CH641671A5 - Processo per la preparazione dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico. - Google Patents

Processo per la preparazione dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico. Download PDF

Info

Publication number
CH641671A5
CH641671A5 CH475979A CH475979A CH641671A5 CH 641671 A5 CH641671 A5 CH 641671A5 CH 475979 A CH475979 A CH 475979A CH 475979 A CH475979 A CH 475979A CH 641671 A5 CH641671 A5 CH 641671A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
process according
acid
methoxy
naphthyl
iii
Prior art date
Application number
CH475979A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefano Campolmi
Maria Giuseppina Felicioli
Vittorio Carletti
Roberto Santi
Original Assignee
Montedison Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Montedison Spa filed Critical Montedison Spa
Publication of CH641671A5 publication Critical patent/CH641671A5/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

La presente invenzione si riferisce ad un metodo per la preparazione dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico di formula (I):
CH-CH,
OOH
(I)
OCH
so l'acido (I) viene ottenuto per idrogenazione.
Secondo un ulteriore aspetto subordinato della presente invenzione, l'idrogenazione asimmetrica dell'acido 2-(6'-metossi--2'-naftil)-acrilico (III) può essere condotta in presenza di particolari catalizzatori a base di rodio complessato in fase omoge-55 nea, come in seguito meglio precisato. La reazione può essere schematicamente rappresentata dalle seguenti equazioni (1) e (2):
In particolare la presente invenzione riguarda un processo 60 per la preparazione dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propio-nico, (I) conducente selettivamente alla forma ( + ).
Il composto (I) ottenuto trova applicazione in campo farmaceutico come agente antinfiammatorio, analgesico, antipiretico, antiprurito, ecc. 65
Gli impieghi sono ampiamente descritti in letteratura così pure le relative preparazioni farmaceutiche come soluzioni, sospensioni, pillole, capsule, ecc.
641 671
(1)
COCH
oTo
>CH
CHC1 -solvente
ï—»
MOH-NR X
4 OCH.
(2)
M
cooh
:=ch.
H.
Cat. Rh
OCH.
COOH
i
CH-CH,
OCH
in cui M sta per Na o K, NR+4 X con Cl = Cl, Br, OH è il sale di ammonio quaternario, che può essere anche di fosfonio o un etere-corona come in seguito meglio definiti.
11 processo consiste pertanto, in modo più esplicito, nel far reagire il composto (II), 2-acetil-6-metossinaftalene, con il sistema bifasico costituito, come sopra detto, da una fase organica contenente il composto (II) e il cloroformio o il bromoformio, e da una fase acquosa contenente il KOH o NaOH in presenza dei sali di alchil- e/o aril-ammonio o fosfonio o degli eteri corona.
Si ottiene in tal mado l'acido (III), 2-(6'-metossi-2'-naftil)--acrilico.
Questo comportamento del composto (II) è tanto più sorprendente in quanto il tecnico del ramo avrebbe dovuto ragionevolmente aspettarsi nelle condizioni descritte l'ottenimento dell'acido 2-idrossi-(6-metossi-2'-naftil)-propionico (X):
COOH
(X)
C-CH,
OjO L
OCH,
ó
Nei riguardi dello stato generale dell'arte il presente trovato rappresenta pertanto un sorprendente superamento di un pregiudizio esistente nella tecnica stessa.
Questa infatti ritiene preparabili acidi idrossi-arilacetici (saturi) riferìbili alla formula (X) per reazioni di aldeidi o chetoni con idrati alcalini e bromoformio o cloroformio, e pertanto questo insegnamento di per sè avrebbe dovuto distogliere il tecnico del ramo da ulteriori ricerche sulla reazione stessa allo scopo di ottenere il composto insaturo (III), come sorprendentemente verificatosi secondo il processo della presente invenzione.
La reazione (I) infatti, condotta secondo le condizioni previste da noi, conduce selettivamente ad ottenere in modo sostanziale e prevalente il composto (III) con solo minori quantità di composto (X).
Il 2-acetil-6-metossinaftalene (II) è un noto composto ottenibile per esempio dalla 6-metossinaftalina che viene acetilata con cloruro di acetile in presenza di cloruro di alluminio in ambiente nitrobenzenico.
La reazione viene condotta in un mezzo organico, con rap-25 porto molare del solvente rispetto all'acetil-derivato (II), compreso tra 10 : 1 e 100 :1.
Solventi efficaci si sono dimostrati gli idrocarburi alifatici, aromatici e loro alogeno-derivati, gli eteri, gli eteri alchilici di (poli)-etilenglicoli, piridine, picoline, chinoline. 30 L'aloformio è scelto, come detto sopra, tra CHC13 e CHBr3, preferibilmente è CHCI3 secondo un rapporto molare rispetto all'acetil-derivato (II) compreso tra 1 : 1 e 1 : 3 circa.
La soluzione acquosa basica inorganica è scelta tra NaOH e KOH, preferibilmente KOH, avente una concentrazione com-35 presa tra 15% e 50% in peso, secondo un rapporto molare rispetto all'acetilderivato (II), maggiore di 4 : 1.
II sale quaternario, come sopra definito, è scelto tra quelli di ammonio e/o di fosfonio di idrocarbili contenenti fino a 20 atomi di carbonio. Il sale quaternario può essere anche sostituito to con eteri-corona.
Fra i sali di ammonio quaternario adatti possono essere citati il benziltrimetilammonio cloruro, il tetrabutilammonio cloruro e ioduro, di-esadecìldietilammonio cloruro, il benziltrietil-ammonio cloruro, il benziltrimetilammonio idrossido. Gli eteri-45 corona impiegati sono polieteri ciclici noti in letterarura come complessanti per metalli alcalini (J. of Am. Chem. Soc. 89 : 26 - Dee. 20, 1967 - 7017-7036) e rintracciabili in commercio.
Eteri-corona efficaci si sono dimostrati il dicicloesil-18--corona-6 e il dibenzo-18-corona-6. Ovviamente, come detto soso pra, ai fini della conduzione della reazione è possibile l'impiego dei corrispondenti sali di «onio» (solfonio, fosfonio) aventi, come è noto al tecnico del ramo, carattere di equivalenza funzionale, ai fini della reazione, con i sali di ammonio quaternario.
La temperatura è preferibilmente compresa tra 0°C e 50° C; 55 tempi di reazione dell'ordine da 24 a 60 ore circa sono sufficienti al suo completamento, a seconda delle condizioni para-metriche di temperatura, concentrazione, ecc.
Il sale di ammonio quaternario o l'etere-corona viene aggiunto in quantità catalitica, secondo la tecnica usuale per le «0 reazioni in trasferimento di fase.
L'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-acrilico (III) così ottenuto viene quindi idrogenato per ottenere l'acido (I) 2-(6'-metossi-2'--naftil)-propionico.
L'idrogenazione può essere condotta in modo convenzionale 65 per esempio con catalizzatori al palladio su carbone, rodio su carbone, ecc.
Si ottiene in tal modo l'acido (I) in forma racemica dalla quale la forma (+) può essere separata con tecniche note, per
5
641 671
esempio con basi alcaloidi otticamente attive come la cinconidi-na, ecc.
Ovvero, secondo una preferita forma, come detto sopra, l'idrogenazione può essere condotta stereoselettivamente alla forma ottica ( + ) desiderata mediante l'impiego di catalizzatori di idrogenazione asimmetrica in fase omogenea.
L'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-acrilico>(III) viene pertanto idrogenato stereoselettivamente in un sistema omogeneo costituito da (a) un catalizzatore a base di rodio complessato con fosfine, (b) un solvente organico e opzionalmente (c) in presenza di una base azotata di' formula N(R)3 in seguito meglio definita, con H2.
I complessi del rodio utilizzati sono complessi neutri o ca-tionici noti in letteratura e sono pertanto scelti tra quelli aventi le formule (IV) e (V):
[Rh Chel (L-L)]+X~ e [Rh Chel (L-L)Y] (IV) (V)
in cui:
Chel rappresenta un composto ad azione chelante fosfinico chirale bidentato,
L-L rappresenta una molecola di una diolefina o due molecole di una monoolefina;
X~ rappresenta un anione scelto tra PF6—, BF4~~, C104~,
B(C6H5)4-;
Y rappresenta un alogeno, scelto tra CI, Br e J.
II composto ad azione chelante (chel) fosfinico bidentato chiralico è una fosfina o un'amminofosfina, asimmetrica rispetto all'atomo di carbonio o di fosforo sono scelte tra quelle aventi le formule (VI), (VII) e (Vili):
R*N- ( PPh 7 ) - CH2- CH2 ( PPh2 ) NR* ;
ri
\
(vi)
p*-ch2-ch2-p*
R"
r'
R"
(vii)
Nelle formule (VI), (VII) e (Vili) l'asterisco * sta ad indicare il centro di asimmetria della molecola.
Preferite sono la [2,3,0-isopropiIiden-2,3-diidrossi-l,4-bis-(difenilfosfina)butano], (—)DIOP); la N,N'-bis[( + )alfametil-5 benzil],N,N'-bis(difenilfosfina)etilendiammina, (phenethyl--PNNP) e l,2-etandiilbis(0-metossifenil)fenilfosfina.
Le suddette fosfine e amminofosfine sono composti noti preparabili secondo metodi convenzionali.
Per esempio, può essere impiegata una fosfina chelante di io formula (IX) del tipo (VIII):
H
CH'
° | CH PPh \
o/| \ CH2PPh2
in cui:
R* è scelto tra ( + )alfa-metilbenzil e ( + )mentil;
R'eR", sempre tra loro diversi, sono scelti tra gli alchili, cicloalchili ed arili aventi fino a 10 atomi di carbonio, anche a loro volta sostituiti;
R'" e RIV, rappresentano indifferentemente alchili aventi fino a 3 atomi di carbonio.
H
20
Detta fosfina, la (—)DIOP, [2,3,0-isopropiliden-2,3-di-idrossi-l,4-bis(difenilfosfina)butano] è praparabile da un composto chiralico facilmente disponibile, l'acido L (-l-)-tartarico.
L'olefina (L-L), come sopra definita, è scelta tra le diolefi-25 ne, coniugate o meno, lineari o cicliche, e tra le olefine lineari e cicliche.
Efficaci risultati si sono ottenuti con l'impiego di 1,3-cicloottadiene (COD), norbornadiene, cicloottene (COT), 1,5-esadiene, etilene ecc.
3o II solvente organico che mantiene omogeneo il sistema di idrogenazione è scelto tra gli alchili inferiori, aventi fino a 4 atomi di carbonio a catena lineare o ramificata, preferibilmente è metanolo o etanolo.
Come detto sopra, la reazione di idrogenazione viene con-35 dotta opzionalmente in presenza di basi azotate, NH3 o animine.
Pertanto detto composto viene scelto tra l'ammoniaca e le ammine alifatuche mono-, di- e tri-sostituite di formula N(R)3 in cui R è scelto tra H e/o alchili aventi fino a 10 atomi di car-40 bonio.
Ammine preferite sono la trietilammina, la tributilammina, ovvero si impiega NH3.
Le condizioni operative, per altro sostanzialmente convenzionali, prevedono temperature comprese tra 0° e 70° C circa; 45 pressioni di H2 da 1 Ata a 50 Ata circa e tempi di idrogenazione da 1 a 100 ore circa.
Il rapporto catalizzatore/substrato (I) può variare da 1 : 20 a 1 : 300 molare circa.
Il rapporto substrato (I)/base azotata è compreso tra 1 : 1 e 50 30 : 1 molare circa.
Il rapporto substrato (I)/solvente può variare da 1 : 100 a 1 : 10 in peso circa.
L'attività ottica viene misurata in cloroformio, ad una concentrazione approssimata di 1 grammo per 100 cc di soluzione e 55 confrontata con I'[o:]d25 dato dalla letteratura di ( + ) 65.5 (C = in CHCI3).
L'idrogenazione può essere condotta sia direttamente sulla miscela di reazione contenente l'acido insaturo (III), eventualmente disidratata, ovvero previa separazione dell'acido (III), 60 mediante tecniche convenzionali, per esempio per cristallizzazione frazionata ecc.
Il processo secondo una efficace forma di attuazione viene condotto come segue.
In un reattore termostatato munito di agitatore, termometro 65 e sistema di carico dei reattivi, si introducono la soluzione acquosa alcalina alla concentrazione desiderata, il sale dì ammonio quaternario, indi a 0°C circa si caricano il solvente, l'alo-formio e l'acetil-derivato (II).
641 671
6
Sempre mantenendo energica l'agitazione si porta a temperatura ambiente.
Si prosegue la reazione per il tempo desiderato mantenendo sempre il sistema in agitazione.
Al termine della reazione la miscela viene versata in acqua e j H2SO4 al 10% e indi estratta con etere. La soluzione eterea viene trattata con Na2CC>3 acquosa al 10%, acidificata, estratta ecc. secondo tecniche note.
L'acido (III) così ottenuto viene quindi idrogenato secondo le note tecniche convenzionali con catalizzatori per esempio Pd su carbone ecc., ovvero impiegando il metodo stereoselettivo descritto nella presente invenzione. Viene preparata a parte la soluzione nel solvente prescelto, preventivamente degasato, contenente il substrato (III) da idrogenare, il catalizzatore, eventualmente l'ammina, e indi trasferita, in assenza di ossigeno, in un'autoclave munita di agitazione efficace, dove viene mantenuta, sotto atmosfera di idrogeno, alla temperatura, pressione e per il tempo desiderati.
Al termine della idrogenazione l'acido (I) viene separato secondo tecniche convenzionali.
Il processo per le blande condizioni operative e per la selettività elevata nel prodotto (I) voluto si presenta come particolarmente vantaggioso.
Il processo verrà ora più dettagliatamente descritto dai seguenti esempi dati per altro a semplice titoto illustrativo.
I simboli impiegati hanno il significato già dato precedentemente.
Esempio 1
In un pallone da 50 cc, munito di agitatore, si introducono 4,2 g di KOH (0,075 moli), 4,2 g di H20, (0,018 moli) e 0,45 G di benziltrietilammonio cloruro (0,002 moli). Dopo raffreddamento a 0°C si aggiungono 2 g di 6-metossi-2-acetilnaftalene (0,01 moli), 1,2 g di cloroformio (0,01 moli) in 20 cc toluene.
Si agita a questa temperatura vigorosamente per 6 ore, poi a temperatura ambiente per 60 ore.
Alla fine della reazione si versa la miscela in acqua ed acido solforico al 10% e si estrae con etere. L'estratto etereo è trattato con soluzione acquosa al 10% di NaìCOa- Si acidifica la fase acquosa e si estrae con etere. Si secca con solfato sodico anidro e per evaporazione si ottengono 0,65 g dì acido grezzo, costituito per il 75% di acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-acrilico e per il 25% dall'idrossiacido corrispondente.
Nella soluzione eterea della prima estrazione si recuperano 1,4 g di 6-metossi-2-acetilnaftalene non reagito.
La miscela acida ottenuta viene introdotta in un palloncino da 25 cc munito di agitatore con 7,6 cc di triglina (dimetiletere del trietileneglicole) e 0,06 cc di acido solforico concentrato e scaldada per circa 2 minuti a 150°C. Dopo raffreddamento per diluizione con acqua in eccesso precipita un solido che viene filtrato e lavato. Si ottengono 0,5 di acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-acrilico (0,0022 moli) che possono essere ulteriormente purificati per cristallizzazione da cloroformio.
L'acido insaturo così ottenuto viene introdotto in un reattore da 100 cc,. munito di agitatore ove si immettono sotto azoto:
0,061 g di [Rh (COD) (—)DIOP]+ CIO4-,
20 cc di isopropanolo distillato e degasato,
30 fil di trietilammina distillata.
La soluzione viene trasferita per mezzo di un sistema di vuoto in una autoclave da 50 cc in acciaio inox fornita di agitazione magnetica, dove viene immesso idrogeno fino a portare la pressione a 3,5 Ata.
La temperatura è mantenuta a 25 °C per 17 ore. Al termine della reazione, si porta a secco e si riprende con cloruro di metilene. Si estrae con ammoniaca diluita (2N). Si porta la fase acquosa a pH = 1 con H2S04 al 20% e si estrae con etere. Si secca l'estratto etereo su Na2S04 anidro, si tratta con carbone attivo, si filtra, si evapora fino a dare 0,49 g di acido idrogenato
(I).
Resa idrogenazione = 95%.
Purezza ottica = 33%.
Esempio 2
Operando come nell'esempio 1 e con le stesse quantità di reagenti ma con tempi di reazione di 6 ore a 0°C e 12 ore a temperatura ambiente si ottengono 0,4 g di acido grezzo costituito per l'80% da acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-acrilico e per il rimanente 20% dal corrispondente ossiacido.
Per cristallizzazione frazionata da cloroformio si ottengono 0;25 g (0,0011) di acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-acrilico che per idrogenazione secondo le modalità dell'esempio 1 danno 0,24 g di prodotto con purezza ottica del 33%.
Esempio 3
In un pallone da 50 cc si introducono 4,2 g di KOH, 4,2 g di H20, e 0,45 g di benziltrietilammonio cloruro. Si raffredda a 0°C e si introducono 2 g di 6-metossi-2-acetilnaftalene e 2,5 g di bromoformio in 20 cc benzene. Si mantiene a 0° per 6 ore e a temperatura ambiente per altre 18 ore. Si tratta poi la miscela con le stesse modalità dell'esempio 1 in modo da ottenere 0,7 g di acido grezzo che contiene 0,25 g di acido 2-(6'-metossi-2'~ -naftil)-acrilico e 0,25 g del corrispondente ossiacido. La miscela acida così ottenuta viene disidratata in triglima (dimetiletere del trietileneglicole) con acido solforico concentrato secondo le modalità dell'esempio 1.
L'acido insaturo così ottenuto viene idrogenato sciolto in 20 cc di etanolo in presenza di 50 mg di palladio supportato su carbone. Cessato l'assorbimento (circa 4 ore), si interrompe la reazione, si filtra e si evapora. Per cristallizzazione del residuo da acetone-esano si ottengono 0,3 g di acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico in forma racema.
Esempio 4
Nelle stesse condizioni operative dell'esempio 3 impiegando cloroformio invece che bromoformio per un tempo di reazione di 48 ore, si è ottenuto 1 g di acido grezzo con un rapporto in peso acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-acrilico: ossiacido pari a 3 : 1, che viene quindi trattato come nell'esempio 3.
Esempio 5
In un pallone da 50 cc si introdcono 7,5 g di NaOH e 7,5 g di H20 e 0,23 g di benziltrietilammonio cloruro. Si raffredda a 0°C e si introduce 1 g di 6-metossi-2-acetilnaftaIene e 1,2 cc di cloroformio in 10 cc di clorobenzene.
Si mantiene a 5°-10°C per 24 ore. Si tratta poi la miscela con le stesse modalità dell'esempio 1 fino ad ottenere 0,42 g di acido costituito da acido 2-(6-metossi-2'-naftìl)-acriIico e il corrispondente ossiacido nel rapporto 7 : 1. La miscela viene quindi trattata come nell'esempio 3.
Esempio 6
Operando come nell'esempio 5 e utilizzando tetraidrofurano invece che clorobenzene si ottengono 1,1 g di acido grezzo contenente gli acidi dell'esempio 5 nel rapporto 2:1.
Esempio 7
Operando come nell'esempio 5, e utilizzando dimetossioeta-no invece che clorobenzene, si ottengono 1,07 g di acido grezzo con un rapporto 2 : 1 dei componenti acidi.
La miscela viene quindi trattata come nell'esempio 3.
Esempio 8
Operando come nell'esempio 1 ed utilizzando 20 cc di CH3OH invece dell'isopropanolo, per un tempo di reazione di
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
641 671
22 ore, si sono avute una resa di idrogenazione del 100% ed una purezza ottica del 72%.
Esempio 9
Operando come nell'esempio 1 ed utilizzando 20 cc di etanolo assoluto al posto dell'isopropanolo, per un tempo di reazione di 20 ore, si sono avute una resa di idrogenazione del 100% ed una purezza ottica del 72,5%.
Esempio 10
Operando come nell'esempio 9 ed utilizzando come catalizzatore 0,072 g di [Rh (COT)2 (-DIOP) CI], per un tempo di reazione di 19 ore, si sono avute una resa di idrogenazione del 71% ed una purezza del 62,7%.
Esempio 11
Operando come nell'esempio 9, con una pressione di idrogeno di 1 Ata per un tempo di reazione di 96 ore, si sono avute una resa di idrogenazione dell'84% ed una purezza ottica del 49%.
Esempio 12
Operando come nell'esempio 8, ad una temperatura di 50°C, per un tempo di reazione di 3 ore, si sono avute una resa di idrogenazione del 100% ed una purezza ottica del 51%.
5
Esempio 13
In un reattore da 100 cc si immettono sotto azoto:
0,15 g di [Rh ( + ) phenethyl-PNNP (COD)] + CIO4-, 0,5 g di acido insaturo (III),
io 20 cc di etanolo anidro degasato.
Il sistema viene collegato ad una buretta di H2 e mantenuto in atmosfera di H2 sotto agitazione, alla temperatura di circa 20°C per 18 ore.
Il prodotto idrogenato viene separato con la metodologia i5 descritta nell'esempio 1 ; si ottengono così 0,4 g di acido saturo (1).
La resa di idrogenazione è del 71%.
La purezza ottica è del 4,2%.
20 Esempio 14
Operando come nell'esempio 8, ma in assenza di trietilam-mina, per un tempo di reazione di 5 ore, si sono avute una resa di idrogenazione del 100% ed una purezza ottica del 18%.
v

Claims (21)

  1. 641 671
    2
    RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione dell'acido 2-(6'-metossi--2'-naftil)-propionico (I):
    CH-CH,
    COOH
    (I)
    OCH
    caratterizzato dal fatto che 2-acetil-6-metossinaftalene di formula (II):
    /N/V-coch.
    oTov
    (II)
    OCH,
    viene fatto reagire in solventi organici con un sistema costituito da:
    a) un aloformio scelto tra CHCI3 e CHBr3,
    b) una soluzione acquosa di una base inorganica scelta tra • NaOH e KOH, e c) un composto scelto tra gli eteri-corona e i sali quaternari idrocarbilici di ammonio e fosfonio,
    a temperatura compresa tra 0° e 50°C circa, e che dall'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-acrilico (III) formatosi:
    0I0
    C = CH..
    COOH
    OCH,
    il di-esadecildietilammonio cloruro, il benziltrietilammonio idrossido, preferibilmente è il benziltrietilammoniocloruro.
  2. 10. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal' fatto che l'etere-corona è scelto tra il dicicloesil-18-corona-6 e il
    5 dibenzo-18-corona-6.
  3. 11. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'idrogenazione dell'acido viene condotta in presenza di catalizzatori convenzionali scelti tra rodio su carbone e palla-dìo su carbone.
    10 12. Processo secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che l'idrogenazione dell'acido (III) 2-(6'-metossi--2'-naftil)-acrilico viene condotta in un sistema omogeneo costituito da (a) un catalizzatore complesso fosfinico del rodio, (b) un solvente organico e (c) opzionalmente da una base azotata.
    15 13. Processo secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che il complesso fosfinico del rodio è scelto tra quelli aventi le formule (IV) e (V):
    [RhChel(L-L)]+X- e [RH Chel (L-L)Y]
    20
    (IV)
    (V)
    (IH)
    m cui:
    Chel rappresenta un composto ad azione chelante fosfinico bidentato chirale;
    25 L-L rappresenta una molecola di una diolefina o due molecole di una monoolefina;
    X- rappresenta un anione scelto tra PFô-, BF,f~ , CIO.»-, B(C6H5)4-;
    Y rappresenta un alogeno, scelto tra CI, Br e J.
    30 14. Processo secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che il composto ad azione chelante fosfinico bidentato chirale è una fosfina o una amino-fosfina scelta tra quelle aventi le formule (VI), (VII) e (VIII):
    35
    40
    R*N-(PPh2)-CH2-CH2(PPh2)NR*; (VI)
    l'acido (I) viene ottenuto per idrogenazione.
  4. 2. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il solvente organico è scelto tra gli idrocarburi alifatici aromatici e loro alogeno-derivati, gli eteri, gli eteri alchiiici di (poli)-etilenglicoli, piridine, picoline, chinoline.
  5. 3. Processo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal 45 fatto che il solvente è scelto tra toluene, benzene, clorobenzene, tetraidrofurano, dimetossietano.
  6. 4. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il solvente organico viene impiegato secondo un rapporto molare rispetto al 2-acetil-6-metossinaftalene (II) compre-so so tra 10 : 1 e 100 : 1.
  7. 5. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'aloformio, preferibilmente il CHCI3, è impiegato secondo un rapporto molare rispetto al 2-acetil-6-metossi--naftalene (li) compreso tra 1 : 1 e 1 : 3 circa. ss
  8. 6. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la soluzione acquosa basica inorganica, preferibilmente di KOH, ha una concentrazione in peso compresa tra 15% e 50% circa.
  9. 7. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal «0 fatto che il rapporto molare del NaOH o KOH rispetto al 2-acetil-6-metossinaftalene (II) è maggiore di 4 : 1.
  10. 8. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il sale quaternario è scelto tra quelli di ammonio e fosfonio di idrocarbili aventi fino a 20 atomi di carbonio. 65
  11. 9. Processo secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che il sale di ammonio quaternario è scelto tra il benziltri-metilammonio cloruro, il tetrabutilammonio cloruro e ioduro,
    R1
    \
    /
    R"
    R
    111
    P^-CH2-CH2-P"i;-
    (VII) H
    0 I
    /
    \
    R"
    CH2PPh2
    X 1
    / \ /c"
    RXV 0/ I \ ClI.jPPh
    I ^ M
    H
    (Vili)
    in cui:
    R* è scelto tra (+) alfa-metilbenzil e (+) mentii;
    R' ed R", sempre tra loro diversi, sono scelti tra gli alchili ed arili, cicloalchili ed arili aventi fino a 10 atomi di carbonio, anche a loro sostituiti;
    3
    641 671
    R'" e RIV rappresentano indifferentemente alchili aventi fino a 3 atomi di carbonio, ed è scelta tra [2,3,0-isopropiIiden--2,3-diidrossi-l ,4-bis(difenilfosfina)butano], N,N'-bis[( + )alfa-metilbenzil],N,N'-bis(difenilfosfina)etilendiammina e 1,2-etan-diilbis(o-metossifenil)-fenilfosfina.
  12. 15. Processo secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che il solvente organico è un alcool alchilico avente fino a 4 atomi di carbonio, preferibilmente è metanolo o etanolo.
  13. 16. Processo secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che viene condotto in presenza di una base azotata di formula N(R)3 in cui R rappresenta indifferentemente idrogeno
    0 un alchile avente fino a 10 atomi di carbonio, ed è scelta tra l'ammoniaca, la trietilammina, la tributilammina.
  14. 17. Processo secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che viene condotto a temperature comprese tra 0°C e 70 °C circa.
  15. 18. Processo secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che viene condotto a pressioni di idrogeno gassoso comprese tra 1 kg/cm2 e 50 kg/cm2 circa.
  16. 19. Processo secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che il rapporto molare catalizzatore complesso fosfinico del rodio/substrato (III) è compreso tra 1 : 20 e 1 : 300.
  17. 20. Processo secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che il rapporto molare substrato (III)/base azotata è compreso tra 1 : 1 e 1 : 30 circa.
  18. 21. Processo secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che il rapporto substrato (III)/solvente è compreso tra
    1 : 100 e 1 : 10 in peso circa.
  19. 22. Processo secondo le rivendicazioni 12, 13 e 14, caratterizzato dal fatto che l'idrogenazione dell'acido (III) 2-(6'-metossi-2'-naftil)-acrilico viene condotta in fase omogenea in presenza di catalizzatori al rodio complessi aventi le formule:
    [Rh (COD) (—)DI0P]+C104-,
    [Rh (COT)2(—)DIOP)Cl] +
    [Rh ( + ) phenetyl-PNNP(COD)]+C104~
    in cui (—)DIOP è il 2,3-0-isopropiliden-2,3-diidrossi-l,4-bis-(difenilfosfino)butano, COD è il cicloottadiene, COT è il ci- ' cloottene, e phenetyl-PNNP sta per N,N'-bis[(+)alfametil-benzil] ,N,N'-bis(difenilfosfina) etilendiammina.
  20. 23. Acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico (I), quando ottenuto secondo il processo della rivendicazione 1.
  21. 24. Composizioni farmaceutiche comprendenti l'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico (I) ottenuto secondo il processo della rivendicazione 1.
    Sono noti processi di preparazione di acidi naftil-propionici in generale e anche del composto di formula (I).
    È per esempio stato proposto un metodo di preparazione a partire da 2-acetil-6-metossinaftalene che viene epossidato e 5 dall'epossido indi attraverso l'aldeide si ottiene per ossidazione l'acido (I), ovvero dall'aldeide si arriva all'acido (I) via idrolisi della cianidrina, idrogenazione, ecc.
    Sio ottiene l'acido (I), in forma racemica dalla quale è possibile ottenere l'antipodo ottico ( + ) con mezzi di separazione io convenzionali come mediante basi attive, ecc.
    Trattasi di metodi aventi un alto numero di stadi, inoltre la selettività rispetto all'antipodo ( + ) attivo non è elevata.
    Scopo pertanto della presente invenzione è quello di fornire un metodo di preparazione dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-15 -propionico (I) che sia esente dagli inconvenienti citati per la tecnica nota, in particolare che conduca con alta selettività al composto attivo ( + ) ricercato.
    Questo ed altri scopi, che più chiaramente potranno apparire al tecnico del ramo dalla seguente descrizione, sono raggiun-20 ti, secondo la presente invenzione, da un processo per la preparazione dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico (I) caratterizzato dal fatto che 2-acetil-6-metossinaftalene di formula (II):
    COCH.
    25
    30
    o o
    (II)
    OCH.
    viene fatto reagire in solventi organici con un sistema costituito da:
    a) un aloformio scelto tra CHC13 e CHBr3,
    b) una soluzione acquosa di una base inorganica scelta tra 35 NaOH e KOH, e c) un composto scelto tra gli eteri-corona e i sali quaternari idrocarbilici di ammonio, di fosfonio a temperatura compresa tra 0°C e 50°C circa,
    e che dall'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-acrilico (III) così forma-40 tosi:
    45
    C = CH„
    00H
    (III)
CH475979A 1978-05-22 1979-05-21 Processo per la preparazione dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico. CH641671A5 (it)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT23652/78A IT1110479B (it) 1978-05-22 1978-05-22 Processo per la preparazione dell acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH641671A5 true CH641671A5 (it) 1984-03-15

Family

ID=11208896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH475979A CH641671A5 (it) 1978-05-22 1979-05-21 Processo per la preparazione dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4239914A (it)
JP (1) JPS54163561A (it)
BE (1) BE876453A (it)
CA (1) CA1137108A (it)
CH (1) CH641671A5 (it)
DE (1) DE2919919A1 (it)
FR (1) FR2426671A1 (it)
GB (1) GB2021583B (it)
IT (1) IT1110479B (it)
NL (1) NL7903977A (it)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4723033A (en) * 1982-11-24 1988-02-02 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof
IT1164319B (it) * 1983-07-27 1987-04-08 Blaschim Spa Procedimento per la risoluzione dell'acido (+-)2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
US5233084A (en) * 1989-06-22 1993-08-03 Monsanto Company Method for preparing α-arylpropionic acids
US5202474A (en) * 1989-06-22 1993-04-13 Monsanto Company Asymmetric catalytic hydrogenation of α-arylpropenoic acids
US5198561A (en) * 1989-06-22 1993-03-30 Monsanto Company Ruthenium-BINAP asymmetric hydrogenation catalyst
FR2651494B1 (fr) * 1989-09-05 1993-01-08 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'acides aryl-2 propioniques optiquement actifs.
US5360938A (en) * 1991-08-21 1994-11-01 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Asymmetric syntheses
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US5874614A (en) * 1997-12-11 1999-02-23 Albemarle Corporation Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate
US5859292A (en) * 1997-12-11 1999-01-12 Albemarle Corporation Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate
DE102005061472A1 (de) * 2005-12-22 2007-07-05 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Alkoxy-3-phenylpropionsäuren

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637767A (en) 1968-07-30 1972-01-25 Syntex Corp 2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)propylene oxide and 5'-halo derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE2919919A1 (de) 1979-11-29
US4239914A (en) 1980-12-16
CA1137108A (en) 1982-12-07
FR2426671B1 (it) 1982-03-05
GB2021583A (en) 1979-12-05
IT1110479B (it) 1985-12-23
IT7823652A0 (it) 1978-05-22
NL7903977A (nl) 1979-11-26
GB2021583B (en) 1982-09-29
JPS54163561A (en) 1979-12-26
BE876453A (fr) 1979-11-22
FR2426671A1 (fr) 1979-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69635874T2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkoholen
CH641671A5 (it) Processo per la preparazione dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico.
PL107722B1 (pl) Sposob wytwarzania beta-podstawionych kwasow alfa-acyloamidopropionowych na drodze katalitycznego asymetrycznego uwodorniania beta-podstawionych kwasow alfa-acyloamidoakrylowych
US6683208B2 (en) Optically active diphosphines, preparation thereof according to a process for the resolution of the racemic mixture and use thereof
DE69019691T2 (de) Asymmetrische hydrierung von alpha-arylpropensäuren.
DE2259260A1 (de) Neue amine
JPH0625035A (ja) イソプレン誘導体の製造方法
JPH0476996B2 (it)
DD206371A5 (de) Verfahren zur herstellung eines 2s chiralen alkohols
JPH05500023A (ja) ルテニウムおよびリン錯体にもとづくキラル触媒の製造方法の改良
US4306082A (en) Optically active tertiary phosphine oxides and tertiary phosphines and processes for their preparation
JPS5865239A (ja) カルボン酸とカルボン酸エステルの同時製造法
Chenault et al. Side Reactions in the Phase Transfer Catalysed Wittig-Horner Synthesis. A Convenient Method of Preparation of Hydroxycinnamic Acids
JPH0782207A (ja) フルオレノンの製造方法およびそれに用いる酸化触媒
JPS6183144A (ja) ２−（４−ヒドロキシフエノキシ）プロピオン酸の光学分割法
JPH0142273B2 (it)
CN116854744B (zh) 手性螺[色满-4,1'-二氢茚]双齿配体铱络合物的合成与应用
JPS5916844A (ja) 新規な光学活性化合物
Schmitt et al. Ferrocenecarboxylic acids from substituted ferrocenes. A convenient and versatile oxidation method
JP5008063B2 (ja) ジホスフィンコア型両親媒性デンドリマー、その製造方法、二座ホスフィン配位子及びその配位構造を有する含パラジウム錯体化合物
JPS5865238A (ja) カルボン酸とカルボン酸エステルの同時製造法
CN118026836A (zh) 一种4-叔丁基环己基乙酸或其酯的制备方法
CN115108979A (zh) 一种8-羟基喹啉衍生物的制备方法
CN106749011A (zh) 一种光活性六氢喹啉酮及其制备方法
KR100565763B1 (ko) 케톤의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased