CH641665A5 - Dispositif de distribution de medicaments a des ruminants. - Google Patents

Description

Cette invention concerne un dispositif de distribution de médicaments nouveau et économique, destiné à libérer dans l'estomac d'un ruminant une quantité prédéterminée d'un agent pharmacologique, à une vitesse maîtrisée et continue, pendant une période de temps prolongée. Le dispositif est un cylindre métallique chargé avec une composition appropriée à libération maîtrisée, ledit dispositif chargé étant administré par voie orale à un ruminant et conservé dans la partie panse et bonnet de l'estomac du ruminant.

On dispose à l'heure actuelle de nombreux composés chimiques qui présentent un effet intéressant sur les ruminants. Par exemple, on connaît plusieurs composés qui améliorent le rendement alimentaire quand ils sont administrés à des ruminants. D'autres composés permettent d'améliorer la croissance et d'augmenter le rendement en viande utilisée pour la consommation humaine. D'autres composés encore sont efficaces dans le traitement thérapeutique et prophylactique des maladies des ruminants, comme les maladies dues à des parasites. Un grand nombre de ces agents utilisables ne sont efficaces que quand ils sont administrés par l'intermédiaire de la panse de l'animal. En conséquence, ces médicaments sont habituellement administrés par doses quotidiennes sous forme d'additifs aux aliments, de produits à lécher, d'additifs à l'eau de boisson, etc. Comme certains des animaux sont élevés en pâturage pendant une période de temps assez longue, il est impossible de leur administrer un médica-5 ment qui nécessite une administration quotidienne ou une distribution par l'intermédiaire d'additifs alimentaires ou similaires. En outre, l'administration quotidienne de médicaments par injection à des animaux élevés en enclos n'est pas économique.

On connaît des compositions à libération lente conçues pour io libérer une quantité efficace d'ingrédient actif sur une période de temps prolongée. Cependant, de nombreux problèmes se rencontrent dans la mise au point de moyens efficaces permettant d'administrer économiquement une telle composition à libération maîtrisée dans la panse de ruminants domestiques. Cela est dû à un certain 15 nombre de facteurs. Si le dispositif de distribution a une taille et un poids trop petits, il ne restera pas dans la panse suffisamment longtemps pour être efficace et il ne contiendra pas une quantité suffisante d'ingrédient actif pour obtenir l'effet de libération prolongée désiré. Si le dispositif est trop important, l'administration à l'animal 20 est difficile ou impossible. En outre, des dispositifs étrangers placés dans la panse sont sujets à une expulsion par régurgitation ou par passage dans l'intestion. Le fait le plus important est cependant que le dispositif de distribution ne doit pas permettre la libération de quantités excessives de médicaments préparés dans l'animal, car des 25 doses excessives de certains médicaments peuvent être létales.

Un certain nombre de dispositifs ont été conçus pour des ruminants dans le but de résoudre ces problèmes. Le brevet des EUA N° 3844285 décrit un dispositif gonflable qui, est-il indiqué, est administré par voie orale puis, une fois dans le rumen, est conçu pour, par 30 un changement physique, prendre une configuration modifiée qui empêchera ou au moins gênera la régurgitation du dispositif. De même, un dispositif à ressort est décrit dans la demande allemande publiée N° 2822832. Un tel dispositif est muni de bandes plastiques gonflables qui, selon cette description, permettent de retenir le dispo-35 sitif dans la panse après l'administration orale. Le brevet des EUA N° 3056724 décrit un dispositif en forme de pastille ou coquille creuse.

Les dispositifs de la technique antérieure présentent plusieurs inconvénients. En général, les dispositifs à géométrie variable décrits 40 dans le brevet australien ont une utilisation limitée du fait de leur composition particulière. En outre, de tels dispositifs étant faits de matière plastique, ils sont sujets à une destruction quand un animal mord le dispositif avant de l'avaler, ce qui entraîne la libération de ce qui peut être des doses létales d'ingrédient actif. Le dispositif du 45 brevet des EUA N° 3056724 ne mentionne pas de revêtement présent sur la surface interne quand il est utilisé sous la forme d'un dispositif cylindrique, et un tel dispositif peut libérer une dose létale d'ingrédient actif. En outre, de tels dispositifs sont sujets à des défaillances mécaniques, et aucun des dispositifs de la technique anté-50 rieure n'est facilement réutilisable, ce qui augmente les dépenses impliquées dans la production de viande.

Le dispositif selon l'invention permet de distribuer des compositions à libération maîtrisée dans le système panse et bonnet des ruminants, de sorte que l'on obtient un dosage uniforme et constant de 55 médicament, dispositif qui n'est pas sujet à une destruction pendant ou après l'administration. Le dispositif de cette invention est avantageux au point de vue économique, car il est peu coûteux à fabriquer et peut facilement être récupéré dans le ruminant au moment de l'abattage, et peut ainsi être utilisé plusieurs fois.

60 Cette invention concerne un dispositif de distribution de médicaments pour l'administration par voie orale dans le système panse et bonnet d'un ruminant d'une composition à libération maîtrisée. Ce dispositif consiste en un cylindre en acier ouvert aux deux extrémités et rempli d'une composition à libération maîtrisée de médicament, le 65 cylindre ayant un rapport du diamètre interne à la longueur de 0,50 à 0,75 et comportant une série de moyens de retenue dispersés sur la paroi interne du cylindre, le cylindre étant revêtu d'une substance qui n'active pas la dépolymérisation d'un copolymère composé de 60

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à 95% en poids de motifs d'acide lactique et de 5 à 40% en poids de motifs d'acide glycolique, le dispositif rempli ayant une masse volu-mique de 2,0 à 3,5 g/cm3.

Le dispositif selon l'invention comprend un cylindre métallique qui est ouvert aux deux extrémités, ledit cylindre étant pourvu de moyens de rétention dans sa partie interne pour faciliter la rétention de la composition dont le cylindre est rempli. Le dispositif présente donc une surface constante de composition exposée, de sorte que l'on obtient une distribution uniforme et constante du médicament. Le dispositif de cette invention est conçu pour une administration orale commode à un ruminant et, une fois administré, le dispositif a un poids tel qu'il reste dans la partie panse et bonnet de l'estomac du ruminant. Une fois terminée la distribution totale de la composition à libération maîtrisée, le dispositif vide reste dans le système panse et bonnet jusqu'à ce que l'animal soit abattu, et on peut alors l'enlever si on le désire et le réutiliser.

On décrira maintenant des exemples d'exécution du dispositif objet de l'invention. On commencera par l'explication des formes du cylindre et finira par l'illustration des compositions.

Dans le dessin:

la fig. 1 est une vue frontale du cylindre faisant partie du dispositif;

la fig. 2 est une vue latérale du cylindre, et la fig. 3 est une vue en perspective frontale du cylindre.

La fig. 1 représente un cylindre ouvert 1 aux deux extrémités. Le cylindre est fait d'acier, et de préférence est fait d'acier à faible teneur en carbone ou bien en acier inoxydable. Le cylindre, quand il est fait d'acier pauvre en carbone, est revêtu d'un métal d'un alliage qui n'active pas la dégradation d'un excipient de composition à libération maîtrisée, comme une matrice polymère. De tels matériaux polymères constituant la matrice sont sujets à une dépolymérisation, processus qui peut être catalysé par contact avec un métal comme l'acier. Le revêtement du cylindre, en particulier la surface interne, avec un métal comme du nickel, du magnésium, de l'argent ou de l'aluminium ou tout autre métal approprié, ou avec un émail ou une laque de qualité alimentaire, par exemple les résines époxyphénoli-ques, ou par une matière plastique, diminue ou élimine une telle dépolymérisation. Le dispositif fourni par cette invention est, de préférence, un cylindre en acier doux ou pauvre en carbone qui est revêtu d'un placage de nickel.

La paroi 2 du cylindre représenté sur la fig. 1 peut avoir une épaisseur de 1,0 à 2,0 mm. On a trouvé qu'une épaisseur de paroi d'environ 1,5 mm donne un dispositif qui est économique à fabriquer et permet l'insertion commode d'un moyen de rétention dans la surface interne de la paroi.

Le dispositif de distribution de médicaments fourni par cette invention convient à l'administration de compositions à libération maîtrisée à des ruminants comme les bovins, les moutons et les chèvres. Le cylindre aura une taille qui varie évidemment selon l'espèce animale particulière que l'on traite. Cependant, le rapport du diamètre interne à la longueur restera constant pour tous ces cylindres. En particulier, le cylindre aura un rapport du diamètre interne à la longueur de 0,50 à 0,75, de préférence 0,60 à 0,70. Par exemple, un cylindre faisant partie d'un dispositif convenant pour l'administration à de jeunes veaux de boucherie mesurera 11 à 35 mm de diamètre interne (d.i.) et 20 à 64 mm de longueur. Une capsule type mesurera environ 20 mm de diamètre et environ 33 mm de longueur. Un dispositif préféré pour l'administration à des veaux mesure environ 30 mm de diamètre et environ 50 mm de longueur. Un dispositif convenant à l'administration à des moutons et à des chèvres mesure environ 15 mm de diamètre et environ 25 mm de longueur.

La masse volumique du dispositif fourni par cette invention est telle que le dispositif est retenu dans la partie panse et bonnet du ruminant non seulement quand il est rempli de la composition, mais également après évacuation totale de la composition. La masse volumique sera (au départ) de 2,0 à 3,5 g/cm3. Un dispositif préféré convenant pour l'administration à des bovins est un dispositif mesurant environ 35 mm de longueur, avec une masse volumique d'environ 2,9 g/cm3.

Comme indiqué ci-avant, la surface interne du cylindre comporte des moyens de retenue. Ces moyens de retenue aident la retenue d'un médicament sous forme de composition qui est introduit dans le dispositif. Il est important que le noyau de médicament et la paroi interne cylindrique soient tels que les fluides de la panse ne circulent pas librement sur toute la longueur interne du dispositif, car une telle action a tendance à libérer le médicament composé de sorte qu'il peut finir par être expulsé de la capsule. Si le médicament sous forme de composition peut être expulsé de la capsule, la surface exposée du noyau de médicament devient trop grande et des quantités excessives de médicament actif sont libérées dans l'animal. De telles doses excessives peuvent, dans certains cas, être létales pour l'animal.

Le moyen de retenue envisagé ici peut être, entre autres, une série de rainures circulaires 3 découpées dans la paroi interne du cylindre d'acier. De telles rainures sont remplies de la composition pendant la garniture ou le chargement du dispositif en acier, et facilitent donc la rétention de la composition dans le cylindre. Comme représenté sur la fig. 2, de telles rainures 3 peuvent, si on le désire, être régulièrement espacées, et leur nombre peut varier selon la longueur du dispositif cylindrique utilisé. Aucun de ces aspects n'est cependant déterminant pour le fonctionnement du dispositif. En général, les rainures internes sont espacées de 1 à 5 mm, et chaque rainure peut avoir une largeur de 0,2 à 2,0 mm. Les rainures peuvent être découpées selon une quelconque forme appropriée, par exemple sous forme de filets en V ou sous forme de découpes à fond plat en U. La fig. 3 représente le dispositif de la fig. 2, après rotation de 45° pour montrer ces rainures internes. La capsule préférée pour l'administration de compositions à libération maîtrisée à des veaux est un cylindre d'acier mesurant environ 50 mm de longueur, ladite capsule ayant 10 à 14 rainures internes mesurant 0,6 à 1,0 mm en largeur et espacées de 2 à 3 mm. Les rainures peuvent avoir une profondeur de 20 à 50% de l'épaisseur de la paroi.

Des moyens de retenue internes supplémentaires ou autres peuvent être utilisés dans la partie interne de la capsule. Par exemple, une toile métallique, un tamis métallique, des épingles ou tiges en acier peuvent être fixés à travers le diamètre de la partie interne du cylindre, ou bien des creux peuvent être pratiqués dans la partie interne du cylindre de sorte que la composition à libération maîtrisée peut être garnie ou moulée autour de ces moyens de retenue, ce qui améliore la rétention du noyau de médicament pendant une période de temps prolongée correspondant à la période de libération totale de la composition d'ingrédient actif.

Comme indiqué précédemment, un certain nombre de compositions à libération maîtrisée peuvent être administrées à des ruminants en utilisant le dispositif de cette invention. Une composition préférée à libération maîtrisée à administrer en utilisant le dispositif de cette invention comprend un agent pharmacologiquement actif mélangé uniformément à une matrice copolymère. La matrice copolymère qui convient idéalement à l'administration par l'intermédiaire du dispositif fourni ici est obtenue par condensation de 60 à 95% en poids d'acide lactique et 5 à 40% en poids d'acide glycolique. Ce copolymère a une viscosité intrinsèque de 0,08 à 0,30 dl/g mesurée dans le chloroforme et un poids moléculaire de 6000 à 35 000. Ce copolymère est préparé par un procédé qui permet l'enlèvement pratiquement total du catalyseur de polymérisation, en permettant ainsi la dégradation biologique globale du copolymère par les substances naturelles quand il est en contact avec les fluides de l'estomac d'un ruminant. Cela est un progrès particulièrement important dans le domaine, car la majeure partie des animaux à traiter utilisant cette matrice copolymère sont élevés pour l'alimentation humaine. Il est très important qu'aucun catalyseur de polymérisation toxique ne reste dans les tissus des animaux une fois que la matrice de copolymère a été biodégradée.

Les copolymères qui conviennent parfaitement à la composition de médicaments actifs à délivrer à l'aide d'un dispositif de cette in5

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vention sont préparés par condensation d'acide lactique et d'acide glycolique en présence d'un catalyseur de polymérisation facilement éliminable. De tels catalyseurs comprennent les résines échangeuses d'ions fortement acides sous forme de billes ou de structures dures similaires qui sont facilement enlevées par filtration ou par des techniques similaires. Les catalyseurs de polymérisation particulièrement préférés comprennent les résines échangeuses d'ions fortement acides disponibles dans le commerce [comme Amberlite IR-118(H), Dowex HCR-W (préalablement Dowex 50W), Duolite C-20, Am-berlyst 15, Dowex MSC-1, Duolite C-25D, Duolite ES-26 et les résines échangeuses d'ions fortement acides apparentées]. Le catalyseur est ajouté à un mélange de 60 à 95% en poids d'acide lactique et de 5 à 40% en poids d'acide glycolique. La quantité de catalyseur utilisé n'est pas déterminante pour la polymérisation mais est typiquement de 0,01 à 25,0% en poids par rapport au poids total d'acide lactique et d'acide glycolique combinés. La polymérisation est généralement effectuée en l'absence de solvants; cependant, on peut utiliser si on le désire des solvants organiques comme le diméthylsulf-oxyde ou le N,N-diméthylformamide. La réaction de polymérisation est habituellement effectuée dans un système de réaction comprenant un dispositif de condensation, ce qui permet le recueil et l'enlèvement de l'eau qui se forme et facilite l'enlèvement de tous sous-produits de types lactide et glycolide qui se forment. La réaction de polymérisation est généralement effectuée à une température élevée ,de 100 à 250° C et, à une telle température, elle est généralement pratiquement terminée en 48 à 96 h. Idéalement, la réaction peut être effectuée sous pression réduite, ce qui facilite encore l'enlèvement de l'eau et des sous-produits.

Le copolymère ainsi formé est facilement recueilli simplement en filtrant le mélange réactionnel fondu, par exemple sur une toile métallique, pour enlever pratiquement tout le catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions fortement acide. On peut également refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, puis le dissoudre dans un solvant organique approprié comme le dichlorométhane ou l'acétone, puis le filtrer par des moyens normaux de façon à enlever la résine échangeuse d'ions fortement acide insoluble dans le solvant. Le copolymère est ensuite isolé par élimination du solvant du filtrat, par exemple par évapora-tion sous pression réduite. Une purification plus poussée du copolymère peut être effectuée si on le désire par redissolution dans un solvant organique approprié et filtration ultérieure, comprenant l'utilisation d'adjuvants de filtration classiques si on le désire.

De tels copolymères, bien que l'on n'ait pas encore déterminé leur structure exacte, sont caractérisés comme ayant un poids moléculaire de 6000 à 35 000, et de préférence environ 25 000. Ces copolymères sont uniques en ce qu'ils sont classés comme des substances de poids moléculaire élevé ayant une viscosité intrinsèque de 0,08 à 0,30 dl/g quand elle est mesurée par des techniques classiques en utilisant le viscosimètre Ubbelohde dans lequel le chloroforme a une durée de sortie d'environ 51 s à 25° C. La viscosité intrinsèque des copolymères est déterminée par les équations suivantes:

t . Ltir nr = - nmt = -^-

dans lesquelles:

r|r est la viscosité relative t0 est la durée de sortie du solvant t est la durée de sortie de la solution Tjint est la viscosité intrinsèque

C est la concentration en grammes pour 100 ml de solvant L désigne le logarithme naturel

Les copolymères ainsi formés ont en outre une caractéristique unique en ce qu'ils peuvent donner une libération maîtrisée d'agents pharmaceutiques que l'on ne pouvait obtenir jusqu'à présent dans les fluides de la panse des ruminants.

Les compositions que l'on peut administrer par le dispositif envisagé par cette invention comprennent une quantité efficace d'un ingrédient pharmacologiquement actif comme un agent de promotion de la croissance, uniformément mélangé et dispersé dans la matrice de copolymère décrite ci-avant. Les compositions contiennent 20 à 80% d'ingrédient actif, de préférence 30 à 70%. Les agents pharmacologiquement actifs que l'on peut utiliser dans les compositions comprennent les agents couramment utilisés pour l'amélioration de la croissance et la stimulation de l'utilisation des aliments par les ruminants. Les agents actifs couramment utilisés comprennent la mo-nensine, la narasine, la Iasalocide, la salinomycine, I'apramycine, l'actaplanine, la déshydroxyméthylmonensine, la nigéricine, la déshydroxyméthylnigéricine, la dianémycine, l'érythromycine, la vancomycine, la ristocétine, la soimycine, le thiostrepton, la désoxy-narasine, etc. On verra que l'on peut également utiliser des sels et esters de ces composés. Une composition particulièrement préférée pour l'administration par le dispositif selon la présente invention comprend, comme agent d'amélioration actif de la croissance, l'antibiotique monensine (voir le brevet des EUA N° 3839557) sous la forme d'un sel de sodium. Un tel agent est, de préférence, mélangé avec un copolymère contenant 70 à 80% de motifs lactiques et 20 à 30% de motifs glycoliques, ledit copolymère ayant une viscosité intrinsèque de 0,13 à 0,23 dl/g. Les compositions peuvent, si on le désire, contenir plus d'un ingrédient actif, ainsi qu'un certain nombre de diluants, excipients et supports pharmaceutiques couramment utilisés.

Les compositions à introduire dans le dispositif de cette invention peuvent être préparées d'un certain nombre de façons comprenant le mélange à sec, le séchage par pulvérisation, etc. Un procédé préféré de préparation consiste à dissoudre une quantité appropriée du copolymère susmentionné dans un solvant organique approprié que l'on peut facilement enlever par évaporation, puis à ajouter la quantité désirée d'agent pharmacologiquement actif, puis à chasser le solvant organique. Par exemple, on peut dissoudre environ 50 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 80% en poids d'acide lactique et d'environ 20% en poids d'acide glycolique, ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,18 dl/g, dans 200 à 400 ml d'un solvant organique approprié comme le dichlorométhane, l'acétone, l'éther diméthylique, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, etc. Un agent d'amélioration de la croissance pharmacologiquement actif, comme la monensine sodium, le Iasalocide ou la salinomycine, en quantité d'environ 50 g, est ensuite ajouté au copolymère dissous. On agite la solution ainsi formée pour obtenir un mélange uniforme, puis on chasse le solvant par évaporation, ce qui donne une composition mélangée uniformément de copolymère et d'agent actif dans une masse solide. Le solide ainsi formé peut être granulé et le produit granulé peut être comprimé et fusionné dans le dispositif de cette invention pour l'administration par voie orale commode à un ruminant. Par exemple, la composition, après avoir été introduite dans le dispositif, peut être administrée par voie orale à un veau élevé en pâturage pour une amélioration efficace de la croissance et/ou une utilisation améliorée de l'alimentation pendant une période de temps prolongée. Un tel traitement permet une libération uniformément maîtrisée d'agent d'amélioration de la croissance du ruminant, de sorte que la dose efficace d'ingrédient actif est sans risque pour l'animal. Une telle dose efficace se monte typiquement à moins d'environ 500 mg par animal et par jour. Des doses quotidiennes types seront de 100 à 300 mg par animal. Le nouveau dispositif permet le traitement d'un animal pendant aussi longtemps qu'environ 160 d.

Les compositions à utiliser dans le dispositif de l'invention peuvent également être préparées en mélangeant d'abord le copolymère approprié et l'agent actif, comme la monensine, à l'état sec pulvérulent pour obtenir un mélange pulvérulent uniforme. Le mélange est ensuite chauffé à 80 à 100° C et extrudé, par exemple dans une extrudeuse classique Killion, ce qui donne une masse uniforme ramollie que l'on peut introduire directement dans le dispositif en acier de cette invention.

Les compositions à introduire dans le dispositif de cette invention peuvent contenir, en plus de la matrice de copolymère et de l'ingrédient actif, d'autres substances couramment utilisées dans les compositions médicales. Des diluants, des supports, des liants, des

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excipients et des adjuvants incorporés de façon classique dans de telles compositions comprennent la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de maïs, la gélatine, l'acide alginique, le stéarate de magnésium, le monostéarate d'aluminium, Span 80, Tween 80, le monostéarate de sorbitanne, le distéarate d'hexaglycéryle, le distéa- 5 rate de glycéryle, le saccharose, le lactose, le méthylparaben, le pro-pylparaben, la cire d'abeille, le mannitol, le propylèneglycol, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, la silice, la polyvinylpyr-rolidone, le beurre de cacao, le monolaurate de polyoxyéthylène-sorbitanne, le lactate d'éthyle, le trioléate de sorbitanne, le stéarate 10 de calcium, le talc, etc.

Les compositions à administrer par le dispositif de cette invention peuvent, si on le désire, contenir plus d'un ingrédient actif. Certains agents d'amélioration de la croissance, par exemple, peuvent être combinés et administrés ensemble dans un dispositif selon l'in- 15 vention, pour obtenir un effet d'amélioration de la croissance synergique. En outre, on sait que de nombreux dérivés du benzimidazole, par exemple le fenbendazole, etc., sont des agents anthelminthiques efficaces quand ils sont administrés à des ruminants. De tels agents peuvent être préparés avec un agent de promotion de la croissance 20 comme la monensine et administrés par l'intermédiaire du dispositif de cette invention, pour une lutte efficace contre les parasites internes et pour améliorer ainsi la croissance.

Les compositions que l'on désire administrer par le dispositif de cette invention sont utiles quand elles sont administrées à un rumi- 25 nant et retenues dans la partie panse et bonnet de l'estomac de ce ruminant. Pour qu'elle fonctionne comme envisagé, la composition à administrer est introduite dans la capsule qui peut alors être retenue dans la partie panse et bonnet de l'animal, et ce dispositif fournit une superficie exposée constante de composition, de sorte 30 que les fluides de la panse viennent en contact de la composition pour que l'on puisse obtenir une libération uniforme maîtrisée de l'agent actif désiré.

Pour une administration à des ruminants comme les bovins, le cylindre en acier précédent peut être rempli avec 35 à 60 g d'une 35 composition à libération maîtrisée d'un ingrédient actif. Ce dispositif est alors facile à administrer par voie orale à un veau en vue de la libération uniforme de l'ingrédient actif, par exemple un agent d'amélioration de la croissance ou un agent d'amélioration du rendement alimentaire, sur une période de 80 à 160 d.

Pour des ruminants comme les moutons, on peut remplir un cylindre en acier de 10 à 20 mm de diamètre intérieur et de 20 à 30 mm de longueur, ouvert aux deux extrémités, avec une composition appropriée pour la libération maîtrisée de l'ingrédient actif désiré, comme un agent d'amélioration de la croissance. De tels agents, par exemple la monensine, provoquent une augmentation de l'utilisation des aliments et/ou un effet de croissance chez les moutons non seulement en poids réel, mais également en ce qui concerne la production de laine.

La libération maîtrisée de l'agent actif des compositions introduites dans le cylindre en acier a été démontrée par des expériences in vitro et in vivo. Dans Une étude in vitro type, un dispositif de distribution en acier mesurant 25 sur 25 mm contient 11,0 g d'une composition à 50% en poids de monensine dans une matrice copolymère obtenue à partir d'environ 80% d'acide lactique et d'environ 20% d'acide glycolique, ledit copolymère ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,18 dl/g. Le dispositif ainsi préparé (poids total 39,25 g) est placé dans un flacon en matière plastique contenant 200 ml de fluide de panse artificiel à pH 7,0, préparé selon la méthode de Cheng et al., «Journal of Dairy Science», 38, 1225 (1955). Le flacon de matière plastique contient également 12 billes de roulement en acier inoxydable, mesurant chacune 9 mm de diamètre. On fait tourner le flacon continuellement à 34 tr/min, à une température constante de 39° C. Ces conditions simulent le mouvement et les effets abrasifs de l'aliment dans la panse d'un animal. A des intervalles de 24 h pendant une période d'essai de 11 d, on enlève la capsule, on la sèche et on la pèse. On enlève la solution aqueuse du flacon de matière plastique à des intervalles de 24 h et on titre leur teneur en monensine par la méthode colorimétrique de Golab et al«Journal AOAC», 56, 171 (1973). On place de la solution fraîche dans le flacon à des intervalles de 24 h.

Les résultats d'un tel essai in vitro sont donnés dans les tableaux I et II. Le tableau I donne la réduction pondérale quotidienne du bol de monensine. Le tableau II donne la quantité de monensine que l'on trouve chaque jour dans le fluide synthétique.

Tableau I

Changement de poids de la capsule de monensine in vitro

Jours

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7

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11

Poids (g)

39,25

38,75

38,2

37,7

37,2

36,7

36,25

35,8

35,45

34,8

34,3

33,75

Changement de poids

par jour (g)

-0,5

-0,55

-0,5

-0,5

-0,5

-0,45

-0,45

-0,35

-0,65

-0,5

-0,55

Changement de poids

cumulatif (g)

-0,5

-1,05

-1,55

-2,05

-2,55

-3,0

-3,45

-3,8

-4,45

-4,95

-5,5

Tableau II

Teneur quotidienne en monensine du fluide de panse in vitro

Jours

1

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10

11

mg trouvés

215

228

231

210

208

181

247

151

270

257

178

mg théoriques

250

275

250

250

250

225

225

175

325

250

275

% de la valeur théorique

86

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92

84

83

80

110

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83

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Les résultats in vitro des tableaux I et II montrent que, dans un milieu simulant celui de la panse, une composition de libération maîtrisée dans un dispositif selon l'invention permet de délivrer une dose quotidienne maîtrisée et essentiellement constante d'ingrédient actif, sur une période de temps prolongée.

Les dispositifs fournis selon cette invention ont en outre été essayés dans des systèmes in vivo. Dans une telle étude, on équipe du bétail adulte d'une fistule permettant un accès facile à la partie panse et bonnet de l'estomac. On place, par l'intermédiaire de la fistule, dans la panse de trois génisses des bols en acier prêpesés, contenant une composition consistant en environ 50% en poids d'un sel de sodium de monensine et 50% en poids d'un copolymère obtenu à partir d'environ 80% d'acide lactique et d'environ 20% d'acide glycolique. On laisse les animaux paître comme ils le désirent et on les laisse boire de l'eau librement. On enlève des animaux les dispositifs de distribution remplis de composition, par l'intermédiaire de la fistule, à des intervalles de 7 à 13 d, sur une période d'essai de trois mois environ. On pèse chaque dispositif pour déterminer la quantité d'ingrédient actif qui a été administrée à chaque animal, puis on replace chaque dispositif dans la panse par l'intermédiaire de la fistule. La distribution d'ingrédient actif à chacun des trois animaux d'essai est donnée dans le tableau III.

Tableau III

Distribution de monensine à partir de compositions dans des cylindres en acier placés dans la panse de bétail avec fistule

Animal

Animal

Animal

N<>1

No 2

No 3

Poids brut du dispositif

142,8 g

142,3 g

143,3 g

Poids du dispositif vide

98,8 g

97,9 g

99,0 g

Poids net de composition

(50% de monensine)

44,0 g

44,4 g

44,3 g

Période de distribution (d)

Distribution estimée de monensine,

mg/tête/d

(perte de poids du bol divisée par 2)

0- 7

0

96

100

7-14

164

—

221

14-21

243

193

150

21-29

194

200

206

29-42

227

192

246

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175

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170

52-63

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—

183

239

73-79

—

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100

79-86

—

121

150

Selon les données du tableau III, la distribution quotidienne moyenne de monensine, à partir d'une composition fournie par un dispositif de cette invention contenant 50% en poids de sel de sodium de monensine, est d'environ 169 mg par tête et par jour pour l'animal N° 1,160 mg par tête et par jour pour l'animal N° 2 et 181 mg par tête et par jour pour l'animal N° 3, soit une dose quotidienne moyenne d'environ 170 mg par tête. Une telle dose uniforme se poursuit pendant environ trois mois. Une fois que toute la composition contenue dans la capsule d'acier a été libérée, le cylindre vide a un poids tei qu'il reste tout simplement dans la partie panse et bonnet. Des cylindres remplis supplémentaires peuvent être administrés si nécessaire, et tous ces cylindres peuvent être enlevés au moment de l'abattage. De tels cylindres enlevés peuvent être nettoyés et remplis avec une composition similaire ou différente et administrés à nouveau à des ruminants, ce qui améliore l'aspect économique de la présente invention.

Pour mieux illustrer les aspects particuliers de cette invention, on donne les exemples détaillés suivants de la préparation des copolymères et compositions à utiliser à l'aide du dispositif de l'invention. Les exemples sont simplement représentatifs et ne doivent pas être considérés comme limitant l'invention.

Préparation A:

Préparation de la matrice copolymère

Dans un ballon à fond rond à trois tubulures équipé d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on place 355,0 g d'acide lactique, 145,0 g d'acide glycolique et 5,0 g de résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H. On agite et on chauffe le mélange à 130°C pendant 3 h, période pendant laquelle on distille et on recueille 200 ml d'eau. Après avoir écarté l'eau ainsi produite, on poursuit l'agitation et le chauffage et l'on réduit progressivement la pression sous vide pendant 3 h, après quoi on augmente la température du mélange réactionnel à 150°C, à une pression finale de 6,67 mbar. On ajoute 5,0 g supplémentaires de catalyseur Dowex HCR-W2-H au mélange réactionnel, puis on chauffe le mélange à 170° C à 6,67 mbar pendant 24 h, puis à 185° C à 6,67 mbar pendant encore 48 h. On filtre le mélange réactionnel fondu pour enlever la majeure partie du catalyseur de polymérisation échangeur d'ions, et on laisse le filtrat refroidir jusqu'à la température ambiante, ce qui donne 300 g d'un copolymère obtenu à partir de 65% d'acide lactique et de 35% d'acide glycolique. On analyse le copolymère par spectrométrie de résonance magnétique nucléaire des protons et on montre qu'il contient 65% de motifs lactiques et 35% de motifs glycoliques.

On détermine la viscosité du copolymère dans un viscosimètre Ubbelohde dans lequel le chloroforme a une durée de sortie de 51 s à 25° C. On dissout le copolymère dans du chloroforme à une concentration de 0,50 g pour 100 ml de solvant. Puis on détermine la viscosité intrinsèque du copolymère selon les formules:

-L LJII

Tir = — T[int =

O <-

dans lesquelles:

t|r = viscosité relative t0 = durée de sortie du solvant (chloroforme) t = durée de sortie de la solution T|int = viscosité intrinsèque

C = concentration en grammes pour 100 ml de solvant L = logarithme naturel

La viscosité intrinsèque du copolymère est de 0,19 dl/g. Préparation B:

En suivant le mode opératoire général de la préparation A, on condense 710 g d'acide lactique et 290 g d'acide glycolique en présence d'un total de 40,0 g d'un catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Amberlyst 15; on obtient 600 g de copolymère obtenu à partir d'environ 70% en poids d'acide lactique et d'environ 30% en poids d'acide glycolique. Le copolymère a la viscosité suivante: 0,18 dl/g.

Préparation C:

En suivant le mode opératoire général de la préparation A, on condense 355,0 g d'acide lactique avec 145,0 g d'acide glycolique en présence d'un total de 10,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Amberlyst 15. Après enlèvement du catalyseur par filtration, on obtient 300 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 70% en poids d'acide lactique et 30% en poids d'acide glycolique. Le copolymère présente la viscosité suivante: 0,18 dl/g.

Préparation D:

En suivant le mode opératoire général de la préparation A, on condense 1080 g d'acide lactique avec 252 g d'acide glycolique en présence d'un total de 25,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H; on obtient, après

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10

15

20

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641 665

enlèvement du catalyseur, 750 g d'un copolymère dont la RMN montre qu'il comprend environ 79% de motifs lactiques et environ 21 % de motifs glycoliques. Le copolymère présente la viscosité suivante: 0,20 dl/g.

Préparation E:

En suivant le mode opératoire de la préparation A, on condense 432 g d'acide lactique avec 101 g d'acide glycolique en présence d'un total de 5,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H; on obtient, après traitement, 300 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 77% en poids d'acide lactique et environ 23% en poids d'acide glycolique. Le copolymère a la viscosité suivante: 0,21 dl/g.

Préparation F:

En suivant le mode opératoire de la préparation A, on condense 432 g d'acide lactique avec 101 g d'acide glycolique en présence d'un total de 2,5 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H; on obtient 300 g de copolymère obtenu à partir d'environ 76% en poids d'acide lactique et d'environ 24% en poids d'acide glycolique. Le copolymère a les viscosités suivantes :

0,12 dl/g après 24 h à 170° C

0,20 dl/g après 24 h supplémentaires à 185°C

0,23 dl/g après 40 h supplémentaires à 185°C.

Préparation G:

On suit le mode opératoire de la préparation A pour condenser 1080 g d'acide lactique avec 120 g d'acide glycolique en présence d'un total de 25,0 g de Dowex HCR-W2-H comme catalyseur de polymérisation. Après traitement, on recueille 750 g d'un copolymère contenant environ 89% en poids d'acide lactique et environ 11 % en poids d'acide glycolique, ayant la viscosité suivante: 0,20 dl/g.

Exemple 1 :

A une solution agitée de 150 ml de dichlorométhane contenant

22,0 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 80% en poids d'acide lactique et d'environ 20% en poids d'acide glycolique, ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,19 dl/g, on ajoute en une fois 22,0 g de sel de sodium de monensine. On agite la solution à la tem-5 pérature ambiante pendant 10 min, puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On broie la masse solide ainsi obtenue et on la chauffe à environ 100°C, puis on l'introduit dans un cylindre creux en acier (fig. 3) mesurant 35 mm de diamètre intérieur sur 50 mm de longueur et pesant 98,8 g. (Le diamètre extérieur io du cylindre creux est de 39 mm, et l'épaisseur de la paroi de 2 mm.) Le poids final du cylindre rempli est de 142,8 g.

Exemple 2:

A une solution agitée du copolymère préparé comme décrit dans 15 la préparation G dans un solvant comme le chloroforme, on ajoute de la salinomycine et des diluants comme de la cire d'abeille et du monostéarate de sorbitanne. On agite la solution à 25° C pendant quelques minutes, puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chloroforme frais et

20 * *

on le sèche par pulvérisation, par des moyens classiques, pour obtenir une composition à libération maîtrisée de salinomycine convenant parfaitement pour l'introduction dans un cylindre pour donner un dispositif selon l'invention.

25

Exemple 3:

On extrade en barres une composition comprenant environ 5,0 g de sel de sodium de monensine dans environ 7,0 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 60% en poids d'acide lactique et d'environ 30 40% d'acide glycolique, ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,20 dl/g, puis on les fond à 100°C et on les introduit dans un cylindre en acier mesurant environ 10 mm de diamètre intérieur et environ 20 mm de longueur, ce cylindre étant ouvert aux deux extrémités. Le dispositif ainsi préparé est administré par voie orale à des 35 moutons pesant environ 32 kg, pour améliorer effectivement la croissance sur une période de quatre mois.

R

1 feuille dessins

Claims (12)

641 665

1. Dispositif de distribution de médicaments pour l'administration orale dans le système panse et bonnet d'un ruminant d'une composition à libération maîtrisée, caractérisé en ce que le dispositif consiste en un cylindre en acier ouvert aux deux extrémités et rempli d'une composition à libération maîtrisée du médicament, le cylindre ayant un rapport du diamètre interne à la longueur de 0,50 à 0,75 et comportant une série de moyens de retenue dispersés sur la paroi interne du cylindre, le cylindre étant revêtu d'une substance qui n'active pas la dépolymérisation d'un copolymère composé de 60 à 95% en poids de motifs d'acide lactique et de 5 à 40% en poids de motifs d'acide glycolique, le dispositif rempli ayant une masse volu-mique de 2,0 à 3,5 g/cm3.

2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen de retenue est constitué par une série de rainures découpées dans la surface interne de la paroi du cylindre, ces rainures ayant une profondeur de 20 à 50% de l'épaisseur de la paroi.

2

REVENDICATIONS

3. Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en ce que lesdi-tes rainures internes ont une largeur de 0,2 à 2,0 mm et sont espacées de 1 à 5 mm.

4. Dispositif selon la revendication 3, caractérisé en ce que les rainures internes ont une largeur de 0,6 à 1,0 mm et sont espacées de 2 à 3 mm.

5. Dispositif selon la revendication 4, caractérisé en ce que le diamètre interne de cylindre est de 11 à 35 mm et sa longueur est de 20 à 64 mm.

6. Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il a un diamètre intérieur d'environ 30 mm et une longueur d'environ

50 mm.

7. Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il mesure environ 15 mm de diamètre intérieur et environ 25 mm de longueur.

8. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit revêtement comprend le nickel, le magnésium, l'argent ou l'aluminium.

9. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit revêtement est en nickel.

10. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit revêtement consiste en un émail alimentaire.

11. Dispositif selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit revêtement consiste en une résine époxyphénolique.

12. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que sa masse volumique est d'environ 2,9 g/cm3.