CH642952A5 - Pyrimidonderivate. - Google Patents

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CH642952A5
CH642952A5 CH691679A CH691679A CH642952A5 CH 642952 A5 CH642952 A5 CH 642952A5 CH 691679 A CH691679 A CH 691679A CH 691679 A CH691679 A CH 691679A CH 642952 A5 CH642952 A5 CH 642952A5
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ethyl
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CH691679A
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Barry John Price
John Watson Clitherow
John Bradshaw
Michael Martin-Smith
Duncan Bruce Judd
Roger Hayes
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Glaxo Group Ltd
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Description

45 Die Erfindung betrifft neue Pyrimidonderivate mit selektiver Wirkung auf Histaminrezeptoren. Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, sowie weiterhin die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie, sind beschrieben.
so Es wurden bestimmte neue heterocyclische Verbindungen gefunden, die eine potente und selektive Aktivität als H2-Antagonisten haben. Diese Verbindungen, die nachstehend genauer beschrieben werden, zeigen z.B. eine Hemmung der Sekretion von Magensäure, wenn diese auf dem ss Wege über Histaminrezeptoren stimuliert wird (Ash und Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966,27,427). Diese Wirkung der erfmdungsgemässen Verbindungen kann bei dem durchströmten Rattenmagen nach der Methode gemäss der DE-OS 2 734 070 gezeigt werden, wobei diese durch An-60 wendung von Natriumpentobarbiton (50 mg/kg) als Anäs-thetikum anstelle von Urethan modifiziert ist. Diese Wirkung wurde auch bei sich bei Bewusstsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Beuteln versehen waren, nach der Methode von Black et al., «Nature» 1972,236,385, be-65 stimmt. Die erfmdungsgemässen Verbindungen antagonisie-ren weiterhin die Histaminwirkung auf die Kontraktionsfrequenz des isolierten rechten Atriums des Meerschweinchens. Sie modifizieren jedoch nicht histamininduzierte Kontrak
3
642 952
tionen der isolierten gastrointestinalen glatten Muskulatur, die durch H j-Rezeptoren hervorgerufen werden.
Verbindungen mit einer Histamin-H2-BIockierungsak-tivität können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen eine Hypersekretion von Magensäure vorliegt, insbesondere bei Gastritis und Magengeschwüren. Sie können weiterhin prophylaktisch in der Chirurgie und zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen,
in der Rj und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aralkyl, Alkinyl oder Alkyl» das durch Hydroxy, C|_3-Alkoxy, Amino, C[_3-Alkylamino oder Di-C1_3-alkyIamino substituiert ist, stehen oder Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis lOgliedrigen hete-rocyclischen Ring bilden, der gesättigt ist oder mindestens eine Doppelbindung enthält, der unsubstituiert sein kann oder der durch eine oder mehrere C,_3-Alkylgruppen, z.B. Methylgruppen, oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und/oder ein weiteres Heteroatom, z.B. Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, Alk für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, Q für einen Furan- oder Thiophenring steht, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5Stellung erfolgt, wobei der Furanring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten R5 angrenzend an die Gruppe RiR2N Alk trägt, oder Q für einen Benzolring steht, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1-und 4Stellungen erfolgt, R5 für Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder C^-AIkyl, das durch eine Hydroxy- oder C^-Alkoxygruppe substituiert sein kann, steht, X für -CH2-, -O- oder -S- steht, n den Wert 0 oder 1 hat, m den Wert 2, 3 oder 4 hat, Y für =0 oder = S steht, R3 für Wasserstoff steht, in welchem Falle R4 die Bedeutung Methyl hat, oder R3 für -(CH2)pV(CH2)qAr, Phenyl oder Alkyl steht, in welchem Fall R4 die Bedeutung Wasserstoff hat, V für -CH2-, -O- oder -S- steht, p den Wert 0,1,2 oder 3 hat, q den Wert 0,1,2 oder 3 hat, die Summe von p + q gleich 3 oder weniger ist, Ar für eine aromatische carbocyclische oder heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringgliedern steht, wobei die heterocyclische Gruppe ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und wobei, wenn die aromatische carbocyclische Gruppe eine Phenylgruppe ist, sie gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen C,_3-Alkyl, C,_3-Alkoxy-CI_3-aIkyI, Hydroxy, C^-Alkoxy, Methylendioxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl und Di-Ci_3-alkylamino substituiert ist, mit der Massgabe, dass n nur I ist für den Fall, dass Q Furan und X -O- bedeuten, sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate davon.
Die Bezeichnung «Alkyl» als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet, dass die Gruppe geradkettig oder verzweigt ist und dass sie, wenn nichts anderes angegeben ist, vorzugsweise I bis 6 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 4 KohlenstofFatome enthält. Beispiele hierfür sind die Gruppen Methyl und Äthyl. Die Bezeichnung «Alkinyl» und «Alkenyl» bedeutet, dass die Gruppe vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
wo Histamin ein bekannter Verursacher ist, verwendet werden. Somit können sie z.B. entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen der Haut verwendet s werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel:
(I)
Die Bedeutung «Cycloalkyl» bedeutet, dass die Gruppe vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome hat. Die Bezeichnung «Aryl» als Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl oder ein substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, das mit einer oder mehreren C[_3-Alkyl- oder Ct_3-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert ist. Beispiele für aromatische carbocyclische und heterocyclische Gruppen Ar sind Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indolyl, Chinolyl und Isochinolyl.
Die Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel I in Form von physiologisch annehmbaren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren. Besonders gut geeignete Salze sind z.B. Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate, Acetate, Maleate, Succinate, Citrate und Fumarate. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch Hydrate bilden, wobei die Hydrate ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellen sollen. Die Verbindungen der Formel I können einen Tautomerismus zeigen und die Formel soll alle Tautomeren umfassen.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen, die vorzugsweise in Form eines Salzes vorliegen, können auf jede geeignete Weise formuliert werden. Arzneimittel enthalten mindestens eine erfindungsgemässe Verbindung und sind zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin vorgesehen. Solche Zubereitungen können in herkömmlicher Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Verdünnungsmittel formuliert werden. Erforderlichenfalls können solche Zubereitungen auch weitere Wirkstoffe enthalten.
Somit können die erfindungsgemässen Verbindungen für die orale, buccale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt wird.
Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zubereitung beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen einnehmen, die durch herkömmliche Massnahmen mit geeigneten Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Zur buccalen Verabreichung kann die Zubereitung die Form von Tabletten oder Pastillen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden können.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Vieldosenbehältern mit zugesetzten Konservierungsmitteln vorliegen. Die Zubereitungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wässrigen Trägern einnehmen und sie können Formulierungsmittel, wie z.B. Suspendierungs-, Stabilisierungs-
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und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen können auch als rektale Zubereitungen, beispielsweise Suppositorien oder Retentionseinläufe, formuliert werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten können.
Für die interne Verabreichung ist ein geeignetes Tagesdosierungsmuster der erfmdungsgemässen Verbindungen, beispielsweise 1 bis 6 Dosen für insgesamt einige 10 mg bis 2 g pro Tag, z. B. 10 mg bis 500 mg pro Tag. Die genaue Dosis, die verwendet wird, hängt von der Grösse und dem Zustand des Patienten und von dem Verabreichungsweg ab.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen sind, wie oben ausgeführt, potente Antagonisten von Histamin an H2-Re-zeptoren, wie durch die Hemmung der Magensäuresekretion bei der durchströmten Rattenmagenpräparation gezeigt wird.
Bestimmte Verbindungen, z. B. Verbindungen der Formel I, bei denen RjR2N für (CH3)2N oder Pyrrolidino steht, Alk für CH2 steht, Ar für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, Y für Sauerstoff steht, V für CH2 steht, p und q beide den Wert 0 haben und Q für einen Furanring steht, in welchem Falle n den Wert 1 hat, m den Wert 2 hat und X für Schwefel steht, oder Q für einen Benzolring steht, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3Stellung erfolgt, in welchem Falle n den Wert 0 hat, m den Wert 3 hat und X für Sauerstoff steht, sind von besonderem Interesse, da sie beim Hund mit der Heidenhaintasche eine grosse Wirkungsdauer zeigen. Diese grosse Wirkungsdauer stellt einen besonderen Vorteil für die erfmdungsgemässen Verbindungen dar.
Bevorzugte Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I in der
(1) RjR2N für eine Alkylamino- (z.B. Methylamino-), Dialkylamino- (z. B. Dimethylamino- oder Äthylmethyl-aminogruppe) oder einen 5- bis 7gliedrigen Ring ohne eine weitere Heterofunktion, z.B. eine Piperidino- oder Pyrrolidi-nogruppe, steht;
(2) n den Wert 1 hat, X für Schwefel steht und m den Wert 2 oder 3, insbesondere 2, hat oder n den Wert 1 hat, X für Sauerstoff steht und m den Wert 3 oder 4, insbesondere 3, hat oder n den Wert 0 hat, X für Sauerstoff steht und m den Wert 3 hat;
(3) Y für Sauerstoff steht;
(4) R+ für Wasserstoff steht und R3 für die Gruppe (CH2)pV(CH2)qAr steht, wobei p den Wert 0, 1 oder 2 hat, V für CH2 oder Sauerstoff steht und q den Wert 0 oder 1 hat;
(5) Ar für 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy oder Dialkylamino substituiert ist, oder 3-Chinolyl steht, wobei mehr bevorzugt Ar für 3- oder 4-Pyridyl steht;
(6) Q für Furan oder 1,3-Benzol, mehr bevorzugt für 1,3-Benzol, steht, und Alk vorzugsweise CH2 ist.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen Ar für durch C[_3-Alkoxymethyl substituiertes Phenyl steht, in welchem Falle vorzugsweise p den Wert 2 hat, q den Wert 0 hat und V für Sauerstoff steht, oder solche, bei denen Ar für 3-Indolyl steht. Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R3 für Wasserstoff und R4 für CH3 stehen, oder solche, bei denen R3 für Phenyl und R4 für Wasserstoff stehen.
Besonders bevorzugte Verbindungen im Hinblick auf ihre Aktivität und ihre verlängerte Wirkungsdauer sind:
2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyri-midinon
1-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[(4-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyri-midinon
2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[2-[3-(methoxymethyl)-phenoxy]-äthyl]-4(3H)-pyrimidinon
5-[(3-Pyridinyl)-methyl]-2-[[3-[[[5-[(l-pyrrolidinyl)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-4(3H)-pyrimidi-non
2-[[3-[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methoxy]-pröpyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidi-non
2-[[3-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-ami-
no]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon 2-[[3-[3-[(l-Pyrrolidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-
5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon 5-Phenylmethyl-2-[[3-[3-[(lpyrrolidinyl)-methyl]-phenoxy]-
propyl]-amino]-4(3H)-pyrimidinon 2-[[3-[3-[( 1 -Piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon und ihre physiologisch annehmbaren Salze,
Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate davon in Betracht gezogen, bei denen Rt und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Alkyl, das durch C^-Alkoxy, C1_3-Alkylamino oder Di-C[_3-alkylamino substituiert ist, stehen oder Rx und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten monocyclischen 5- bis 7gliedrigen he-terocyclischen Ring bilden, der die weitere Heterofunktion -O- enthalten kann, Alk stellt CH2 dar, R3 für -(CH2)pV (CH2)qAr steht und R4 für Wasserstoff steht, Ar für einen aromatischen heterocyclischen Ring mit 5 bis 10 Ringgliedern, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthält, steht oder Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen C^-Alkyl, Hydroxy, C[_3-Alkoxy, Methylendioxy, Halogen, Trifluor-methyl und Di-C1_3-alkylamino substituiert sein kann, und Q, R5, X, V, n, m, p, q und Y die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, dass n nicht den Wert 0 hat, wenn X für Sauerstoff steht und Q für einen Furan-, substituierten Furan- oder Thiophenring steht, und dass X nicht die Bedeutung-CH2- hat, wenn Q für einen durch R5 substituierten Furanring steht.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen Y für =0 steht, können in der Weise hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel:
VN Alk Q (CH2)n A (II)
worin Rl5 R2, Alk, Q und n die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und A für -X(CH2)mNH2, Hydroxy oder-X(CH2)mL' steht, wobei X und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und L' für eine verlassende Gruppe steht, mit der Ausnahme, dass, wenn A für Hydroxy steht, n
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
642 952
den Wert 1 haben muss, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel:
(III)
in der B für eine verlassende Gruppe L, HX(CH2)mNH-oder -NH2 steht, wobei R3, R4 und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X für-O- oder-S- steht, umsetzt. Beispiele für verlassende Gruppen L sind die Gruppen Thioalkyl und Thioaralkyl, Beispiele für verlassende Gruppen L' sind Halogen und Acyloxy.
Somit kann ein primäres Amin der Formel:
20
R,
N Alk Q (CH2)nX(CH2)mNH2
(iv)
in der Rx, R2, Alk, Q, X, n und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Pyrimidon der Formel:
(v)
30
in der R3 und R4 die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und L für eine verlassende Gruppe, z.B. Thioalkyl oder Thioaralkyl, wie Thiomethyl, steht, umgesetzt werden.
Die Reaktion kann mit oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Alkohole, wie Äthanol, und Acetonitril, wobei auch das Amin (IV) als Lösungsmittel wirken kann. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform dieses Verfahren kann eine Verbindung der Formel:
Rn
N-Alk-Q-(CH^-OH (VI)
HX-<CH2>nf:
45
55
in der Rt, R2, Alk und Q die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und n den Wert 1 hat, mit einer Verbindung der Formel:
60
(VII)
65
menhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden. Die Reaktion kann in der Weise durchgeführt werden, dass man die Verbindungen VI und VII direkt in Gegenwart einer Säure, wie Methansulfonsäure oder einer Mineralsäure, wie konzentrierter Salzsäure, umsetzt.
Gemäss einer dritten Ausführungsform dieses Verfahrens kann eine Verbindung der Formel:
10
N-Alk-Q(CH2)nX(CH2)mL1
R2 (VIII)
in der RM R2, Alk, Q, X, n und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und U für eine verlassende Gruppe, wie Halogen, z. B. Chlor, oder Acyloxy, z.B. Acetyloxy steht, mit einer Verbindung der Formel: g u
(IX)
in der R3 und R4 die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen Y für Sauerstoff steht, können auch in der Weise hergestellt werden, dass man ein Guanidin der Formel:
R,
35
NH
N-Alk-Q(CH ) X(CH,) NH-C
, £ n £ m \
r ^
2 NH
(X)
in der Rl5 R2, Alk, Q, X, n und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
O
II
50
R6° - c
R--C
4 II
ch-r3
(xi)
in der X für S oder O steht und m, R3 und R4 die im Zusam-
in der R3 und R4 die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R6 für Alkyl (z. B. Äthyl), Benzyl oder Phenyl steht, umsetzt.
Die Umsetzung kann in der Weise durchgeführt werden, dass man das Guanidin der Formel X mit der Verbindung der Formel XI gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie dem Alkohol, der der Esterfunktion der Verbindung XI entspricht, d.h. R6OH, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. von Natriumalkoxid, die der Esterfunktion der Verbindung XI entspricht, d.h. R6ONa, erhitzt.
Verbindungen der Formel I, bei denen Y für Schwefel steht, können in der Weise hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I, in der Y für Sauerstoff steht, mit
642 952
Phosphorpentasulfid umsetzt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Wenn bei Zwischenprodukten der obigen Reaktionen beide Substituenten Rj und R2 die Bedeutung Wasserstoff haben, dann kann die primäre Aminofunktion geschützt werden, z. B. als Phthalimidogruppe. Die Schutzgruppe kann in jeder geeigneten Stufe entfernt werden. Im Falle einer Phthalimidogruppe kann diese mit einem primären Amin, z.B. Methylamin, oder einem Hydrazin, z.B. Hydrazin-hydrat, abgespalten werden.
Die Amine der Formel IV können gemäss den DE-OS'en 2 734 070,2 821 409 und 2 821 410 sowie der GB-OS 2 006 771 oder durch analoge Methoden hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel X können in der Weise hergestellt werden, dass man ein Amin der Formel IV mit einer Verbindung der Formel:
C
il
NH
in der P für eine verlassende Gruppe, z.B. Thiomethyl oder 3,5-Dimethylpyrazol, steht, behandelt.
Die Zwischenprodukte der Formel VII können aus denjenigen der Formel V durch Umsetzung mit einem co-Amino-alkylthiol oder co-Aminoalkanol hergestellt werden.
Die Pyrimidone der Formel V, bei denen L für Thioalkyl steht, können in der Weise hergestellt werden, dass man das entsprechende Thiol (L in der Formel V steht für SH) mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem Alkylhalogenid oder Di-alkylsulfat, umsetzt. Die Thiole können aus Verbindungen der Formel XI durch Behandlung mit Thioharnstoff hergestellt werden. Alternativ können die Pyrimidone der Formel V, in denen L für Thioalkyl steht, in der Weise hergestellt werden, dass man die Verbindungen der Formel XI mit dem entsprechenden S-Alkylisothiouroniumsalz, z.B. S-Methyl-isothiouroniumsulfat, behandelt.
Wenn eines der Produkte der vorstehenden Verfahren eine freie Base ist und wenn ein Salz erforderlich ist, dann kann das Salz in herkömmlicher Weise gebildet werden. So ist beispielsweise ein geeignetes Verfahren zur Bildung der Salze die Vermischung von entsprechenden Mengen der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel (S), wie einem Alkohol, wie Äthanol, oder einem Ester, wie Äthylacetat.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1
( 1 ) 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-me-thyl]-thioj-äthyl]-amino]-5-(phenylmethyl)-4(3H)-pyrimidi-non, Bismaleat 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furan-methanamin (4,28 g) und 2-(Methylthio)-5-(phenylmethyI)-4(3H)-pyrimidinon (2,32 g) wurden 5 h lang auf 140 C erhitzt. Der Rückstand ergab nach der Säulenchromatographie (Kieselsäure/Äthylacetat) ein Öl, das in Äthylacetat (50 ml) aufgelöst und mit Maleinsäure (1,46 g) in Methanol (25 ml) behandelt wurde. Nach teilweiser Eindampfung der Lösung wurde die genannte Verbindung in Form von weissen Prismen (2,9 g), Fp 145 bis 146 °C, erhalten.
Analyse:
gefunden: C 54,9 H 5,4 N 8,9%
theoretische Werte für C21H26N40,S-2C4H404:
C 55,2 H 5,4 N 8,9%
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(2) 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[(2-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-
5 pyrimidinon (0,93 g) als bernsteinfarbenes Öl aus 2-[[(Amin-äthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (2 g) und2-(Methylthio)-5-[(2-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidi-non (1,07 g) durch 4stündige Umsetzung bei 140 °C und anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Metha-lo nol/0,88 Ammoniak, 79 :1). TLC (Kieselsäure/Methanol -0,88 Ammoniak, 79 : 1) Rf 0,4.
Analyse:
gefunden: C 59,4 H 6,6 N 16,6%
theoretische Werte für C20H25N5O2S • y3H20: 15 C 59,2 H 6,4 N 17,3%
(3) 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (1,6 g), Fp 128 bis 129 °C, aus 5-[[(2-Amino-äthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin
20 (2,5 g) und 2-(Methylthio)-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (1,5 g) durch 3stündige Umsetzung bei 140 °C und anschliessende Kristallisation aus Äthylacetat/Leichtpe-troleum (Kp 60 bis 80 °C). TLC (Kieselsäure/Methanol -0,88 Ammoniak, 79 :1), Rf 0,53. 25 (4) 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[(4-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (0,77 g) als bernsteinfarbenes Öl aus 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethan-amin (0,76 g) und 2-(Methylthio)-5-[(4-pyridinyl)-methyl]-30 4(3H)-pyrimidinon (0,75 g) durch 4stündige Umsetzung bei 120 °C und anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,44.
Analyse:
35 gefunden: C 56,8 H 6,5 N 16,6%
theoretische Werte für C20H25N5O2S • 1 '/4H20:
C 56,9 H 6,6 N 16,6%
(5) 5-[(3-Pyridinyl)-methyl]-2-[[2-[[[5-[(l-pyrrolidinyl)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-4(3H)-pyri-
40 midinon (0,83 g) als bernsteinfarbenes Öl aus 2-[[[5-[(l-Pyrrolidinyl)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (1,1 g) und 2-(Methylthio)-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (1 g) durch 4stündige Umsetzung bei 140 °C und anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/ 45 Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 :1). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 :1), Rf 0,55.
Analyse:
gefunden: C 61,0 H 6,5 N 15,9%
theoretische Werte für C22H27Ns02S • V4H20: so C 61,4 H 6,5 N 16,3%
(6) 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[4-methoxyphenyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (1,3 g), Fp 86 bis 87 °C, aus 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethan-
55 amin (2,14 g) und 5-[(4-MethoxyphenyI)-methyl]-2-(methyl-thio)-4(3H)-pyrimidinon (1,31 g) durch 4stündige Umsetzung bei 140 °C und anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) und Kristallisation aus Äthylacetat/ Leichtpetroleum (Kp 60 bis 80 =C). TLC (Kieselsäure/Me-6o thanol), Rf 0,37.
(7) 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-methyl-4(3H)-pyrimidinon (2,57 g), Fp 86 bis 89 C, aus 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-me-thyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (4,15 g) und 5-Me-
65 thyl-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidinon (2 g) durch 4stündige Umsetzung bei 140 C und anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) und Verfestigung aus Äther. TLC (Kieselsäure/Methanol), Rf 0,34.
(8) 5-[(4-Chlorphenyl)-methyl]-2-[[2-[[[5-[(dimethyl-amino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-4(3H)-pyrimidinon (1,25 g), Fp 118 bis 120 °C, aus 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyI-2-furanmethan-amin (2,14 g) und 5-[(4-Chlorphenyl)-methyl]-2-(methyl-thio)-4(3H)-pyrimidinon (1,33 g) durch 4stündige Umsetzung bei 140 °C und anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Äthylacetat-Methanol, 1 : 1) und Kristallisation aus Methylacetat/Leichtpetroleum (Kp 60 bis 80 °C). TLC (Kieselsäure/Methanol), Rf 0,47.
(9) 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-amino]-6-methyl-4(3H)-pyrimidinon (2,86 g) als gelbes Öl aus 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (2,14 g) und 6-Methyl-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidinon (1,5 g) durch 4stündige Umsetzung bei 120 °C und anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 :1), Rf 0,5.
Analyse:
gefunden: C 53,7 H 6,7 N 16,6%
theoretische Werte für Q5H22N4O2S • 3/4H20:
C 53,6 H 7,1 N 16,7%
(10)2-[[3-[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-meth-oxy]-propyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimi-dinon (0,57 g) als gelbes Öl aus 5-[(3-Aminopropoxy)-me-thyl]-N,N-dimethyI-2-furanmethanamin (I g) und 2-(Methylthio)-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon
(1 g) durch 6stündige Umsetzung bei 140 °C und anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,45. Analyse:
gefunden: C 61,9 H 6,9 N 16,8%
theoretische Werte für C21H27N5O3 • Z2H20:
C 62,1 H 6,9 N 17,2%
(11) 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-4-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-me-thyl]-4(3H)-pyrimidinon (0,58 g), Fp 138 bis 139 °C, aus 5-[[(2-Aminoäthyl)-thioJ-methyl-3-methyl-N,N-dimethyl-furanmethanamin (1 g) und 2-(Methylthio)-5-[(3-pyridinyl)-methyl-4(3H)-pyrimidinon (0,8 g) durch 3stündige Umsetzung bei 140 °C und anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) und Kristallisation aus Methyl-acetat. TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak,
79 : 1), Rf 0,5.
( 12) 2-[[2-[[[5-[(Methylamino)-methyl]-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (0,53 g) als braunes Öl aus 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N-methyl-2-furanmethanamin (0,7 g) und 2-(MethyIthio)-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (0,75 g) durch 3stündige Umsetzung bei 140 °C und 30minütige Umsetzung bei 180 °C sowie durch anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 19: 1). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,4.
Analyse:
gefunden: C 57,7 H 6,2 N 17,6%
theoretische Werte für Ci9H23N502S • V2H2O:
C 57,9 H 6,1 N 17,8%
Beispiel 2
(1) 2-[[3-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyll-4(3H)-pyrimidinon
3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethyIbenzolmethanamin (0,98 g) und 2-(Methylthio)-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (1 g) wurden 16 h auf 140 °C erhitzt. Der Rückstand ergab nach der Säulenchromatographie (Kieselsäure/ Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1) die genannte Verbin642 952
dung als gelben Gummi (0,96 g). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,34.
Analyse:
gefunden: C 65,9 H 6,8 N 17,2%
theoretische Werte für C22H27N5O2 • V2H2O:
C 65,7 H 7,0 N 17,4% In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(2) 2[[3-[3-(l -PyrroIidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyI]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (1,3 g) als hellgelber Gummi aus 3-[3-[(l-Pyrrolidinyl)-methyl]-phenoxyj-propanamin (1,4 g) und 2-(MethyIthio)-5-[(3-pyri-dinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (1 g) durch 2,5stündige Umsetzung bei 150 °C und anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol — 0,88 Ammoniak, 79 :1). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,36.
Analyse:
gefunden: C 68,5 H 7,1 N 16,7%
theoretische Werte für C24H29N502:-
C 68,7 H 7,0 N 16,7%
(3) 5-Phenylmethyl-2-[[3-[3-[( 1 -pyrrolidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-4(3H)-pyrimidinon (1,66 g) als gelbes Öl aus 3-[3-[(l-PyrrolidinyI)-methyl]-phenoxy]-propan-amin (1,7 g) und 2-(Methylthio)-5-(phenylmethyl)-4(3H)-pyrimidinon (1,16g) durch 2stündige Umsetzung bei 150 °C und anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/ Methanol). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,33.
Analyse:
gefunden: C 70,2 H 7,4 N 12,9%
theoretische Werte für C^HsoN,^ • V2H2O:
C 70,2 H 7,3 N 13,1%
(4) 2-[[3-[3-[(l-Piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (0,94 g) als gelbes Öl aus 3-[3-[(l-Piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propanamin (1,3 g) und 2-(Methylthio)-5-[(3-pyridinyl)-me-thy]]-4(3H)-pyrimidinon (0,6 g) durch 4stündige Umsetzung bei 135 °C und anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 :1). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : I), Rf 0,54.
Analyse:
gefunden: C 69,6 H 7,3 N 16,2%
theoretische Werte für C25H31N5O2:
C 69,3 H 7,2 N 16,2%
(5) 2-[[3-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-6-methyl-4(3H)-pyrimidinon (2,01 g), Fp 113,5 bis
114,5 °C, aus 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzol-methanamin (2,25 g) und 6-Methyl-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidinon (1,5 g) durch 5stündige Umsetzung bei 130 °C und anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/ Methanol) und Kristallisation aus Äthylacetat. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,21.
(6) 2-[[2-[[[3-[(l-Piperidinyl)-methyl]-phenyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidi" non (0,9 g), Fp 142,5 bis 144 °C, aus 2-[[[3-[(l-Piperidinyl)-methyl]-phenyl]-methyl]-thio]-äthanamin (0,81 g) und 2-(Methylthio)-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (0,65 g) durch 6stündige Umsetzung bei 100 °C und 2stündige Umsetzung bei 140 °C und anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) und Verrühren des Produkts mit Äther. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,26.
(7) 2-[[3-[4-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (0,4 g) als hellbraunes Öl aus 4-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethyI-benzoläthanamin (0,6 g) und 2-(Methylthio)-5-[(3-pyridi-nyI)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (0,6 g) durch 16stündige
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10
15
20
25
30
35
40
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60
65
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Umsetzung bei 160 bis 180 °C und anschliessende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak) Rf 0,2. NMR t (CDC13) - 0,6 (IH, br, NH); 1,55 (d, CH); 1,68 (dd, CH) (2H); 2,54 (m, CH), 2,57 (s, CH) (2H); 2,80 bis 3,10 (4H, m 3CH und NH), 3,27 (2H, ViAA'BB'^CH), 6,10 (2H, t, CH2), 6,50 (4H, s und m, 2CH2), 7,20 bis 7,70 (4H, AA' BB', 2CH2), 7,77 (6H, s, 2CH3), 8,05 (2H, m, CH2).
Beispiel 3
2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[2-[3-(methoxymethyl)-phenoxy]-äthyl]-4(3H)-pyrimidinon A. 4-(3-Formylphenoxy)-buttersäure, Äthylester
Ein Gemisch aus 4-Brombuttersäure, Äthylester (19,5 g), m-Hydroxybenzaldehyd (12,2 g) und wasserfreiem Kalium-carbonat (27,6 g) in Dimethylformamid (150 ml) wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und die Suspension wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 2N-Natriumhydroxid-lösung (100 ml) und sodann mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und hierauf getrocknet (MgS04). Beim Abdampfen des Äthers wurde ein Öl erhalten, das destilliert wurde, 175 bis 185°C/0,1 mm, wodurch die genannte Verbindung (19,1 g) erhalten wurde.
TLC (Kieselsäure/Leichtpetroleum Kp 60 bis 80 °C -Äthylacetat, 3 :1) Rf0,33.
NMR x (CDCI3) 2,40 bis 3,00 (4H, m, 4CH), 0,80 (1H, s, CHO); 5,80 (q, CH2), 5,90 (t, CH2) (4H); 7,30 bis 8,00 (4H, m, 2CH2), 8,72 (3H, t, CH3).
B 4-[3-(Methoxymethyl)-phenoxy]-buttersäure, Methylester
Eine Lösung von 4-(3-Formylphenoxy)-buttersäure, Äthylester (4,72 g) in Methanol (25 ml), die Chlorwasserstoff (0,35 g) enthielt, wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf 0 °C abgekühlt. Natriumcyanobor-hydrid (1,26 g) wurde zugegeben und nach 30 min wurde Eiswasser (200 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Äther (2 x 150 ml) extrahiert. Beim Eindampfender getrockneten (MgS04) Ätherextrakte wurde ein hellgelbes Öl erhalten, das destilliert (165 °C/0,8 mm) wurde, wodurch die genannte Verbindung (3,8 g) erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Leichtpetroleum, Kp 60 bis 80 °C - Äthylacetat, 3 : 1), Rf 0,47.
NMR (CDCI3) 2,70 (IH, m, CH), 2,90 bis 3,30 (3H, m, 3CH), 5,53 (2H, s, CH2), 5,94 (2H, t, CH2), 6,28 (3H, s, CH3), 6,59 (3H, s, CH3), 7,20 bis 8,10 (4H, m, 2CH2).
C. 2-Mercapto-5-[2-[3-(methoxymethyl)-phenoxy]-äthyl]-4(3H)-pyrimidinon
Eine Lösung von 4-[3-(Methoxymethyl)-phenoxy]-buttersäure, Methylester (6 g) und Äthylformiat (2,05 g) in trockenem Äther (50 ml) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von Natrium (0,58 g) in trockenem Äther (50 ml), enthaltend Äthanol (0,1 ml), gegeben. Nach 4 Tagen wurde das Lösungsmittel abgedampft und die Lösung des Rückstandes und Thioharnstoff (2,1 g) in Äthanol (50 ml) wurde 12 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) aufgelöst und mit Essigsäure angesäuert. Die Suspension wurde mit Äthylacetat (2 x 50 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na2S04). Beim Eindampfen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten, das chromatographiert wurde (Kieselsäure/Äthylacetat -Leichtpetroleum, Kp 60 bis 80 °C, 1 : 1). Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung (1 g), Fp 117 bis 119 °C, erhalten. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat - Leichtpetroleum, Kp 60 bis 80 °C, 1 : l)Rf0,59.
D. 5-[2-[3-(Methoxymethyl)-phenoxy]-äthyl]-2-(methyl-thio)-4(3H)-pyrimidinon
Dimethylsulfat (0,363 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Mercapto-5-[2-[3-(methoxymethyl)-phenoxy]-äthyl]-4(3H)-pyrimidinon (0,85 g) in Wasser (20 ml) und Kaliumhydroxid (0,163 g) gegeben. Nach 1 h wurde die Suspension filtriert, wodurch die genannte Verbindung (0,76 g), Fp 129 bis 131 °C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Leichtpetroleum, Kp 60 bis 80 °C - Äthylacetat, 1 : 1) Rf 0,63.
E. 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[2-[3-(methoxymethyl)-phenoxy]-äthyl]-4(3H)-pyrimidinon
Ein Gemisch aus 5-[2-[3-(Methoxymethyl)-phenoxy]-äthyl]-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidinon (0,7 g) und 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethan-amin (0,54 g) wurde 2 h auf 140 °C erhitzt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol), wodurch die genannte Verbindung (0,55 g) als hellgelbes Öl erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,31.
Analyse:
gefunden: C 59,6 H 6,9 N 11,3%
theoretische Werte für C24H32N404 • 54H20:
C 59,9 H 6,9 N 11,6%
Beispiel 4
2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-(3-pyridinyloxy)-4(3H)-pyrimidinon
A. 2-(3-Pyridinyloxy)-essigsäure, Äthylester Natriumhydrid (7,15 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von 3-Hydroxypyridin (19 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (100 ml) im Verlauf von 1 h gegeben. Äthylbromacetat (33,4 g) wurde im Verlauf von 1 h zugesetzt und langsam wurde Wasser (250 ml) zugegeben. Die Lösung wurde mit Chloroform (3 x 150 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit 2N-Natriumcarbonat (75 ml) gewaschen und getrocknet (Na2S04). Beim Eindampfen des Lösungsmittels wurde eine Flüssigkeit erhalten, die destilliert (120 bis 130 °C/0,1 mm) wurde, wodurch die genannte Verbindung (8,7 g) erhalten wurde. TLC (Kiesel-säure/Diäthyläther) Rf 0,35.
NMR t (CDCI3) 1,60 bis 1,80 (2H, m, 2CH), 2,70 bis 2,80 (2H, m, 2CH), 5,30 (2H, s, CH2), 5,68 (2H, q, CH2), 8,72 (3H, t, CH3).
B. 1,2-Dihydro-5-(3-pyridinyloxy)-2-thioxo-4(3H)-pyrimi-dinon
Zu einer gerührten Suspension von feingepulvertem Natrium (1,18 g) in trockenem Äther (50 ml) wurde Äthylformiat (4,2 g) und 2-(3-Pyridinyloxy)-essigsäure, Äthylester (8,5 g) in trockenem Äther (50 ml) im Verlauf von 2 h gegeben. Nach 12 h wurde der Äther verdampft und der Rückstand wurde in Äthanol (100 ml) aufgelöst. Zu dem Gemisch wurde Thioharnstoff (4,31 g) gegeben und das Gemisch wurde 7 h am Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt. Der ausgefällte Feststoff wurde aus Iso-propanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (4,4 g), Fp 227 bis 230 °C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat) Rf0,38.
C. 2-(Methylthio)-5-(3-pyridinyloxy)-4(3H)-pyrimidinon Methyljodid (1,48 g) wurde zu einer gerührten Lösung
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5
10
15
20
25
30
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40
45
50
55
60
65
von 1,2-Dihydro-5-(3-pyridinyloxy )-2-thioxo-4(3H)-pyrimi-dinon (2,21 g) und Kaliumhydroxid (0,56 g) in Äthanol (10 ml) und Wasser (5 ml) von 60 C gegeben. Nach 30minütigem Erhitzen auf 98 bis 100 C wurde der durch Abkühlen abgeschiedene Feststoff aus Propan-2-ol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (1,5 g), Fp 205 bis 208 C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat) Rf 0,27.
D. 2-[[2-[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-(3-pyridinyloxy)-4(3H)-pyrimidi-non
Ein Gemisch aus 2-(Methylthio)-5-(3-pyridinyloxy)-4(3H)-pyrimidinon (1,18 g) und 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (2,14 g) wurde 6 h auf 140 °C erhitzt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Äthylacetat - Methanol, 1 : 1), wodurch die genannte Verbindung (1,0 g) als gelber Gummi erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,33.
Analyse:
gefunden: C 54,8 H 5,8 N 16,5%
theoretische Werte für Q9H23N5O3S • H20:
C 54,4 H 6,0 N 16,7%
Beispiel 5
2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[[4-(dimethylamino)-phenyl]-methyl]-4(3H)-pyrimidinon
A. 5-[[4-(DimethyIamino)-phenylj-methyl]-1,2-dihydro-2-thioxo-4(3H)-pyrimidinon
Zu einer gerührten Suspension von feinverteilter Natrium (1,86 g) in trockenem Äther (50 ml) wurde ein Gemisch aus 3-[(4-pimethylamino)-phenyl]-propansäureäthyl-ester (17 g) und Äthylformiat (6,26 g) in trockenem Äther (50 ml) im Verlauf von 2 h gegeben. Nach 12 h wurde durch Abdampfen des Lösungsmittels ein Feststoff erhalten, der mit Thioharnstoff (6,43 g) in Äthanol (100 ml) 6 h lang am Rückfluss erhitzt wurde. Beim Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Feststoff erhalten, der in Wasser (50 ml) aufgelöst und mit Essigsäure angesäuert wurde. Der Niederschlag wurde mit Äthylacetat (2 x 250 ml) extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet (Na2S04) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/ Äthylacetat - Leichtpetroleum, Kp 60 bis 80 °C, 1:1) und das Produkt wurde aus Äthylacetat/Cyclohexan kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (4,6 g), Fp 208 bis 211 °C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat -Leichtpetroleum, Kp 60 bis 80 °C, 1 : 1) Rf 0,29.
B. 5-[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-methyl]-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidinon
Eine Lösung von Methyljodid (0,29 ml) in Methanol (10 ml) wurde langsam zu einer Lösung von 5-[[4-(Dimethyl-amino)-phenyl]-methyl]-1,2-dihydro-2-thioxo-4(3H)-pyrimi-dinon (1,1g) und 2N-Salzsäure (3 ml) in Wasser (5 ml) von 60 °C gegeben. Die Lösung wurde 2 h auf 98 bis 100 °C erhitzt, auf 5 °C abgekühlt und langsam mit 2N-Natriumcar-bonatlösung (4 ml) versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (0,7 g), Fp 215 bis 218 °C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat) Rf 0,43.
C. 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[[4-(dimethylamino)-phenyl]-me-thyl]-4(3H)-pyrimidinon
Ein Gemisch aus 5-[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-me-thyl]-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidinon (0,68 g) und 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethan-
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amin (1,07 g) wurde 2 h auf 140 C erhitzt und der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol -Äthylacetat, 1 : 1), wodurch ein Ol erhalten wurde. Dieses Öl wurde unter Leichtpetroleum (Kp 60 bis 80 °C) verfestigt, wodurch die genannte Verbindung (0,95 g) erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,31.
Analyse:
gefunden: C 61,6 H 7,2 N 15,7%
theoretische Werte für C23H31N502S • VzH20:
C 61,3 H 7,2 N 15,5%
Beispiel 6
2-[[4-[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methoxy]-butyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon
A. 5-[(4-Aminobutoxy)-methyl]-N,N-dimethyl-2-furan-methanamin
Eine Lösung von Methansulfonsäure (86 g), 5-[(Dime-thylamino)-methyl]-2-furanmethanol (15,52 g) und 4-Aminobutanol (17,82 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 1,5 h lang auf 98 bis 100 °C erhitzt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt und die Suspension wurde nach 18 h filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und mit Wasser (230 ml) versetzt. Die Suspension wurde mit Äther (3 x 80 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen und die wässrige Fraktion wurde mit Oxalsäure (25 g) angesäuert und zu einem geringen Volumen eingedampft. Überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat und Äthylacetat (200 ml) wurden zugegeben und die Suspension wurde 30 min lang zum Sieden erhitzt. Nach 2 h wurde die Suspension filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats wurde ein Öl erhalten, das destilliert (100 bis 110 °C/0,08 mm) wurde, wodurch die genannte Verbindung (6,64 g) erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 19 : 1) Rf 0,3.
Analyse:
gefunden: C 63,6 H 10,1 N 12,1%
theoretische Werte für C12H22N202:
C 63,7 H 9,8 N 12,4%
B. 2-[[4-[[5-(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methoxy]-butyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidi-non
Ein Gemisch aus 5-[(4-Aminobutoxy)-methyl]-N,N-di-methyl-2-furanmethanamin (1 g) und 2-(Methylthio)-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (1 g) wurde 7 h auf 140 °C erhitzt. Die Säulenchromatographie (Kieselsäure/ Methanol) des Rückstands ergab die genannte Verbindung (0,95 g) als gelbes Öl. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,25. Analyse:
gefunden: C 62,6 H 7,4 N 16,3%
theoretische Werte für C22H29N503 • V2H2O:
C 62,8 H 7,2 N 16,7%
Beispiel 7
2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[(3-chinolinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon A. 3-(3-Chinolinyl)-propansäure, Äthylester
Eine Lösung von 3-(3-Chinolinyl)-propansäure (4,4 g) und konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) in absolutem Äthanol (50 ml) wurde 5 h am Rückfluss erhitzt und sodann zur Trockene eingedampft. Wässrige Natriumbicarbonatlösung (8%, 50 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Äther (2 x 100 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet (Na2S04). Beim Abdampfen des Äthers und Destillation des zurückgebliebenen Öls (150 °C/0,06 mm) wurde
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die genannte Verbindung (4,3 g) erhalten. TLC (Kieselsäure/ Äthylacetat) Rf 0,59.
NMR t (CDC13) 1,18 (1H, d, CH); 1,80 bis 2,60 (5H, m, 5CH); 5,85 (2H, q, CH2), 6,85 (2H, AA'BB', CH2), 7,17 (2H, AA'BB', CH2), 8,78 (3H, t, CH3).
B. 1,2-Dihydro-5-[(3-chinolinyl)-methyl]-2-thioxo-4(3H)-pyrimidinon
Zu einer gerührten Suspension von feingepulvertem Natrium (0,44 g) in trockenem Äther (50 ml) wurde ein Gemisch aus 3-(3-Chinolinyl)-propansäure, Äthylester (4,2 g) und Äthylformiat (1,42 g) in trockenem Äther (50 ml) während 1 h gegeben. Nach einstündigem Kochen am Rückfluss wurde der Äther abgedampft und eine Lösung des Rückstands und von Thioharnstoff (1,46 g) in Äthanol (50 ml) wurde 18 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Äthanols wurde der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgelöst und die Lösung wurde in Essigsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (1,35 g), Fp 290 bis 292 °C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat) Rf 0,44.
C. 2-(Methylthio)-5-[(3-chinolinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidi-non
Methyljodid (0,56 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 1,2-Dihydro-5-[(3-chinolinyl)-methyl]-2-thioxo-4(3H)-pyrimidinon (1,2 g) und Kaliumhydroxid (0,23 g) in wäss-rigem Äthanol (50%, 20 ml) von 60 °C gegeben. Nach 30 min wurde die Lösung abgekühlt und der Feststoff, der sich abgeschieden hatte, wurde aus wässrigem Äthanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (1,1 g), Fp 220 bis 221 °C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat) Rf 0,48.
D. 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[(3-chinolinyl)-methyl]-4(3H)-pyri-midinon
Ein Gemisch aus 2-(Methylthio)-5-[(3-chinolinyl)-me-thyl]-4(3H)-pyrimidinon (1 g) und 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (1,51 g) wurde 4 h auf 140 °C erhitzt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Äthylacetat - Methanol, 1:1), wodurch die genannte Verbindung (0,85 g) als halbfestes Produkt erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79: 1) Rf 0,58.
Analyse:
gefunden: C 63,6 H 6,1 N 14,9%
theoretische Werte für C24H27Ns02S ■ 74H20:
C 63,5 H 6,1 N 15,4%
Beispiel 8
2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl}-thio]-äthyl]-amino]-5-phenyl-4(3H)-pyrimidinon A. 2-(Methylthio)-5-phenyl-4(3H)-pyrimidinon
Zu einer gerührten Suspension von feinverteiltem Natrium (2 g) in trockenem Äther (50 ml) wurde ein Gemisch aus Äthylphenylacetat (14,2 g) und Äthylformiat (7,6 g) im Verlauf von 3 h gegeben. Nach 12 h lieferte das Abdampfen des Äthers einen öligen Rückstand, der in Wasser (100 ml), das S-Methylisothiouroniumsulfat (12,02 g) enthielt, aufgelöst wurde. Eine Lösung von Natriumhydroxid (3,46 g) in Wasser (20 ml) wurde zugegeben und nach 6 h bei 0 * C wurde der pH-Wert der Lösung mit Essigsäure auf 6 eingestellt. Der Feststoff, der sich abgeschieden hatte, wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (1,8 g), Fp 252 bis 254 °C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Di-äthyläther) Rf 0,66.
B. 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-phenyl-4(3H)-pyrimidinon Ein Gemisch aus 2-(Methylthio)-5-phenyl-4(3H)-pyrimi-dinon (1,09 g) und 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio3-methyl]-N,N-di-methyl-2-furanmethanamin (2,14 g) wurde 4 h lang auf 140 °C erhitzt. Der abgekühlte Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Äthylacetat-Methanol, 1:1), wodurch ein Produkt erhalten wurde, das aus Methylacetat/ Leichtpetroleum (Kp 60 bis 80 °C) kristallisiert wurde, wodurch die genannte Verbindung (1,52 g), Fp 116 bis 118 °C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,33.
Beispiel 9
2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[(lH-indol-3-yl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon
A. 5-[(lH-Indol-3-yl)-methyl]-2-mercapto-4(3H)-pyrimidi-non
Zu einer gerührten Suspension von feinverteiltem Natrium (I g) in trockenem Äther (30 ml) wurde eine Lösung von 3-Indolpropansäure, Äthylester (9,5 g) und Äthylformiat (4 ml) in trockenem Äther (60 ml) gegeben. Nach 2tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Äther abgedampft und eine Lösung des Rückstands und von Thioharnstoff (3,35 g) in Äthanol (40 ml) wurde 6 h lang am Rückfluss gekocht. Beim Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand erhalten, der in Wasser (100 ml) aufgelöst und mit Essigsäure angesäuert wurde. Der abgeschiedene Feststoff wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (1,17 g), Fp 219 bis 219,5 °C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,5.
B. 5-[(l H-Indol-3-yl)-methyl]-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimi-dinon
Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,2 g), 5-[(lH-Indol-3-yl)-methyl]-2-mercapto-4(3H)-pyrimidinon (1 g) und Methyljodid (0,68 g) in Wasser (1 ml) und Äthanol (40 ml) wurde 1,5 h unter Rühren auf 60 °C erhitzt. Beim Abdampfen der Hälfte des Lösungsmittels wurde ein Feststoff erhalten, der filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, wodurch die genannte Verbindung (0,3 g) erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,77.
NMR t (CDCl3d6DMSO) -0,4 (1H, br, NH), 2,30 bis 3,00 (7H, m, 6CH und NH), 6,12 (2H, brs, CH2), 7,60 (3H, s, CH3).
C. 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[(lH-indol-3-yl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon
Ein Gemisch aus 5-[(lH-Indol-3-yl)-methyl]-2-(methyl-thio)-4(3H)-pyrimidinon (0,3 g) und 5-[[2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (0,5 g) wurde 8 h auf 120 °C erhitzt. Die Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) des Rückstands ergab die genannte Verbindung (0,22 g) als bernsteinfarbenen Gummi. TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 :1) Rf 0,63.
Analyse:
gefunden: C 61,8 H 6,4 N 15,3%
theoretische Werte für C23H27Ns02S • ViHaO:
C 61,9 H 6,3 N 15,7%
Beispiel 10
5-(3-Phenylpropyl)-2-[[3-[3-[( I -piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-4(3H)-pyrimidinon
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A. 1,2-Dihydro-5-(3-phenylpropyl)-2-thioxo-4(3H)-pyrimi-
dinon
Zu einer gerührten Suspension von feinverteiltem Natrium (2,3 g) in trockenem Äther (50 ml) wurde ein Gemisch aus 5-Phenylvaleriansäure, Äthylester (20,6 g) und Äthylformiat (8,14 g) in trockenem Äther (100 ml) im Verlauf von 2 h gegeben. Nach 12 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und ein Gemisch aus dem Rückstand und Thioharnstoff (8,36 g) in Äthanol (100 ml) wurde 6 h lang am Rückfluss erhitzt. Beim Abdampfen des Äthanols wurde ein Feststoff erhalten, der in Wasser (100 ml) aufgelöst und mit Essigsäure angesäuert wurde. Der Feststoff, der sich abschied, wurde aus Wasser kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (4,5 g), Fp 180 bis 182 °C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Leichtpetroleum, Kp 60 bis 80 °C - Äthylacetat, 5:2), Rf0,15.
B. 2-(Methylthio)-5-(3-phenylpropyl)-4(3H)-pyrimidinon
Dimethylsulfat (1,89 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 1,2-Dihydro-5-(3-phenylpropyl)-2-thioxo-4(3H)-pyrimi-dinon (3,69 g) und Kaliumhydroxid (0,84 g) in Wasser (50 ml) von 0 °C gegeben. Der abgeschiedene Feststoff wurde aus wässrigem Äthanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (1,2 g), Fp 136 bis 138 °C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Leichtpetroleum, Kp 60 bis 80 °C -Äthylacetat, 5 :2) Rf 0,15.
C. 5-(3-Phenylpropyl)-2-[[3-[3-[(l-piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-4(3H)-pyrimidinon Ein Gemisch aus 2-(Methylthio)-5-(3-phenylpropyl)-4(3H)-pyrimidinon (0,52 g) und 3-[3-[(l-Piperidinyl)-me-thyl]-phenoxy]-propanamin (1,056 g) wurde 4 h lang auf 140 °C erhitzt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol - Äthylacetat, 1 : l)und das ölige Produkt wurde mit Leichtpetroleum (Kp 60 bis 80 °C) verrührt, wodurch die genannte Verbindung (0,18 g), Fp 104 bis 108 °C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1) Rf 0,68.
Beispiel 11
5-Butyl-2-[[3-[3-[(l-piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-4(3H)-pyrimidinon
A. 5-Butyl-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidinon Methyljodid (2,74 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Butyl-2,3-dihydro-2-thioxo-4(lH)-pyrimidinon_(3,5 g) und Natriumhydroxid (0,78 g) in Wasser (10 ml) und Äthanol (20 ml) bei Raumtemperatur gegeben und 45 min lang auf 70 °C erhitzt. Der Feststoff, der sich beim Stehenlassen abgeschieden hatte, wurde filtriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen, wodurch die genannte Verbindung (0,95 g), Fp 138 bis 140,5 °C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat) Rf 0,73.
B. 5-Butyl-2-[[3-[3-[(I-piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-pro-pyl]-amino]-4(3H)-pyrimidinon
Ein Gemisch aus 5-Butyl-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidi-non (0,85 g) und 3-[3-[(l-Piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-pro-panamin (1,1g) wurde 6 h auf 98 bis 100°C und 2 h auf 140 C erhitzt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol), wodurch ein Öl erhalten wurde, das sich verfestigte und die genannte Verbindung (1,41 g), Fp 105 bis 105,5 °C, ergab. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0.31.
Beispiel 12
Pharmazeutische Zubereitungen (a) Tabletten mg/Tablette mg/Tablette
Wirkstoff 50,0 100,0
mikrokristalline Cellulose B.P.C. 149,00 298,00 Magnesiumstearat B.P. 1,00 2,00
Kompressionsgewicht 200,00 400,00
Der Wirkstoff wird durch ein 250-(im-Sieb gemischt, mit den Trägern vermengt und unter Verwendung einer Stanze mit einem Durchmesser von 8,5 bzw. 10,0 mm zu einer Festigkeit von 50 bzw. 100 mg verpresst. Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem man das Kompressionsgewicht erhöht und passende Stanzen verwendet.
Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, z. B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethyl-cellulose, nach Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten auch mit Zucker beschichtet werden.
(b) Kapseln mg/Kapsel
Wirkstoff 50,00
*STA-RX 1500 49,50
Magnesiumstearat B.P. 0,50
* Eine Form einer direkt komprimierbaren Stärke von Colorcon Ltd., Orpington, Kent.
Der Wirkstoff wird durch ein 250-[im-Sieb gesiebt und mit anderen Materialien vermischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht erhöht und erforderlichenfalls die Kapselgrösse anpasst, um eine Anpassung an die Erhöhung vorzunehmen.
(c) Tabletten mit verzögerter Freigabe mg/Tablette
Wirkstoff 200,00
* Cutina HR 50,00
Lactose B.P. 247,5
Magnesiumstearat B.P. 2,50
* Cutina HR ist eine Sorte von mikrofeinem hydrierten Rizinusöl von Sipon Products Ltd., London
Der Wirkstoff wird durch ein 250-|im-Sieb gesiebt und mit Cutina HR und Lactose gemischt. Das Pulvergemisch wird mit technischem methyliertem Sprit 740.P. befeuchtet. Es wird ein Granulat hergestellt, das getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermengt wird. Die mit dem Schmiermittel versehenen Granulate werden unter Verwendung einer Stanze mit 10,5 mm komprimiert, wodurch Tabletten mit eiuer Härte von nicht weniger als 10 Kp (Schleuniger-Härtetest) erhalten werden.
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(d) Sirup mg/5-ml-Dosis
Wirkstoff Saccharose B.P. Glycerin B.P.
Puffer
Aromatisierungsmittel Färbemittel Konservierungsmittel destilliertes Wasser auf
50,0 mg 2750,0 mg 500,0 mg wie erforderlich
5,0 ml
Wirkstoff
Wasser zur Injektion B. P. auf
0.50 100,0
12
Natriumchlorid kann zugesetzt werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann unter Verwendung von entweder verdünnter Säure oder Alkali so eingestellt werden, dass eine maximale Stabilität erhalten wird.
5
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und unter Stickstoff in Ampullen mit geeigneter Grösse eingefüllt, die zugeschmolzen werden. Die injizierbare Zubereitung wird sterilisiert, indem sie in einem Autoklav unter Verwendung eines io annehmbaren Zyklus erhitzt wird. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen eingefüllt werden.
Der Wirkstoff, der Puffer, das Aromatisierungsmittel, das Färbemittel und das Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst. Es wird das Glycerin zugegeben. Der Rest des Wassers wird auf 80 °C erhitzt und die Saccharose wird darin aufgelöst. Es wird abgekühlt. Die zwei Lösungen werden kombiniert, auf das Volumen eingestellt und durch Filtration geklärt.
(e) Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung
% Gewicht/ Volumen
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Beispiel 13
2-[[2-[[[5-[(Ethylmethylamino)-methyl]-2-thienyl]-methyl]-thio]-ethyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinone
Eine Mischung von 5-[[(2-aminoethyl)-thio]-methyl]-N-ethyl-N-methyl-2-thiophenemethanamine (0,87 g) und 2-(methylthio)-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinone (0,7 g) wurde während sechs Stunden auf 140 °C erhitzt.
Der Rückstand wurde veredelt mittels Säulenchromato-25 graphie (Kieselsäure/Methanol) um ein Öl zu erhalten, welches bei der Trituration mit Äther erstarrte, und die Titel-Verbindung ergab, (0,95 g), Fp 117 bis 118 °C, TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,33.
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Claims (9)

  1. 642 952
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel:
    R,
    N Alk
    0(CH2)nX{CH
    ->) NH 2 m
    (I)
    in der Rj und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl oder durch Hydroxy, Ct_3-Alkoxy, Amino, C,_3-Alkylamino oder Di-C,_ralkylamino substituiertes Alkyl stehen oder Rx und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis lOgliedrigen heterocy-clischen Ring bilden, der gesättigt ist oder mindestens eine Doppelbindung enthält, der unsubstituiert sein kann oder der durch eine oder mehrere Q.j-Alkylgruppen oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und/oder ein weiteres Heteroatom enthalten kann, Alk für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, Q für einen Furan- oder Thiophenring steht, dessen Einfügung in nyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy oder Dialkylamino substituiert ist, oder 3-ChinolyI steht.
  2. 7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dais durch gekennzeichnet, dass Q für 1,3-BenzoI und Alk für
    CH2 steht.
  3. 8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für Wasserstoff steht und R3 für die Gruppe (CH2)pV(CH2)QAr steht, wobei p den Wert 0 hat, q den
    20 Wert 0 hat, und V für CH2 steht.
  4. 9. 1 -[[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl] thio]äthyl]amino]-5-[(4-pyridinyl)methylJ-4-(3H)-pyrimidi-non, 2-[[2-[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]-thio]äthyl]aminoJ-5-[2-[3-(methoxymethyl)phenoxy]äthyl]
    den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellung 25 -4(3H)-pyrimidinon und 2-[[3-[[5-[(Dimethylamino)methyl]-
    erfolgt, wobei der Furanring gegebenenfalls angrenzend an die Gruppe R,R2N Alk- einen weiteren Substituenten R5 trägt, oder Q für einen Benzolring steht, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1-und 4-Stellung erfolgt, R5 für Halogen oder C,_3-Alkyl, das durch eine Hydroxy- oder C]_3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, steht, X für -CH2-, -O- oder S- steht, n den Wert 0 oder 1 hat, mit der Massgabe, dass n nur 1 ist für den Fall, dass Q Furan und X -O- bedeuten, m den Wert 2,3 oder 4 hat, Y für = O oder = S steht, R3 für Wasserstoff steht, in welchem Falle R4 die Bedeutung Methyl hat, oder R3 für-(CH2)p-V (CH2)q Ar, Phenyl oder Alkyl steht, in welchem Falle R4 die Bedeutung Wasserstoff hat, V für —CH2—, -O- oder-S- steht, p den Wert 0,1,2 oder 3 hat, q den Wert 0,1,2 oder 3 hat, die Summe von p + q 3 oder. weniger beträgt, Ar für eine aromatische carbocyclische oder heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringgliedern steht, wobei die heterocyclische Gruppe ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und wobei, wenn die aromatische carbocyclische Gruppe Phenyl ist, sie gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen C[_3-AIkyl, Ci_3-Alkoxy, C]_3-alkyI, Hydroxy, C[_3-Alk-oxy, Methylendioxy, Halogen, Trifluormethyl und Di-C| 3-alkylamino substituiert ist, und die physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate davon.
  5. 2. Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass RtRzN für eine Alkylamino- oder Dialkyl-aminogruppe oder einen 5- bis 7gliedrigen Ring ohne eine weitere Heterofunktion steht.
  6. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 1 hat, X für Schwefel steht und m den Wert 2 oder 3 hat oder n den Wert I hat, X für Sauerstoff steht und m den Wert 3 oder 4 hat oder n den Wert 0 hat, X für Sauerstoff steht und m den Wert 3 hat.
  7. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Y für Sauerstoff steht.
  8. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für Wasserstoff steht und Rs für die Gruppe (CH2)pV(CH2)<,Ar steht, wobei p den Wert 0, I oder 2 hat, V für CH2 oder Sauerstoff steht und q den Wert 0 oder I hat.
  9. 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Ar für 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Phe-
    2-furanyl]methoxy]propyl]amino]-5-[(3-pyridinyl)methyl] -4(3H)-pyrimidinon und die physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate davon, als Verbindungen nach Anspruch 1.
    30 10.2-[[3-[3-[(Dimethylamino)methyl]phenoxy]propyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)methyl]-4(3H)-pyrimidinon, 2-[[3-[3-[(l-Pyrrolidinyl)methyl]phenoxy]propyl]amino]-5-[(3-pyridi-nyl)methylI-4(3H)-pyrimidinon, 5-Phenylmethyl-2-[[3-[3-[(l-pyrroIidinyI)methyl]phenoxy]propyl]amino-4(3H)-pyrimidi-35 non und 2-[[3-[3-[(l-Piperidinyl)methyl]phenoxy]propyI]-amino]-5-[(3-pyridinyl)methyl 4(3H)-pyrimidinon und die physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate davon, als Verbindungen nach Anspruch 1.
    40
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