupe. Emulsionen sind entweder Öl-in-Wasser- 40 ge Konzentration an der neuen Verbindung aufweist. Die Konoder Wasser-in-Öl-Emulsionen. zentration der Lösung ist derart, dass ein Teelöffel voll (5 ml), ein Elixiere sind klare, süsse, wässrig-alkoholische Zubereitun- Esslöffel voll (15 ml) oder ein Teil oder Mehrfaches hiervon eine gen. In Elixieren verwendbare pharmazeutisch akzeptable Sub- wirksame Menge an Wirkstoff liefert und den gewünschten stanzen sind beispielsweise Lösungsmittel. Sirupe sind konzen- . pharmakologischen Effekt hervorruft. Die genaue Dosis hängt trierte wässrige Lösungen eines Zuckers, beispielsweise von 45 vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab. Rohrzucker, die ein Konservierungsmittel enthalten können. Brausegranulate werden entweder als Dosierungseinheit, z. B. Emulsionen sind zweiphasige Systeme, in denen eine Flüssigkeit in Zinn-Folienpäckchen oder in Masse, beispielsweise in einer in Form kleiner Kügelchen in der anderen Flüssigkeit dispergiert Menge von 113,4 g oder 226,8 g, abgepackt, und zwar derart, dass ist. Öl-in-Wasser-Emulsionen werden zur oralen Verabreichung sie nach Zugabe einer Dosierungseinheit, beispielsweise eines Wasser-in-Öl-Emulsionenvorgezogen. In Emulsionen verwend- 50 Tee-oder Esslöffels voll oder eines Teils oder Mehrfachen bare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise hiervon (der Granulatmasse) zu einer gegebenen Menge flüssi-nicht-wässrige Flüssigkeiten, Emulgatoren und Konservierungs- 8en Trägers, beispielsweise Wasser, eine einzunehmende flüssige mittel. In Suspensionen sind pharmazeutisch akzeptable Suspen- Dosierungsmenge liefern. Die Konzentration der neuen Verbin-diermittel und Konservierungsmittel enthalten. Pharmazeutisch dung in dem Granulat wird derart eingestellt, dass beim Vermi-akzeptable Substanzen in zu flüssigen, oral zu verabreichenden 55 sehen einer gegebenen Menge desselben mit einer gegebenen Dosierungsformen wiederaufzubereitenden nicht-brausenden Menge Wasser eine zur Gewährleistung des gewünschten phar-Granulaten sind beispielsweise Verdünnungs- oder Streckmittel, makologischen Effekts wirksame Menge an dem aktiven Be-Süssungsmittel und Netzmittel. In zu einer flüssigen, oralzu standteil bereitgestellt wird. Die genaue Granulatmenge hängt verabreichenden Verabreichungsform wiederaufzubereitenden von dem Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten ab. Brausegranulaten verwendbare pharmazeutisch akzeptable Sub- 60 Die parenterale Verabreichung erfolgt gewöhnlich intravenös, stanzen sind beispielsweise organische Säuren und Kohlendio- subkutan, intramuskulär und dergleichen.
xidlieferanten. In den genannten Dosierungsformen können Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung sind beispiels-
auch Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten sein. weise zur Injektion fertige sterile Lösungen, sterile, trockene,
Lösungsmittel sind beispielsweise Glyzerin, Sorbit, Äthanol lösliche Produkte, z. B. hypodermische Tabletten, die unmittel-
und Sirup. Beispiele für Konservierungsmittel sind Glyzerin, 65 bar vor Gebrauch ohne Schwierigkeiten mit einem Lösungsmittel
Methyl- und Propylparaben, Benzoesäure, Natriumbenzoat und kombiniert werden können, sterile und zur Injektion fertige
Alkohol. Beispiele für nicht-wässrige, in Emulsionen verwend- Suspensionen, sterile, trockene, unlösliche Produkte, die vor bare Flüssigkeiten sind Mineralöle und Baumwollsaatöl. Beispie- Gebrauch mit einem Träger kombiniert werden können sowie
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30
sterile Emulsionen. Bei den Lösungen kann es sich entweder um wässrige oder nicht-wässrige Lösungen handeln.
In parenteral zu verabreichenden Zubereitungen verwendbare pharmazeutische Substanzen sind wässrige Träger, nicht-wässri-ge Träger, antimikrobielle Mittel, isotonische Mittel, Puffer, 5 Antioxidantien, Lokalanästhetika, Suspendier- und Dispergiermittel, Emulgatoren, Sequestriermittel bzw. Chelatbildner und sonstige, aus pharmazeutischen Gründen erforderliche Zusätze.
Beispiele für wässrige Träger sind Natriumchlorid-, Ringer-, isotonische (5 %ige) Dextroselösungen, steriles Wasser zu Injek- 10 tionszwecken, Dextrose- und Natriumchloridinjektionslösungen und laktierte Ringer-Injektionslösungen. Nicht-wässrige parenterale Träger sind beispielsweise fixierte Öle pflanzlichen Ursprungs, beispielsweise Baumwollsaatöl, Maisöl, Sesamöl und Erdnussöl. Wenn die parenteral zu verabreichenden Zubereitun-15 gen in Mehrfach-Dosis-Behältem (z.B. Phiolen) abgepackt sind, müssen sie antimikrobielle Mittel in bakteriostatischen oder fungistatischen Konzentrationen enthalten. Solche Mittel sind beispielsweise Phenol oder Kresole, quecksilberhaltige Mittel, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Methyl- und Propyl-p-hydroxy- 20 benzoesäureester, Thimerosal, Benzalkoniumchlorid und Benz-äthoniumchlorid. Isotonische Mittel sind beispielsweise Natriumchlorid und Dextrose. Puffer sind beispielsweise Phosphate und Zitrate. Antioxidantien sind beispielsweise Natriumbisulfat. 25 Lokalanästhetika sind beispielsweise Procainhydrochlorid. Geeignete Suspendier- und Dispergiermittel sind beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose,Hydroxypropylmethylcellulo-se und Polyvinylpyrrolidon. Emulgiermittel sind beispielsweise Polysorbat 80 (Tween 80). Ein geeignetes Sequestriermittel bzw. 3fl ein geeigneter Chelatbildnerfür Metallionen ist beispielsweise Äthylendiamintetraessigsäure. Pharmazeutisch erforderliche Zusätze sind beispielsweise Äthanol, Polyäthylenglykol und Polypropylenglykol für mit Wasser mischbare Träger und Natriumhydroxid, Salzsäure, Zitronensäure oder Milchsäure zur pH-Werteinstellung.
Die Konzentration des pharmazeutisch aktiven Bestandteils wird derart eingestellt, dass eine Injektionsdosis von 0,5 ml, 1,0 ml, 2,0 ml bzw. 5,0 ml bzw. eine intraarteriell oder intravenös zu verabreichende Infusionsdosis von beispielsweise 0,5 ml/min, 1,0 40 ml/min, 1,5 ml/min bzw. 2,0 ml/min eine zur Herbeiführung des gewünschten pharmakologischen Effekts ausreichende und wirksame Menge an aktivem Bestandteil liefert. Die exakte Dosis hängt vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten oder Tieres ab. 45
Eine Dosierungseinheit zur parenteralen Verabreichung ist beispielsweise in einer Ampulle oder einer Spritze mit einer Nadel abgepackt. Eine Mehrfach-Dosis-Packung ist beispielsweise eine Phiole.
Sämtliche Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung 50 müssen in üblicher bekannter Weise steril sein.
Eine intravenöse oder intraarterielle Infusion einer sterilen wässrigen Lösung mit einem aktiven Material stellt eine wirksame Art und Weise der Verabreichung dar. Ferner kann auch eine sterile wässrige oder ölige Lösung oder Suspension mit dem 55 aktiven Material zur Gewährleistung des gewünschten pharmakologischen Effekts injiziert werden.
Pharmazeutische Verabreichungsformen zur rektalen Verabreichung sind rektale Suppositorien, Kapseln und Tabletten zur Herbeiführung einer systemischen Wirkung.
Unter rektalen Suppositorien sind feste Körper zum Einführen in das Rektum zu verstehen. Diese festen Körper schmelzen oder erweichen bei Körpertemperatur, wobei mindestens ein pharmakologisch oder therapeutisch aktiver Bestandteil in Freiheit gesetzt wird.
Zur Herstellung rektaler Suppositorien geeignete pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind Grundlagen oder Träger und Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts.
35
60
65
Beispiele für solche Grundlagen oderTräger sind Kakaobutter (Theobroma-Öl), Glyzerin/Gelatine, Carbowachs (Polyoxyä-thylenglykol) und geeignete Mischungen von Mono-, Di- und Triglyzeriden von Fettsäuren. Selbstverständlich können auch Kombinationen der verschiedenen Grundlagen zum Einsatz gelangen. Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts von Suppositorien sind beispielsweise Sermaceti und Wachs. Rektale Suppositorien erhält man entweder nach einem Druckverfahren oder durch Ausformen. Das übliche Gewicht rektaler Suppositorien beträgt etwa 2,0 g.
Tabletten und Kapseln zur rektalen Verabreichung erhält man unter Verwendung derselben pharmazeutisch akzeptablen Substanzen und nach denselben Methoden bzw. nach denselben Rezepturen wie Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung.
Rektale Suppositorien, Tabletten oder Kapseln werden entweder einzeln in Form einer Einheitsdosierung oder mengenmässig in Form mehrfacher Dosierungseinheiten von beispielsweise 2,6 oder 12 abgepackt.
Die pharmazeutisch und therapeutisch wirksamen neuen Verbindungen können in Form von Einzeldosen oder mehrerer Dosen oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Unter einer Einheitsdosis ist eine physikalisch unterscheidbare Einheit zur Verabreichung an Mensch und Tier, die einzeln verpackt ist, zu verstehen. Jede Einheitsdosis enthält neben dem erforderlichen pharmazeutischen Träger, Ballaststoff oder Verdünnungsmittel bzw. Streckmittel eine gegebene Menge der therapeutisch aktiven Verbindung, die zur Gewährleistung des gewünschten therapeutischen Effekts ausreicht. Beispiele für Dosiereinheiten sind Ampullen und Spritzen (zur parenteralen Verabreichung), einzeln abgepackte Tabletten oder Kapseln (feste Verabreichungsformen zur oralen Verabreichung) oder einzeln abgepackte Mengen entsprechend einem Tee- oder Esslöffel voll (flüssige Zubereitung zur oralen Verabreichung). Die Dosierungseinheiten können in Teilen oder in mehrfacher Menge verabreicht werden. Bei Verabreichung einer Mehrfachdosis werden mehrere identische Dosierungseinheiten, die in einem einzigen Behälter abgepackt sind, in voneinander getrennten Mengen verabreicht. Beispiele für Mehrfachdosierungseinheiten sind Phiolen (zur parenteralen Verabreichung), Flaschen oder Tabletten oder Kapseln (feste Verabreichungsformen zur oralen Verabreichung) , oder Flaschen mit 500 ml bis mehreren Litern Inhalt (flüssige Zubereitung zur oralen Verabreichung). Folglich ist also unter einer Mehrfach-Dosierungsform ein Mehrfaches an Einheitsdosen, die jedoch in einer Packung nicht voneinander getrennt sind, zu verstehen.
Die Angaben für eine Einheitsdosierung bzw. Mehrfach-Dosierungseinheit werden diktiert und sind direkt abhängig von (a) den der therapeutisch aktiven Verbindung eigenen Eigenschaften und dem zu erzielenden speziellen therapeutischen Effekt und (b) den der Kunst der Zubereitung therapeutischer oder prophylaktischer Zubereitungsformen einer solchen therapeutisch aktiven Verbindung eigenen Grenzen.
Die Arzneimittel können neben einer neuen Verbindung als vornehmlich aktivem Bestandteil zur Bekämpfung oder Linderung der geschilderten Zustände auch noch andere Arten von Verbindungen enthalten, um spezielle Eigenschaftskombinationen zu erzielen. Solche Kombinationen enthalten beispielsweise eine Verbindung der Formel I mit anderen Analgetika, z.B. Acetylsalicylsäure, Phenacetin, Acetaminophen, Propoxyphen, Pentazocin, Codein, Meperidin, Oxycodon, Mefenaminsäure, Ibuprofen, Muskelentspannungsmittel, wie Methocarbamol, Or-phenadrin, Carisoprodol, Meprobamat, Chlorphenesincarba-mat, Diazepam, Chlordiazepoxid und Chlorzoxazon, Analepti-ka, wie Koffein, Methylphenidat und Pentylentetrazol, Cortico-steroiden, wie Methylprednisolon, Prednison, Prednisolon und Dexamethason, Antihistaminika, wie Chlorpheniramin, Cypro-heptadin, Promethazin und Pyrilamin.
Bevorzugte aktive Verbindungen sind die folgenden:
4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base;
4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid;
4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon; 4-( p-Fluorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base;
4-(p-Fluorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid;
4-(p-Fluorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon; 4-(p-Anisyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base;
4-( p-Anisyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid;
4-(p-Anisyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, freie Base; 4-(o-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base;
4-(o-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrojodid;
4-(o-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon; 4-(m-Anisyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal,
freie Base;
31 641177
4-(m-Anisyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid;
4-(m-Anisyl)-4-dimethylaminocyclohexanon; 4-Dimethylamino-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketal, freie 5 Base;
4-Dimethylamino-4-(p-tolyl)cyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid;
4-Dimethylamino-4-(p-tolyl)cyclohexanon; 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon; io 4-(p-Bromphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base;
4-(p-Bromphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid;
4-(p-Bromphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon; 15 4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base;
4- (2,4-Dichlorphenyl) -4-dimethylaminocyclohexanon .Äthylenketalhydrochlorid ;
4-Dimethylamino-4-(2-thienyl)cyclohexanon, Äthylenketal; 20 4-(m-Tolyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, freie Base; 4-(p-Trifluormethylphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal, freie Base;
4-(p-Trifluormethylphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid ;
M

Claims (5)

  1. 641177
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel
    Ar
    CH2
    1 ^ Rij umsetzt,
    b) die erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel:
    Ar worin bedeuten:
    n 0 oder 1
    R4 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
    R5 ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, einen -CH2-Alke-nylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil oder einen Methylrest, und Ar einen Thiophenrest oder einen Rest der Formel:
    im worin m = 0,1 oder 2 ist und Y für ein Halogenatom, einen Rest der Formel -CF3, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloal-koxyrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel:
    f m1
    worin Y' ein Halogenatom, einen Rest der Formel -CF3, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, steht, und m' 0,1 oder 2 ist sowie Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel reduziert, und c) die reduzierte Verbindung mit wässrigem Formaldehyd umsetzt und dann zu einer Verbindung der Formel:
    Rh
    35
    worin Ar, n, R4und R5 die angegebene Bedeutung besitzen, reduziert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel:
    ch2
    i
    Cn CH2
    i XR's
    II 50
    V
    HOOG
    worin Ar, n, R4und R5 die angegebene Bedeutung besitzen, jeweils mit mindestens einem Äquivalent einer organischen Base und von Diphenylphosphonazid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
    55
    worin bedeuten:
    Ar einen Thiophenrest oder einen Rest der Formel:
    0
    CH;
    Cn 1
    CH;
    R,
    Iii y'm
    60 worinm = 0,1 oder2istundY für ein Halogenatom, einen Rest der Formel -CF3, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloal-koxyrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel:
    65
    OCN
    - 0 - ( c H 2 )1oder2\\ y,
    y'
    m
    3
    641177
    worin Y' ein Halogenatom, einen Rest der Formel -CF3, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, steht, und m' 0,1 oder 2 ist sowie Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man 5
    a) eine Verbindung der Formel:
    reduziert und schliesslich d) die reduzierte Verbindung durch saure Hydrolyse in eine Verbindung der Formel:
    Ar io
    V
    HOOG
    Ii
    15
    worin Ar die angegebene Bedeutung besitzt und worin ferner bedeuten:
    n 0 oder 1;
    R4 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, und 20
    R5 ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, einen -CH2-Alke-nylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil oder einen Methylrest,
    jeweils mit mindestens einem Äquivalent einer organischen Base und von Diphenylphosphonazid in einem aprotischen Lösungs- 25 mittel zu einer Verbindung der Formel:
    n
    / \
    CHi CHj worin Ar die angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, in der n = 0.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin Ar für einen m-Benzyloxyphenylrest steht.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin n = 0.
    0
    ch2
    I / R.
    ÇnC ch2
    30
    nr
    35
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