CH642382A5 - Neue steroide und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

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CH642382A5
CH642382A5 CH181078A CH181078A CH642382A5 CH 642382 A5 CH642382 A5 CH 642382A5 CH 181078 A CH181078 A CH 181078A CH 181078 A CH181078 A CH 181078A CH 642382 A5 CH642382 A5 CH 642382A5
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och3
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Marinus Bernard Groen
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Akzo Nv
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Description

Die Erfindung betrifft neue Steroidverbindungen der 35 Formeln
[IV]
und
[III]
50
in welchen
Ri H oder eine Cr bis C4-Alkylgruppe,
R2 H oder eine Cr bis C4-Alkylgruppe bedeutet, unter der Voraussetzung, dass R] = H ist, wenn R2 eine Alkylgrappe bedeutet, und dass R2 = H ist, wenn R] eine Alkylgrappe bedeutet,
R3 eine Hydroxygrappe ist, und R4, R5, R'5 und R6 dieselbe Bedeutung wie in Patentansprach 1 aufweisen, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer wirksamen Menge einer oder mehrerer protischer und aprotischer Lewis-Säuren bei einer Temperatur unter Raumtemperatur und über —150 °C cyclisiert.
4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierang bei +10 bis —100 °C durchführt.
55
[V]
und deren Enantiomere und Racemate, in welchen 60 R4 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein durch Halogen und/oder Cr bis C2-Alkoxysubsti-tuierter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R5 und R',5 jeweils H, OH, eine Alkyl- oder eine veresterte 65 oder verätherte Hydroxygrappe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, und
R6 eine Alkylgrappe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
[III]
in welchen
Ri H oder eine Cr bis C4-Alkylgrappe,
R2 H oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet, unter der Voraussetzung, dass R| = H ist, wenn R2 eine Alkylgrappe bedeutet, und dass R2 = H ist, wenn Rj eine Alkylgrappe bedeutet,
R3 eine Hydroxygrappe ist, und R4, R5, R'5 und R6 dieselbe Bedeutung wie in Patentanspruch 1 aufweisen, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer wirksamen Menge einer oder mehrerer protischer und aprotischer Lewis-Säuren bei einer Temperatur unter Raumtemperatur und über —150 °C cyclisiert.
Die neuen Verbindungen sind nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter biologisch wirksamer 7a-substituierter Steroide der Oestranreihe, wie 7a-Methyl-östron, 7a-Methoxyöstradiol und ähnliche.
Die stereospezifische Cyclisierung einer Verbindung der Formel in der R = CH3 ist zu einer Verbindung der Formel II
*£.„ -c"3
in der R = CH, ist wird in 98JACS 1038 (1976) beschrieben.
Es entsteht nur das äquatoriale 1 la-Methylderivat. Die Cyclisierung einer (Pro)-11-hydroxy Verbindung führt ebenfalls ausschliesslich zu dem 1 la-Hydroxysteroid (98 J.A.C.S. 1039(1976)).
3 642 382
Wenn diese Cyclisierung in der (Pro)-19-norreihe (R = H) durchgeführt wird, zeigt es sich, dass keine Stereoselektivität eintritt (s. T.M. Yarnell, Dissertation, Stanford University, Juli 1975, in 1976 Dissertation Abstracts Intern, 1976, s B36, Nr. 10, S. 5054). Es entsteht ein Gemisch von IIa- und 11 ß-substituierten Steroiden in Molverhältnissen von ungefähr 1:1.
Verwandte Verbindungen mit denjenigen der Formeln III bis V der vorliegenden Erfindung und Verfahren zur Um-io Wandlung von l-Aryl-8,1 l-bis-(äthylendioxy)-3-dodecenver-bindungenzu3-Alkyl-2-[(E)-6'-(aryl)-3'-hexenyl]-2-dcyclopen-tenon und anschliessend über Cyclopentenole zu 17-substi-tuierten A'-^'^-'^'^-Gonatetraenen sind angegeben in der GB-Ps 1 448 873 und in 95 J.A.C.S., 7501-7504 (1973). 15 Überraschenderweise hat es sich gezeigt, dass die Cyclisierung einer Verbindung der Formel III nach dem erfindungs-gemässen Verfahren stereo-spezifisch zu axialsubstituierten Steroidverbindungen der Formeln IV und V führt.
Bei den Formeln III, IV und V bedeuten R] und R2 vor-20 zugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 eine Hydroxylgruppe, R4 eine Methylgrappe, R5 eine Meth-oxy- oder Trialkylsilyloxygrappe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, R'5 ein Wasserstoffatom und R6 eine Methylgrappe.
Wenn R5 = R'5 ist, sind die entstehenden Verbindungen 25 identisch. Wenn R5 nicht R'5 ist, führt die Cyclisierung zu zwei Isomeren, deren Verhältnis stark beeinflusst wird durch die Cyclisierungsbedingungen und die Wahl der Substituenten R5 und R'5.
Die Verbindungen der Formel III sind neue Verbindun-30 gen, die auf verschiedene, dem Fachmann an sich bekannte Arten hergestellt werden können.
In dem später angegebenen Reaktionsschema kann die Verbindung der Formel III z.B. über mehrere Reaktionsstufen hergestellt werden, indem man zunächst in Reaktion 35 (oder Stufe) (a) ein a-R4-ß-Arylpropanal (VI) kondensiert mit einem co-R2-5,5,8,8-Tetra-alkoxyoctyliden-tri-arylphospho-ran (VII oder Wittigreagens) oder dem Tetraalkylthioanalo-gen davon unter Bedingungen, die die E-Konfiguration begünstigen (Wittig-Schlosser-Reaktion, s.z.B. DE-PS 40 1 270 545 und 1 279 678 und 5 Angew. Chemie, Int. Ed. 126 (1966)).
Das erhaltene (E)-Olefindiketal (VIII) wird in Stufe (b) unter schwachsauren Bedingungen hydrolysiert zu einem l-Aryl-8,11-dioxo-l l-alkyl-3-undecen (IX), woraufhin die 45 Dioxoverbindung (IX) kondensiert wird zu einem 2-(6'-Aryl-3'-hexenyl)-3-aIkyl-2-cyclopenten-l-on (X) (Stufe (c) ).
Wenn R2 eine Alkylgrappe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen so bedeutet, wird das erhaltene Keton zu einem Alkohol reduziert und wenn R2 ein Wasserstoffatom ist, wird das Keton umgesetzt mit einer Verbindung RjLi oder RjMg-Halogen (R, = Cr bis C4-Alkyl) unter Bildung eines tertiären Alkohols. Die OH-Grappe wird gegebenenfalls in an sich bekann-55 ter Weise weiter verestert oder veräthert.
Es ist zu bemerken, dass die Verbindungen der Formel VIII, bei denen R4 eine Alkoxygruppe ist, auch hergestellt werden können, indem man co-R2-6,9-Bis(alkyliden-dichalco-gen)-1 -noninyllithium (XIV) umsetzt mit einem Arylacetalde-60 hyd (XV) und das so erhaltene l-(Aryl)-2-hydroxy-8,l 1-bis-(alkyliden-dichalocogen)-l l-R2-3-undecin (XVI) zu dem entsprechenden Undecen reduziert und anschliessend die 2-Hydroxygrappe veräthert entsprechend dem folgenden Schema:
642 382
C-Li
+
(XIV)
(f)
■>
(h)
5 ( g ) VIII, R4 = OH -> VIII, R4 = OCH3
(XVI)
Die bei Reaktion (d) erhaltene Verbindung III wird anschliessend mit einer Lewis-Säure unter sauren Bedingungen cyclisiert unter Bildung einer tetracyclischen Verbindung mit einem axialen R4 Substituenten.
Bei der Cyclisierungsreaktion (Stufe e) wird eine wirksame Menge einer aprotischen oder protischen Lewis-Säure angewandt und die Reaktion wird mit Vorteil in einem nicht-nucleophilen protischen oder aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trifluorätha-nol, Benzol, gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan.
Beispiele für protische Lewis-Säuren sind Carbonsäuren mit einem pH-Wert (20 °C) von weniger als ungefähr 4 und vorzugsweise weniger als ungefähr 2, wie z.B. Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Ameisensäure.
Beispiele für aprotische Lewis-Säuren sind Zinn-IV-chlo-rid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Bortrifluo-rid. Aprotische Lewis-Säuren werden vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 Mol pro Mol Cycli-sierungssubstrat und vorzugsweise von ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 Mol pro Mol angewandt. Bevorzugt ist Zinn-IV-chlorid.
Die Cyclisierungsreaktion wird bei einer Temperatur unter Raumtemperatur (ungefähr 20 bis 22 °C) und über —150 °C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen ungefähr + 10 und ungefähr —100 °C durchgeführt.
Die Gemische von «ortho»- und «para»-Produkten («or-tho» = A-aromatisches Steroid, das in 1-Stellung substituiert ist, «para» = A-aromatisches Steroid, das in 3-Stellung substituiert ist) der Verbindung IV bis V oder der Verbindungen (IV/V), aber um 180° gedreht), die in der Cyclisierungsstufe (e) erhalten werden, können auf an sich bekannte Weise aufgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie oder Kristallisation. Racemate von Zwischen- oder Endprodukten können auf übliche Weise aufgetrennt werden, um die optischen Antipoden zu erhalten.
Zu den Reaktionsstufen (a) bis (e) können die folgenden Informationen gegeben werden:
Die Reaktionsstufe (a) wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen ungefähr -100 und ungefähr 0 °C, vorzugs-25 weise zwischen ungefähr — 75 und ungefähr — 25 °C durchgeführt. Das Lösungsmittel ist üblicherweise ein ätherisches Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder ein Gemisch davon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein 1:1 Gemisch aus Diäthyläther und Tetrahydrofuran. 30 Reaktionsstufe (b) wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20 und 80 °C, vorzugsweise zwischen ungefähr 50 und 60 °C durchgeführt. Das Lösungsmittel kann ein ätherisches Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan oder ein Gemisch von Wasser und einem Alkohol, wie Ätha-35 noi, sein. Ein 1:2 Gemisch von Wasser und Äthanol, enthaltend 5 bis 10 mMol HCl pro Liter, ist sehr geeignet.
Reaktionsstufe (c) wird üblicherweise zwischen ungefähr 60 und 80 °C, vorzugsweise bei ungefähr 80 °C durchgeführt. Das Lösungsmittel ist das gleiche wie das in Stufe (b) ange-40 wandte. Ein 1:2 Gemisch aus Wasser und Äthanol, enthaltend 5 bis 10 mMol NaOH oder eine äquivalente Menge KOH oder Trimethylbenzylammoniumhydroxid ist sehr geeignet.
Reaktionsstufe (d): Die Reduktion des Ketons zu einem 45 Alkohol wird mit einem komplexen Metallhydrid durchgeführt, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylalumininm-hydrid, Natriumdiisobutylborhydrid bei einer Temperatur von ungefähr — 50 bis 0 °C, vorzugsweise bei ungefähr - 25 bis 0 °C. Die Reaktion des Ketons mit einer Verbindung R(Li 50 oder R]MgHalogen wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen ungefähr — 70 und 0 °C, vorzugsweise zwischen — 70 und — 20 °C durchgeführt. Das Lösungsmittel ist üblicherweise ein ätherisches Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther.
55 Die Reaktionsstufen(a), (d), (e) und (f) werden vorzugsweise in inerter Atmosphäre (Stickstoff- oder Argon-Schutzatmosphäre) durchgeführt.
Reaktionsstufe (e): Bei Anwendung eines protischen Lösungsmittels wird vorzugsweise eine protische Lewis-Säure 60 angewandt. Ein protisches Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Trifluoräthanol, kann ebenfalls als protische Lewis-Säure dienen. Ein aprotisches Lösungsmittel kann entweder mit einer protischen oder einer aprotischen Lewis-Säure zusammen angewandt werden.
642 382
HC=0
+
,,C=P(R7)3 ^
(VI)
(VU)
(VIII)
R,
0 il
(b)
S
Iii
V
(IX)
R,
Rr
R.
+
fei y
(IV)
(V)
Bei dem Reaktionsschema haben Rb R2, R3, R4, R5 R5' und R6 die oben angegebene Bedeutung. R7 ist eine Arylkoh-lenwasserstoffgruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Phenylgruppe. X ist eine Alkyl-chalcogen-gruppe, d.h. eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis ungefähr 2 Kohlenstoffatomen. Die Gruppe (X)2 ist vorzugsweise eine Alkylidendichalcogengruppe, d.h. eine Alkyliden-dioxy- oder Alkylidendithiogruppe mit 2 bis ungefähr 3 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Äthylendioxygruppe.
Das folgende kann bezüglich der Substituenten R]-R2 und R4 bis R6 gesagt werden.
Einer der Reste R[ und R2 ist vorzugsweise eine Methyloder Äthyl-, besonders eine Methylgruppe, während der andere Substituent immer H ist. R3 als «austretende» Gruppe ist vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methoxygruppe, sonst 1. eine Alkoxyalkoxy-gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methoxy-
methoxy-, l'-Äthoxyäthoxygruppe, 2. eine Carboxyacyloxy-gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyroxy-, Pivaloyloxy-, Valeryloxy-, Benzoyloxygruppe oder 3. eine Trialkylsilyloxygruppe mit 55 weniger als 15 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Trimethylsilyl-oxygruppe.
R4 ist 1. eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Alkyl), die gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Alkoxy 60 mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, besonders Methoxy, wobei unter Kohlenwasserstoffrest ein einwertiger Rest, der aus Wasserstoff- und Kohlenstoffatomen besteht, zu verstehen ist, der gesättigt oder ungesättigt, aliphatisch, alicyclisch oder araliphatisch ist, oder 2. vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 651 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methoxygruppe.
Beispiele für R4 Kohlenwasserstoffe, von denen einige gegebenenfalls substituiert sind, sind die Methyl-, Äthyl-, Bu-
642 382
tyl-, Chlormethyl-, Methoxymethyl-, Allyl- und 2'-Chlorallyl-gruppe.
R5 und R5' sind jeweils vorzugsweise eine Hydroxygrappe oder als Alternative eine verätherte oder veresterte Hydroxygrappe mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen, z.B. 1. eine Hydrocarbyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Äthoxy-, Cyclopentoxy-, Cyclohexenyloxy-oder Benzyloxygrappe; 2. eine a-Alkoxyalkoxygrappe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxymethoxy- oder a-Äthoxyäthoxygrappe; 3. eine Trimethylsilyloxy-, tert.-Butyldimethylsilyloxy- oder Tetrahydropyranyloxygrappe, eine Carboxyacyloxygrappe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Acetoxy-, Pivaloyloxy- oder Benzoyloxygrappe.
Wenn R5 und/oder R5' eine Oxygrappe ist, sind die Stellungen 2,4 und 6 des Phenylkernes bei der Cyclisierung aktiviert. Aufgrand sterischer Faktoren nimmt die Stellung 4 an der Reak tion nicht teil und wenn R5 = R5' ist, können daher zwei Produkte gebildet werden, wie oben durch die Formeln IV und V angegeben. Wie oben erwähnt, kann das Verhältnis, in dem diese beiden Produkte gebildet werden, deutlich in Richtung auf das eine oder andere Produkt hin verändert werden durch geeignete Auswahl von R5 und/oder Rs'. Wenn R5 z.B. eine Trimethylsilyloxy grappe und R5' ein Wasserstoffatom ist, wird sehr viel mehr «para»-(6-Stellung)-Produkt gebildet als «ortho»(2-Stellung)-Produkt.
Wenn als Ausgangsmaterial ein ß-Arylaldehyd angewandt wird, bei dem R5 und/oder R5' eine geschützte Hydroxygrappe ist, kann die Schutzgruppe während der verschiedenen Reaktionsstufen intakt bleiben, aber sie kann auch modifiziert werden. Bestimmte bekannte Schutzgrappen sind bei einigen Reaktionsstufen bevorzugt, während wieder andere Schutzgruppen für andere Reaktionsstufen bevorzugt sind. Bei den Stufen (a) und (b) z.B. ist R5 und/oder R5' vorzugsweise eine Methoxy- oder Methoxmethoxygrappe. Bei den Stufen (c) und (d) können R5 und/oder R5' ohne Nachteil eine Hydroxygrappe sein, während bei Stufe (e) R5 und/oder R5' vorzugsweise eine Trimethylsilyloxygrappe ist, wenn hauptsächlich das 6-Produkt gebildet werden soll. Speziell ist das 6-ProduktmitR5' = H besonders bevorzugt, da es angewandt werden kann zur Herstellung von Steroiden, die ähnlich den in der Natur vorkommenden sind.
Um das Diketon der Formel IX herzustellen, ist es auch möglich, von dem ß-Arylaldehyd der Formel VI auszugehen und diesen mit 4-(5'-R2-2'-Furyl)-butyliden-triarylphosphoran entsprechend der Wittig-Schlosser-Reaktion umzusetzen, woraufhin das Furyl-(E)-olefin mit Säure, vorzugsweise Essigsäure in Gegenwart einer katalytischen Menge Schwefelsäure und bei 100 bis 110 °C hydrolysiert wird.
Die Verbindung der Formel III enthält zwei asymmetrische Zentren, nämlich das Kohlenstoffatom, das den Substi-tuenten Rj enthält und das Kohlenstoffatom, das den Substi-tuenten R4 besitzt. Die Stereochemie des Cyclisierangspro-duktes wird hauptsächlich durch das zuletzt genannte Asym-metriezentram bestimmt. Es zeigt sich überraschenderweise, dass der Substituent R4 in dem Cyclisierangsprodukt überwiegend in axialer Konfiguration vorkommt.
Wenn ein Racemat der Verbindungen III als Ausgangsmaterial angewandt wird, d.h. ein Produkt mit nahezu gleichen Mengen an (R)-R4-substituierten und (S)-R4-substituier-ten Verbindungen, zeigt es sich, dass ein racemisches tetracy-5 clisches Produkt, bestehend aus zwei Enantiomeren, gebildet wird, während aufgrund der beiden Asymmetriezentren ohne optische Induktion vier Stereoisomere in gleichen Mengen gebildet werden sollten. Dass das Asymmetriezentrum mit dem Substituenten R, einen geringen, wenn überhaupt einen Ein-io fluss auf die Stereochemie des Endproduktes besitzt, wird gezeigt durch die Tatsache, dass das (R)-Rr(R)-R4-substituierte Cyclisierungssubstrat das gleiche R4-axialsubstituierte Cyclisierangsprodukt ergibt, wie das (S)-Rr(R)-R4-substituierte Cyclisierungssubstrat.
15 In Formel III ist angegeben, dass der Substituent R4 in (R)- oder (S)-Konfiguration.vorliegen kann. Wenn das Racemat als Ausgangssubstanz angewandt wird und die Stellungs-isomerie an dem aromatischen Ring vernachlässigt wird, entsteht bei der Cyclisierung ein R^axialsubstituiertes Steroid 20 der Formel IV. Wenn irgendein optisch aktives Cyclisierungssubstrat als Ausgangssubstanz angewandt wird, z.B. die (S)-R4-Verbindung (R4 = CH3), dann wird eine optisch aktive Verbindung der Formel IV (R4 = CH3) erhalten.
Beim Drehen der Formel IV um 180° in der Zeichenebene 25 kann leichter gezeigt werden, dass ein ent-7a-Au 3,5(io),i3(i7)_Qonatetraen der Formel XI entstanden ist.
30
35
40
R^
(XI)
Durch Epoxidierung dieses Olefins, vorzugsweise durch Umwandlung in ein 13,17-Halohydrin, vorzugsweise ein 45 Chlor- oder Bromhydrin und Behandlung des Halohydrins mit einer Base, kann die ent-7a-CH3-13a, 17a-Epoxyverbin-dung der Formel XII unten gebildet werden. (Wenn eine Persäure zur direkten Epoxidierung angewandt wird, wird die Ent-7a-CH3-13ß, 17ß-Epoxyverbindung gebildet). DieÖff-50 nung des Epoxyringes unter schwachsauren Bedingungen, vorzugsweise unter Anwendung einer aprotischen Lewis-Säure, z.B. von BF3-Diäthyläther, führt zur Wanderung des Substituenten R6 aus der 17-Stellung in die 13-Stellung, so dass das ent-7a-CH3-13ß-R6-17-Keton der Formel XIII aus 55 dem ent-ß-Epoxid XII gebildet wird. (Das ent-a-Epoxid führt auf diese Weise zu dem ent-7a-CH3-13a-R6-17-Keton).
0
(XII)
(XIII)
642 382
Die antipode Verbindung kann auf entsprechende Weise zu dem natürlich vorkommenden 7a-CH3-13ß-R6-Au-5(10)-go-natrien-17-on umgewandelt werden. Wenn R5 eine Meth-oxygruppe, R5' ein Wasserstoffatom und R6 eine Methylgruppe ist, erhält man auf diese Weise den 3-Methyläther von 7a-Methylöstron.
Die Umwandlung des Al3(l7)-01efins zu dem 13,17-Halo-hydrin wird durchgeführt mit einem N-Halogencarbonamid oder -Sulfonamid, wie N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, N-Chlortoluolsulfonamid in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie tert.-Butanol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan. Behandlung des 13,17-Halogen-hydrins mit einer Base wird mit wässriger NaOH-oder KOH-Lösung durchgeführt. Die Öffnung des Epoxidrings wird in einem apolaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Präparation 1 Herstellung von dl-3-(m-Methoxyphenyl)-2-methyl-l-propanol.
(Vorstufe der Verbindung VI)
Eine Lösung von 37,4 g (0,2 Mol) m-Bromanisol in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoffatmosphäre zu 4,8 g (0,2 at) Magnesiumspänen gegeben. Die entstandene Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 50 °C erwärmt.
Dann wurden 20 g (0,22 Mol) Methallylchlorid innerhalb von 30 min zugetropft (schwach exotherme Reaktion) und anschliessend das Reaktionsgemisch gerührt, bis es auf Raumtemperatur abgekühlt war (ungefähr 2 h).
Das Reaktionsgemisch, enthaltend m-Methallylanisol, wurde dann in Eis auf 5 °C abgekühlt und 150 ml Im Dibo-ran in Tetrahydrofuran (0,15 Mol) mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, dass die Temperatur unter, aber nahebei 15 °C blieb.
Das Gemisch wurde anschliessend 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 150 ml 10%-ige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Unter Eiskühlung wurden langsam 40 ml 30%-iges Wasserstoffperoxid so zugetropft, dass die Temperatur bei ungefähr 40 °C blieb. Das Gemisch wurde 1 h ohne äussere Kühlung gerührt. Das überschüssige Wasserstoffperoxid wurde durch langsame Zugabe von 30 g Natriumsulfit in 150 ml Wasser unter Eiskühlung zersetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml In Schwefelsäure vermischt und mit zweimal 250 ml Äther extrahiert. Die Auszüge wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über 600 g Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (80:20) chromatogra-phiert. Man erhielt 27,3 g reines Produkt (76% Ausbeute).
Präparation 2
Herstellung von dl-3-(m-Methoxyphenyl)-2-methylpropanol.
(Formel VI: R4 = CH3; R5 = OCH3).
1. Verfahren (R5' = H)
32 g (0,15 Mol) Pyridiniumchlorchromat wurden in trok-kenem Dichlormethan suspendiert. 18 g (0,1 Mol) 3-(m-Methoxyphenyl)-2-methyl-l-propanol in 50 ml trockenem Dichlormethan wurden auf einmal unter heftigem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 250 ml Hexan vermischt und über Filterhilfe (HYFLO) filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum destilliert. Man erhielt 13,4 g reines Produkt (75%), Kp0 5 mm 93-96 °C.
Präparation 3
Herstellung con dl-3- (m-Methoxyphenyl) -2-methylpropanol (Formel VI: R4 = CH3; R5 = OCH3).
2. Verfahren (R5' = H)
5 Ein Gemisch von 18,7 g (0,1 ml) m-Bromanisol, 12 g (0,16 Mol) Methallylalkohol, 12 g (0,14 Mol) pulverförmi-gem Natriumbicarbonat, 0,30 g (1,7 mMol) Palladium-II-chlorid, 0,45 g (1,7 mMol) Triphenylphosphin und Dimethyl-formamid wurde unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre io auf 130 °C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser vermischt und mit 2 x 100 ml Toluol extrahiert. Die Auszüge wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter Vakuum i5 fraktioniert destilliert. Man erhielt 7,7 g Ausgangssubstanz (Kpo,2 mm56 °C) zurück sowie 5,9 g des Produktes Kpo,2 mm85-86 °C (33% bzw. 56%, bezogen auf umgesetztes m-Bromanisol).
20 Beispiel 1
a) Reaktion (a)
Herstellung von dl-(E)-l-(m-Methoxyphenyl)-2-methyl-8,ll-bis-( äthylendioxy)-3-dodecen
(Forniel VIII: R4 = CH3; R5 = OCH3; R2 = CH3, 25 (X)2 = Äthylendioxy, R5' = H).
48 ml einer 1,1m Lösung von Phenyllithium in Äther (0,053 Mol) wurden unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu einer Suspension von 31,6 g (0,05 Mol) 5,8-Bis(äthy-lendioxy)-nonyltriphenylphosphoniumjodid (Verbindung 30 VII) in trockenem Tetrahydrofuran, die in Eis gekühlt wurde, zugetropft. Die rote Lösung wurde weitere 15 min ohne Kühlung gerührt und anschliessend auf - 70 °C gekühlt. Der Aldehyd (Beispiele 2 und 3) (8,72 g 0,049 Mol), in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, wurde zugetropft und an-35 schlliessend das Gemisch 5 min bei — 70 °C gerührt. Eine weitere Menge Phenyllithium in 80 ml Äther (1,1m, 0,088 Mol) wurde zugegeben und die entstehende rote Lösung auf — 30 °C erwärmt. Nach 15 min wurden 15 ml Methanol zugetropft. Das entstehende Gemisch wurde mit Wasser vermischt 40 und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über 300 g Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (80:20) chroma-tographiert. Man erhielt 13,2 g eines farblosen Öls (67% 45 Ausbeute).
b) Reaktionen (b) und (c)
Herstellung von dl-3-Methyl-2-[ (E)-6'-(m-methoxyphenyl) -5'-50 methyl-3'-hexenylJ-2-cyclopentenon
(Formel X: R4 = CH3; R2 = CH3; R5 = OCH3; R5' = H). Eine Lösung von 10,1 g (0,025 Mol) des Wittigproduktes nach Beispiel la in 250 ml 95%-igem Äthanol und 125 ml 0,2n Salzsäure wurde 2 h auf 50 bis 55 °C erhitzt, um das Ana-55 loge der Verbindung IX zu erhalten und anschliessend wurden 25 ml 2n NaOH und 225 ml 95%-iges Äthanol zugegeben und die entstehende Lösung 2,5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ungefähr 100 ml unter Vakuum eingedampft und anschliessend mit Äthylacetat extra-6o hiert. Die Auszüge wurden über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über 300 g Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (90:10) chromatographiert. Man erhielt 6,3 g eines farblosen Öls (85% Ausbeute).»
65
c) Reaktion (d)
Herstellung von dl-3-Methyl-2-[ (E) -6'- (m-methoxyphenyl) -5'-methyl-3'-hexenyl]-2-cyclopentenol
642 382
(Formel III: R, = H; R2 = CH3; R3 = OH; R4 = CH3; R5 = OCH3jR5' = H).
0,57 g (0,015 Mol) Lithiumaluminiumhydrid wurden langsam bei — 20 °C zu einer Lösung von 3,0 g (0,1 Mol) des Cyclopentanons (X) nach Beispiel lb in 100 ml trockenem Äther zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren innerhalb von 30 min auf 0 °C erwärmt. Das überschüssige Hydrid durch vorsichtige Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung zerstört, die Ätherschicht von der entstehenden Suspension abdekantiert und die Suspension zweimal mit rockenem Äther gewaschen und die vereinigten ätherischen Lösungen zur Trockne eingedampft. Man erhielt 3,0 g des Produktes in Form eines farblosen Öls, das nicht weiter gereinigt wurde (99% Ausbeute).
d) Reaktion (e)
Herstellung von dl-1- und-3-Methoxy-7a, 17-dimethyl-A1'7,'5(w">'n(11)-gonatetraen
(Formeln IV und V: R4 = CH3; R5 = OCH3; R6 = CH3, R5' = H).
7,3 g (0,028 Mol), 2,7 ml Zinn-IV-chlorid, wurden bei — 70 °C unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 3,0 g (0,01 Mol) des Cyclopentanols (Beispiel lc) in 165 ml Dichlormethan zugetropft. Das so erhaltene Gemisch wurde 15 min bei — 70 °C gerührt und anschliessend eine Lösung von 3,3 g NaOH in 40 ml Methanol so zugetropft, dass die Temperatur nicht über — 60 °C stieg. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äther verdünnt und mit 85 ml 10%-iger Natriumhydroxidlösung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand (2,9 g) über 60 g Silikagel mit 400 ml Hexan/Toluol (80:20) und 300 ml Hexan/Toluol (70:30) chromatographiert. Man erhielt zunächst 0,90 g einer festen Substanz (Fp 100-120 °C) und nach Umkristallisieren aus Äthanol 0,79 g Fp 120-122 °C (28% Ausbeute), bestehend aus dem 1-Methoxy-7a-methylisomer. 1,10 g Öl wurden anschliessend isoliert und nach Kristallisieren aus Äthanol erhielt man 0,80 g Kristalle, Fp 55-60 °C (28% Ausbeute, bestehend aus dem 3-Methoxy-7a-methylisomer). Beim Eindampfen der Mutterlauge zur Trockne erhielt man 0,30 g Öl, das hauptsächlich aus einem Gemisch der 3-Methoxy-7a- und 7ß-methylisomeren bestand.
e) Herstellung von dl-7a-Methylöstron-3-methyläther
(Formel XIII: R5 = OCH3; R5 = CH3, R5' = H).
Eine Lösung von 0,282 g (0,001 Mol) 3-Methoxy-7a-me-thyl-17-methyl-A1 •3,5(10)-13(17)-gonatetraen in 30 ml tert.-Buta-nol/Wasser (9:1) wurde in Eis gekühlt. Dann wurden 0,265 g (0,002 Mol) N-Chlorsuccinimid zu der erhaltenen Suspension zugegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 0,10 g Natriumbi-sulfat und 10 ml 20%-ige KOH-Lösung nacheinander zugegeben und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend 50 ml Hexan zugegeben und die wässrige Schicht entfernt. Die organische Schicht wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand, bestehend aus dem 13a, 17a-Epoxyderi-vat (XII), wurde in 30 ml Toluol aufgenommen und mit 2 ml Brotrifluoridätherat 1 min bei Raumtemperatur behandelt. Das dunkelrote Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Na2S04 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über 30 g Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (9:1) chromatographiert.
Das erhaltene Produkt wurde aus Äther/Pentan umkristallisiert. Man erhielt 107 mg des Produktes, Fp 138-142 °C (36% Ausbeute).
Beispiel 2
a) Herstellung von dl-(E)-l-(m-Hydroxyphenyl)-2-methyl-8,11-bis- ( äthylendioxy)-3-dodecen
(Formel VIII: R2 = CH3; Rs = OH; (X)2 = Äthylen-5 dioxy, R5' = H).
Eine Lösung von 1,21 g (0,003 Mol) (E)-l-(m-Methoxy-phenyl)-2-methyl-8,1 l-bis(äthylendioxy)-3-dodecen (Beispiel la) und 1,6 g KOH in 16 ml Triäthylenglykol wurde 2 h auf 200 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 10 Wasser verdünnt, mit 4n Salzsäure angesäuert und mit 3 x 20 ml Chloroform extrahiert. Die Auszüge wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über 35 g Silikagel mit He-xan/Äthlacetat (80:20) und anschliessend 60:40 chromatogra-15 phiert.
Auf diese Weise erhielt man 0,55 g Ausgangssubstanz zurück und anschliessend 0,41 g des Produktes als farbloses Öl. (Ausbeute 64%, bezogen auf die verbrauchte Ausgangssubstanz.)
20
b) Stufe (c)
Herstellung von dl-3-Methyl-2-[(E)-6'-(m-hydroxyphenyl)-5'-methyl-3'-hexenyl]-2-cyclopen tenon
(Formel X: R2 = CH3; R4 = CH3; R5 = OH; R/ = H). 25 0,41 g des Produktes nach Beispiel 2a) wurden entsprechend Beispiel lb) umgesetzt. Man erhielt 0,25 g des Reaktionsproduktes als farbloses Öl (84% Ausbeute).
c) Herstellung von dl-3-Methyl-[(E)-6'-(m-t-butyl-dimethylsi-30 lyloxyphenyl)-5'-methyl-3'-hexenyl]-2-cyclopentenon
(Formel X: R2 = CH3; R4 = CH3; R5 = tert.-Butyl-di-methylsilyloxy, R5' = H).
Das Produkt des Beispiels 2b) (0,25 g, 0,9 mMol) wurde in 1 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und 0,48 g 35 (7 mMol) Imidazol und 0,30 g (2 mMol) tert.-Butyldime-thylchlorsilan zugegeben. Nach 3 h langem Rühren bei 38 °C wurde Wasser zugegeben und das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der 40 Rückstand wurde durch Chromatographie (Silikagel, Hexan/ Äthylacetat (80:20) ) gereinigt. Man erhielt 0,30 g des Produktes in Form eines Öls (85% Ausbeute).
d) Stufen (d) und(e)
45 Her Stellung von dl-1- und 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-7a, 17-dimethyl-A' ■35( ,0l-,3( '7) -gonatetraen
(Formel IV und V: R4 = CH3; R5 = tert.-Butyldimethyl-silyloxy; R6 = CH3; R5' = H).
0,03 g des Produktes nach Beispiel 2c) wurden entspre-50 chend Beispiel lc) (Verbindung III) reduziert. Das erhaltene Cyclopentanol wurde anschliessend entsprechend Beispiel 7 cyclisiert. Das erhaltene Produktgemisch wurde durch Chromatographie über Silikagel mit Hexan und anschliessend Hexan/Toluol (9:1) aufgetrennt. Auf diese Weise wurden zu-55 nächst 40 mg der 1-Silyloxyverbindung isoliert und anschliessend 140 mg der 3-Silyloxyverbindung, beide in Form von Ölen.
Beispiel 3
60 a) Herstellung von dl-l-(m-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-8,ll-bis- ( äthylendioxy ) -3-dodecin
(Formel XVI: R2 = CH3; R5 = OCH3; R5' = H; (X)2 = Äthylendioxy).
1,5 ml (3 mMol) einer 2 m Lösung von Butyllithium in 65 Hexan wurden unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von0,76 g(3 mMol)6,9-Bis(äthylendioxy)-l-decinin 15 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 10 min langem Rühren wurde eine Lösung von 0,45 g (3 mMol) m-Methoxyphenyl-
acetaldehyd in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, mit Wasser vermischt und mit Äthylenacetat extrahiert. Die Auszüge wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie über 30 g Silikagel mit Äther. Man erhielt 0,76 g des Produktes in Form eines farblosen Öls (63% Ausbeute).
b) Herstellung von dl(E)-l-(m-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-8,11-bis ( äthylendioxy ) -3-dodecen
(Formel VIII: R2 = CH3; R4 = OH;
R5 = OCH3; (X)2 = Äthylendioxy; R5' = H).
Eine Lösung von 0,76 g des Produktes nach Beispiel 3a) und 0,40 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 4 h auf 58 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und überschüssiges Hydrid durch Zugabe von feuchtem Äther zersetzt. Die nach Filtrieren erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand über 20 g Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (60:40) chromatographiert. Man erhielt 0,50 g des Produktes in Form eines farblosen Öls (65% Ausbeute).
c) Herstellung von dl-(E)-l-(m-Methoxyphenyl)-2-methoxy-8,ll-bis( äthylendioxy)-3-dodecen
(Formel VIII: R2 = CH3; R4 = OCH3;
R5 = OCH3; (X)2 = Äthylendioxy; R5' = H).
0,50 g des Produktes nach Beispiel 3b) wurden in einem Gemisch aus 14 ml trockenem Tetrahydrofuran und 1,4 ml Hexamethylphosphoramid gelöst. Dann wurden 0,20 g Natriumhydrid (50%-ige Suspension in Mineralöl) und 2 ml Methyljodid zugegeben und das entstehende Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Äther vermischt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der durch Chromatographie über 20 g Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (80:20) und anschliessend 60:40) gereinigt wurde. Man erhielt 0,40 g des reinen Produktes als Ol (77%).
d) Reaktionen (b) und (c)
Herstellung von dl-3-Methyl-2-[ (E) -6'- (m-methoxyphenyl) -5'-methoxv-3'-hexenyl]-2-cyclopentenon
(Verbindung X: R2 = CH3; R4 = OCH3;
Rs = OCH3; Rs' = H).
Entsprechend dem Beispiel lb) wurde das Produkt des Beispiels 3c) zu dem entsprechenden Cyclopentanon umgewandelt, das als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 0,23 g (77%).
e) Reaktion (d)
Herstellung von dl-1,7a- und â\-3,la-Dimethoxy-17-me-th vi- A/,i,5r w>-'3( ,7,-gonatetraen
' (Verbindungen IV, V: R5 = OCH3; R4 = OCH3; R6 = CH3;R5' = H).
0,15 g des Produktes nach Beispiel 3d) wurden entsprechend Beispiel 6 reduziert. Das so erhaltene Produkt (0,145 g) wurde in 3 ml trockenem Dichlormethan gelöst und zu einer Lösung von 0,15 ml Zinn-IV-chlorid in 10 ml trockenem Dichlormethan, die vorher auf — 70 °C abgekühlt worden war, zugegeben. Nach 30 min langem Rühren bei — 70 °C wurde eine Lösung von 1,0 g NaOH in 10 ml 90%-igem Methanol zugetropft. Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol über 25 g Silikagel chromatographiert. Nacheinander wurden 30 mg der l,7a-DimethoxyVerbindung (Fp 131-134 °C), 40 g der 3,7a-Dimethoxyverbindung (Fp
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110-114 °C) eluiert. Beim weiteren Eluieren erhielt man eine kleine Menge der 3,7ß-Dimethoxyverbindung.
Beispiel 4
sa) Herstellung von2-(4-Brombutyl)furan
Eine Lösung von 23,8 g (0,35 Mol) Furan in 150 ml trok-kenem Tetrahydrofuran wurde auf — 15 °C abgekühlt und 150 ml einer 2,2 m Lösung von n-Butyllithium (0,33 Mol) in Hexan unter Stickstoffatmosphäre zugetropft und das Reak-
10 tionsgemisch 2,5 h bei 0 °C gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde anschliessend innerhalb von etwa 1 h unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 150 g (0,7 Mol) 1,4-Dibrom-butan in 225 ml trockenem Tetrahydrofuran bei — 25 °C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde weitere 3 h bei 0 °C
i5 und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 200 ml einer gesättigten Kochsalzlösung zugegeben und die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Destillieren unter Vakuum mit Hilfe einer Vigreux-Vorrichtung erhielt man 44 g reines Produkt 20(66%).
b) Herstellung von 8-Brom-l,4-bis(äthylidendioxy) octan
Ein Gemisch von 20,3 g (0,1 Mol) 2-(4-Brombutyl)furan nach Beispiel 4a), 120 ml Benzol, 120 ml Glykol, 12 ml kon-25 zentrierter Schwefelsäure und 1,2 g Tetra-n-butylammonium-bromid wurde 96 h mit Hilfe eines Azeotrop-Wasserabschei-ders zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die Benzolschicht abgetrennt. Die Glykolschicht wurde mit einigen Anteilen Benzol gewaschen und die verei-30 nigten Benzolauszüge mit gesättigter Natriumbicarbonatlö-sung neutral gewaschen. Die Benzollösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über 200 g Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (8:2) chromatographiert. Man erhielt 35 7,5 g des Produktes in Form eines farblosen Öls (24% Ausbeute).
c) Herstellung von 8-Jod-l,4-bis(äthylendioxy)octan
7,5 g (0,024 Mol) des Bromids nach Beispiel 4b) wurden 40 in 70 ml Butan-2-on gelöst und anschliessend 6,8 g (0,04 Mol) pulverförmiges Kaliumjodid und 0,2 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt, mit Äther vermischt und filtriert. Beim Eindampfen erhielt man 8,2 g des Produktes (95% Ausbeute).
45
d) Herstellung von 5,8-Bis(äthylendioxy) octyl-triphenylphos-phoniumjodid
8,2 g (0,023 Mol) des Jodids nach Beispiel lc) und 10 g (0,038 Mol) Triphenylphosphin wurden in 70 ml Benzol ge-50 löst. Die Lösung wurde 16 h unter Rühren zum Sieden erhitzt, anschliessend abgekühlt, die Benzolschicht abdekantiert und der viskose Rückstand in wenig Aceton gelöst. Bei Zugabe von Äther erhielt man 5,01 g (35%) eines kristallinen Produktes, Fp 102-104 °C. Beim Verdünnen der Mutterlauge 55 mit Äther erhielt man weitere 6,0 g eines weniger reinen Produktes (Öl) (42% Ausbeute).
e) Stufe (a)
so Herstellung von dl-(E)-l-(m-Methoxyphenyl)-2-methyl-8,ll-bis( äthylendioxy )-3-undecen
(Formel VIII, R2 = H; R4 = CH3; R5 = OCH3; (X)2 = Äthylendioxy; R5' = H).
3,1 g (0,005 Mol) 5,8-Bis(äthylendioxy)octyl-triphenyl-65 phosphoniumjodid wurden mit 0,89 g (0,005 Mol) dl-3-(m-Methoxyphenyl)-2-methylpropanal entsprechend Beispiel 4 umgesetzt. Man erhielt 1,22 g reines Produkt (63%
Ausbeute).
642 382 10
f) Stufen (b) und(c)
Herstellung von dl-2-[(E)-&-(m-Methoxyphenyl)-5'-methyl-3'-hexenyl]-2-cyclopentenon
(Formel X: R2 = H; R4 = CH3; Rs = OCH3; R5' = H). 1,22 g (3,1 Mol) des Produktes nach Beispiel 4e) wurden in einem Gemisch von 120 ml Dimethoxyäthan und 40 ml In Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde 2,5 h unter Stickstoffatmosphäre auf 50 bis 60 °C erhitzt, abgekühlt und unter Vakuum auf ungefähr 50 ml eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde dreimal mit Äther extrahiert, die Ätherauszüge über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (0,95 g) wurde in einem Gemisch von 190 ml 95%-igem Äthanol und 25 ml 0,2n Kaliumhydroxidlösung 6 h unter Stickstoffatmosphäre auf 50 °C erhitzt. Das Produkt wurde entsprechend Beispiel 6 isoliert. Man erhielt 0,35 g reines Produkt in Form eines etwas instabilen farblosen Öls (39%).
g) Stufe (d)
Herstellung von dl-2-[(E)-6'-(m-Methoxyphenyl)-5'-methyl-3'-hexenyl]-l-methyl-2-cyclopenten-l-ol
(Formel III: R2 = H; R, = CH3; R3 = OH; R4 = CH3; Rs = OCH3, Rs' = H).
0,284 g (1 mMol) des Produktes nach Beispiel 4f) wurden in 15 ml trockenem Äther gelöst und unter Stickstoff auf - 70 °C abgekühlt. Es wurde ein Überschuss an Methyllithium in Äther (1,5 ml, 2m, 3 mMol) zugegeben. Nach weiterem 10 min langen Rühren bei — 70 °C wurden einige Tropfen gesättigte Natriumsulfatlösung zugegeben, das erhaltene Gemisch erwärmt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 0,30 g des Produktes in Form eines farblosen Öls (100% Ausbeute).
h) Stufe (e)
Herstellung von dl-l-Methoxy- unddl-3-Methoxy-7a, 17-di-methyl-A'-3-5(,0)J3(!7}-gonatetraen
(Formel IV und V: R6 = CH3; R4 = CH3; R5 = OCH3; R5' = H).
0,30 g des Produktes nach Beispiel 4g) wurden entsprechend Beispiel 7 cyclisiert. Man erhielt 0,07 g l-Methoxy-7a-methylverbindung, Fp 119-122 °C und 0,08 g 3-Methoxy-7a-methylverbindung, Fp 55-60 °C.
Beispiel 5
a) Herstellung von dl-3- (m-Methoxyphenyl) -2-methoxyme-thyl-propan-l-ol
9,7 g (0,05 Mol) Methyl-3-(m-methoxyphenyl)propionat wurden zu 0,05 ml einer auf — 78 °C abgekühlten Lösung von Lithiumdiisopropylamid zugetropft. Die zuletzt genannte Lösung war erhalten worden durch Vermischen von 5 g Diiso-propylamin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 23 ml 2,16m Butyllithium in Hexan bei 0 °C unter Stickstoffatmo-sphäre. Nach 10 min langem Rühren bei — 78 °C wurden 4,8 g (0,06 Mol) Chlordimethyläther in 4,5 g trockenem Hexamethylphosphorsäuretriamid langsam zugetropft.
Nach weiterem 10 min langen Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf 0 °C erwärmt, mit Wasser vermischt und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel mit Hexan/ Äthylacetat (80:20) chromatographiert. Man erhielt 9,5 g Methyl-dl -3- (m-methoxyphenyl)-2-methoxymethyl propio-nat in Form eines farblosen Öls (80%).
Eine Lösung von 4,7 g (0,02 Mol) dieses Esters in 20 ml trockenem Äther wurde zu einer Suspension von 0,75 g (0,02 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml eisgekühltem trockenem Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde lh bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend gesättigte Natriumsulfatlösung unter Kühlen zugetropft, das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt 4,1 g des Produktes in Form eines farblosen Öls (100% Ausbeute).
sb) Reaktionen (a) bis (d)
Herstellung von dl-3-(m-Methoxyphenyl)-2-methoxymethyl-propanal
(Formel VI: R4 = CH2OCH3; Rs = OCH3; R5' = H) und dl-7a-Methoxymethylöstron.
10 Das Produkt des Beispiels 5a) wurde entsprechend Beispiel 2 oxidiert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie über Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (80:20) chromatographiert, wobei man ein reines Produkt in Form eines farblosen Öls erhielt. (Ausbeute 74%)
15 Der erhaltene Aldehyd wurde entsprechend den Beispielen 4 bis 6 umgewandelt in dl-3-Methyl-2-[(E)-6'-(m-methoxy-phenyl)-5'-methoxymethyl-3'-hexenyl]-2-cyclopentenol, das entsprechend den Beispielen 7 und 8 cyclisiert und in den 3-Methyläther von dl-7a-Methoxymethylöstron umgewan-20 delt wurde.
Beispiel 6
Reaktionen (a) bis (e)
25Herstellung von dl-7a, 18-Dimethylöstron-3-methyläther
Entsprechend den Beispielen la) bis le) wurde der 3-Methyläther von dl-7a, 18-Dimethylöstron erhalten, ausgehend von dl-3-(m-Methoxyphenyl)-2-methylpropanal und 5,8-Bis(äthylendioxy)-decyclotriphenylphosphoniumjodid (physikalische Konstanten der Gonatetraene: siehe Beispiel 19b).
Beispiel 7
35 a) Herstellung von dl-3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-methylpro-pionsäureäthylester
10,2 g (0,1 Mol) Äthylpropionat wurden zu einer Lösung von 0,1 Mol Lithiumdiisopropylamid zugetropft, das erhalten worden war durch Vermischen von 10 g Diisopropylamin 40 in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 45,5 ml 2,2m n-Butyllithium in Hexan bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre. Nach der Zugabe von Äthylpropionat (die bei — 78 °C durchgeführt wurde), wurde das Gemisch 10 min bei — 78 °C gerührt und anschliessend eine Lösung von 23,0 g (0,1 Mol) 451,3-Dimethoxybenzylbromid in 9 g trockenem Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft. Das Gemisch wurde 10 min bei — 70 °C gerührt und dann auf 0 °C erwärmt. Es wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert, die Ätherauszüge über Natriumsulfat getrocknet und 50das Lösungsmittel abgedampft. Beim Destillieren des Rückstands im Vakuum erhielt man 19,4 g reines Produkt, Kpo,2mml50-155 °C (77% Ausbeute).
b) Herstellung von dl-3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-55propanal
(Formel VI: R4 = CH3; R5 = OCH3; R5' = OCH3).
12,6 g (0,05 Mol) des Esters nach Beispiel 7a) wurden in 100 ml trockenem Toluol gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre auf — 70 °C abgekühlt und eine Lösung 60 von 44 ml 1,2m (0,053 Mol) Di-isobutylaluminiumhydrid in Toluol innerhalb von 15 min zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min bei — 70 °C gerührt, dann mit Wasser und Äther vermischt und auf Raumtemperatur erwärmt und 2n Schwefelsäure zugegeben, bis eine klare Lösung entstand. 65Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumbicar-bonatlösung gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 10,2 g des Produktes (98%).
11
642 382
Beispiel 8
a) Reaktion (a)
Herstellung von dl-(E)-l-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-8,11-bis- ( äthylendioxy) -3-dodecen
(Formel VIII: R2 = CH3; R4 = CH3; R5 = OCH3; R5' = OCH3; (X)2 = Äthylendioxy).
10,2 g (0,049 Mol) 5,8-Bis(äthylendioxy)-nonyltriphenyl-phosphoniumjodid wurden mit 10,2 g (0,049 Mol) dl-3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-methylpropanal entsprechend Beispiel la umgesetzt. Man erhielt 17,0 g des Produktes in Form eines farblosen Öls (80%).
h) Reaktionen (b) und (c)
Herstellung von dl-3-Methyl-2-[ (E)-&-(3,5-dimethoxyphe-nyl)-5' -methyl-3'-hexenyl]-2-cyclopentenon
(Formel X: R2 = CH3; R4 = CH3; R5 = OCH3; R5' = OCH3).
17,0 g (0,039 Mol) des Produktes nach Beispiel 8a) wurden entsprechend Beispiel lb) in das gewünschte Produkt umgewandelt. Man erhielt 10,9 g eines farblosen Öls (85%).
c) Reaktionen (d) und (e)
Herstellung von dl-1,3-Dimethoxy-7a, 17-dimethyl-AIJi5ll0'',3fl7,-gonatetraen
(Formel IV, V: R4 = CH3; R5 = OCH3; R5' =OCH3; R6 = CHj).
3,3 g (0,01 Mol) des Produktes nach Beispiel 8b) wurden entsprechend Beispiel lc) reduziert und das Reaktionsprodukt entsprechend Beispiel ld) cyclisiert. D as Cyclisierungs-produkt wurde gereinigt, durch Chromatographie über Silikagel mit Hexan/Äthylacetat (9:1). Man erhielt 2,2 g des Produktes, Fp 80-90 °C (70%).
d) Herstellung von dl-1,3-Dimethoxy-7a-methyl-A,3:5J,0i-öst-ratrien-17-on
(Formel XIII: R5 = OCH3; R5' = OCH3; R6 = CH3). 1,56 g (5 mMol) des Produktes nach Beispiel 8c) wurden entsprechend Beispiel le in das entsprechende Östronderivat umgewandelt. Man erhielt 0,36 g des Produktes in Form •.farbloser Kristalle, Fp 135-140 °C (23%).
Beispiel 9
a) Herstellung von dl-2-[ (E) -6'- (m-Methoxyphenyl) -5'-me-thyl-3'-hexenyl]-l-äthyl-2-cyclopenten-l-ol
(Formel III: R2 = H; R, = C2H5; R3 = OH; R4 = CH3; R5 = OCH3;R5' = H).
Entsprechend Beispiel 4a) wurden 0,284 g (1 mMol) des Produktes nach Beispiel 4f) mit überschüssigem Äthyllithium zu dem gewünschten Produkt umgewandelt. Man erhielt 0,3 g Rf (Hexan/Äthylacetat 8:2) : 0,30 (Si02); NMR(CDC13) : 5 0,93 (d, J = 6, C-5'-Methyl), 0,79 und 1,23 (t, J = 7, und q, J = 7 C2H5), 3,74 (s, OCH3), 5,3 (m, olefinische Protonen).
b) Herstellung von dl-l-Methoxy- unddl-3-Methoxy-7a-me-thyl-17-äthyl-A',3,5( l0lJ3"?l-gonatetraen
(Formeln IV und V: R6 = C2H5; R4 = CH3; R5 = OCH3; Rs' = H).
Entsprechend Beispiel ld) wurden 0,3 g des Produktes nach Beispiel 9a) cyclisiert. Man erhielt 0,05 g 1-Methoxy-Verbindung (Fp 95-100 °C; Rf (Hexan/Toluol 7:3) = 0,58) und 0,07 g 3-Methoxy-Verbindung (Öl; Rf (Hexan/Toluol
7:3) = 0,35; NMR (CDC13); 6 0,86 (d, J = 7,7<x-CH3), 0,95 und 2,05 (t, J = 7 und q, J = 7,17-C2H5), 3,75 (s, OCH3) ).
Die physikalischen Konstanten der öligen Cyclisierungs-substrate (Cyclopentenole) und öligen Cyclisierungsprodukte 5 (7a-substituierte A1 •3-5(10)i 13(17)-Gonatetraene gemäss der Erfindung sind:
Cyclopentenol (Beispiel lc):
Rf (Hexan/Äthylacetat 6:4) : 0,47 (Si02); NMR (CC14): 8 io 0,93 (d, J = 6, C-5'-Methyl), 1,59 (s, C-3-Methyl), 3,70 (s, OCH3), 4,5 (m, H an C-l), 5,26 (m, olefinische Protonen).
dl-3-Methyl-[ (E)-6'-( m-tert.-butyl-dimethylsilyloxyphe-nyl)-5'-methyl-3'-hexenyl]-2-cyclopentenol (Beispiel 2d) i5 Rf (Hexan/Äthylacetat 8:2): 0,27 (Si02); NMR (CC14): 8 0,17 (s, Si(CH3)2), 0,95 (d, J = 6, C-5'-Methyl), 0,97 (s, Si-t-C4H9), 1,60 (s, C-3-Methyl), 4,5 (m, H an C-l), 5,3 (m, olefinische Protonen).
20 1 -Silyloxy-gonatetraen (Beispiel 2d)
Rf (Hexan/Toluol 9:1) : 0,47 (Si02); NMR (CDC13): S 0,15 (s, Si-CH3), 0,23 (s, Si-CH3), 0,75 (d, J = 6,5,7a-CH3), 1,0 (s, Si-t-C4H9), 1,63 (s, 17-CH3).
25 3-Silyloxy-gonatetraen (Beispiel 2d)
Rf (Hexan/Toluol 9:1): 0,36 (Si02); NMR (CDC13): 5 0,17 (s, Si(CH3)2), 0,83 (d, J=7,7a-CH3), 0,97 (s, Si-t-C4H9), 1,61 (s, 17-CH3).
30 dl-3-Methyl-2-[ ( E)-6'-(m-Methoxyphenyl)-S'-methoxy-3' -hexenyl]-2-cyclopentenol (Beispiel 3e)
Rf (Hexan/Äthylacetat 6:4): 0,27 (Si02); NMR (CDC13): 8 1,60 (s, C-3-Methyl), 3,21 (s, C-5'-OCH3), 3,79 (s, Ar-OCH3), 3,70 (q, J=7, C-5'-H), 4,55 (m, C-l-H, 5,4 (m, olefinische 35 Protonen).
Cyclopentenol (Beispiel 4g)
Rf (Hexan/Äthylacetat 6:4): 0,31 (Si02); NMR (CDC13): 81,60 (s, C-3-Methyl), 3,24 (d, J=6, C-5'-CH2-0), 3,28 (s, 40 OCH3), 3,74 (s, OCH3), 4,55 (m, C-l-H), 5,30 (m, olefinische Protonen).
3-Methoxy-7a-methoxymethyl-A1-3'5(I0>'I3(I7)-gonatetraen (Beispiel 5b):
45 Rf (Toluol): 0,17 (Si02); NMR (CDC13): 8 1,62 (s, 17-CH3), 3,25 (s, OCH3), 3,75 (s, OCH3), 3,12 und 3,50 (d, J = 10 und dd J=4 und 10,7a-CH2OR). (Das 1-Methoxy-Iso-mer, das als Nebenprodukt erhalten wurde, war eine kristalline Substanz, Fp 155-158°C).
50
dl-3-Äthyl-2-[ (E) -6'- ( m-Methoxyphenyl) -5'-methyl-3'-he-xenyl]-2-cyclopmtenol ( Beispiel 6 ) :
Rf (Hexan/Äthylacetat 6:4): 0,49 (Si02); NMR (CDC13): 8 0,95 (d, 3 = 6, C-5'-Methyl), 0,91 und 1,97 (t, J = 7 und q, J = 7, 55 C2H5), 3,75 (s, OCH3), 4,5 (m, H an C-l), 5,3 (m, olefinische Protonen).
dl-3-Methyl-2-[ (E) -6'- (3,5-dimethoxyphenyl) -5'-methyl-3'-hexenyl]-2-cyclopentenol (Beispiel 8c): 60 Rf (Hexan/Äthylacetat 6:4): 0,40 (Si02); NMR (CDC13): 8 0,94 (d, J = 6, C-5'-CH3), 1,60 (s, C-3-Methyl), 3,76 (s, 2 x OCH3), 4,5 (m, H an C-l), 5,3 (m, olefinische Protonen).
C

Claims (3)

  1. 642 382
  2. 2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 -CH3, -OCH3 oder -CH2OCH3, R5 -OCH3 oder tert.-Butyldimethylsilyloxy, R'5 H, -OCH3 oder tert.-Bu-tyldimethylsilyloxy und R6 -CH3 oder -C2H5 ist.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formeln
    [IV]
    5. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine aprotische Lewis-Säure verwendet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lewis-Säure in einer Menge von 0,5 bis
    5 5 Mol pro Mol Verbindung (III) verwendet.
    7. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine protische Lewis-Säure verwendet.
    8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine protische Lewis-Säure mit einem io pk20"C)-Wert von weniger als 2 verwendet.
    9. Verwendung der neuen Verbindungen der Formeln IV und V als Zwischenprodukte für die Herstellung biologisch aktiver 7a-substituierter Steroide der Formel XIII
    [XIII]
    25
    und deren Enantiomere und Racemate, in welchen
    R4 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein durch Halogen und/oder C,- bis C2-Alkoxy substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R5 und R'5 jeweils H, OH, eine Alkyl- oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygrappe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, und
    R6 eine Alkylgrappe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel in welcher die Substituenten R4, R5, R'5 und R6 dieselbe Bedeutung wie in Patentanspruch 1 aufweisen und R5 und R'5 vertauscht sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV oder V epoxidiert und die er-30 haltene 13,17-EpoxyVerbindung mit Säure behandelt.
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