SU1140687A3 - Способ получени карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами - Google Patents

Способ получени карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами Download PDF

Info

Publication number
SU1140687A3
SU1140687A3 SU792745704A SU2745704A SU1140687A3 SU 1140687 A3 SU1140687 A3 SU 1140687A3 SU 792745704 A SU792745704 A SU 792745704A SU 2745704 A SU2745704 A SU 2745704A SU 1140687 A3 SU1140687 A3 SU 1140687A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
crystals
propoxy
carbon atoms
colorless
Prior art date
Application number
SU792745704A
Other languages
English (en)
Inventor
Банно Казуо
Фудзиока Такафуми
Осиро Ясуо
Накагава Казуюки
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оцука Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма) filed Critical Оцука Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1140687A3 publication Critical patent/SU1140687A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

х-(С5На)(;Н-даг).0 R
где R ,R ,R,m, f,X ип имеют указанные значени i
X- атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IM
/(Нг)д
NHN
У
R
где R3, R и а имеют указанные значени ,
и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с кислотой.
Изобретение относитс  к способу получени  новых карбостирильньтх производных, общей формулы
-(CH2)e-fiH-(CHz)-N
сЛ
.лЯЛиЛ
г
iде R
-атом водорода, C-j-С алкил, Cj-С -алкенил, С2-С4-алкинил или фенил, замещенный С -С -алкиленом;
R2 R3
-атом водорода, С -С -алкил, фенил;
-атом водорода или С -С4-алкил;
R - циклогексил, фенил или фенил , замещенный 1-3 заместител ми , выбранньп№( из групп, включающих в себ  атом галогена , С -С -алкил, С -С -алкокси ,
ли R - С -С -алкил, замещенный фе- НИЛОМ или С -С -алканоилокси-группой , С --С4-алканоил или бензоил; R - атом водорода, оксигруппа
или Gy-Cj -алкильна  группа; X - атом галогена; п - 0,1,2;
Q - целое число 2 или 3; 1 и m - О или целое число от 1 до 5, но сумма 1 и m не превьшает 5, причем углерод-углеродна  св зь в 3-й 4-положени х карбости1зильного скелета  вл етс  ординарной или двойной св зью, замещенным положением боковой цепи формулы
(СНг)с
Г /
N-K0- (dHzle-CH- (CHzU-N,
где R3,R, R,|,m и Q имеют указанные значени ,  вл етс  любое из 5-, 6-, 7- или 8-положений, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают
5 ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине .
Известно взаимодействие галоидалкилкарбостирила с аминами. Реакции
20 предпочтительно проход т в среде инертного органического растворител  при нагревании в присутствии основани , роль которого может вьшолн ть избыток амина 1 J.
25 Известны производные 2-окси-З .аминопропокси-3,4-дигидрокарбостирила , обладающие -адренергическим блокирующим действием 2,
Среди известных производных кар30 бостирила не найдено средств, обладающих одновременно антигистаминным действием и оказывающих подавл ющее действие на центральную нервную систему .
5 Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  новых карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают антигистаминным действием и оказывают подавл ющее действие н центральную нервную систему. Указанна  цель достигаетс  способом получени  новых карбостирильных производных вышеприведенно общей формулы t или их фармацевтически приемлемыми сол ми, заключаю щимс  в том, что соединение общей формулы где R,R ,R,m,I,X и n имеют указа ные значени ; х - атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ( ciH2) где R, R и Q имеют указанные зна чени  и целевой продукт выдел ют в с бодном виде или в виде фармацевтически приемлевой соли с кисл той. Взаимодействие соединений общих формул И и П1 провод т, если необходимо , в присутствии инертного ор нического растворител , например в простом эфире, диоксане, тетрагидрофуране , этиленгликоле и т.п., или в ароматическом углеводороде, таком ijaK бензол, толуол, ксилол или в среде низких спиртов, например в метаноле, этаноле, изопропаноле , а также в апротонных пол рны растворител х, таких как диметилфо мамид, диметилсульфоксид и т.д. Реакцию провод т при температуре от комнатной до , предпочтительно при 60-120 0 в присутствии основани . Целевые продукты, при необходимости вьщел ют в виде фармацевтически приемлемых солей с кислотами такими как сол на , серна , фосфор на , бромистоводородна  и т.п., ор нические кислоты, такие как щавелева , малеинова , фумарова ,  блочна , винна , лимонна , бензойна  и т.п. Целевые соединени  можно легко выделить и очистить обычными способами , такими как экстракци , разбавление , перекристаллизаци , хроматографи  на колонке, препаративна  тонкослойна  хроматографи . Исходные соединени  общей формулы И получают известными способами t3 . Получение соединений, используемых в качестве исходньтх веществ при получении целевых с оединений по изобретению . Пример1. 20,5 5-ацетилокси3 ,4-дигидрокарбостирила раствор ют в 200 мл уксусной кислоты. Этот раствор перемешивают при охлаждении водой и добавл ют по капл м в течение 30 мин 60 мл раствора уксусной кислоты, содержащего 16 г брома, а реакцию провод т в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь выливают в 300 мл воды и оставл ют на 3 ч, осажденные кристаллы отдел ют фильтрованием, перекристаллизовывают из метанола, получа  21 г 8-бром-5-ацетш1окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл.237239°С , который диспергируют в 150 мл 8 н. сол ной кислоты. Дисперсию нагревают при кипении в течение 3 ч, а затем охлаждают. Полученное таким образом нерастворимое вещество выдел ют фильтрованием, промывают водой и высзтпивают, перекристаллизовывают из смеси метанол-вода, получа  14 г 8-бром-5-окси-3,4-дигидро- карбостирила в виде бесцветных иголь|Чатых кристаллов с т.пл. 212-213 С. П р и м е р 2. 16,4 г 5-окси-3,4дигидрокарбостирила раствор ют в 300 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре и добавл ют по капл м 50 мп раствора уксусной кислоты, содержащего 7 г хлора, и реакцию провод т в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь выливают в 500 мл воды и оставл ют на 1 ч, полученный таким образом осадок ВЕддел ют фнльтрованием , промывают водой, а затем высушивают. Перекристаллизаци  из смеси этанол-вода дает 13,5 г 6-хлор5-окси-3 ,4-дигидрокарбостирш1а в внде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл. 209-210°С.
Примерз. 16,4 5-окси-3,4дигидрокарбостирила раствор ют в 300 мл уксусной кислоты. Этот раст вор перемешивают при комнатной температуре и добавл ют по капл м 80 мл раствора уксусной кислоты, содержащего 16,4 г хлора, реакцию провод т в течение 3 ч при перемешивании. Аналогично примеру 2 неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из метанола, получа  16 г 6,8-дихлор-5окси-3 ,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл. 259-260°С.
Пример 4. 35,4г 7-метоксиJ , 4-дигидрокарбостирила раствор ют в 300 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивают при охлаждении льдом, по капл м добавл ют 100 мд раствора уксусной кислоты,содержащей 27 г хлористого сульфурила, и бставл ют на ночь. Реакционную смесь выпивают в 1 л лед ной воды и полученный осадок вьщел ют фильтрованием, промывают водой и высушивают. Перекристаллизаци  из метанола дает 30 г 6-хлор7-метокси-З ,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристал лов с т.пл.212°С, который диспергируют в 300 мл водного раствора 47%ной броь истоводородной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждени  реак ционной смеси нерастворимое вещество выдел ют фильтрованием, промывают водой и высушивают. Перекристаллизаци  из смеси метанол-хлороформ дает 25 г 6-хлор-7-окси-3,4--дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл.264-266 С.
Пример5. 35г 8-метокси-3,4дигидрокарбостирила раствор ют в 200 мл уксусной кислоты. Этот раствор перемешивают при охлаждении, добавл ют 100 мл раствора уксусной кислоты , содержащего 16 г хлора, и оставл ют на ночь. Реакционную смесь выливают в 1 л воды и полученный таким образом осадок выдел ют фильт рованием, промывают водой и высушивают . Перекристаллизаци  из хлороформа дает 42 г 5,6-дихлор-8-метокси3 ,4-дигидрокарбостирила в виде бледно-красных игольчатых кристаллов с т.пл. 201-202с.
Полученные таким образом 42 г 5,6-дихлор-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила диспергируют в 500 мл водного 47%-ного раствора бромистоводородной кислоты, смесь нагревают в течение 4 ч при кипении. После охлаждени  реакционной смеси нерастворимое вещество вьщел ют фильтрованием, промывают водой и высушивают. Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из метанола, получа  29 г 5,6-дихлор-8окси-3 ,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл. 233-235 0.
П р и м е р 6. Аналогично примеру 5 получают 8-бром-5-оксикарбостирил в виде бесцветных игольчатых кристаллов (метанол) с т.пл. 266267 6 (с разлож.).
Пример 7. 22,7 г 8-бром-5метокси-3 ,4-дигидрокарбостирила и 25 г хлористой меди смешивают с 100 мл диметилсульфоксида и нагревают при 135-140°в течение 4 ч с обратным холодильником. После окончани  реакции к реакционной смеси прибавл ют 200 г льда и 50 мл концентрированной сол ной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученные кристаллы выдел ют фильтрованием, промывают сначала разбавленной сол ной кислотой , а затем водой и высушивают. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси лигроин - бензол, получа  13 г 8-хлср-5метокси-3 ,4-дигидрокарбостирила в виде бледно-оранжевых игольчатых кристаллов с т.пл. .
Полученные 13 г 8-хлор-5-метокси3 ,4-дигидрокарбостирила и 35 г хлористого алюмини  диспергируют в 30 мл бензола и нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают в лед ную воду и полученный осадок вьздел ют фильтрованием , промывают водой и высушивают . Перекристаллизаци  из изопропанола дает 8 г 8-хлор-5-окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл, 206207°С .
Пример 8. 24,Зг 8-бром-5окси-3 ,4-дигидрокарбостирила и 9 г
гидрата окиси кали  смешивают с 150 мл изопропанола и раствор перемешивают при 70-80 0 в течение 30 мин. Затем к нему добавл ют 25 г 1,3-бромхлоропропана и смесь нагревают в течение 6 ч, с обратным холодильником . После окончани  реакции смесь выливают в 200 мл 2Н водный раствор гидрата окиси натри , затем полученное нерастворимое вещество вьщел ют фильтрованием, промывают водой и высушивают. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из этанола, получа  21,5 г 8-бром-5-(3 хлоропропокси)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл. 184-185 С. Пример9. 5г 6-хлор-8-бром 7-окси-З,4-дигидрокарбостирила и 3 г гидрата окиси натри  смешивают с 120 мл изопропанола и перемеши вают при 50-60С в течение 1 ч. Затем туда добавл ют 10.мл З-бром-1хлоропропана и перемешивают смесь в течение 6 ч.. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением досуха, полученный таким образом остаток экстрагируют хлороформом Хлороформовый слой промывают водой и высушивают. Затем хлороформ удал ют перегонкой и полученный остаток перекристаллизуют из этанола, получа  6,2 г 6-хлор-8-бром-7-.(3хлорпропокси )-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игольчатых крис таллов с т.пл. 87-88 С. П р им е р ы 10-13. Аналогично примеру 9 получают следующие соединени , представленные в табл. 1. Пример 14. 18,3 г 3,4,5-триметоксианилина и 31,2 г монобромисто водородной соли бис(-бромэтйл)амина смешивают с 170 мл метинола и нагревают с обратным холодильником в потоке азота в течение 10 ч. После охлаждени  реакционной смеси к ней добавл ют 5,3 г безводного карбоната натри  и нагревают с обратным холодильником еще в течение 10ч. При пониженном давлении отгон ют при мерно 70 мл метанола и чсмесь оставл ют охлаждатьс  при комнатной темпе ратуре. Осужденные кристаллы собирают фильтрованием и промьшают небольшим количеством этанола. Перекристаллизаци  из этанола дает 38 г 4-(3, 4,5-триметоксифенил)-пиперазина, моногидробромид, в виде бесцветных пластинчатых кристаллов с т.пл. 227228 С. Затем это соединение раствор ют в 20%.-ном водном растворе гидрата 7S окиси натри  и экстрагируют хлороформом . Хлороформовый слой промывают насьш1енным водным раствором хлористого натри  три раза, затем высушивают и хлороформ удал ют перегонкой . Получают свободную форму 4-(3,4,5-триметоксифенил)-пиперазина как одного вещества в виде бесцветного в зкого масл нистого вещества. Химическа  структура зтого соединени  подтверждена методами ЯМР и ИК (спектр инфракрасного поглощени ). Получение целевых продуктов. Пример 1. 4,8 г 5-(3-хлорпропокси )-3,4-дигидрокарбостирила и 4 г фейилпиперазина смешивают с 40 мл толуола и нагревают смесь в течение 24 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением досуха. Полученный таким образом остаток раствор ют и 80 мл хлороформа и хлороформовый слой дважды промывают 5,0%-ным водным раствором бикарбоната натри , затем дважды водой, высушивают безводным сульфатом натри  и отгон ют хлороформ. К полученному остатку до-. бавл ют гексан и нерастворимое вещество собирают фильтрованием, нерастворимое вещество раствор ют в 30 мл 5%-ного раствора сол ной кислоты в метаноле и концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток перекристаллизуют из смеси метанолэфир , получа  3,2 г 5-3-(4-фенилпиперазинш1 )пропокси-3,4-дигидрокарбостиршт моногидрохлорида в виде бесцветных кристаллов с т.пл. (разлож.). П р и м е р 2. 4,5 г -(2-хлорэтокси )-3,4-дигидрокарбостирила и 3,3 г йодида натри  смешивают с 50 мл ацетона и нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником. Затем к реакционной смеси добавл ют 40 мл диметилформамида, ацетон отгон ют при 40-45 С при пониженном давлении , 3,8 г 4-фенилпиперазина, реакщпо провод т при 60-70 С в течение 7 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха, полученный остаток раствор ют в ВО МП хлороформа. Хлороформовый слой дважды промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и дважды водой. После высушивани  хлороформного сло , отгон ют хлороформ. Полученный остаток очищают хроматографически на колонке сипикагел , элюирующий растворитель хлороформ; метанол 20:1, целевое соединение превращают в гидрохлорид, использу  этанол, насыщенньй хлористым водородом, и отгон ют этанол при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизуют из смеси метанол-эфир , получа  3,8 г 6-С2-(4-феннппиперазинил )этокси -3,4-дигидрокарбостирил , моногидрохлоридмоногидрат , в виде бесцветных кристаллов с т.пл.196-198с. Примеры 3-47, Аналогично примерам 1-2 получают следующие сое динени , представленные в табл. 2. Пример 48. 4,8г 7-(3-хлорпропокси )-3,4-дигидрокарбостирила и 3,5 г йодистого натри  смешивают с 50 мл ацетона и нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником. Затем добавл ют 40 мл диметилформамида и отгон ют ацетон при 40-45°С при пониженном давлении. В реакцион ную массу добавл ют 4,0 г 4-(3-фтор фенил)-пиперазина и 3,0 г триэтилам на.и реакцию провод т при 70-80°С в течение 27 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют гГри пониженном давлении досуха. К полученному остатку добавл ют 80 мл вод ного 5%-ного раствора бикарбоната натри  и провод т экстракцию хлороформом . Хлороформный слой дважды экстрагируют водой и высушивают, затем хлороформ отгон ют. К получен ному остатку добавл ют эфир, осадок собирают фильтрованием и высушивают Перекристаллизаци  из метанола дает 6,2 г 7-{3-С4-(3-фторфенил)-пипераз нил пропокси -3,4-дигидрокарбостири ла. в виде бледно-желтоватых иглообразных кристаллов с т.пл.174-176°С. Пример 49. 12,4г 7-(3-хлор пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила. 1 г пиридина и 2,6 г 4-(3,4,5-триметоксифенил )пиперазина помещают в 20 мл диметилсуЛьфоксида, затем перемешивают при 80-90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выпивают в 80 мл 2%-ного водного раствора бикарбоната натри  и органический слой экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат и отгон ют хлороформ. Получен ньй остаток раствор ют в 30 мл этано- 55 ла и высушенной газообразный хлористый водород барботируют в этанольньй раствор. Осажденные кристаллы фильтруют и перекристалл ;зовывают из смеси метанол-этанол, получа  3,2 г (выход 61%) 7-{3- 4-(3,4,5триметоксифенил )-пиперазинилЗпропоксиJ-3 ,4-дигидрокарбостирил дигидрохлорида в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т.пл. 225-227°С, Примеры 50-55. Аналогично примеру 49 получают следующие соединени , представленные в табл. 3. П р .и м е р 56. 2,5 г 7-(3-хлор2-метилпропокси )-3,4-дигидрокарбостирила и 1,8 г йодистого натри  помещают в 30 мл ацетона и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавл ют 20 мл днметилформамида и отгон ют ацетон припониженном давлении. Затем добавл ют 1,5 г триэтиленамина и 1,8 г финилпиперазина и реакцию провод т при 70-80С в течение 6 ч при перемешивании . Реакционную смесь выливают в 70 мл 2%-ного водного раствора бикарбоната натри  и органический, слой экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой и высушивают . Затем хлороформ отгон ют и полученный таким образом остаток промывают петролейным эфиром. Перекристаллизаци  из смеси метанол - вода дает 2,8 г (выход 74%) 7- 2-метил3- (4-фенилпиперазинил)пропокси -3,4дигидрокарбостирила в виде бесцветных хлопьевидных кристаллов с т.пл, 146-147°С. П р и м е р 57. Аналогично примеру 56 получают 5- 2-метил-3-(4-фенилпиперазинил )пропокси -3,4-дигидрокарбостирил в виде бесцветных иглообразных кристаллов (растворитель дл  перекристаллизации этанол) с т.пл. 167-169 0. Вых-од 71%. Пример 58. 2,7г 4-метш1-7 (З-хлоропропокси)карбостирила и 1,8 г йодистого натри  помещают в 50 мл ацетона и нагревают смесь.в течение 3 ч с обратным холодильником. Добавл ют 50 мл диметилформамида и отгон ют ацетон при пониженном давлении. Затем добавл ют 1,5 г триэтиламина и 1,8 г 4-фенилпиперазина, смесь перемешивают в течение 3 ч при 80-90°С и диметилформамид отгон ют при пониженном давлении. К полученному остатку добавл ют 5%-ный водный раствор бикарбоната натри , полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой, изопропанолом, затем эфиром и высушивают. Полученные неочищенные кристаллы диспергируют в 80 мл метанола и раствор ют при добавлении 5 млконцентрированной сол ной кислоты, смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Полу ченный остаток перекристаллизовывают из смеси метанол-эфир, получают 3,6 г (выход 80%) 4-метш1-7- 3-(4фенилпиперазинил )пропоксиЗкарбостирил дигидрохлорида в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 253-254 С (с раз лож .) . П р и м е р 59. Аналогично приме ру 58 получают 4-метил-6- 3-(4-фенил пиперазинил)пропокси карбостирил, дигидрохлорид, тригидрат в виде блед но-коричневатых кристаллов (из этанола ) с т.пл. 285-290°С (разлож.), выход 78%. Пример 60. 2,4 г 5-(хлорпропокси )-3,4-дигидрокарбостирила и 1,7 г йодистого натри  помещают в 30 мл ацетона и нагревают смесь в течение 3 ч с обратным холодильником . К реакционной смеси добавл ют 30 мл диметилформамида и отгон ют ацетон при пониженном давлении. Затем добавл ют 1,5 г триэтиламина, 1,8 г 4-фенш1Гомопиперазина и смесь нагревают при 60-70С в течение 5 ч при перемешивании. Реакционную смесь вьшивают в 80 мл 3%-ного водного раствора бикарбоната натри , органический слой экстрагируют хлороформом Хлороформный слой промывают водой, высушивают и отгон ют хлороформ. Полученный таким образом остаток перекристаллизуют из смеси лигроинбензол , получа  3,2 г (выход 83%) (4-фенилгомопиперазинил)пропокси3-3 ,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных хлопьевидных кристаллов с т.пл. 122-125 С. Примеры 61-63. Аналогично примеру 60 получают следующие соедини , представленные в табл. 4. Пример 64. 24 г 5-(3-хлорпро покси)-3,4-дигидрокарбостирила и 17 г йодистого натри  помещают в 300 мл ацетона, смесь нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником . Затем добавл ют 300 мл диметилформамида , 12 г триэтиламида и 18 г 4-бензилпиперазина, реакцию провод т при 60-70С в течение 7 ч при переме шивании. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, по1 712 . луча  в зкую жидкость, затем добавл ют 300 мл 3%-ного водного раствора бикарбоната натри . Органический слой экстрагируют хлороформом, промывают водой. После высушивани  хлороформного сло  хлороформ отгон ют. Полученный остаток промывают эфиром и перекристаллизовывают из метанола, получа  32 г (выход 84%) (4-бензилпиперазинил )пропокси -3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т.пл.157159С . П р и м е р ы 65 и 66. Аналогично примеру 64 получают следующие соединени , представленные в табл. 5. Пример 67. 2,4 г 7-(3-хлорпропокси-3 ,4-дигидрокарбостирила и 1,8 г йодистого натри  смешивают с 30 мл ацетона, смесь перемешивают при 50-60 С в течение 3 ч, затем добавл ют 30 мл диметилформамида. После отгонки ацетона при пониженном давлении добавл ют 1,5 г тризтилами1на и 2,3 -г 4-(4-хлорофенил)-3-метилпиперазина , смесь перемешивают при 70-80 0 в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к полученному в зкому остатку добавл ют 50 мл 3%-ного водного раствора бикарбоната натри , органический слой экстрагируют хлороформом . Хлороформный слой промывают водой, высушивают и отгон ют хлороформ . К-полученному остатку добавл ют 50 мл метанола и 5 мл концентрированной СОЛЯНОЙ кислоты, смесь перекристаллизовывают из этанола, получа  3,1 г (выход 75%) 7-{3- 3метил-4- (4-хлороформил)пиперазинил пропокси -3,4-дигидрокарбостирил, дигидрохлорид в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 235-242 С. П р и м е р ы 68 и 69. Аналогично примеру 67 получают слвдунмцие соединени , представленные в табл. 6. Пример 70. 5,1 г 7-(3-хло1$-2-. оксипропокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 8 г 4-фенилпипераэина смешивают с 50 мл диметилформамида, провод т реакцию при 50-60°С в течение 5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением досуха, полученный остаток раст-вор ют в 80 мл хлороформа, затем хлорофррмовый слой промывают 3 раза 5%-ным водньй раствором бикарбоната натри  и промывают 3 раза водой и высушивают безводным сульфатом натри . Хлороформ отгон ют при понижен ном давлении и полученный остаток очищают хроматографически на сйлика геле, экстрагирующий растворитель хлороформ: метанол 30:1 (объем/объе Экстрагированный продукт превращают в его хлористоводородную соль с помощью этанола, содержащего хлористый водород, этанол отгон ют при пониженном давлении. Полученный ост ток перекристаллизовывают из воды, получа  5,6 г 7- 2-окси-3-(4-фенилпиперазинил )пропокси -3,4-дигидрокарбостирил , моногидрохлорид, полугидрата в виде бесцветных кристалло с т.пл. (разлож.). Примеры 71-90. Аналогично примеру 70 получают следующие соеди нени ., представленные в табл. 7. Аналогично примерам 49, 60, 64 и 67 получают следующие соединени  .Пример 90. 6-хлор-7- 3- 4 (2,3-дим,етилфенил) -1 -пиперазинил пропокси -3,4-дигидрокарбостирил 1/-2-гидрат, т.пл. 155-15бС, бесцве ные игольчатые кристаллы (из смеси метанол-этанол). П р и м е р 91. 1-н-гексил-6хлор-7- 3- 4- (2,3-диметилфенил)-1пиперазинил пропокси -3,4-дигидрокарбостирил монооксалат, т.пл.178 С бесцветные игольчатые кристаллы (из изопропанола). П р и м е р 92. 1-Аллил-6-хлор-7 (2,3-диметилфенил)-1-пиперази нил пропокси |-3,4-дигидрокарбостирил монооксалат,т.пл. 171-172°С, бесцветные игольчатые кристаллы (из изопропанола). П р и м е р 93. 1-(3-Фенилпропил 6-хлор-7- -3,4-(2,3-диметилфенил)-1 пипераз.инил пропокси -3,4-дигидрокарбостирил монооксалат, т.пл. 218219 6 , бесцветные игольчатые криста лы (из смеси метанол-вода). Пример 94. 8-Бром-5-{б- 4 (2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил -ге сил-окси1-карбостирил, т.пл. 125126 С, бесцветные игольчатые криста лы (из этанола). П р и м е р 95. 5-{3- 4- (2-Хлор6-метилфенил )-1-пиперазинил -пропок ,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 20о-209 С, бесцветные хлопьевидные кристаллы (из этанола). П р и м-е р 96. 7-{3- 4-(2-Xлop6-мeтилфeнил )-1-пипepaзиннл -пpoпoк си -3 j, 4-дигидрокарбостирил, т.пл. 162-1б4С, бесцветные призматические кристаллы (из этанола). П р и м е р 97. 5-{3- 4-(2,3-Диметилфенил )-1-пиперазинил пропокси 3 ,4-дигидрокарбостирил, т.пл.197198 С , бесцветные пластинчатые кристаллы -(из этилацетата). Пример 98. (2,3-Диметилфенил )-1-пиперазинил пропокси 3 ,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 153154°С , бесцветные игольчатые кристаллы (из этанола). П р и м е р 99. (3,5-Дихлорфенил )-1-пиперазинш1 пропоксиJ3 ,4-дигидрокарбостирил, т.пл.225226 0 , светло-желтые игольчатые кристаллы. Пример 100. 7-{-3- 4-(2,3Диметилфенил )-1-пиперазинил пропок-си - 3 ,4-карбостирил моногидрохлорид моногидрат, т.пл. 262-263 С, бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола ) . Пример 101. 5-{3- 4-(2,5Дихлорфенил )-1-пиперазинил пропокси -3, 4-дигидрокарбостирил, т.пл. 170-172 С, бесцветные призматические кристаллы (из этанола-хлороформа). Пример 102. 7-{3- 4-(2,5Дихлорфенил )-1-пиперазинил пропокси1 -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 153155 С, бесцветные хлопьевидные кристаллы (и:з этанола-хлороформа) . Пример 103. (2,3Дихлорфенил )-1-пиперазинил пропокси Я -3,4-дигидрокарбостирал, т.пл. 206207°С , бесцветные признатические кристаллы (из этанола-хлороформа). .Пример 104. ,3-Дихлорфенил )-1-пиперазинил пропокси J-3 ,4-дигидрокарбостирйл, т.пл.170172°С , бесцветные призматические кристаллы (из этанола-хлороформа). Пример 105. (3,4Дихлорфенил )-1-пиперазинил пропокси -3j4-дигидрокарбостирил, т.пл.188190®С , бесцветные игольчатые кристаллы (из этанола-хлороформа) . П р и м е р 106. 7- 3-t4-(3,4Дихлорфенил )-1-пиперазинил пропокси j-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 180-182 С, бесцветные призматические кристаллы (из этанола-хлороформа), Пример 107. 5- 3-С4-(3,4- Дихлорфенил)-1-пиперазинил пропоксиJ-3 ,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 225-225 С, бесцветные призматически кристаллы (из этанола-хлороформа). Пример 108. 5-f3-C4-(3,4Диметилфенил )-1-пиперазинил пропокси1-3 ,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 200-201 С, бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола). Пример 109. 7-f3- 4-(3,4Диметилфенил )-1-пипepaзинилJпpoпoкси -3 ,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 170-171 0, желтоватые призматически кристаллы (из этанола) . П р и и е р 110. 5-{3- 4-(3-Хлор 4-метилфенил)-1-пиперазинил пропокси -3 ,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 192-193С, светло-желтоватые игольчатые кристаллы (из метанолахлороформа ) . Пример 111. 7-{3- 4-(3-Хлор 4-метилфенил)-1-пиперазинил пропокси -3 ,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 157-158°С, светдо-желтоватые игольчатые кристаллы (из этанола). П р и м е р 112. 5-{3- 4-(2-Мети 3-хлорфенил)-1-пиперазинил пропокси 3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 202203°С , бесцветные пластинчатые крис таллы (из этанола-хлороформа). Пример 113..(2-Мети 5-хлорфенил)-1-пиперазинил пропокси -3 ,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 173-176 е, бесцветные призматические кристаллы (из этанола-хлороформа ) . Пример 114. (2-Мети 3-хлорфенил)-1-пиперазинилЗпропокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 162-163 С, бесцветные призматические кристаллы (из этанола-хло роформа) . П р и м е р 115. 7-{3- 4-(2-Мети 5-хлорфенил)-1-пиперазинил пропокси1-3 ,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 138-139 С, бесцветные призма Ч-ические кристаллы (из этанола) . Пример 116. (3,5Диметилфенил )-1-пиперазинил пропок си1-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 208-209°С, бесцветные игольча тые кристаллы (из этанола). П р и м е р 117. (2,5-Ди метилфенил)-1-пиперазинил пропокси 3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 166167 С , бесцветные призматические кристаллы (из этанола). Пример 118. 7-{3- 4-(3,5Диметилфенил )-1-пиперазинилЗпропок ,4-дигидрокарбсстирил, т.пл. 167-168С, бесцветные призматические кристаллы (из метанола). Пример 119. 7-{3- 4-(2,5Диметилфенил )-1-пиперазинил пропокси J-3, 4-дигидрокарбостирил, т.пл. 148-150С, бесцветные призматические кристаллы (из этанола). Аналогично примеру 70 получают следующие соединени . П р и м е р .120. 7-{2-Окси-3- 4 (3-хлорфенил)-1-пип&разинш1 пропокси -3,4-дигидрокарбостирил, бесцвет,ные призматические кристаллы (из хлороформа-этанола), т.пл. 172-174 С. Пример 121, 1-Бензил-5- 2окси-3- (4-фенил-1-пиперазинил)пропокси -3 ,4-дигидрокарбостирил, бесцветные игольчатые кристаллы (из лигроина-бензола), т.пл.152153С . Пример 122. 1-Этш1-5- 2-окси-3- (4-фенил-1-пиперазинил)пропокси -3, 4-дигидрокарбостирил, бесцветные игольчатые кристаллы (из лигроина-бензола ) , т.пл. 111°С. Пример 123. 6- 2-Окси-3-(4фенил-1-пиперазинил )пропокси}карбо- стирил, бесцветные призматические кристаллы (из этанола-хлороформа), т.пл. 221-224°С. Пример 124. 61,6 г иодида натри  раствор ют в 2 л ацетонитрила и к полученной смеси добавл ют 65 г 6-бром-5-хлоропропоксикарбо- стйрила-, кип т т в течение 6 ч. Смесь, состо щую из 45,6 г фенилпиперазина с 43 мл триэтиламина, добавл ют к полученной реакционной смеси и образовавшуюс  смесь кип т т в течение 5,5 ч. После того, как реакци  завершилась, образовавшиес  осадки фильтруют, промывают водой, затем простым эфиром и сушат. 12 г полученного осадка подвергают растворению в 1,4л метанола и 40 мл концентрированной НС8. Полученный раствор обрабатывают активированным углем и отстаивают в течение 12 ч. Выпавшие кристаллы фильтруют и смесь, состо щую из метанола и воды (400 и 20 мл соответственно), добавл ют к собранным осадкам и далее при кипении добавл ют 23,3 мл 2 н. раствора гидроокиси натри . После охлаждени  смеси выпавшие в осаок кристаллы собирают фильтрованием и получают 8,55 г 6-бром-5-(3-4-фенил-1-пиперазинил пропокси)карбости1 рила в гиде бесцветных кристаллов пластинчатой формы, т.пл. 177-178°С Подавл ющее действие на центральную нервную систему соединений общей формулы I про вл етс  в том, что они обладают сильной подавл ющей активностью на агрессивное поведение мыши, отлученной от других на длительный cpolc, поэтому эти соединени  пригодны в качестве седативных, успокаивающих лекарств, в качестве средства против маниакально-депрессивного психоза. Кроме того, они обладают действием усилени  анестезии и сна при использовании их в сочетании с обезболивающими и снотворными средствами. Соединени  общей формулы t обладают мьшечным релаксирующим, птозным , гипотермическим, антиметенфетаминовым , анальгетическим и антинорадреналиновым действием, подавл ют апоморфиновую рвоту, ограничивают гиперподвижность крыс, снижают токсичность метанфетаминовой груп4-Метил-6- (3-хлор-пропок10 си) карбостирил
4-Метил-7-(3-хлор-пропок- То же си) карбостирил
5-(2-Метил-3-хлор-пропок- )-3,4-дигидроксикарбостирил
7-(2-Метил-3-хлор-пропок13 си)-3,4-дигидрокарбостирил
Таблица 1
183
Бесцветные иглообразные кристаллы (этанол)
169-170
139-140
75-76
Бесцветные иглооб-; образные кристаллы tэтанол-вода) 718 пы, однако они про вл ют слабую активность при антиклоническом или кардиоингибирующем действии и при стимулировании каталепсии. Указанные соединени  можно использовать в качестве средств регул ции центральной нервной системы, таких как средства мышечной релак-. сации, снотворные, предоперационные лекарства, средства против шизофрении , седативные, успокоительные средства, средства против маниакально-депрессивного психоза, жаропонижающие , обезболивающие ч:редства и депрессоры, которые не про вл ют побочных последствий, таких как чувство жажды, запор, тахикарди , паркинсонизм и/или длительна  дискинези . Предложенные соединени  малотоксичны , например значени  летальной дозы LDjp (при оральном введении) соединений по примерам 6,7,17,31 и 39 превышает 800 мг/кг дл  мышей штамма ddy.
1140687
19
(4-Фенилпиперазинил)этокси -3 ,4-дигидрокарбостирил-дигидрохлорид
(2-Метоксифенил)пипераэинил пропокси|карбостирилдигидрохлорид
(4-Фенилпиперазинил)этокси -3 ,4-дигидрокарбостирил
(4-Фенилпипераэинилпропокси -3 ,4-дигидрокарбостирилгидрохлорид 3/4 гидрат
(4-Фенилпиперазинйл) этокси -3,4-дигидрокарбостирилдигидрохлорид 1/4 гидрат
1-Метш1-5- 3-(4-фенил-пиперазинил )-пропоксиj-3,4-дигидрокарбостирилдигидрохлорид , полугидрат
8-Бром-5- 3- 4-(4-метилфёнил )-пиперазинилjnponoKси -3,4-дигидрокарбостирил
5 4- | 4-Метилфенил-пипера0 зинил)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил
(2-Метоксифенил)1 пиперазинил пентолокси 3 ,4-дигидрокарбостирил
5-{2- 4-(4-Метилфенил)пипе2 разинил -этокси -3,4-дигидрокарбостирил
6- з-(4-Фенилпиперазинил)3 пропокси карбостирил
20 Таблица2
270(разлож.)
241-242 (разлож.)
Бесцветные иглооб- 55 образные кристаллы (этанол)
Бесцветные иглооб- 57 образные кристаллы (метанол - эфир)
Бесцветные кристал-52 255(разлож.) лы (метанол - эфир)
Бесцветные кристап-51 226-228 лы (этанол - эфир)
Бледно-желтоватые иглообразные кристаллы (лигроинбензол )
Бесцветные пластин
чатые кристаллы
(метанол)
Бесцветные иглообразные кристаллы
(этанол)
Бесцветные пластин
чатые кристаллы
(этанол)
Бесцветные хлопьеобразные кристаллы
(метанол)
21114068722 14 8-{3-,4-(2-Метоксифенил)пнперазинил г1ропокси -карбостирилдигидрохлорид 157-СЗ-(4-Фенклперазинил)пропокси карбостирил 168-Брон (4-фенилпиперазинил )пропокси карбостирилдигидрохлорид , моногид177-{3- 4- (4-Метилфенил)пиперазинил пропокси -3 ,4-дигидрокарбостирил 185-{3- 4-(2-Этоксифёнил)пиперазинил пропокси1-3 ,4дигидрокарбостирил 197-{3- 4-(2-Этоксифенил) пиперазинил пропокси1 -3,4дигидрокарбостирил 206-Хлор (4-фенилпиперазинил )пропокси -3,4-дигидрокарбостирилдигидрохлорид , моногидрат 216-Бром (4-фениппиперазинил )-пропоксиЗ-3,4дигидрокарбостирил , дигидрохлорид 227- 3- 4-(2-Хлорофенил)пиперазинил пропокси1-3 ,4-дигидрокарбостирил 237- 3- 4-(3-Хлорофенил)пиперазинш1 пропокси -3 ,4-дигйдрокарбостирил 247-{3- 4-(4-Хлорфенил)пиперазинил пропокси тЗ ,4-дигидрокарбостирил 257- 3- 4-(2-Метоксифенил) пиперазинилОпропокси1|-3,4дигидрокарбоксил 267-{3- 4-(4-Метоксифенил) пиЛеразинилЗпропокси -3,4дигидрокарбостирил
Продолжение табл. 2.
:гг :::::::: 1л: 5 Бесцветные игло- 53 242-245 образные кристал- (разлож.) лы (метанол - эфир) Желтоватые игло- 52 237-238 образные кристаллы (метанол) Бесцветные игло- 54 206 образные кристаллы (метанол) Желтоватые игло- 55 149-150 образные кристаллы (этанол) Бесцветные игло- 57 155-156 образные кристаллы (этанол) Бесцветные игло- 51 140-142 образные кристаллы (этанол) Бесцветные игло- 50 280 (разлож.) образные кристаллы (метанол - эфир) Бесцветные игло- 53 255-258 образные кристаллы (метанол - эфир) Бледно-желтоватые 58 146-147 призматические кристаллы (этанол) Бесцветные игло- 54 156-158 образные кристаллы (этанол) Бледно-желтоватые 53 200-202 призматические кристаллы (этанол) Бесцветные порошко-57 134-137 образные кристаллы (этанол) Бесцветные иглооб- 56 146-149 разные кристаллы (этанол)
1
27 (4-Фенилпиперазинйл) пропокси -З,4-дигидрокарб ос тир ил :
8-СЗ-(4- Ьенилпиперазинил) пропоксиЗ-.3,4-дигидрокарбостирил
(4-Ч енилпиперазинил)
бутокси -3,4-дигидрокарбостирил
5-{3-Г4-(2-Метоксифенил) пиперазинил пропоксиJ3 ,4-дигидрокарбостирил
7-{3- 4-(2-Метоксифенил) пиперазинил пропокси карбостирил
1-Бензил-7- 3-(4-фенилпиперазинил )-пропокси 3 ,4-дигидрокарбостирил
1-Аллил-7- 3-(4-фенилпиперазинил )-пропоксиЗ3 ,4-дигидрокарбостирил дигидрохлорид
1-Пропагил-7- 3-(4-фенилпиперазинил )пропокси 3 ,4-дигидрокарбостирил, дигидрохлорид
1-Гексил-7- 3-(4-фенилпиперазинил )пропокси)3 ,4-дигидрокарбостирил, дигидрохлорид
1-(3-Фенилпропил). (4-фенилпиперазинил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирил , моногидрохлорид
1-Бензил-5- 3-(4-фенилпипе- Бледно-желтоватые 51
37 разинил)-пропокси -3,4-ди- иглообразные крисгидрокарбостирилталлы (лигроин)
1-Этил-7- 3-(4-фенилпипера- Бесцветные крисзинил )-пропокси 3,4-дигид- таллы рокарбостирил,,дигидрохлорид
Продолжение табл.2
:xjzziiiii:ii
Бесцветные пластйн-54 чатые кристаллы
(этанол)
Ч
Бесцветные плас- 56 тинчатые кристаллы (этанол)
Бесцветные иглооб-57 образные кристал- лы (изопропанол)
Бесцветные призма-52 тические кристаллы (метанол)
Бесцветные порош- 53
копые кристаллы
(этанол)
Бледно-желтоватые 51 иглообразные кристаллы (этанол)
Бесцветные крис- 50 таллы (этанол)
Бледно-коричн€ва- 49 215-216 тые иглообразные кристаллы (метанол )
53 176-181
Бесцветные кристаллы (этанол ацетон-эфир )
Бесцветные хлопье-52
201-202 видные кристаллы (этанол)
113
53 222-224 251U0 ;:i:zr:zi:E 391-Метил-6- 3-(4-фенилпиперазинил )-пропокси -3,Адигидрокарбостирйл , дигидрохлорид 404-Метил-7- 3-(4-фенилпиперазинил )-пропокси -3,4дигидрокарбостирйл дигидрохлоридгидрат 415- 3-(4-Ацетш1пиперазинил) пропокси 3,4-дигидрокарбостирил 425- 3-(4-Бензоилпиперазинил) ,, пропокси -3,4-дигидрокарбостирил , гидрохлорид 435-{3- 4-(2-Ацетш1оксиэтил) пиьepaзинилjпpoпoкcи}-3,4дигидрокарбостирил 445-{3- 4-(2-Оксиэтил)-пиперазинил}пропокси}-3 ,4-дигидрокарбортиршт 454-Фенш1-7- 3-(4-фенилпиперазинил )-пропокси карбостирил 464-Фенил-7- 3-(4-фенилпиперазиннл )-пропокси 3,4дигидрокарбостирил 474-Фенш1-7-{3- 4-(2-метоксифенил )-пиперазинил -пропокси -карбостирил 8726 Продолжение табл. 2 z:z::iLEi:z Бесцветные крис- 58 204-207 таллы (этанол) Бесцветные крис- 59 260-265 таллы (метанол эфир ) Бесцветные игло- 57 143-145 образные кристаллы (этанол) Бесцветные плас- 50 240 (разлож.), тинчатые кристаллы (метанол Бесцветные игло- 52 131-132 образные кристаллы (изопропанол) Бесцветные хлопье-54 158-159 видные кристал (вода) Бесцветные игло- 57 198-199 образные кристаллы (метанол) Бесцветные игло- 51 138-140 образные кристаллы (эфир - гексан) Бесцветные игло- 52 161-162 образные кристаллы (изопропанол 27
50 5-{3- -(2-Фторофенил)пипе- Бесцветные игло- 60 разинил пропокси1-3,Д-ди- образные крисгидрокарбостирил
(2-Фторофенил)пипв-Бесцветные игло- 63
разинил пропркси -3,4-образные крисдигидрокарбостирилталлы (метанол)
6-ГЗ- 4-(3-Фторофенил)пипе-Бесцветные игло- 59
разинил пропокси1-3,4-ли-образные крисгидрокарбостирилталлы (метанол)
(3,4,5-Триметоксифенил )-пиперазинилjnponoKси j-3,4-дигидрокарбостирил, дигндрохлорид
5- (3,4-Диметоксифенил- Бледно-желтовапиперазинил пропокси|-3 ,4- тые иглообраздигидрокарбостирил ные кристаллы
(3,4-Диметокси7
55 фенил)пиперазинил}пропокси -3 ,4-дигидрокарбостирил
(4-Фенилгомопиперази61 нил)-пропокси -3,4-дигидрокарбостирил
5-Сз-(4-Циклоге сйлпиперази- Бесцветные игло-173-176 нил)-пропокси -3,4-дигидро- образные крискарбостирилталлы (этанол)
(4-Циклогексилпипера- Бесцветные игло-115-125 зинил)пропокси -3,4-дигидро- образные кр скарбостирилталлы (лигроин114068728
ТаблицаЗ
175-178
таллы (метанол)
154-156
178-180
58
205-208 (разлож.)
6А
190-192
(этанол)
Бледно-коричне- 62
146-147 ватые иглообразные кристаллы
Таблица4
79
72-74
81
80
бензол)
1U0687
29
6-СЗ-(4-Бензилпиперазин)пропокси -3 ,4-дигидрокарбостирил
7-Сз-(4-Бензилпиперазинил) пропокси1-3,4-дигидрокарбостирил
8-Бром-6-хлор-7- 3-(4-фенилпиперазинил )пропокси -3,4дигидрокарбостирил , дигидрохлорид
(4-Фенил-пиперазинил) пропокси карбостирил
5- 2-Окси-3-(4-фенил)пропокси 3 ,4-дигидрокарбостирил, моногидрохлорид
6- 2-Окси-3-(4-фенш1перазиHHJi ) -пропокси -3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид , полугидрат
30
Таблиц-а 5
Бесцветные иглообразные кристаллы (изопропанол )
Бесцветные иглообразные кристаллы (этилацетат - эфир)
79(раз229-232 лож.)
206-208
85
Таблица7
Бесцветные иглообразные кристаллы (вода)
Бесцветные иглообразные кристаллы (вода)
8-Хлор-5- 2-окси-3-(4-фенилпиперазинил )-пропокси -3.4дигидрокарбостирил , моногидрохлорид , 3/2 гидрат
8-Хлор-5-С2-окси-3- 4-(4хлорфенилпиперазинил )пропокси -3 , 4-дигидрокарбостирил , моногидрохлорид
6-Хлор-5-С2-окси-3-(4-фенилпиперазинил )пропокси -3,4дигидрокарбостирил , дигидрохлорид , моногидрат
6,8-Дихлор-5- 2-окси-3 (4-фенил-пиперазинил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирШ1 моногидрохлорид
8- 2-Окси-3-(4-фенилпиперазинил )-пропокси 3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид
6-{2-Окси-3-С4-(4-хлорфенилпиперазинилЗпропоксиJ-3 ,4дигидрокарбостирил моногидрохлорид полугидрат
7- 2-Окси-3- 4-(4-хлорфенил) пиперазинил пропокси -3,4дигидрокарбостирил , моногидрохлорид
8-Бром-5-С2-окси-3-(4-фенш1пиперазинил )пропокси -3,4дигидрокарбостирил
8-Бром-5- 2-окси-3- 4-(2метоксифенил )пиперазинил пропокси -3,4-дигидрокарбостирил , дигидрохлорид
6-Хлор-7- 2-окси-3-(4-фениппиперазинил )пропоксиj-3,4дигидрокарбостирил
6-Хлор-7-{2-окси-3- 4-(2метоксифенил )пиперазинил пропокси -3,4-дигидрокарбостирил
Продолжение табл. 7
:IL;:I
I
226-228 72
228-230 74
218-225 73
251-253 71
Бесцветные кристаплы (метанол эфир )
Бесцветные иглообразные кристаллы
БесцветньГе иглообразные кристаллы . (изопропанол )
Бесцветные кристаллы (метанол)
Бесцветные крис- 226-227 76
таллы (метанол эфир )
Бесцветные иглообразные кристаллы (метанол вода )
Бесцветные кристаплы (этанол)
84 1-Метил 5-С2-окси-3-(4-фенилпипёразинил )пропоксиИ3 ,4 -дигидрокар6остирил
1-Этшl-5-t2-oкcи-3-(4-фeнилпиперазинил )пропокси 3-3,4дигидрокарбостирил
8-Хлор-5- 2-окси-3- 4-(2хлорфенил )пнперазинил пропокси -3 ,4-дигидрокарбостирил
1-Аллил-5-{2-окси-3- 4 (4-мётилфенил)пиперазинил пропокси -3,4-дигидрокарбостирил
1-Бензол-5- 2-окси-3 (4-фенилпиперазинил)пропокси 3-3 ,4-дигидрокарбостирил
6- 2-Окси-3-(4-фенилпиперазинил )-пропокси}-3,4-дигидрокарбостирил , полугидрат
«
8-Бром-5- 2-окси-3-(4-фенилпиперазиншт )пропокси карбостирил
Бесцветные иглообразные кристаллы (н-гексан - бензол)
Бесцветные Кристаллы (этанол эфир )
Бесцветные кристаллы (этанол)
Бесцветные иголь- 123-124 67 чатые кристаллы (лигроин-бензол)
Бесцветные игольчатые кристаллы (петролейный бензиловый эфир)
Бесцветные игольчатые кристаллы
(метанол)
Бесцветные пластинчатые кристаллы (метанол)

Claims (1)

  1. Способ получения карбостирильных производных общей формулы I где R' - атом водорода, С^-Сь - алкил, С2-С4 - алкенил·,
    С2-С4 - алкинил или фенил, замещенный С1-С4-алкиленом;
    R2 - атом водорода, Ct-С4-алкил. фенил;
    R3 - атом водорода или Сл-С4-алкил;
    R4 - циклогексил, фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из групп, включающих в себя атом галогена, С4-С4-алкил, Сд-С+~ алкокси, или R4 - С,-С4-алкил, замещенный фенилом или Сд -С4 -алканоилокси-группой , С -С4-алканоил или бензоил;
    R*- атом водорода, оксигруппа или С4-С4-алкильная группа; X - атом галогена;
    η - 0,1,2;
    Q - целое число 2 или 3;
    ί и m - 0 или целое число от 1 до 5, но сумма (и m не превышает 5, причем углерод-углеродная связь в 3- и 4-положениях карбостирильного скелета является ординарной или двойной связью, замещенным положением боковой цепи формулы
    Г /снд,
    0-(<Н,),-ЙН-(СН,)„,-Н у-в' '^tr/ где R3 ,r\r» , I и Q имеют указанные значения, является любое из 5-, 6-, 7- или
    8-положений, . - или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы II .«SU ω 1140687 где R jR2 ,RS ,m, (,X ип имеют указанные значения
    X'- атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ΙΠ где R3, R4h Q имеют указанные значения , и целевой продукт выделяют ;в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с кислотой.
SU792745704A 1978-03-30 1979-03-29 Способ получени карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами SU1140687A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3778378A JPS54130587A (en) 1978-03-30 1978-03-30 Carbostyryl derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1140687A3 true SU1140687A3 (ru) 1985-02-15

Family

ID=12507080

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792745704A SU1140687A3 (ru) 1978-03-30 1979-03-29 Способ получени карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами
SU813328599A SU1232144A3 (ru) 1978-03-30 1981-09-08 Способ получени карбостирильных производных

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813328599A SU1232144A3 (ru) 1978-03-30 1981-09-08 Способ получени карбостирильных производных

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4734416A (ru)
JP (1) JPS54130587A (ru)
AT (1) AT376432B (ru)
AU (1) AU515531B2 (ru)
BE (1) BE875174A (ru)
CA (1) CA1117110A (ru)
CH (2) CH641455A5 (ru)
DE (2) DE2912105C2 (ru)
DK (1) DK158225C (ru)
ES (4) ES479134A1 (ru)
FI (1) FI70704C (ru)
FR (1) FR2421174A1 (ru)
GB (1) GB2017701B (ru)
IT (1) IT1119284B (ru)
MX (1) MX5862E (ru)
NL (1) NL183189C (ru)
NO (1) NO151321C (ru)
PT (1) PT69422A (ru)
SE (1) SE434945B (ru)
SU (2) SU1140687A3 (ru)
ZA (1) ZA791516B (ru)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2827566A1 (de) * 1978-06-23 1980-01-10 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3034237A1 (de) * 1979-09-18 1981-04-16 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
JPS57193461A (en) * 1981-05-22 1982-11-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Benzazepine derivative
DE3442570A1 (de) * 1984-11-22 1986-05-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue substituierte phenylpiperazinderivate, verfahren zu deren herstellung und die verwendung substituierter phenylpiperazinderivate als aggressionshemmer fuer tiere
JPS6129331A (ja) * 1985-03-13 1986-02-10 アラ−ガン・ハンフリ− 検眼装置
DK588486A (da) * 1985-12-09 1987-06-10 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi
DK167187A (da) * 1986-04-02 1987-10-03 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse
KR940000785B1 (ko) * 1986-04-02 1994-01-31 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조 방법
JPH0696555B2 (ja) * 1986-07-31 1994-11-30 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
ES2053480T3 (es) * 1986-07-31 1994-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Un procedimiento para preparar un derivado de carboestirilo.
US4803203A (en) * 1986-11-05 1989-02-07 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
JPS63141967A (ja) * 1986-11-21 1988-06-14 エイ・エッチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド 抗アレルギー薬として有用な１−アリールオキシー４−［（４−アリール）−１−ピペラジニル］−２−ブタノール
FR2637591B1 (fr) * 1988-10-11 1992-10-23 Synthelabo Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
JP2900130B2 (ja) * 1995-03-16 1999-06-02 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
AR032641A1 (es) 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
PE20030445A1 (es) 2001-09-25 2003-07-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
US8703772B2 (en) 2001-09-25 2014-04-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
WO2004043358A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
WO2004063162A1 (en) * 2003-01-09 2004-07-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing aripiprazole
US7658998B2 (en) * 2003-01-22 2010-02-09 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of preparing sustained release microparticles
EP1644347A1 (en) * 2003-06-20 2006-04-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. N-PHENYL-PIPERAZINE DERIVATIVES AND METHODS OF PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF 5HT sb 2C /sb RECEPTOR ASSOCIATED DISEASES
US6987111B2 (en) 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
US20050032781A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Elliot Ehrich Methods for administering active agents to CYP 2D6 sensitive patients
UA82561C2 (ru) * 2003-10-23 2008-04-25 Оцука Фармасьютикалз Ко., Лтд. Стерильная инъекционная композиция арипипразола с контролируемым высвобождением, способ ее изготовления и способ лечения шизофрении
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
ES2374922T3 (es) * 2003-12-16 2012-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Procedimientos de preparación de formas cristalinas de aripiprazol.
US7714129B2 (en) * 2003-12-16 2010-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II
CA2555289A1 (en) * 2004-02-05 2005-08-25 Ben-Zion Dolitzky Process for preparing aripiprazole
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
MXPA06013163A (es) * 2004-05-11 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b.
TW200616608A (en) * 2004-07-09 2006-06-01 Forest Laboratories Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
CN101087760B (zh) * 2004-11-18 2011-09-28 斯索恩有限公司 结晶的阿立哌唑溶剂化物
CN102627603A (zh) * 2004-11-18 2012-08-08 斯索恩有限公司 制备结晶阿立哌唑的方法
TW200633721A (en) * 2004-12-14 2006-10-01 Shionogi & Co A pharmaceutical composition for treating constipation
EP1686126A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-02 Sandoz AG Salts of aripiprazole
EP1844036B1 (en) * 2005-01-27 2015-09-23 Sandoz Ag Process for the preparation of aripiprazole
EP2783688A1 (en) * 2005-03-17 2014-10-01 Synhton B.V. Pharmaceutical tablets of crystalline type ii aripiprazole
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
WO2006116221A2 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders
CA2622758A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-29 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
TW200800202A (en) * 2005-12-22 2008-01-01 Teva Pharma Processes for reducing particle size of aripiprazole
WO2007092779A2 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Aripiprazole co-crystals
US20060223820A1 (en) * 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof
US7799790B2 (en) * 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
EP1880714A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-23 Helm AG Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof
WO2008047340A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Mor Research Applications Ltd. Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders
EP2079723B1 (en) * 2006-10-24 2012-12-19 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparing anhydrous aripiprazole type i
EP1930396B1 (de) * 2006-12-04 2011-07-06 Merck Patent GmbH Furochromanderivate
JP5466147B2 (ja) * 2007-05-21 2014-04-09 レビバ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド キノリノン系非定型抗精神病薬剤の組成物、合成、及び使用方法
SI2170279T1 (en) * 2007-07-31 2018-04-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation
ATE482691T1 (de) 2008-01-23 2010-10-15 Helm Ag Amorphes aripiprazol und verfahren zu seiner herstellung
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
JP2011520815A (ja) * 2008-05-09 2011-07-21 エモリー・ユニバーシテイ 精神神経障害治療のためのｎｍｄａ受容体拮抗薬
CA2727573A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
NZ599227A (en) 2009-09-11 2014-02-28 Otsuka Pharma Co Ltd Therapeutic agent for chronic pain
WO2011030213A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Jubilant Organosys Limited Improved process for the preparation of 7.(4-bromobutoxy) 3,4-dihydrocarbostyril, a precursor of aripiprazole
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
EP3034079B1 (en) 2010-11-15 2018-01-10 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
HUE065359T2 (hu) 2011-03-18 2024-05-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Szorbitán-észtereket tartalmazó gyógyászati készítmények
WO2012131451A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Jubilant Life Sciences Limited Process for producing aripiprazole in anhydrous type i crystals
TW201309651A (zh) 2011-06-29 2013-03-01 Otsuka Pharma Co Ltd 阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）無水物Ｂ形結晶微粒子之製造方法
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
ES2950418T3 (es) 2012-03-19 2023-10-09 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico
ES2765036T3 (es) 2012-03-19 2020-06-05 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden esteres de ácidos grasos
JP6345651B2 (ja) * 2012-05-09 2018-06-20 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ヘテロアリール化合物及びその使用方法
KR101571670B1 (ko) 2012-08-08 2015-11-25 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제
JP6131414B2 (ja) * 2012-08-21 2017-05-24 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． アリピプラゾールのハプテン及びイムノアッセイにおけるそれらの使用
EP2897592B1 (en) 2012-09-19 2020-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
NZ760341A (en) 2013-12-20 2021-12-24 Agenebio Inc Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112016021535A8 (pt) 2014-03-20 2021-07-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso
KR20160139704A (ko) 2015-05-28 2016-12-07 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제, 및 이의 제조방법
MX392119B (es) 2015-06-19 2025-03-11 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN112601749B (zh) 2018-06-19 2024-03-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
CN120584115A (zh) 2022-08-19 2025-09-02 艾吉因生物股份有限公司 苯并氮杂䓬衍生物、组合物和用于治疗认知损害的方法
ES2963237A1 (es) * 2022-08-25 2024-03-25 Consejo Superior Investigacion Derivados de quinolina-2(1H)-ona para el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA801037A (en) * 1968-12-10 Regnier Gilbert Procede de preparation de nouveaux derives du piperazino-phenylethanol
GB1021522A (en) * 1963-05-10 1966-03-02 Ici Ltd 2-quinolone derivatives
GB1075156A (en) * 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
NL131192C (ru) * 1965-06-16
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
US3703522A (en) * 1967-03-30 1972-11-21 Mcneilab Inc Carbostyril derivatives
US3706749A (en) * 1967-03-30 1972-12-19 Mcneilab Inc N-acyl carbostyrils
US3511841A (en) * 1967-05-29 1970-05-12 Sterling Drug Inc 1-((4-,5-,6-,and 7-azaindolyl)-lower-alkyl)- 4-substituted-piperazines
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
CH534687A (de) * 1968-07-05 1973-03-15 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Oxo-1,2-dihydro-chinolins
DE1795362A1 (de) * 1968-09-19 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE884459Q (fr) * 1971-05-14 1981-01-26 Boehringer Mannheim Gmbh Derives de la 4-(omega-(coumarine-7-yl-oxy)-alkyl)-piperazine et procede de preparation
DE2335432A1 (de) * 1973-07-12 1975-01-30 Boehringer Mannheim Gmbh 3,4-dihydro-2h-naphthalinon-(1)5-oxy-propyl-piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS48103590A (ru) * 1972-04-13 1973-12-25
US3910924A (en) * 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
US4256890A (en) * 1972-09-14 1981-03-17 Otsukapharmaceutical Co., Ltd. 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for producing the same
DE2354145A1 (de) * 1972-11-02 1974-05-16 Sandoz Ag Chinazolin-2(lh)-one und verfahren zu ihrer herstellung
DE2334009A1 (de) * 1973-07-04 1975-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh Purin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4026895A (en) * 1973-09-08 1977-05-31 Eisai Co., Ltd. 1,3-Benzodioxol derivatives
US4083853A (en) * 1973-09-08 1978-04-11 Eisai Co., Ltd. 1,3-Benzodioxol derivatives
US3981864A (en) * 1973-09-08 1976-09-21 Eisai Co., Ltd. 1,3-Benzodioxol derivatives
GB1451900A (en) * 1973-10-30 1976-10-06 Sandoz Ltd Quinolin-2-1h-ones
JPS5089376A (ru) * 1973-12-19 1975-07-17
US4032528A (en) * 1974-03-25 1977-06-28 Sandoz, Inc. 1,4-substituted-quinolin-2(1h)-ones as cns agents
US3983121A (en) * 1974-07-01 1976-09-28 Council Of Scientific And Industrial Research 1-Substituted 4-(β-2-quinolylethyl)piperazines and 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl-ethyl analogues thereof
US3940397A (en) * 1974-11-13 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[(Substituted-piperazinyl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
DE2631317A1 (de) * 1975-07-23 1977-02-17 Sandoz Ag Organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
US3994900A (en) * 1976-01-23 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-(Or 8)-[[(substituted amino)alkyl]oxy(or thio)]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(1H)-quinolinones
ES456325A1 (es) * 1976-02-27 1978-05-01 Sandoz Ag Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados delacido 4-hidroxi-2-quinolinon-3-carboxilico.
CH619453A5 (ru) * 1976-03-17 1980-09-30 Otsuka Pharma Co Ltd
US4210753A (en) * 1976-03-17 1980-07-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds
DE2719562C2 (de) * 1976-05-08 1986-05-07 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokio/Tokyo 3, 4-Dihydrocarbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
US4110449A (en) * 1977-05-23 1978-08-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-substituted benzisothiazol-3-ones
US4166116A (en) * 1977-11-11 1979-08-28 Canadian Patents And Development Limited Pharmaceutical compositions containing piperazinyl acylhydroxamic acid derivatives to treat inflammation or anaphylactic allergy conditions
DE2960178D1 (en) * 1978-06-06 1981-04-09 Hoechst Ag New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
DE2827566A1 (de) * 1978-06-23 1980-01-10 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DE2912105C2 (de) 1985-08-29
ES486991A1 (es) 1980-10-01
MX5862E (es) 1984-08-13
FR2421174B1 (ru) 1982-11-19
SE434945B (sv) 1984-08-27
NO791049L (no) 1979-10-02
AT376432B (de) 1984-11-26
SE7902794L (sv) 1979-10-01
AU515531B2 (en) 1981-04-09
FI70704B (fi) 1986-06-26
CH641455A5 (de) 1984-02-29
SU1232144A3 (ru) 1986-05-15
NL7902514A (nl) 1979-10-02
ZA791516B (en) 1980-04-30
FI791034A7 (fi) 1979-10-01
DK158225C (da) 1990-09-17
DK128679A (da) 1979-10-26
US4734416A (en) 1988-03-29
DK158225B (da) 1990-04-16
NL183189C (nl) 1988-08-16
ES486992A1 (es) 1980-10-01
CA1117110A (en) 1982-01-26
JPS6223750B2 (ru) 1987-05-25
GB2017701B (en) 1983-03-16
ES479134A1 (es) 1980-06-16
JPS54130587A (en) 1979-10-09
BE875174A (fr) 1979-10-01
FI70704C (fi) 1986-10-06
PT69422A (en) 1979-04-01
GB2017701A (en) 1979-10-10
IT7967674A0 (it) 1979-03-30
ES486990A1 (es) 1980-10-01
ATA235179A (de) 1984-04-15
FR2421174A1 (fr) 1979-10-26
AU4548079A (en) 1979-10-04
CH641350A5 (de) 1984-02-29
IT1119284B (it) 1986-03-10
DE2953723C2 (de) 1989-01-12
NO151321C (no) 1985-03-20
NO151321B (no) 1984-12-10
US4824840A (en) 1989-04-25
DE2912105A1 (de) 1979-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1140687A3 (ru) Способ получени карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами
US4507303A (en) Succinimide derivatives, compositions and method of use
EP0109562B1 (en) Succinimide derivatives and their production
EP0544765B1 (en) Piperazinyl derivatives with affinity for 5-HT receptors
BG60270B2 (bg) Метод за получаване на 5н-2,3-бензодиазепинови производни
SE447255B (sv) Karbostyrilderivat och forfarande for framstellning derav
JPS6264A (ja) キノリンから誘導されたアミド類、それらの製造法およびそれらを含有する製薬学的組成物
NO822643L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye piperazinoner og deres anvendelse.
CA2599855A1 (en) 1-benzylindole-2-carboxamide derivatives
CN117209472A (zh) Kif18a抑制剂
US4999355A (en) Isoindolinone derivatives, processes for preparing them and medicines containing them
CN116903589A (zh) Kif18a抑制剂及用途
JP4199668B2 (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
EP0012208B1 (en) 9-(3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl)-carbazole, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
DE69411589T2 (de) Indol, indolin und chinolin derivate mit einer 5ht1d antagonistischen wirkung
US3960863A (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
CA1203801A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
CN116925065A (zh) 抑制kif18a的化合物及用途
US4260610A (en) Disubstituted piperazines
US3819630A (en) 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-quinazolinedione compounds and methods for their production
CA1209994A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
DE1720033A1 (de) Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1192198A (en) Quinolylacetic acid compounds, process for producing thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4022779A (en) Amino derivatives of pyrido(3,4-b)pyrazine carboxylic acids and esters
US3525748A (en) Certain 2-amino-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-4-ones