CA1114366A - PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES 17.alpha.-ACETYLENIQUES DE L'ANDROST 4-ENE - Google Patents
PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES 17.alpha.-ACETYLENIQUES DE L'ANDROST 4-ENEInfo
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Abstract
L'invention a pour objet des dérivés 17.alpha.-acétyléniques de l'androst 4-ène de formule I: (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone et les traits pointillés dans le cycle A représentent une double liaison éventuelle en 1 (2). L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces dérivés, qui manifestent en particulier une activité antiinflammatoire sur voie locale remarquable.
Description
L'invention a pour objet des composés de formule I:
OH OH
~1--` (O
~ ~ ~ -~`~ i C-CR
0~
dans laquelle R represcnte un radical alcoyle renfermant de l a 12 atomes de carbone et les traits pointillés dans le cycle A
représentent une double liaison éventuelle en l (2), et notamment des composés tels que définis par la formule I ci-dessus, dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de l à 12 atomes de carbone et les traits pointillés dans le cycle'A représe~tent une double liaison éventuelle en l (2), a ~ -'condition que, lorsque le cycle A porte une seule double liaison en 4 (5), ~ ne représente pas un radical méthyle.
Parmi les radicaux alcoyle, on peut citer tout particulièrement les radicaux alcoyle saturés, tels que méthyle, ~ éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, n-'~ hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-dimethylbutyle,'n-octyle, 2,2-dimethylhexyle, ainsi que les radicaux alcoyle insaturés, tels -- que vinyle, isopropényle, isobutényle ou encore allyle ou 2-.
méthylallyle.
Parmi les produits de formule I, la ll~ , 17~ -dihydroxy 21-méthyl pregn 4-ene 20-yne 3-one est un produit que n'est pas éritablement d~crit, mais seulement mentionné dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 3.793~308, qui n'en fournit par ailleurs aucun procédé de préparation.
Les autres produits de formule I sont des produits nouveaux. Certes les brevets des Etats-Unis d'Amerique ~ -3.127.428 et 3.221.033 indiquent des formules générales des produits de départ qui englobent les compos~s de formule I mais ces formules son~ extrêmement larges et, de plus les brevets cités n'envisagent ni ne suggerent la formule generale I ci-dessus ils n'en indiquent de plus aucune méthode de préparation.
L'invention a ainsi également pour objet un proc~dé
pour préparer:
- les composés de formule I, telle que définie ci-dessus dans laquelle une seule double liaison est présente en 4 (5) et R est différent du radical méthyle, ainsi que:
- les composés de formule I, telle que definie ci-; dessus, dans laquelle une seconde double liaison est présente en 1 (2).
Parmi les composés de formule I, on peut citer notamment:
- la 11 ~ , 17 ~-dihydroxy 21-méthyl pregn 4-ène 20-yne 3-one, - la 11~ , 17~ -dihydroxy 21-ethyl pregn 4-ène 20-yne 3-one, ~
- la 11 ~, 17~ -dihydroxy 21-méthyl pregna 1,4-diene .
20-yne 3-one, ;
- - la 11 ~, 17~ -dihydroxy 21-éthyl pregna 1,4-diene ' ~-.' 20 20-yne 3 one, - la 11 ~, 17~ -dihydroxy 21-i.sopropényl pregna ~' ' 1,4-diene 20-yne 3-one. ' ' Aucune propriét~ pharmacologique ni aucune application '-thérapeutique des produits de formule I n'avait jamais eté
décri~e jusqu'ici. On vient de découvrir que les produits de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques:
ils mani~estent en particulier une activité antiinflammatoire par "`~
voie locale remarquable, justifiant leur application à titre ' , 'de medicaments. '~
' 30 Les compos~s de formule I présentent une dissociation -des propriétés antiinflammatoires par voie locale et par voie générale tres intéressante, car elle permet d'utiliser les ~ -~
composés de formule I a ~itre cle méd.icaments~ à cles doses ou il n'y a pas à redouter les effets secondaires classiques du type cortisonique, pour lutter no~amment contre les réactions inflammatoires locales comme par e~emple les oedemes, les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythemes solaires. Cependant, les composés de formule I
peuvent egalement être utilisés dans le traitement de la pol~arthrite, de l'arthrose ou des lombalgies.
Parmi ces médicaments, on peut citer:
- la 11 ~, 17~ ~dihydroxy 21-methyl pregn 4-ene 20-yne - 3-one, - la 11~ ~ 17~ -dihydroxy 21-ethyl pregn 4-ene 20-yne 3-one, - la 11~ , 17 ~-dihydroxy 21-éthyl pregna 1,4-diene 20-yne 3-one, - la 11~ , 17~ -dihydroxy 21-isopropényl pregna 1,4-diène 20-yne 3-one et tout particulièrement:
- la 11~ , 17 ~-dihydroxy 21-m~thyl pregna 1,4-diène 20-yne 3-one.
Les composés de formule I peuvent etre employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des composes de formule I définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
;~ Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme les poudres, les pommades, les cremes, les gels et les préparations en aérosols.
Elles peuvent également être administrées par voie digestive ou parentérale et se présenter sous forme de comprimés, de comprimes enrob~s, de cachets, de capsules, de ~ranulés, ,............. .
d'émulsions, de sirops, de suppo i~oires, de solutés et de suspensions injectablcs.
Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceut.iques, tels que le talc, l'amidon, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegétale, les dérivés paraffiniques, les glycols~ les divers aqents mouillants, dispersants, ou émulsifiants et les conservateurs.
La posologie utile varie notamment en fonction du sujet a traiter et de l'affection en cause. Elle peut être comprise par exemple entre 1 et 4 applications par jour d'une pommade renfermant de 0,1 % a 5~ du produit de l'exemple 3. Par voie ~1 orale, elle peut être comprise entre 10 mg et 1 g du produit -i de l'exemple 3 par jour. ~ ;
Le procéde de préparation des composés de formule I, obje~ de l'invention, est caractérisé en ce que l'on soumet un compose de formule IIA:
OH
~ O ~
(IIA) ~HJ i~ ' ~
. ,': ':' - .
,~ ' ' ' .
dans laquelle K represente une fonction cétone bloquee sous forme de cétal ou d'oxime t ',~ ' - ou un composé de formule IIB ; -''. '`." '~;
HO ~ ~ ~ ~ :~
(IIB) :.
,, yo . . . .
'.' ' , ' ' ; ' ',: ' ' ' 3~
dans laquelle Y représente un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, a l'action d'un halo~enure d'alkynyl magnésium de formule:
~ lalMg C-- CR
~ans laquelle ~lal represente un atome d'halogene et R représente Un radical alcoyle renfermant de 1 a 12 atomes de carbone, puis a celle d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule IA correspondant: O~
~ .,__ /
/ ~ \ J C -CR
I ~ ~ ' (I ) J, \ ~ ~ A
:
que l'on soumet, si désiré, a l'action d'un agent de déshydrogé-nation pour obtenir le composé de formule IB correspondant.
o~ ~01~ ;
~ ~ / ~ C -CR (Ig) ,''~; ,~/ ~
O ;
Lorsque K repr8sente un groupement cétal, il s'agit de préférence d'un groupement alkylcétal cyclique avant de 2 a 4 atomes de carbone, et notamment l'éthylènecétal ou le propyle-necétal ou bien un dialkylcétal, par exemple le diméthyl ou le diéthylcétal.
Lorsque K r~presente un groupement cetone bloqué sous forme d'oxime, il s'agit de préférence d'un groupement NOH ou NOalc, alc représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à
` 4 atomes de carbone.
Y représente de pr~férence un radical méthyle, éthyle ou n-propyle.
Hal représente de préférence un atome de brome.
L'agent d'hydrolyse acide est de preférence l'acide "',' .
; -5-. .
,~. ~ , ' , . . .
3~
chlorhydrique, sulfurique, acetique, citriq~le ou paratoluenesul-fonique.
La déshydrogénation se fait de preférence par vvie biochimique et notamment au moyen de la bactérie "Ar~ robacter Simplex" UC 1047. On peut cgalement utiliser la voie chimique au moyen du chloranile, ou dlautres derives de la p-ben~oquinone comme le 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone.
C'est ainsi que pour préparer la 11~ , 17~ -dihydroxy 21-méthyl pregn 4-ène 20~yne 3-one, on soumet soit un composé de formule IIA, soit un composé de formule IIB, a l'action d'un -~
; halogénure de propynyl magnésium de formule: ~ -HalMg C- CCE~3 puis à celle d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir la 11~
17~-dihydroxy 21-méthyl pregn 4-ène 20-yne 3-one~ Les valeurs préf~rees de K, Y et Hal sont les valeurs indiquées plus haut.
Dans un mode de réalisation préféré de préparation de la 11~ , 17~S-dihydroxy 21-méthyl pregn ~-ène 20-yne 3-one, on soumet une 3-alcoxy 11~ -hydroxy androsta 3,5-diène 17-one, `~
par exemple la 3-éthoxy 11~ -hydroxy androsta 3,5-diene 17-one, ~ t a l'action d'un halogénure de propynyl magnésium, puis on soumet ~ ~ -. ~ , le composé ob~enu a l'action d'un agent d'hydrolyse acide, par ... . ..
exemple, l'acide chlorhydrique, pour ob~enir le produit recherché. ~
~ , .
L'invention a ~galement pour objet une variante du procédé décrit précédemment, pour la préparation des composés de "
formule I, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de ~ ~
.
formule III:
HO
~ , ~,I,J,J :
, ~
"
.
.
. ',, '' ',, , ` ~ ' ' ' ' . ' ' :
$ ~ 3! Ei ;~
dans la~uelle le trait pointillë dans le cycle A représente une double liaison éventuelle en l t2) a l'action d'un composé de formule : H-C- CR, dans laquelle R représente un radical alcoyle saturé ou insature renfcrmant de 1 à 12 atomes de carbone, en présence d'un alcoolate tertiaire pour obtenir le compose de formule I correspondant de formule:
HO
OH (I) . 10 ~ ~ ¦- ~ ~ ~ / C -CR
.~-Dans un mode de realisation préf~ré, on utilise comme alcoolate tertiaire un terbutylate ou un teramylate de métal alcalin, comme, par exemple, le terbutylate ou le teramylate de sodium, de potassium, ou de lithium.
Les produits de formule I pour lesquels le cycle A ne porte qu'une seule insaturation en 4 (5) sont preparés de préférence selon le procédé décrit précédemment et non selon sa variante.
Les composés de formule III utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention sont des produits connus; ils peuvent être pr~parés selon les procédés décrits dans les brevets des Etats-Unis d'amérique 3~072.684 et 3.010.9S7.
Les composés de formules IIA et IIB sont également connus et peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amerique 3.072.684.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter: ;
Pré aration de la 3-éthoxy 11 ~-hydroxy androsta 3,5-diene 17-one p _ _ _ - On chauffe à 50C, 43 g de 11~ -hydroxy androst 4-ene -~ 3,17-dione préparés selon le brevet des Etats-Unis d'Amérique ;3~i 3072684, 21~cm3 d'~thanol et 43 cm3 d'une solution 0,26M
d'orthoformiate d'ethyle. On ajoute ensuite 5,2 cm3 d'une solution de 0,48 g d'acide paratoluenesulforique dans 50 cm3 d'ethanol. On maintient la solution obtenue 5 minutes a 50C et ajoute 8,6 cm3 de triethylamine puis la refroidit a 20C. On ajoute ensuite 258 cm3 d'eau. On refroidit le m~lange reaction-nel pendan~ 1 heure a 0C, ~ 5C, filtre, lave avec un melange ethanol-eau-pyridine (50-50-0,5) et obtient ainsi 40,1 g du produit recherché que l~on utilise t~l quel dans le stade suivant.
Exemple 1 ~ , 17 ~-dihydroxy 21-methyl pregn 4-ène 20-yne 3-one ,.
On refroidit à oQc~ 70 cm3 d'une solution 0,75 M de - bromure d'ethyl ma~nesium dans le tetrahydrofuran. On fait barboter du propyne pendant deux heures et laisse rechauEfer a la température ambiante. On ajoute 3,45 g de 3~ethoxy 11 ~-hydroxy androsta 3,5-diene 17-one et 14 cm3 de tetrahydrofuran sec. On L maintient la solution reactionnelle à 20C, + 25C pendant 45 minutes et la verse dans une solution 2N d'acide chlorhydrique.
:~ On extrait a l'éther ethylique, lave a l'eau et sèche. Apres purification du produit obtenu, on obtient la 11~ , 17~ -dihydroxy 21-méthyl pregn 4-ène 20-yne 3-one fondant à 223C.
Exemple 2 ~ , 17f -dihydroxy 21-éth~l pregn-4-ene 20-yne 3-one.
~-~ On refroidit à 0C, 65 cm3 d'une solution 0,82 M de bromure d'~thyl magnésium dans le tétrahydrofuranne. On fait ;~ barboter du butyne pendant ~0 minutes et laisse réchauffer à la température ambiante. On ajoute 3 g de 3-éthoxy 11 ~-hydroxy : . .
, androsta 3,5-diène 17-one. On aqite pendant une heure, on verse dans le chlorure d'a~monium aqueux, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient ainsi apres chromatographie sur silice (éluant benzène-acétate d'éthyle 8-2 à 0,2 % de triethylamine) 2,1 g ":
s -8-, . . .
:, . . .
d'un produit que l'on traite par 25 c~3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique et 125 cm3 d'alcool methylique puis l'on verse dans une solution saturée au chlorure de sodium et extrait au chlorure de méthylène, sèche ~ur sulfate de sodium et evapore le solvant. On obtient ainsi 1,62 g du produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant benzene-acétate d'éthyle 1-1~. On obtient ainsi 1,37 g du produit recherché
fondant ~ 170C.
20 = + 495 1 25 (c - 0,5 %, chloroforme.) D
Exemple 3 ~ , 17~-dihydroxy 21-méthyl pregna 1,4-diène 20-yne 3-one.
On introduit 3,1 g de terbutylate de potassium dans 50 cm de dioxanne. On fait barboter du propyne dans la solution obtenue.
On ajoute ensuite 2 g de 11~ -hydroxy androsta 1,4-diène `~ 3,17-dione préparé selon le procedé indique dans le brevet am~ricain 2.902.49R et 25 cm3 de dioxanne. On agite cinq heures `
à la température ambiante. On verse sous agitation dans 50 cm3 d'un mélange acide acétique-eau (1-3~, dilue par 500 cm3 d'eau et extrait au chloroforme. On lave la phase organique au bicarbonate de soude, ~a l'eau, la sèche. On obtient ainsi 2,2 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice téluant chloroforme-acétone 8-2). On isole 760 mg d'un produit de rf - 0,24 que l'on purifie par recristallisation dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 391 mg du produit recherché
.
fondant à 230C~
20 = -6,5 ~ 2 (c _ 0,6 %, chloroforme.) xemple 4 ~ , 17 ~-dihydroxy _21-éthyl ~regna 1,4-diene 20-yne 3-one.
En opérant comme à l'exemple 3 r a partir du 11~ -hydroxy androsta 1,4-diène 3,17-dione et du l-butyne, on obtient le produit recherche fondant à 192C.
_g_ ~'' ' , 3~
~ ~/20 = -6,5 + 1,5 ~c - 0,6 % CHC13) Exemple S ~ , 17 ~-dihydroxy 21=isopro~enyl prcgna 1,4-diene 20-yne 3-one.
En opérant comme à l'exemple 2, a partir de la 11~ -hydroxy androsta 1,4-diene 3,17-dione et de l'isopropényl acéty-lène.
On obtient le produit recherché fondant a 218C.
0 _ -20 ~ 1,5 (c = 0,~ % CHC13).
Exemple 6 : Exemple de composition pharmaceutique On a préparé une pommade pour application topique répondant a la formule suivante:
Produit de l'exemple 1 1,5 g `
Excipient q.s.p. 100 g Détail de l'excipient : lanoline et vaseline. ~ ~ ~
Exemple 7 : exemple de composition pharmaceut_que. ~ `
On a préparé une pommade pour application topique répondant a la formule suivante~
Produit de l'exemple 3 : 0,5 g Excipient q.s.p : 100 g D~tail de l'excipient : lanoline et vaseline.
Exemple 8 : exemple de composition pharmaceutique.
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
Produit de l'exemple 3 5 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à : 350 mg.
Détail de l'excipient : talc, amidon, stéarate de magnésium.
, Etude pharmacologique de la 11 ~, 17 ~-dihydroxy 21-methyl pregn 4-ene 20 yne_3-one (produit A), de la 11 ~, 17~ -dihy~roxy ?1- ;
éthyl pregn 4-ene 20-yne 3-one (produit B et de la 11~ 17 ~ -dihy- -. ~ .
droxy 21~méthyl pregna 1,4-diene 20-yne 3~one (produit C).
Les produits A, B et C ont été étudiés comparativement :
,~.
43~
- a l'hydrocortisone.
Les produits A, B et C et l'hydrocortisone ont éte utilises dans un dispersif aqueux contenant 0,25 % de carboxymethyl cellulose et 0,20 % de polysorbate 80.
1/ Etude de l'activite antiinflammatoire par voie orale:
L'activite antiinflammatoire a et~ recherchee selon le test classique du granulome.
Dans la technique utilises, modification de la methode de R~ MEIER et Coll. t~xperientia, 1950, 6, 469), des rats Wister conventionnels femelles, pesant de 100 a 110 g, reçoivent une implantation de deux pellets de coton de 10 mg chacun sous la peau du thorax; le traitement oral, qui commence aussitôt apres cette implantation, dure deux jours, à raison de deux administrations par jour; seize heures apres la derniere ingestion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés.
Le~ pellets~ entoures du tissu de granulome forme, sont poses à l'état frais, puis apr~s séjour de dix-huit heures à 60C . le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton. ;~
Les résultats exprimes en DA 50 (c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50 %), sont les ~
~ suivants: ~ -- Granulome Produit A50 mg/kg Produit B50 mg/kg ;
Produit C8 mg/kg Hydrocortisone15 mg/kg.
Conclusion:
Les produits A et B sont beaucoup moins acti~s que l'hydrocortisone sur l'inhibition du granulome.
OH OH
~1--` (O
~ ~ ~ -~`~ i C-CR
0~
dans laquelle R represcnte un radical alcoyle renfermant de l a 12 atomes de carbone et les traits pointillés dans le cycle A
représentent une double liaison éventuelle en l (2), et notamment des composés tels que définis par la formule I ci-dessus, dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de l à 12 atomes de carbone et les traits pointillés dans le cycle'A représe~tent une double liaison éventuelle en l (2), a ~ -'condition que, lorsque le cycle A porte une seule double liaison en 4 (5), ~ ne représente pas un radical méthyle.
Parmi les radicaux alcoyle, on peut citer tout particulièrement les radicaux alcoyle saturés, tels que méthyle, ~ éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, n-'~ hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-dimethylbutyle,'n-octyle, 2,2-dimethylhexyle, ainsi que les radicaux alcoyle insaturés, tels -- que vinyle, isopropényle, isobutényle ou encore allyle ou 2-.
méthylallyle.
Parmi les produits de formule I, la ll~ , 17~ -dihydroxy 21-méthyl pregn 4-ene 20-yne 3-one est un produit que n'est pas éritablement d~crit, mais seulement mentionné dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 3.793~308, qui n'en fournit par ailleurs aucun procédé de préparation.
Les autres produits de formule I sont des produits nouveaux. Certes les brevets des Etats-Unis d'Amerique ~ -3.127.428 et 3.221.033 indiquent des formules générales des produits de départ qui englobent les compos~s de formule I mais ces formules son~ extrêmement larges et, de plus les brevets cités n'envisagent ni ne suggerent la formule generale I ci-dessus ils n'en indiquent de plus aucune méthode de préparation.
L'invention a ainsi également pour objet un proc~dé
pour préparer:
- les composés de formule I, telle que définie ci-dessus dans laquelle une seule double liaison est présente en 4 (5) et R est différent du radical méthyle, ainsi que:
- les composés de formule I, telle que definie ci-; dessus, dans laquelle une seconde double liaison est présente en 1 (2).
Parmi les composés de formule I, on peut citer notamment:
- la 11 ~ , 17 ~-dihydroxy 21-méthyl pregn 4-ène 20-yne 3-one, - la 11~ , 17~ -dihydroxy 21-ethyl pregn 4-ène 20-yne 3-one, ~
- la 11 ~, 17~ -dihydroxy 21-méthyl pregna 1,4-diene .
20-yne 3-one, ;
- - la 11 ~, 17~ -dihydroxy 21-éthyl pregna 1,4-diene ' ~-.' 20 20-yne 3 one, - la 11 ~, 17~ -dihydroxy 21-i.sopropényl pregna ~' ' 1,4-diene 20-yne 3-one. ' ' Aucune propriét~ pharmacologique ni aucune application '-thérapeutique des produits de formule I n'avait jamais eté
décri~e jusqu'ici. On vient de découvrir que les produits de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques:
ils mani~estent en particulier une activité antiinflammatoire par "`~
voie locale remarquable, justifiant leur application à titre ' , 'de medicaments. '~
' 30 Les compos~s de formule I présentent une dissociation -des propriétés antiinflammatoires par voie locale et par voie générale tres intéressante, car elle permet d'utiliser les ~ -~
composés de formule I a ~itre cle méd.icaments~ à cles doses ou il n'y a pas à redouter les effets secondaires classiques du type cortisonique, pour lutter no~amment contre les réactions inflammatoires locales comme par e~emple les oedemes, les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythemes solaires. Cependant, les composés de formule I
peuvent egalement être utilisés dans le traitement de la pol~arthrite, de l'arthrose ou des lombalgies.
Parmi ces médicaments, on peut citer:
- la 11 ~, 17~ ~dihydroxy 21-methyl pregn 4-ene 20-yne - 3-one, - la 11~ ~ 17~ -dihydroxy 21-ethyl pregn 4-ene 20-yne 3-one, - la 11~ , 17 ~-dihydroxy 21-éthyl pregna 1,4-diene 20-yne 3-one, - la 11~ , 17~ -dihydroxy 21-isopropényl pregna 1,4-diène 20-yne 3-one et tout particulièrement:
- la 11~ , 17 ~-dihydroxy 21-m~thyl pregna 1,4-diène 20-yne 3-one.
Les composés de formule I peuvent etre employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des composes de formule I définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
;~ Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme les poudres, les pommades, les cremes, les gels et les préparations en aérosols.
Elles peuvent également être administrées par voie digestive ou parentérale et se présenter sous forme de comprimés, de comprimes enrob~s, de cachets, de capsules, de ~ranulés, ,............. .
d'émulsions, de sirops, de suppo i~oires, de solutés et de suspensions injectablcs.
Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceut.iques, tels que le talc, l'amidon, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegétale, les dérivés paraffiniques, les glycols~ les divers aqents mouillants, dispersants, ou émulsifiants et les conservateurs.
La posologie utile varie notamment en fonction du sujet a traiter et de l'affection en cause. Elle peut être comprise par exemple entre 1 et 4 applications par jour d'une pommade renfermant de 0,1 % a 5~ du produit de l'exemple 3. Par voie ~1 orale, elle peut être comprise entre 10 mg et 1 g du produit -i de l'exemple 3 par jour. ~ ;
Le procéde de préparation des composés de formule I, obje~ de l'invention, est caractérisé en ce que l'on soumet un compose de formule IIA:
OH
~ O ~
(IIA) ~HJ i~ ' ~
. ,': ':' - .
,~ ' ' ' .
dans laquelle K represente une fonction cétone bloquee sous forme de cétal ou d'oxime t ',~ ' - ou un composé de formule IIB ; -''. '`." '~;
HO ~ ~ ~ ~ :~
(IIB) :.
,, yo . . . .
'.' ' , ' ' ; ' ',: ' ' ' 3~
dans laquelle Y représente un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, a l'action d'un halo~enure d'alkynyl magnésium de formule:
~ lalMg C-- CR
~ans laquelle ~lal represente un atome d'halogene et R représente Un radical alcoyle renfermant de 1 a 12 atomes de carbone, puis a celle d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule IA correspondant: O~
~ .,__ /
/ ~ \ J C -CR
I ~ ~ ' (I ) J, \ ~ ~ A
:
que l'on soumet, si désiré, a l'action d'un agent de déshydrogé-nation pour obtenir le composé de formule IB correspondant.
o~ ~01~ ;
~ ~ / ~ C -CR (Ig) ,''~; ,~/ ~
O ;
Lorsque K repr8sente un groupement cétal, il s'agit de préférence d'un groupement alkylcétal cyclique avant de 2 a 4 atomes de carbone, et notamment l'éthylènecétal ou le propyle-necétal ou bien un dialkylcétal, par exemple le diméthyl ou le diéthylcétal.
Lorsque K r~presente un groupement cetone bloqué sous forme d'oxime, il s'agit de préférence d'un groupement NOH ou NOalc, alc représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à
` 4 atomes de carbone.
Y représente de pr~férence un radical méthyle, éthyle ou n-propyle.
Hal représente de préférence un atome de brome.
L'agent d'hydrolyse acide est de preférence l'acide "',' .
; -5-. .
,~. ~ , ' , . . .
3~
chlorhydrique, sulfurique, acetique, citriq~le ou paratoluenesul-fonique.
La déshydrogénation se fait de preférence par vvie biochimique et notamment au moyen de la bactérie "Ar~ robacter Simplex" UC 1047. On peut cgalement utiliser la voie chimique au moyen du chloranile, ou dlautres derives de la p-ben~oquinone comme le 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone.
C'est ainsi que pour préparer la 11~ , 17~ -dihydroxy 21-méthyl pregn 4-ène 20~yne 3-one, on soumet soit un composé de formule IIA, soit un composé de formule IIB, a l'action d'un -~
; halogénure de propynyl magnésium de formule: ~ -HalMg C- CCE~3 puis à celle d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir la 11~
17~-dihydroxy 21-méthyl pregn 4-ène 20-yne 3-one~ Les valeurs préf~rees de K, Y et Hal sont les valeurs indiquées plus haut.
Dans un mode de réalisation préféré de préparation de la 11~ , 17~S-dihydroxy 21-méthyl pregn ~-ène 20-yne 3-one, on soumet une 3-alcoxy 11~ -hydroxy androsta 3,5-diène 17-one, `~
par exemple la 3-éthoxy 11~ -hydroxy androsta 3,5-diene 17-one, ~ t a l'action d'un halogénure de propynyl magnésium, puis on soumet ~ ~ -. ~ , le composé ob~enu a l'action d'un agent d'hydrolyse acide, par ... . ..
exemple, l'acide chlorhydrique, pour ob~enir le produit recherché. ~
~ , .
L'invention a ~galement pour objet une variante du procédé décrit précédemment, pour la préparation des composés de "
formule I, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de ~ ~
.
formule III:
HO
~ , ~,I,J,J :
, ~
"
.
.
. ',, '' ',, , ` ~ ' ' ' ' . ' ' :
$ ~ 3! Ei ;~
dans la~uelle le trait pointillë dans le cycle A représente une double liaison éventuelle en l t2) a l'action d'un composé de formule : H-C- CR, dans laquelle R représente un radical alcoyle saturé ou insature renfcrmant de 1 à 12 atomes de carbone, en présence d'un alcoolate tertiaire pour obtenir le compose de formule I correspondant de formule:
HO
OH (I) . 10 ~ ~ ¦- ~ ~ ~ / C -CR
.~-Dans un mode de realisation préf~ré, on utilise comme alcoolate tertiaire un terbutylate ou un teramylate de métal alcalin, comme, par exemple, le terbutylate ou le teramylate de sodium, de potassium, ou de lithium.
Les produits de formule I pour lesquels le cycle A ne porte qu'une seule insaturation en 4 (5) sont preparés de préférence selon le procédé décrit précédemment et non selon sa variante.
Les composés de formule III utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention sont des produits connus; ils peuvent être pr~parés selon les procédés décrits dans les brevets des Etats-Unis d'amérique 3~072.684 et 3.010.9S7.
Les composés de formules IIA et IIB sont également connus et peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amerique 3.072.684.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter: ;
Pré aration de la 3-éthoxy 11 ~-hydroxy androsta 3,5-diene 17-one p _ _ _ - On chauffe à 50C, 43 g de 11~ -hydroxy androst 4-ene -~ 3,17-dione préparés selon le brevet des Etats-Unis d'Amérique ;3~i 3072684, 21~cm3 d'~thanol et 43 cm3 d'une solution 0,26M
d'orthoformiate d'ethyle. On ajoute ensuite 5,2 cm3 d'une solution de 0,48 g d'acide paratoluenesulforique dans 50 cm3 d'ethanol. On maintient la solution obtenue 5 minutes a 50C et ajoute 8,6 cm3 de triethylamine puis la refroidit a 20C. On ajoute ensuite 258 cm3 d'eau. On refroidit le m~lange reaction-nel pendan~ 1 heure a 0C, ~ 5C, filtre, lave avec un melange ethanol-eau-pyridine (50-50-0,5) et obtient ainsi 40,1 g du produit recherché que l~on utilise t~l quel dans le stade suivant.
Exemple 1 ~ , 17 ~-dihydroxy 21-methyl pregn 4-ène 20-yne 3-one ,.
On refroidit à oQc~ 70 cm3 d'une solution 0,75 M de - bromure d'ethyl ma~nesium dans le tetrahydrofuran. On fait barboter du propyne pendant deux heures et laisse rechauEfer a la température ambiante. On ajoute 3,45 g de 3~ethoxy 11 ~-hydroxy androsta 3,5-diene 17-one et 14 cm3 de tetrahydrofuran sec. On L maintient la solution reactionnelle à 20C, + 25C pendant 45 minutes et la verse dans une solution 2N d'acide chlorhydrique.
:~ On extrait a l'éther ethylique, lave a l'eau et sèche. Apres purification du produit obtenu, on obtient la 11~ , 17~ -dihydroxy 21-méthyl pregn 4-ène 20-yne 3-one fondant à 223C.
Exemple 2 ~ , 17f -dihydroxy 21-éth~l pregn-4-ene 20-yne 3-one.
~-~ On refroidit à 0C, 65 cm3 d'une solution 0,82 M de bromure d'~thyl magnésium dans le tétrahydrofuranne. On fait ;~ barboter du butyne pendant ~0 minutes et laisse réchauffer à la température ambiante. On ajoute 3 g de 3-éthoxy 11 ~-hydroxy : . .
, androsta 3,5-diène 17-one. On aqite pendant une heure, on verse dans le chlorure d'a~monium aqueux, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient ainsi apres chromatographie sur silice (éluant benzène-acétate d'éthyle 8-2 à 0,2 % de triethylamine) 2,1 g ":
s -8-, . . .
:, . . .
d'un produit que l'on traite par 25 c~3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique et 125 cm3 d'alcool methylique puis l'on verse dans une solution saturée au chlorure de sodium et extrait au chlorure de méthylène, sèche ~ur sulfate de sodium et evapore le solvant. On obtient ainsi 1,62 g du produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant benzene-acétate d'éthyle 1-1~. On obtient ainsi 1,37 g du produit recherché
fondant ~ 170C.
20 = + 495 1 25 (c - 0,5 %, chloroforme.) D
Exemple 3 ~ , 17~-dihydroxy 21-méthyl pregna 1,4-diène 20-yne 3-one.
On introduit 3,1 g de terbutylate de potassium dans 50 cm de dioxanne. On fait barboter du propyne dans la solution obtenue.
On ajoute ensuite 2 g de 11~ -hydroxy androsta 1,4-diène `~ 3,17-dione préparé selon le procedé indique dans le brevet am~ricain 2.902.49R et 25 cm3 de dioxanne. On agite cinq heures `
à la température ambiante. On verse sous agitation dans 50 cm3 d'un mélange acide acétique-eau (1-3~, dilue par 500 cm3 d'eau et extrait au chloroforme. On lave la phase organique au bicarbonate de soude, ~a l'eau, la sèche. On obtient ainsi 2,2 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice téluant chloroforme-acétone 8-2). On isole 760 mg d'un produit de rf - 0,24 que l'on purifie par recristallisation dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 391 mg du produit recherché
.
fondant à 230C~
20 = -6,5 ~ 2 (c _ 0,6 %, chloroforme.) xemple 4 ~ , 17 ~-dihydroxy _21-éthyl ~regna 1,4-diene 20-yne 3-one.
En opérant comme à l'exemple 3 r a partir du 11~ -hydroxy androsta 1,4-diène 3,17-dione et du l-butyne, on obtient le produit recherche fondant à 192C.
_g_ ~'' ' , 3~
~ ~/20 = -6,5 + 1,5 ~c - 0,6 % CHC13) Exemple S ~ , 17 ~-dihydroxy 21=isopro~enyl prcgna 1,4-diene 20-yne 3-one.
En opérant comme à l'exemple 2, a partir de la 11~ -hydroxy androsta 1,4-diene 3,17-dione et de l'isopropényl acéty-lène.
On obtient le produit recherché fondant a 218C.
0 _ -20 ~ 1,5 (c = 0,~ % CHC13).
Exemple 6 : Exemple de composition pharmaceutique On a préparé une pommade pour application topique répondant a la formule suivante:
Produit de l'exemple 1 1,5 g `
Excipient q.s.p. 100 g Détail de l'excipient : lanoline et vaseline. ~ ~ ~
Exemple 7 : exemple de composition pharmaceut_que. ~ `
On a préparé une pommade pour application topique répondant a la formule suivante~
Produit de l'exemple 3 : 0,5 g Excipient q.s.p : 100 g D~tail de l'excipient : lanoline et vaseline.
Exemple 8 : exemple de composition pharmaceutique.
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
Produit de l'exemple 3 5 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à : 350 mg.
Détail de l'excipient : talc, amidon, stéarate de magnésium.
, Etude pharmacologique de la 11 ~, 17 ~-dihydroxy 21-methyl pregn 4-ene 20 yne_3-one (produit A), de la 11 ~, 17~ -dihy~roxy ?1- ;
éthyl pregn 4-ene 20-yne 3-one (produit B et de la 11~ 17 ~ -dihy- -. ~ .
droxy 21~méthyl pregna 1,4-diene 20-yne 3~one (produit C).
Les produits A, B et C ont été étudiés comparativement :
,~.
43~
- a l'hydrocortisone.
Les produits A, B et C et l'hydrocortisone ont éte utilises dans un dispersif aqueux contenant 0,25 % de carboxymethyl cellulose et 0,20 % de polysorbate 80.
1/ Etude de l'activite antiinflammatoire par voie orale:
L'activite antiinflammatoire a et~ recherchee selon le test classique du granulome.
Dans la technique utilises, modification de la methode de R~ MEIER et Coll. t~xperientia, 1950, 6, 469), des rats Wister conventionnels femelles, pesant de 100 a 110 g, reçoivent une implantation de deux pellets de coton de 10 mg chacun sous la peau du thorax; le traitement oral, qui commence aussitôt apres cette implantation, dure deux jours, à raison de deux administrations par jour; seize heures apres la derniere ingestion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés.
Le~ pellets~ entoures du tissu de granulome forme, sont poses à l'état frais, puis apr~s séjour de dix-huit heures à 60C . le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton. ;~
Les résultats exprimes en DA 50 (c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50 %), sont les ~
~ suivants: ~ -- Granulome Produit A50 mg/kg Produit B50 mg/kg ;
Produit C8 mg/kg Hydrocortisone15 mg/kg.
Conclusion:
Les produits A et B sont beaucoup moins acti~s que l'hydrocortisone sur l'inhibition du granulome.
2/ Etude de l'activit~ dermique des produits A, B et C:
L'activité dermique a été recherchée selon le test de ' ;
., ~ ' ~ ' , "' . , .
l'oedeme au c~oton.
La technique employee pour le test de l'oedème au croton est inspirée de celle de TONELLI et Al. (endocrinology 1965 77, p. 625) : un oedème est provoque chez la souris par application d'huile de croton sur une oreille. ~
- Chez les souris d'un premier lot, on applique la solution d'huile t de croton sur l'oreille droite.
-Chez les souris d'un deuxieme lot, on applique sur l'oreille droite la solution d'huile de croton additionnée de produit étudié
ou d'hydrocortisone. --On n'applique aucun produit sur les oreill~s gauches des souris.
Au bout de six heures, on coupe le.s oreilles et on ;~
les pese. La différence de poids entre l'orellle droite et l'oreille gauche donne le degré d'inflammation. -Les résultats s~nt exprimés en CA 50 ou concentration active qui diminue de moitié l'oedème provoqué par l'huile de ., .
croton chez les témoins.
CA50 en mg/cm3 Produit A 0~6 Produit B 0,6 Pxoduit C 0,0 Hydrocortisone 2,5 Conclusion:
Les produits A, B et surtout C, sont beaucoup plus actifs par voie locale que l'hydrocortisone~
. ;
L'activité dermique a été recherchée selon le test de ' ;
., ~ ' ~ ' , "' . , .
l'oedeme au c~oton.
La technique employee pour le test de l'oedème au croton est inspirée de celle de TONELLI et Al. (endocrinology 1965 77, p. 625) : un oedème est provoque chez la souris par application d'huile de croton sur une oreille. ~
- Chez les souris d'un premier lot, on applique la solution d'huile t de croton sur l'oreille droite.
-Chez les souris d'un deuxieme lot, on applique sur l'oreille droite la solution d'huile de croton additionnée de produit étudié
ou d'hydrocortisone. --On n'applique aucun produit sur les oreill~s gauches des souris.
Au bout de six heures, on coupe le.s oreilles et on ;~
les pese. La différence de poids entre l'orellle droite et l'oreille gauche donne le degré d'inflammation. -Les résultats s~nt exprimés en CA 50 ou concentration active qui diminue de moitié l'oedème provoqué par l'huile de ., .
croton chez les témoins.
CA50 en mg/cm3 Produit A 0~6 Produit B 0,6 Pxoduit C 0,0 Hydrocortisone 2,5 Conclusion:
Les produits A, B et surtout C, sont beaucoup plus actifs par voie locale que l'hydrocortisone~
. ;
Claims (21)
1. Procédé de préparation des composés de formule I:
(I) dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
12 atomes de carbone, et les traits pointillés dans le cycle A représentent une doulbe liaison éventuelle en 1 (2), caracté-risé en ce que:
A) soit l'on soumet un composé de formula IIA:
(IIA) dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime, ou un composé de formule IIB
(IIB) dans laquelle Y représente un radical alcoyle refermant de 1 à
4 atomes de carbone, à l'actlon d'un halogénure d'alkynyl magné-sium de formule:
HalMg C?Cr dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle refermant de 1 à 12 atomes de carbone, puis à celle d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé
de formule IA correspondant.
(IA) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de déshydrogéna-tion pour obtenir le composé de formule IB correspondant (IB) B) soit l'on soumet un composé de formule III:
dans laquelle le trait pointillé dans le cycle A représente une double liaison éventuelle en 1 (2) à l'action d'un composé de formule HC?CR, dans laquelle R représente un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, en présence d'un alcoolate tertiaire pour obtenir le composé de formule I correspondant;
(I)
(I) dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
12 atomes de carbone, et les traits pointillés dans le cycle A représentent une doulbe liaison éventuelle en 1 (2), caracté-risé en ce que:
A) soit l'on soumet un composé de formula IIA:
(IIA) dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime, ou un composé de formule IIB
(IIB) dans laquelle Y représente un radical alcoyle refermant de 1 à
4 atomes de carbone, à l'actlon d'un halogénure d'alkynyl magné-sium de formule:
HalMg C?Cr dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle refermant de 1 à 12 atomes de carbone, puis à celle d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé
de formule IA correspondant.
(IA) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de déshydrogéna-tion pour obtenir le composé de formule IB correspondant (IB) B) soit l'on soumet un composé de formule III:
dans laquelle le trait pointillé dans le cycle A représente une double liaison éventuelle en 1 (2) à l'action d'un composé de formule HC?CR, dans laquelle R représente un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, en présence d'un alcoolate tertiaire pour obtenir le composé de formule I correspondant;
(I)
2. Procédé de préparation des produits de formule I
tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule IIA:
(IIA) dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime, ou un composé de formule IIB
(IIB) dans laquelle Y représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
4 atomes de carbone, à l'action d'un halogénure d'alkynyl magné-sium de formule :
HalMg-C?CR
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, puis à celle d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé
de formule IA correspondant.
(IA) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de déshydro-génation pour obtenir le composé de formule IB correspondant.
(IB)
tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule IIA:
(IIA) dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime, ou un composé de formule IIB
(IIB) dans laquelle Y représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
4 atomes de carbone, à l'action d'un halogénure d'alkynyl magné-sium de formule :
HalMg-C?CR
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, puis à celle d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé
de formule IA correspondant.
(IA) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de déshydro-génation pour obtenir le composé de formule IB correspondant.
(IB)
3. Procédé de préparation des produits de formule I, tels que définis à la revendication 1, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule III:
dans laquelle le trait pointillé dans le cycle A représente une double liaison éventuelle en 1 (2) à l'action d'un composé de formule HC?CR, dans laquelle R représente un radical alcoyle saturé ou insaturé refermant de 1 à 12 atomes de carbone, en présence d'un alcoolate tertiaire pour obtenir le composé de formule I correspondant:
(I)
dans laquelle le trait pointillé dans le cycle A représente une double liaison éventuelle en 1 (2) à l'action d'un composé de formule HC?CR, dans laquelle R représente un radical alcoyle saturé ou insaturé refermant de 1 à 12 atomes de carbone, en présence d'un alcoolate tertiaire pour obtenir le composé de formule I correspondant:
(I)
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare les composés répondant à la formule I de la revendication 1, dans laquelle R représente un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, et les traits pointillés dans le cycle A représentent une double liaison éventuelle en 1 (2), à condition que lorsque le cycle A
porte une seule double liaison en 4 (5), R ne représente pas un radical méthyle.
porte une seule double liaison en 4 (5), R ne représente pas un radical méthyle.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on prépare les composés de formule I, tels que définis à la revendication 4, dans laquelle une seule double liaison est présente en 4 (5).
6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on prépare les composés de formule I, tels que définis à la revendication 4, dans laquelle une seconde double liaison est présente en 1 (2).
7. Procédé selon la revendication 2, de préparation de la 11.beta., 17.beta. -dihydroxy 21-éthyl pregn 4-ène 20-yne 3-one, caractérisé en ce que l'on soumet la 3-éthoxy 11.beta. -hydroxy androsta 3,5-diène 17-one à l'action du bromure de butynylmagnésium puis à
l'action d'un agent d'hydrolyse acide.
l'action d'un agent d'hydrolyse acide.
8. Procédé selon la revendication 3 de préparation de la 11.beta., 17.beta. -dihydroxy 21-éthyl pregna 1,4-diène 20-yne 3-one, caractérisé en ce que l'on soumet la 11.beta. -hydroxy androsta 1,4-diène 3,17-dione à l'action du l-butyne en présence de terbutylate de potassium.
9. Procédé selon la revendication 2 de préparation de la 11.beta., 17.beta. -dihydroxy 21-isopropényl pregna 1,4-diène 20-yne 3-one, caractérisé en ce que l'on soumet la 11.beta. -hydroxy androsta 1,4-diène 3,17-dione à l'action du bromure d'isopropényl acétylènyl magnésium puis à l'action d'un agent d'hydrolyse acide.
10. Procédé selon la revendication 2 de préparation de la 11.beta., 17.beta. -dihydroxy 21-méthyl pregna 4-ène 20-yne 3-one, caractérisé en ce que l'on soumet le 3-éthoxy 11.beta. -hydroxy androsta 3,5-diène 17-one à l'action du bromure de propynyl magnésium puis à l'action d'un agent d'hydrolyse acide.
11. Procédé selon la revendication 3 de préparation de la 11.beta., 17.beta. -dihydroxy 21-méthyl pregna 1,4-diène 20-yne 3-one, caractérisé en ce que l'on soumet la 11.beta. -hydroxy androsta 1/4-diène 3,17 dione à l'action du propyne en présence de terbutylate de potassium.
12. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
13. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
14. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
15. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 5, chaque fois qu'ils sont obtenus pas un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 5, chaque fois qu'ils sont obtenus pas un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
16. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 6, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 6, ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 6, ou ses équivalents chimiques manifestes.
17. La 11.beta., 17.beta. -dihydroxy 21-éthyl pregna 4-ène 20-yne 3-one, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé
selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
18. La 11.beta., 17.beta. -dihydroxy 21-éthyl pregna 1,4-diène 20-yne 3-one, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé
selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
19. La 11.beta., 17.beta. -dihydroxy 21-isopropényl pregna 1,4-diène 20-yne 3-one, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
20. La 11.beta., 17.beta. -dihydroxy 21-méthyl pregna 1,4-diène 20-yne 3-one, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé
selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques.
selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques.
21. La 11.beta., 17.beta. -dihydroxy 21-méthyl pregna 4-ène 20-yne 3-one, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7705066 | 1977-02-22 | ||
| FR7705066A FR2380781A1 (fr) | 1977-02-22 | 1977-02-22 | Derives 17a-acetyleniques de l'androst 4-ene a titre de medicaments |
| FR7800405A FR2414054A2 (fr) | 1978-01-09 | 1978-01-09 | Nouveaux derives 17a-acetyleniques de l'androst 4-ene, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR7800405 | 1978-01-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1114366A true CA1114366A (fr) | 1981-12-15 |
Family
ID=26219859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA297,372A Expired CA1114366A (fr) | 1977-02-22 | 1978-02-21 | PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES 17.alpha.-ACETYLENIQUES DE L'ANDROST 4-ENE |
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| JP (1) | JPS53103462A (fr) |
| AT (1) | AT357280B (fr) |
| AU (1) | AU514875B2 (fr) |
| CA (1) | CA1114366A (fr) |
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