CH642955A5 - Thiazole, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel. - Google Patents

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CH642955A5
CH642955A5 CH1012278A CH1012278A CH642955A5 CH 642955 A5 CH642955 A5 CH 642955A5 CH 1012278 A CH1012278 A CH 1012278A CH 1012278 A CH1012278 A CH 1012278A CH 642955 A5 CH642955 A5 CH 642955A5
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alkoxy
radical
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Edward Eichi Nishizawa
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Description

Die Erfindung betrifft neue Thiazole der allgemeinen Formel (I) und eine breitere Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die sich gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel für die in vitro- oder in vivo-Inhibierung einer (Blut)-Plättchenklebrigkeitund (Blut)Plättchenaggregation und zur Verhinderung oder Behandlung von auf eine (Blut)Plätt-chenklebrigkeit oder (Blut)Plättchenaggregation zurückzuführenden Erkrankungen eignen.
Gegenstand der Erfindung sind neue Thiazole der allgemeinen Fòrmel:
in welcher R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) stehen und R10 einen Alkoxyrest mit 60 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, oder einen Rest der Formel
Rn
—NC >
Rl2
65
in welcher Ru und R12, die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en), einen Hy-
5
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droxyalkylrest mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Rest der Formeln:
/ Y
r v
'v_/c
bedeuten.
Die Thiazole gemäss der Erfindung erhält man beispielsweise aus ohne weiteres verfügbaren Ausgangsmaterialien nach üblichen bekannten chemischen Reaktionen, die weiter unten beschrieben werden: So erhält man beispielsweise die j erforderlichen a-Bromketone (vgl. 4 im folgenden Reaktionsschema) nach dem von Wagner und Mitarbeitern in «Synthetic Organic Chemistry», Verlag J. Wiley & Sons, Inc., New York,N.Y., 1958, Seite 100, beschriebenen Verfahren. Die Ketone (vgl. 3 im folgenden Reaktionsschema) io erhält man gemäss dem von Gore in «Friedel Crafts and Related Reactions», Herausgeber G. Olah, Band III, Verlag Interscience Publishers, New York, N.Y. (1964), Kapitel 31 beschriebenen Verfahren. Wie in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt, wird eine geeignet substituierte Phenyl-15 essigsäure (1) durch ein- bis fünfstündige Umsetzung der Säure mit einem Überschuss an Thionylchlorid bei Rückflusstemperatur in das entsprechende Säurechlorid (2) überführt.
ArCH2C02H 1
Reaktionsschema I SOCK
0
ArCH,CCl
Ar'H
Al Cl
Ar
0
ii
C-CH 2Är
Br*
OBr Il I
Ar1-CCHAr
OBr
Il I
Ar'CCHAr
S II
C F3 CNH a
Ar' ✓N
OBr III
Ar'-CCHAr
Ar'
CH,CNH;
Ar
ArV Jf
Ar
/n
■CH, B"Li > 2. CO2
CH2CO20Li ®
Ar-
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6
Das restliche Thionylchlorid wird auf destillativem Wege entfernt, worauf das Rohprodukt (2) direkt der nächsten Stufe zugeführt wird. Die Friedel-Craft's-Acylierung erfolgt entweder in «Masse», wobei das aromatische Substrat auch als Lösungsmittel dient, oder in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff, Benzol und dergleichen. Die Reaktionstemperatur schwankt von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionsdauer kann von etwa 1 h bis mehrere Tage reichen. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie A1C13, SnCI4 und dergleichen, ablaufen gelassen. Nach dem Aufarbeiten wird das rohe substituierte 2-Arylacetophenon (3) durch Destillation, Kristallisation oder auf chromatographischem Wege gereinigt.
Das Keton (3) wird durch Umsetzen mit analysenreinem molekularem Brom in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Mischungen aus Chloroform/Äther, Tetrachlorkohlenstoff/Äther und dergleichen, bromiert. Die Umsetzung reicht von 0,5 bis 5 h bei Temperaturen von 10°C bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Das Reaktionsprodukt (4) Iässt sich nach üblichen Verfahren reinigen.
Die Thiazole (5) und (6) erhält man durch Umsetzen des jeweiligen Bromketons (4) mit einem geeigneten Thio-amid. Die beiden Reaktionsteilnehmer werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Acetonitril und dergleichen, erhitzt. Insbesondere werden die Reaktionsteilnehmer im Molverhältnis Reaktionsteilnehmer (4) zu Thioamid von 1:1 bis 1:5 zum Einsatz gebracht. Wenn die Umsetzung bei Rückflusstemperatur durchgeführt wird, dauert sie bis zur Vervollständigung 1 bis 24 h. Selbstverständlich kann die Umsetzung auch während längerer Reaktionszeiten bei niedrigeren Temperaturen ablaufen gelassen werden. Bei einer bevorzugten Variante der Herstellung des Reaktionsprodukts (5) wird Trifluorthioacetamid in situ hergestellt, indem Trifluoracet-amid mit pulverisiertem Phosphorpentasulfid in Benzol, Toluol und dergleichen etwa 4 Tage lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann direkt das Bromketon (4) zugesetzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch erneut 1 bis 24 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das gewünschte Reaktionsprodukt erhält man auf übliche Weise, beispielsweise durch Verseifung des restlichen Thioamids und Abdestillie-ren des Lösungsmittels oder durch Fällen des Reaktionsprodukts durch Verdünnen des Lösungsmittels mit Wasser oder einem anderen Lösungsmittel, in dem das Reaktionsprodukt unlöslich ist. Die Reinigung des Reaktionsprodukts erfolgt durch Kristallisation oder auf chromatographischem Wege.
Wenn ein 4,5-Diaryl-2-thiazolessigsäurederivat, z.B. (7) oder (8) hergestellt werden soll, wird ein 2-Alkyl-4,5-diaryl-thiazol, z.B. (6), mit n-Butyllithium bei niedrigen Temperaturen in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt. In der Regel liegt der Thiazolreaktionsteilnehmer in Lösung, z.B. in Tetrahydrofuran, Äther, Dibutyläther und dergleichen vor, während das n-Butyllithium in einem bei der Reaktionstemperatur (—25° bis —80°C) nicht fest werdenden Kohlenwasserstofflösungsmittel, beispielsweise Petroläther, n-Pentan, n-Hexan und dergleichen, enthalten ist. Das hierbei gebildete Carbanion wird während einiger min zur Bildung des carbonierten Produkts mit pulverförmigem Kohlendioxid versetzt. Danach kann das Reaktionsgemisch erwärmt und eingeengt werden. Das rohe Lithiumsalz erhält man durch Filtrieren nach dem Aufschlämmen mit Äther.
Es lässt sich durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel geeigneter Polarität, z.B. Aceton, reinigen.
Das Salz (7) kann mit einem geeigneten Alkylierungs-
mittel, z.B. Methyljodid. zu dem entsprechenden Ester (8) umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rück-flusstemperatur des Reaktionsgemischs in einem geeigneten 5 Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, während einiger h bis 2 Tage. Wenn die Umsetzung beendet ist, wird das Reaktionsgemisch wässrig gemacht, worauf das Reaktionsprodukt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen, extra-io hiert wird. Das Reaktionsprodukt kann auf übliche Weise, z.B. auf chromatographischem Wege oder durch Kristallisation, gereinigt werden.
Gemäss dem Reaktionsschema II können die Ester (beispielsweise (8)) mit einem geeigneten Alkali. z.B. Natrium-15 hydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen zu dem entsprechenden Salz (9) verseift werden. Der Ester wird hierbei mit einer äquimolaren Menge eines der angegebenen Alkali-metallhydroxide in wässrig-methanolischem Medium reagieren gelassen. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch. 2o Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur während einiger h bis einiger Tage durchgeführt. Das hierbei erhaltene Reaktionsprodukt wird durch Entfernen des Lösungsmittels und des freigesetzten Alkohols im Vakuum gereinigt.
Die Ester (8) lassen sich in üblicher Weise in die Amide 25 (10) überführen, indem sie mit einem Überschuss eines primären oder sekundären Amins in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und dergleichen, bei Temperaturen von — 30°C bis Raumtemperatur oder höher während einiger min bis mehrere Tage um-30 gesetzt werden. Das hierbei erhaltene Reaktionsprodukt lässt sich nach üblichen bekannten Verfahren, beispielsweise auf chromatographischem Wege und dergleichen, reinigen.
40
65
7
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Reaktionsschema II
Ar'
CH a CNR2
ch2ch2oh
Ar'.
Die Ester (8) kann man auch in die entsprechenden AI- 65 eben, zur Umsetzung bringt. Dies geschieht in der Regel bei kohole (11) überführen, indem man sie mit einem Über- Raumtemperatur oder darunter. Das erhaltene Reaktions-
schuss an Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lö- produkt lässt sich in üblicher bekannter Weise reinigen,
sungsmittel, z.B. einem Äther, Tetrahydrofuran und derglei- Ferner können die Ester (8) am a-Kohlenstoffatom in
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8
üblicher bekannter Weise alkyliert werden. Hierbei wird der jeweilige Ester zunächst mit einem geringen molaren Über-schuss einer starken Base, z.B. Lithiumdiisopropylamid und dergleichen, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydro-furan und dergleichen, reagieren gelassen. Die Umsetzung erfolgt durch langsame Zugabe des Esters zu der Base, wobei die Reaktionstemperatur zwischen —80° und — 60°C gehalten wird. Danach wird 1 bis 2 h lang gerührt. Schliess-licht wird das Reaktionsgemisch mit dem Alkylierungsmit-tel, z.B. einem Alkyliodid oder -bromid und dergleichen versetzt und danach bis zu 1 h gerührt. Schliesslich wird es sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und in üblicher bekannter Weise aufgearbeitet. Das erhaltene Reaktionsprodukt lässt sich auf chromatographischem Wege, durch Kristallisation und dergleichen reinigen. Bei der Alkylierung lässt sich die Gewinnung des Reaktionsprodukts (12) oder (13) über die Menge an verwendetem Alkylierungsmittel steuern. (12) entsteht vornehmlich, wenn bis zu 1 Äquivalent verwendet wird. (13) entsteht vornehmlich, wenn mehr als 2 Äquivalente zum Einsatz gelangen.
In der beschriebenen Weise können die Ester (12) und (13) mit Alkalien zu den entsprechenden Salzen hydroly-siert, mit Aminen zu den entsprechenden Amiden umgesetzt oder mit Metallhydriden zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1
2-Trifluo' methyl-4,5-bis(p-methoxyphenyi)thiazol
Teil A : Trifluoracetamidin
Gemäss einer Modifikation des von W. L. Reilly und H. C. Brown in «J. Am. Chem. Soc.», Band 78, Seite 6032 (1956) beschriebenen Verfahrens werden etwa 30 ml Tri-fluoracetonitril in einem 250 ml fassenden Dreihalsrundkolben, der in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gekühlt wird und mit einem Trockeneis-Kondensator ausgestattet ist, kondensiert. Danach werden in den Kolben etwa 60 ml Ammoniak kondensiert. Nach Entfernen des Trockeneis/ Isopropanol-Bades wird das Gemisch 1 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Während der letzten 15 min des Erhitzens auf Rückflusstemperatur wird zur Erhöhung des Rückflussgrades der Kolben in ein kaltes Wasserbad betaucht. Danach wird die Trockeneis-Kondensationseinrich-tung entfernt und durch ein mit Glaswolle gefülltes Trocknungsrohr ersetzt. Zur Steigerung der Verdampfung überschüssigen Ammoniaks bedient man sich eines ca. 55°C warmen Wasserbades. Wenn in dem Kolben keine Gasblasen mehr feststellbar sind, wird das Erwärmen eingestellt. Die restliche Flüssigkeit wird durch eine 20 cm Vigreux-Säule destilliert, wobei 27,55 g Trifluoracetamidin eines Kp von 34° bis 38°C bei 14,7 mbar erhalten werden (vgl. W. L.
Reilly und H. C. Brown in «J. Am. Chem. Soc.», Band 78, Seite 6032 (1956), Kp 35-36°C bei 14,7 mbar).
Teil B: Trifluorthioacetamid
Entsprechend dem von W.L. Reilly und H. C. Brown in «J. Am. Chem. Soc.», Band 78, Seite 6032 (1956) beschriebenen Verfahren werden 25,51 g (0,2278 Mol) Trifluoracetamidin in 80 ml Diäthyläther gelöst. In die erhaltene Lösung wird über eine gesinterte Glasfritte 15 min lang Schwefelwasserstoff perlen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen und schliesslich in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der hierbei erhaltene ölige Verdampfungsrückstand wird mittels einer 20 cm Vigreux-Säule destilliert, wobei die Hauptfraktion (15,9 g) bei einer Temperatur von 29°C bei 2 bis 2,7
mbar übergeht (vgl. W. L. Reilly und H. C. Brown in «J. Am. Chem. Soc.», Band 78, Seite 6032 (1956) Kp 40°/2,7 mbar).
5 Teil C:
Eine Lösung von 10,95 g (0,0848 Mol) des gemäss der US-PS 3 560 514 hergestellten p-Methoxy-2-brom-2-(p--methoxyphenyl)acetophenons, 28,4 g (0,0840 Mol) Trifluorthioacetamid und 400 ml Acetonitril wird 6 h lang auf io Rückflusstemperatur erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt und mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt wird. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird zwischen Diäthyläther und Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser und Salzlake gewaschen, i5 über Natriumsulfat getrocknet und mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird unter Verwendung einer vorgepackten Siliziumdioxidsäule der Grösse C mittels 10% Äthylacetat in Hexan chromatographiert.
20 Verfestigte Fraktionen werden in dem Gefrierschrank unter Kratzen zur Kristallisation gebracht. Beim Umkristallisieren aus Pentan erhält man in 28%iger Ausbeute 8,64 g 2-TrifIuormethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)thiazol eines Fp von 51° bis 54°C.
25 Die Elementaranalyse der Verbindung C18H14F3N02S ergibt folgende Werte:
ber.: C 59,18 H 3,84 F 15,62 N 3,84 S 8,77 gef.: C 59,34 H 3,90 F 15,38 N 3,84 S 8,83
30 Beispiel 2
2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-chlorphenyl)thiazol
Stufe I: p-Chlor-2-(p-chlorphenyl)acetophenon
Das benötigte p-Chlorphenylacetylchlorid erhält man wie 35 folgt: 15 g (0,088 Mol) p-Chlorphenylessigsäure und 31,5 g (0,0264 Mol) Thionylchlorid werden 2 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt wird. Hierbei erhält man das ohne weitere Reinigung weiterzuverwendende Säurechlorid. « 11,75 g (0,088 Mol) Aluminiumtrichlorid werden portionsweise in ein gerührtes Gemisch aus dem p-Chlorphenyl-acetylchlorid und 30 ml Chlorbenzol eingetragen, worauf das Gemisch 24 h lang stehengelassen wird. Die hierbei erhaltene dunkelbraune Paste wird ausgelöffelt und in eine 45 Aufschlämmung aus Eis und konzentrierter Salzsäure eingerührt. Diese Aufschlämmimg wird dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit ln-Salzsäure sowie gesättigter Natriumbicarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrock-5o net und im Vakuum eingeengt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man in 71 %iger Ausbeute 16,47 g p-Chlor--2-(p-chlorphenyl)acetophenon eines Fp von 111,5° bis 114°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung Ci4H10Cl2O ergibt 55 folgende Werte:
ber.: C 63,40 H 3,77 Cl 26,79 gef.: C 63,52 H 3,80 Cl 26,76
Stufe II: p-Chlor-2-brom-2-(p-chlorpfienyl)acetophenon 60 2 ml Brom werden in eine Lösung von 10 g (0,038 Mol) p-Chlor-2-(p-chlorphenyl)acetophenon, 50 ml Chloroform und 25 ml Diäthyläther eintropfen gelassen, worauf das Gemisch 30 min lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf etwa 20°C abgekühlt wird. Nach gründlichem Waschen 65 mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung wird die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird bei niedrigem Druck durch 60 Mesh (230-400) Silikagel mit-
9
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tels 5 % Äthylacetat in Hexan chromatographiert. Beim Umkristallisieren aus Hexan erhält man 2,69 g p-Chlor-2-brom--2-(p-chlorphenyl)acetophenon eines Fp von 81,5 bis 83°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C14H9BrCl2.0 ergibt folgende Werte:
ber.: C 48,84 H 2,62 Br 23,25 Cl 20,64 gef.: C 48,75 H 2,60 Br 22,33 Cl 21,10
Stufe III: 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-chlorphenyl)thiazol
2,69 g (0,0078 Mol) p-Chlor-2-brom-2-(p-chlorphenyl)-acetophenon, 1,2 g (0,00936 Mol) des gemäss dem vorhergehenden Beispiel hergestellten Trifluormethylthioamids und 40 ml Acetonitril werden miteinander vereinigt und 20 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird zwischen Diäthyläther und gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlake verteilt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit Hexan verrieben, worauf die Hexanlösung dekantiert und im Vakuum eingeengt wird. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird bei niedrigem Druck durch 60 Mesh (230-400) Silikagel mittels 5% Äthanol in Hexan chromatographiert. Beim Umkristallisieren aus Pentan erhält man 0,38 g 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-chIor-phenyl)thiazol eines Fp von 101°-102°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C16H8C12F3NS ergibt folgende Werte:
berechnet:
C 51,34 H 2,14 Cl 18,98 F 15,24 N 3,74 S 8,56 gefunden:
C 51,33 H 2,19 Cl 19,13 F 15,43 N 3,61 S 8,38
Beispiel 3 2-Trifluormethyl-4,5-bis(phenyl)thiazol
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure durch Phenylessigsäure und des Chlorbenzols durch Benzol in Stufe I erhält man 2-Trifluorme-thyl-4,5-bis(phenyl)thiazol eines Fp von 94° bis 97°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C16H10F3NS ergibt folgende Werte:
ber.: C 62.95 H 3,28 N 4,59 S 10,49 F 18,69
gef.: C 62,84 H 3,47 N 4,52 S 10,45 F 18,34
Beispiel 4
2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-fluorphenyl)-thiazol
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der p-Chlor-phenylessigsäure durch p-Fluorphenylessigsäure und des Chlorbenzols durch Fluorbenzol in Stufe I erhält man 2-Tri-fluormethyl-4,5-bis(p-fluorphenyl)thiazol.
Beispiel 5
2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-bromphenyl)thiazol
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der p-Chlor-phenylessigsäure durch p-Bromphenylessigsäure und des Chlorbenzols durch Brombenzol in Stufe I erhält man 2-Tri-fluormethyl-4,5-bis(p-bromphenyl)thiazol.
Beispiel 6
2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-isopropoxyphenyl)thiazol
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure durch p-Isopropoxyphenylessigsäure und des Chlorbenzols durch Isopropoxybenzol in Stufe I erhält man 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-isopropoxyphenyl)--thiazol.
Beispiel 7
5 2-Trifluorm.eth.yl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol
(Anderes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung)
Trifluorthioacetamid wird in situ hergestellt, indem ein Gemisch aus 5,0 g (0,044 Mol) Trifluoracetamid, 1,95 g io (0,0088 Mol) pulverisierten Phosphorpentasulfids und 10 ml Benzol 96 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Danach werden innerhalb von 15 min 7,0 g (0,021 Mol) p--Methoxy-2-brom-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon portionsweise zugegeben. Nach weiterem einstündigem Erhitzen i5 des Reaktionsgemischs auf Rückflusstemperatur wird eine Lösung aus 1 ml Wasser und 0,2 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Dann wird erneut 1 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nun wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der hier-20 bei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit 50%iger Natriumhydroxidlösung stark basisch gemacht, worauf das basische Gemisch 1 h lang auf 75QC erhitzt, dann abgekühlt und schliesslich mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die hierbei erhaltenen organischen Extrakte werden mit Was-25 ser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird bei niedrigem Druck durch Silikagel 60 (Mesh 230-400) mit 10% Äthanol in einem handelsüblichen Hexangemisch als Eluiermittel chro-3o matographiert, wobei 2,57 g 2-TrifIuormethyl-4,5-bis(p--methoxyphenyl)thiazol erhalten werden.
In der geschilderten Weise, jedoch durch Ersatz des p-Methoxy-2-brom-2-(p-methoxyphenyl)acetophenons durch (1) 2-Brom-2-phenylacetophenon erhält man 2-Trifluorme-35 thyl-4,5-bis(phenyl)thiazol, durch (2) p-Chlor-2-brom-2-(p--chlorphenyl)acetophenon erhält man 2-Trifluormethyl-4,5--bis(p-chlorphenyl)thiazol, (3) durch p-FIuor-2-brom-2-(p--fluorphenyl)acetophenon erhält man 2-Trifluormethyl-4,5--bis(p-fluorphenyl)thiazol, (4) durch p-Isopropoxy-2-brom-40 -2-(p-isopropoxyphenyl)acetophenon erhält man 2-Trifluor-methyI-4,5-bis(p-isopropoxyphenyl)-thiazol und (5) durch m,p-Dimethoxy-2-brom-2-(m,D-dimethoxyphenyl)acetophe-non erhält man 2-TrifIuormethyl-4,5-bis(m,p-dimethoxy-phenyDthiazol.
45 Die genannten Acetophenone erhält man gemäss Stufen I und II von Beispiel 2. 1) Beim Ersatz der p-Chlorphe-nylessigsäure durch Phenylessigsäure und des Chlorbenzols durch Benzol erhält man 2-Brom-2-phenyIacetophenon. 2) Die Herstellung von p-ChIor-2-brom-2-(p-chlorphenyl)-aceto-50 phenon ist in den Stufen I und II von Beispiel 2 beschrieben.
3) Beim Ersatz der p-Chlorohenylessigsäure durch p-Fluorphenylessigsäure und des Chlorbenzols durch Fluorbenzol erhält man p-Fluor-2-brom-2-(p-fIuorphenyl)-acetophenon.
4) Beim Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure durch p-Iso-55 propoxyphenylessigsäure und des Chlorbenzols durch Isopropoxybenzol erhält man p-Isopropoxy-2-brom-2-(p-iso-propoxyphenyl)acetophenon. 5) Beim Ersatz der p-Chlor-phenylessigsäure durch m.p-Dimethoxyphenylessigsäure und des Chlorbenzols durch m,p-Dimethoxybenzol erhält man m m,p-Dimethoxy-2-brom-2-(m,p-dimethoxyphenyl)acetophe-non.
Beispiel 8 4,5-Bis(p-methoxphenyl)thiazol
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Teil A: Thioformamid
Entsprechend dem von L. R. Cerecedo und J. G. Tolpin in «J. Amer. Chem. Soc.», Band 59, Seite 1660 (1937) be
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schriebenen Verfahren werden 20 g (0,444 Mol) Formamid mit 200 ml Diäthyläther bedeckt, worauf 12 g (0,054 Mol) frisch pulverisierten Phosphorpentasulfids in mehreren Portionen unter Kühlen mit einem Eiswasserbad zugegeben werden. Dann wird der Kolben 72 h lang auf eine Temperatur von 5°-10°C gekühlt und sich schliesslich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach löstündigem Schütteln auf einem Rüttler bei Raumtemperatur wird die ätherische Thioformamidlösung abdekantiert und in der nächsten Stufe weiterverarb eitet.
Teil B: 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)thiazol
0,153 Mol der ätherischen Thioformamidlösung wird im Vakuum bei einer Temperatur unter 25°C eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit 10 ml Acetonitril aufgeschlämmt und in einem Eiswasserbad gekühlt. Danach wird die Aufschlämmung mittels einer Spritze mit einer Lösung von 4,27 g (0,0128 Mol) p-Methoxy-2--brom-2-(p-methoxyphenyl)acetophenon in 50 ml Acetonitril versetzt. Nach 15minütigem Rühren in Eis wird der Kolben 16 h lang auf eine Temperatur von 5°-10°C gekühlt. Danach wird die Lösung vor dem Aufarbeiten 70 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Verdampfungsrückstand zwischen Äther und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die ätherische Schicht wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird bei niedrigem Druck mittels 5 % Äthylacetat in Benzol auf Silikagel chromatographiert. Beim Umkristallisieren auf Hexan/Benzol (11/1) erhält man in 59%iger Ausbeute 2,25 g 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-thiazol.
Die Elementaranalyse der Verbindimg C17H15N02S ergibt folgende Werte:
ber.: C 68.69 H 5,05 N 4,71 S 10,77 gef.: C 68,34 H 5,07 N 4,58 S 10,67
Beispiel 9
4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure, Lithiumsalz
26,6 ml 1,6 m n-Butyllithium in Hexan werden mittels einer Spritze innerhalb von 10 min in eine Lösung von 11,0 g (0,0354 Mol) des gemäss der US-PS 3 560 514 hergestellten 2-Methyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-thiazols und 275 ml Tetrahydrofuran, die in einem Bad aus Trockeneis und Isopropanol gekühlt wird, eingespritzt. Nach lOminüti-gem Rühren wird das Reaktionsgemisch langsam unter Rühren in einen Brei aus pulverförmigen Kohlendioxid (500 ml) und 150 ml Tetrahydrofuran eingegossen. Wenn das Gemisch Raumtemperatur angenommen hat, wird es mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird in Diäthyläther aufgeschlämmt und im Vakuumofen getrocknet, wobei in 96%iger Ausbeute 12,32 g rohes Salz erhalten werden. 2 g des erhaltenen Rohmaterials werden in heissem Aceton gelöst, worauf die erhaltene Lösung zur Entfernung des schleierigen festen Materials durch einen feinen gesinterten Glastrichter filtriert wird. Nach der Kristallisation erhält man 1,2 g 4,5--Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure, Lithiumsalz.
Die Elementaranalyse der Verbindung C19H16N04SLi ergibt folgende Werte:
ber.: C 63,16 H 4,43 N 3,88 S 8,86 Li 1,94 gef.: C 62,61 H 4,56 N 3,90 S 8,74 Li 1,97
Beispiel 10
4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-ia.,a-dimethyl-2-thiazolessigsäure,
Natriumsalz
Ein Gemisch aus 1,00 g (2,52 mMole) 4,5-bis(p-methoxy-phenyl)-«,a-dimethyl-2-thiazolessigsäuremethylester (Beispiel 4), 0,100 g (2,52 mMole) Natriumhydroxid, 50 ml Methanol und 5 ml Wasser wird 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man das Natriumsalz der 4,5-Bis(p--methoxyphenyl)-a,a-dimethyl-2-thiazolessigsäure erhält.
Beispiel 11
4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-a,,a-dimethyl-2-thiazolessigsäure,
Kaliumsalz
Ein Gemisch aus 1,00 g (2,52 mMole) 4,5-Bis(p-methoxy-phenyl)-<a,a-dimethyl-2-thiazolessigsäuremethylester, 0,141 g (2,52 mMole) Kaliumhydroxid, 50 ml Methanol und 5 ml Wasser wird 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum erhält man das Kaliumsalz der 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-«,a-dimethyI-2--thiazolessigsäure.
Beispiel 12
4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure, Methylester
Eine Lösung von 8,82 g (0,024 Mol) des Lithiumsalzes der 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure, 17,4 g (0,122 Mol) Methyljodid und 100 ml Dimethylformamid wird 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch in 1,5 1 Wasser gegossen und mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird dreimal mit jeweils 1,5 1 Wasser, mit 1,0 1 gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 1,5 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene ölige Verdampfungsrückstand wird in Aceton gelöst und direkt auf eine mit 340 ml Florisil gepackte Schwerkraftsäule (das Florisil wird vorher mit dem Lösungsmittelgemisch ins Gleichgewicht gesetzt, 500 ml Packung zu 100 ml Lösungsmittel) aufgegeben. Das Eluieren erfolgt mit 5 % Aceton in Hexan. Das erhaltene Produkt wird aus Diäthyläther/Pentan umkristallisiert, wobei in 37% igen Ausbeute 3,32 g des Methylesters der 4,5-Bis(p-methoxy-phenyl)-2-thiazolessigsäure eines Fp von 79° bis 81,5°C erhalten werden.
Die Elementaranalyse der Verbindung C20H19NO4S ergibt folgende Werte:
ber.: C 65,04 H 5,15 N 3,79 S 8,67
gef.: C 64,00 H 5,39 N 3,58 S 8,68
Beispiel 13 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazol, Äthanol
Eine Lösung von 2,5 g (0,0068 Mol) des Methylesters der 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure und 10 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mittels einer Spritze in eine eisgekühlte Aufschlämmung von 0,55 g (0,0145 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Danach wird noch 1,25 h lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Durch tropfenweise Zugabe von 2 ml Wasser mittels einer Spritze wird das Reaktionsgemisch abgeschreckt und dann mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt, mit 6 n Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mittels eines Rotationsver5
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dampfers eingeengt. Das hierbei erhaltene Rohgemisch wird durch Hochdruckflüssigchromatographie mittels 50 % Äthyl-acetat in Benzol durch Silikagel chromatographiert und dann aus Äther/Pentan umkristallisiert. Hierbei erhält man in 35%iger Ausbeute 0,82 g 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-thia-zol, Äthanol eines Fp von 101° bis 104°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C19HwN03S ergibt folgende Werte:
ber.: C 66,86 H 5,57 N 4,11 S 9,38 gef.: C 65,94 H 5,50 N 4,07 S 9,75
Beispiel 14
4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-itx,cc-dimethyl-2-thiazolessigsäure,
Methylester
10,6 ml (0,017 Mol) 1,6 m n-Butyllithium in Hexan wird mittels einer Spritze innerhalb von 30 min in eine in einem Eiswasserbad gekühlte Lösung von 1,48 g (0,017 Mol) Diiso-propylamin in 15 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird 15 min lang gerührt. Nun wird die Temperatur der Lösung durch Ersatz des Eiswasserbades durch ein Bad aus Isopropanol und Trockeneis gesenkt, worauf innerhalb von 1 h unter Aufrechterhalten einer Temperatur des Reaktionsgemischs unter —60°C mittels einer Spritze 5 g (0,0136 Mol) 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2--thiazolessigsäure, Methylester zugesetzt werden. Nach 45minütigem Rühren unter Kühlen mit dem Trockeneisbad werden mittels einer Spritze über 5 min hinweg 3,83 g (0,027 Mol) Methyljodid zugegeben Danach wird 15 min lang weitergerührt, worauf die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wird. Dies dauert etwa 20 min. Nach dem Eingiessen des Reaktionsgemischs in 500 ml Wasser wird zweimal mit jeweils 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit jeweis 500 ml Wasser, zweimal mit jeweils 250 ml 1 n-Salz-säure und einmal mit 500 ml Wasser gewaschen, über Na-triumsufat getrocknet und mittels eines Rotationsverdampfers eingedampft. Hierbei erhält man 4,74 g Rohprodukt Das Rohprodukt wird in absolutem Äthanol aufgenommen, mit einem handelsüblichen Filterhilfsmittel versetzt, filtriert und mittels eines Rotatoinsverdampfers eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird durch zwei handelsübliche Silikagel-Säulen der Grösse C mittels 10% Äthylacetat in Benzol als Eluiermittel chromatographiert. Verfestigte Fraktionen liefern in 50%iger Ausbeute 2,69 g öligen 4,5-Bis(p-methoxpphenyI)-a,a-dimethyl-2-thiazoles-sigsäure, Methylester.
Die Elementaranalyse der Verbindung C^H^NC^S ergibt folgende Werte:
ber.: C 66,50 H 5,79 N 3,53 S 8,06 gef.: C 66,81 H 5,93 N 4,35 S 8,16
Beispiel 15
4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazoUa.,a,-dimeihyläthanol
0,81 g (0,0020 Mol) 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-ia,a-di-methyl-2-thiazolessigsäure, Methylester in 5 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mittels einer Spritze in eine eisgekühlte Aufschlämmung von 0,16 g (0,0042 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Danach wird das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und vor der die Reduktion beendenden, tropfenweisen Zugabe von 0,5 ml Wasser auf 5° bis 10°C gekühlt. Dann wird das Lösungsmittel mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit 30 ml Wasser aufgeschlämmt, mit 6 n-Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und schliesslich mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mittels eines Rotationsverdampfers zu einem öligen Rohprodukt eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird zur Einleitung einer Kristallisation mit Pentan verrieben und dann aus Diäthyläther/Pentan umkristallisiert. Die hierbei erhaltenen 0,45 g Reaktionsprodukt besitzt einen sehr breiten Schmelzbereich. Das erhaltene Material wird in Methylenchlorid gelöst, erneut zur Entfernung jeglicher anorganischer Verunreinigungen mit Wasser gewaschen und aus Diäthyläther/Pentan umkristallisiert, wobei in 26%iger Ausbeute 0,19 g 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazol-a,a-dime-thyläthanol eines Fp von 101° bis 105°C erhalten wird.
Die Elementaranalyse der Verbindung C21H23N03S ergibt folgende Werte:
ber.: C 68,29 H 6,23 N 3,79 S 8,67 gef.: C 67,68 H 6,41 N 3,83 S 8,48
Beispiel 16 2-Isopropyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol
Eine Lösung von 0,70 g (0,0018 Mol) 4,5-Bis(p-methoxy-phenyl)-a,a-dimethyl-2-thiazolessigsäure, Methylester, 1,6 ml 6n Natriumhydroxid und 15 ml Methanol wird 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Methanol mittels eines Rotationsverdampfers entfernt wird. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser aufgeschlämmt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Während das Gemisch bei Raumtemperatur 1,75 h lang gerührt wird, erfolgt eine Decarboxylierung. Das hierbei erhaltene Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und mittels eines Rotationsverdampfers zu 0,59 g eines öligen Rückstands eingeengt. Der hierbei erhaltene ölige Rückstand kristallisiert langsam bei — 10°C innerhalb einiger Tage. Beim Umkristallisieren aus Pentan erhält man in 32%iger Ausbeute 0,19 g 2-Isopropyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol eines Fp von 61° bis 65°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C20H21NO2S ergibt folgende Werte:
ber.: C 70,80 H 6,19 N 4,13 S 9,44 gef.: C 70,44 H 6,16 N 4,16 S 9,37
Beispiel 17 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolacetamid
Ein eine Lösung von 0,5 g (0,00135 Mol) 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure, Methylester in 50 ml Methanol enthaltender Dreihalskolben, der mit einer Gas-fritte und einer Trockeneiskondensationseinrichtung versehen ist, wird in einem Eiswasserbad gekühlt, worauf 15 min lang in die in dem Kolben befindliche Lösung Ammoniak perlen gelassen wird. Nach 2stündigem Stehenlassen im Eisbad und unter der Einwirkung der Kondensationseinrichtung wird die gesamte Vorrichtung einschliesslich des Bades in Tücher und eine Folie gehüllt und über Nacht stehengelassen. Die hierbei gebildete orange Lösung wird im Vakuum eingeengt, worauf der erhaltene Verdampfungsrückstand in Methanol gelöst, mit einem handelsüblichen Filterhilfsmittel behandelt und dann im Vakuum eingeengt wird. Der hierbei' angefallene Verdampfungsrückstand wird durch Silikagel 60 (Mesh 230-400) unter Verwendung von 5 % Isopropanol in Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert. Beim Umkristallisieren aus Diäthyläther/Pentan erhält man in 13 %iger Ausbeute 0,06 g Reaktionsprodukt eines Fp von 124° bis 127°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C19H18N203S ergibt folgende Werte:
ber.: C 64,41 H 5,08 N 7,91 S 9,04 gef.: C 64,51 H 5,51 N 7,56 S 9,22
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Beispiel 18
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der p-Chlor-phenylessigsäure durch die im folgenden unter a) angegebenen Reaktionsteilnehmer und des Chlorbenzols durch die unter b) angegebenen Reaktionsteilnehmer erhält man in Stufe III die unter c) angegebenen Reaktionsprodukte:
a) m,p-Dimethoxyphenylessigsäure b) Chlorbenzol c) 2-TrifluormethyI-4-(p-chlorphenyl)-5-(m,p-dimethoxy-phenyl)thiazol;
a) p-Chlorphenylessigsäure b) o,m-Dimethoxybenzol c) 2-Trifluormethyl-4-(m,p-dimethoxyphenyl)-5-(p-chlor-phenyI)thiazol;
a) m,p-Dimethoxyphenylessigsäure b) Benzol c) 2-TrifIuormethyl-4-phenyl-5-(m,p-dimethoxyphenyl)--thiazol;
a) p-Methylphenylessigsäure b) p-tert.-ButoxybenzoI
c) 2-Trifluormethyl-4-(p-tert.-butoxyphenyl)-5-(p-methyl-phenyl)thiazol;
a) Phenylessigsäure b) Äthylbenzol c) 2-Trifluormethyl-4-(p-äthylphenyl)-5-phenylthiazol.
Beispiel 19
Entsprechend Beispiel 41 der US-PS 3 560 514, jedoch unter Ersatz des aaO verwendeten p-Methoxy-2-brom-2-(p--methoxyphenyl)acetophenons durch die in Beispiel 18 als Zwischenprodukte erhaltenen a-Bromketone erhält man die entsprechenden 2-Methyl-4,5-diarylthiazole.
Beispiel 20
Entsprechend Beispielen 9,12 und 14, jedoch ausgehend von den im vorhergehenden Beispiel hergestellten 2-Methyl-verbindungen erhält man die entsprechenden 4,5-Diaryl-œ,a--dimethyl-2-thiazolessigsäure, Methylester.
Beispiel 21
Entsprechend Beispiel 17, jedoch unter Ersatz des Ammoniaks durch folgende Amine:
Bis(2-hydroxyäthyl)amin,
Äthylamin,
Pyrrolidin,
Piperidin,
Morpholin,
Piperazin und
N-2-Hydroxyäthyl-N-äthylamin erhält man N,N-Bis(2-hydroxyäthyl)-4,5-bis(p-methoxyphenyl)-2-
-thiazolacetamid, N-Äthyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolacetamid, l-{ [4.5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolyl] acetyl>-pyrrolidin, 1- {[4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolyl] acetylj-piperidin, 4-{[4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolyl]acetyl}-morpholin, l-{[4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolyl]acetyl}-piperazin und
N-2-Hydroxyäthyl-N-äthyl-4,5-bis(4'-methoxyphenyl)-2--thiazolacetamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen 20 Trifluormethyl-, Alkoxy- mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlen-stoffatom(en), Thioalkoxy- mit 1 bis einschliesslich 4 Koh-lenstoffatom(en) oder Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en) ;
R2' und R3', die gleich oder verschieden sein können, je-25 weils ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), wobei gilt, dass im Falle, dass R2' für einen Alkoxyrest steht, R2 = R2', und im Falle, dass R3' für einen Alkoxyrest steht, R3 = R3' und Rj ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschliess-30 lieh 4 Kohlenstoffatom(en), einen Trifluonpethylrest, einen Rest der Formel
T*
—CCH2OR4,
35 |
Rv in welcher R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der 40 Formel
O
II
cr5
45 mit Rs gleich einem Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) darstellt und Rs und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) bedeuten, einen Rest der Formel
50
Ra O
I II
— C — C — R10,
I
55 Ra in welcher R8 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) stehen und 60 R10 einen Alkoxyrest mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en) oder einen Rest der Formel -OM, worin M für ein pharmazeutisch akzeptables Kation steht, bedeutet, oder einen Rest der Formel
Rn
65 —NrT" ,
in welcher Ru und RM, die gleich oder verschieden sein
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können, einzeln jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en), einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoff-atom(en) oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoff-at'om, an dem sie hängen, einen Rest der Formeln
-N
r
\
f i
V
/~a /"~\
-N o , -rf NH
w w bedeuten, können gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel in vitro und in vivo zur Verminderung der (Blut)Plättchenklebrig-keit und zur Inhibierung einer (Blut)Plättchenaggregation sowie zur Verhinderung oder Behandlung von auf eine erhöhte (Blut)Plättchenklebrigkeit oder (Blut)Plättchenaggre-gation zurückzuführenden krankhaften Zustände herangezogen werden. Sie werden mit üblichen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln zu Einheitsdosen oder Dosiereinheiten konfektioniert und vorzugsweise systemisch an Menschen und Tiere verabreicht. Die erfindungsgemässen Thiazole der angegebenen Formel können auch in höchst vorteilhafter Weise in vitro (Blut)Plättchen-Systemen zugesetzt werden. In vitro Systeme sind gewöhnlich Vollblut und Blut in Blutbanken, in Herz-Lungen-Maschinen verwendetes Vollblut und plättchenreiche Konzentrate. Bei Verabreichung der erfindungsgemässen Thiazole an Menschen oder Tiere lässt sich wirksam die (Blut)Plättchenklebrigkeit vermindern und eine (Blut)Plättchenaggregation inhibieren.
Bei einer in vivo Applikation der erfindungsgemässen Arzneimittel werden diese an Mensch und Tier im allgemeinen in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, und oralen Lösungen oder Suspensionen sowie Öl-in-Wasser und Wasser--in-Öl-Emulsionen mit geeigneten Mengen an mindestens einer Verbindung der Formel II verabreicht.
Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder fliessfähige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zubereitet werden. Bei der Herstellung fester Arzneimittel, z.B. Tabletten, wird ein Thiazol der Formel II mit einem üblichen Bestandteil, z.B. Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphos-phat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und funktionell ähnlichen Materialien als pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern gemischt. Kapseln erhält man durch Vermischen der Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel und Einfüllen des Gemischs in eine Hartgelatinekapsel geeigneter Grösse. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung mit einem akzeptablen Pflanzenöl, leichter heller Vaseline oder einem sonstigen inerten Öl.
Es können auch fliessfähige Dosiereinheiten zur oralen Verabreichung, z.B. Sirupe, Elixiere und Suspensionen, zubereitet werden. Die wasserlöslichen Formen können zusammen mit Zucker, einem aromatischen Geschmackstoff und einem Konservierungsmittel zur Bildung eines Sirups in einem wässrigen Träger gelöst werden. Ein Elixier erhält man unter Verwendung eines wässrig-alkoholischen (z.B. wässrig-äthanolischen) Trägers zusammen mit geeigneten Süssungsmitteln, wie Zucker oder Benzoesäuresulfimid, und einem aromatischen Geschmacksstoff.
5 Suspensionen erhält man mit einem Sirupträger unter Mitverwendung eines Suspendiermittels, z.B. Akaziengummi, Tragant, Methylcellulose und dergleichen.
Zur parenteralen Verabreichung können unter Verwendung des jeweiligen Thiazols und eines sterilen Trägers, vor-lo zugsweise von Wasser, fliessfähige Dosiereinheiten zubereitet werden. Die Verbindungen können je nach dem Träger und der benötigten Konzentration im Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen kann das jeweilige Thiazol in zu Injektionszwecken geeigneis tem Wasser gelöst und vor dem Einfüllen in eine geeignete Phiole oder Ampulle und Verschliessen derselben filtrations-sterilisiert werden. Zweckmässigerweise werden in dem Träger Lokalanästhetiker, Konservierungsstoffe und Puffer mitgelöst. Zur Verbesserung der Stabilität lässt sich das je-20 weilige Arzneimittel nach dem Einfüllen in die Phiole und Entfernen des Wassers im Vakuum gefrieren. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in der Phiole verschlossen, wobei zur Wiederaufbereitung der Flüssigkeit vor Gebrauch der Phiole eine Wasser zu Injektionszwecken enthaltende 25 Phiole beigepackt wird. Parenterale SusDensionen erhält man in praktisch derselben Weise, jedoch mit der Ausnahme, dass das jeweilige Thiazol in dem Träger anstatt gelöst zu werden suspendiert wird. In diesem Falle kann allerdings die Sterilisation nicht durch Filtrieren erfolgen. Das Thiazol 30 kann durch Einwirkenlassen von Äthylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger sterilisiert werden. Zweckmässigerweise wird dem Arzneimittel ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel einverleibt, um eine gleichmässige Verteilung des Thiazols zu gewährleisten.
35 Zur in vitro Applikation werden zweckmässig wässrige Lösungen zubereitet, indem man ein Thiazol der Formel (II) in Wasser löst und zur Herstellung einer isotonischen Lösung und zum Puffern auf einen mit Blut verträglichen pH-Wert ein Salz zugibt.
40 Zweckmässigerweise kann das zubereitete Arzneimittel paranteral verabreicht werden, wenn bei seiner Herstellung das Lokalanästhetikum weggelassen wird.
Die für Menschen und Tiere erforderliche Dosierung hängt vom Blutvolumen und dem Befinden des Menschen 45 oder Tiers ab. Zur Verminderung einer (Blut)Plättchenaggre-gation bei dem jeweiligen Patienten ist gewöhnlich eine ein-bis viermalige tägliche Verabreichung von 5 bis etwa 500, vorzugsweise von 10 bis etwa 250 mg angezeigt. Bezogen auf das Körpergewicht beträgt die Dosis normalerweise 0,3 so bis 30, vorzugsweise 0,6 bis 15 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Bei der in vitro Verabreichung beträgt die Dosis 0,0010 bis 0,10 Mikrogramm/ml Vollblut.
Bei der Zugabe eines Thiazols der Formel (II) zu Vollblut erfolgt eine in vitro Applikation der Erfindung, z.B. 55 bei der Lagerung von Vollblut in Blutbänken und bei in Herz-Lungen-Maschinen verwendetem Vollblut. Darüber hinaus kann ein Thiazol der Formel (II) enthaltendes Vollblut durch Organe, z.B. Herz und Nieren, die aus einem Leichnam entfernt wurden, vor ihrer Transplantation zirku-60 lieren gelassen werden.
Die Thiazole der Formel (II) eignen sich entsprechend den Prostaglandinen [vgl. US-PS 3 629 071 und «Science», Band 175, Seiten 536 bis 542, 4. Februar (1972)] auch zur Zubereitung stabiler plättchenreicher Plasmakonzentrate. 65 In vivo Applikationen bestehen in der Verabreichung der erfindungsgemässen Arzneimittel an Menchen und Tiere zur Verhinderung einer Thrombusbildung in Situationen im Anschluss an chirurgische Eingriffe zur Verhinderung post-
642955
14
operativer Thrombosen, zur Verhinderung vorübergehender zerebraler Blutleereanfälle und' für die Langzeitprophylaxe nach Herzinfarkten und Schocks.
In der Regel eignen sich Thiazole der allgemeinen Formel (II) zur prophylaktischen Verabreichung an Menschen einer (Blut)Plättchenklebrigkeit über 25% [vgl. Bygdeman und Mitarbeiter in «J. Atheroscler, Res.», Band 10, S. 33-39 (1969)].
Neben einer Verabreichung eines Arzneimittels mit einem Thiazol der Formel (II) als Hauptwirkstoff (zur Behandlung der beschriebenen Zustände) können in Arzneimitteln gemäss der Erfindung neben diesem Thiazol auch andere Wirkstoffe enthalten sein (Kombinationspräparate). Solche Kombinationspräparate enthalten neben dem Thiazol der Formel (II) beispielsweise Acetylsalizylsäure, Prostaglandine und Antikoagulantien, wie Heparin und Dicumerol.
Beispiel 24 Aus folgenden Bestandteilen: 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-methoxy-phenyl)thiazol 400 g
5 mikrokristalline Cellulose NF 120 g
Stärke 16 g pulverförmiges Magnesiumstearat 4 g werden 1000 Tabletten mit jeweils 400 mg 2-Trifluorme-thyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol zubereitet.
io Bei der Zubereitung werden zunächst die Bestandteile gesiebt und dann miteinander vermischt und zu 540 mg schweren Tabletten verpresst.
Die Tabletten eignen sich zum Schutz gegen erhöhte (Blut)Plättchenklebrigkeit in einer Dosis von 1 Tablette 15 täglich.
Beispiel 22 Aus folgenden Bestandteilen: 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-methoxy-phenyl)thiazol 500 g
Dicalciumphosphat 1.500 g
Methylcellulose gemäss US-Pharmacopöe (15 cps.) 60 g
Talkum 150 g
Maisstärke 200 g
Calciumstearat 12 g werden insgesamt 10.000 Tabletten mit jeweils 50 mg 2-Tri-fluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol zubereitet.
Bei der Zubereitung werden zunächst das Dicalciumphosphat und der aktive Bestandteil gründlich gemischt, mit einer 7,5 %igen Methylcelluloselösung in Wasser granuliert, durch ein Sieb Nr. 8 gesiebt und dann sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Körnchen werden durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt, gründlich mit dem Talkum, der Stärke und dem Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpresst.
Die Tabletten eignen sich zur Verhinderung einer Thrombusbildung nach einem chirurgischen Eingriff in einer Dosis von 1 Tablette alle 4 h.
Beispiel 23 Aus folgenden Bestandteilen: 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-methoxy-phenyl)thiazol 100 g
Talkum 100 g
Magnesiumstearat 10 g werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln mit jeweils 100 mg 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyI)thiazol zubereitet.
Bei der Zubereitung werden die verschiedenen Bestandteile gründlich miteinander gemischt und in Kapseln geeigneter Grösse gefüllt.
Die erhaltenen Kapseln eignen sich zur Verhinderung weiterer Herzinfarkte bei Verabreichung von 1 bis 4 Kapseln) täglich an einen von einem Herzinfarkt genesenen Patienten.
Beispiel 25 Aus folgenden Bestandteilen: 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-methoxy-phenyl)thiazol 50 g
Benzylbenzoat 200 ml
Methylparaben 1,5 g
Propylparaben 0,5 g
Baumwollsaatöl aufgefüllt auf 1000 ml
25 wird eine sterile Zubereitung zur intramuskulären Injektion mit 50 mg 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol pro ml zubereitet.
Zur prophylaktischen Behandlung vor einem chirurgischen Eingriff wird 1 ml dieser sterilen Zubereitung injiziert.
30
Beispiel 26 Wässrige Lösung
Aus folgenden Bestandteilen: 35 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxy-
phenyl)thiazol 0,6 mg
Natriumchlorid 5400 mg mit Wasser zu Injektionszwecken aufgefüllt auf 600 ml
40 werden 600 ml einer wässrigen Lösung mit 0,001 mg 2-Tri-fluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol pro ml zubereitet.
Die aktive Verbindung und das Natriumchlorid werden in einer zur Herstellung von 600 ml Lösung ausreichenden 45 Menge Wasser gelöst und steril filtriert.
Die Lösung wird in einer Menge von 16 ml/1 Vollblut einem zur Verwendung in einer Herz-Lungen-Maschine dienenden Vollblut zugesetzt.
so Beispiel 27
Beispiele 22 bis 26 werden wiederholt, wobei den verschiedenen Zubereitungen anstelle des 2-Trifluormethyl-4,5--bis(p-methoxyphenyl)thiazols äquimolare Mengen der verschiedenen Verbindungen der Formel (II) gemäss Beispielen 55 1 bis 21 zugesetzt werden.
v

Claims (9)

  1. 642955
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verbindungen der Formel r3
    r 3 1
    worin R2 und Rs die gleiche oder eine verschiedene Bedeutung haben können und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Thioalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen;
    worin R2, und R3, die gleiche oder eine verschiedene Bedeutung haben können und Wasserstoff oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, mit der Massgabe, dass wenn R2, für Alkoxy steht, dann R2 = R2, ist, und wenn R3, für Alkoxy steht, dann R3 = R3, ist,
    worin Rj für Wasserstoff, für Trifluormethyl,
    für einen Rest der Formel
    Re
    I
    —CCH2OR4,
    R,
    in welcher R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
    O
    II
    cr5
    wobei Rs für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, darstellt und Re und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, für einen Rest der Formel
    R8 O
    I II
    — C — C — Rj0,
    I
    R9
    in welcher R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und R10 Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder für einen Rest der Formel
    Rn
    — NC .
    Rl2
    steht, in welcher Rn und R12, die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Rest der Formeln:
    /-v /~~\
    -N .0 i -N N
    \_y v_/
    bedeuten.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
    — cf worin R2 und R3 die gleiche oder eine verschiedene Bedeutung haben können und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Thioalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
    CF
    alkoxy worin die Alkoxygrappe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-thiazol-ethanol ist.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thia-zol ist.
  6. 6. Verfahren zur Inhibierung der Blutplättchenaggrega-tion in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    3
    642955
    worin Rj und R3 die gleiche oder eine verschiedene Bedeutung haben können und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Thioalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen;
    worin R2' und R3' die gleiche oder eine verschiedene Bedeutung haben können und Wasserstoff oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, mit der Massgabe, dass wenn R2' für Alkoxy steht, dann R2 = R2' ist, und wenn R3' für Alkoxy steht, dann R3 = R3' ist,
    worin Rj für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl,
    für einen Rest der Formel
    Ra
    I
    —CCH2OR4,
    I
    R7
    in welcher R4, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest der Formel
    O
    II
    cr5
    wobei R5 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, darstellt und Re und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    für einen Rest der Formel
    Ra O
    I II
    C — C R10,
    R9
    in welcher R8 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und R10 Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -OM, worin M
    für ein pharmazeutisch annehmbares Kation steht, bedeutet oder für einen Rest der Formel
    Rn
    — NC •
    steht,
    in welcher Rn und R12, die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-5 men oder Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Rest der Formeln:
    C\
    -N
    \_J /~\
    -N NH
    \_y bedeuten, in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger zugibt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, 25 dass die Menge der zugegebenen Verbindung im Bereich von 0,0010 bis 0,10 Mikrogramm pro ml Gesamtblut liegt.
  8. 8. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5 mg bis 500 mg einer Verbindung der Formel so worin R2 und R3 die gleiche oder eine verschiedene Bedeutung haben können und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Thioalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen;
    55 worin R2' und R3' die gleiche oder eine verschiedene Bedeutung haben können und Wasserstoff oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, mit der Massgabe, dass wenn R2', für Alkoxy steht, dann R2 = R2' ist, und wenn R3' für Alkoxy steht, dann R3 = R3' ist,
    60 worin Rj für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-men, Trifluormethyl oder für einen Rest der Formel
    Re
    65 |
    —CCH2OR4,
    R,
    "-O ■
    " / \
    -N 0 ,
    40
    642955
    4
    in welcher R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
    O
    •N;
    steht,
    in welcher Rn und R12, die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Rest der Formeln:
    -N
    r v
    i '
    V
    I
    \_
    /
    A~\
    i N
    y_/
    r=x
    R 2 '
    CR,
    wobei R5 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, darstellt und R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    für einen Rest der Formel
    R8 O
    I il
    — C — C — R10,
    I
    in welcher Rs und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und R10 Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; -OM, worin M für ein pharmazeutisch annehmbares Kation steht, bedeuten oder für einen Rest der Formel
    (D
    worin bedeuten:
    R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen 20 Trifluormethyl-, Alkoxy- mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoff atom(en), Thioalkoxy- mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlen-stoffatom(en) oder Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Koh-lenstoffatom(en); R2' und R3', die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxy-25 rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), wobei gilt, dass im Falle, dass R2' für einen Alkoxyrest steht,
    R2 = R2', und im Falle, dass R3' für einen Alkoxyrest steht, R3 = R3' und
    Rj ein Wasserstoffatom, einen Trifluormethylrest, einen 30 Rest der Formel
    R«
    35
    —CCH2OR4,
    R,
    in welcher R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest 40 der Formel
    O
  9. CR.,
    45 mit R5 gleich einem Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom(en) darstellt und R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) bedeuten, einen Rest der Formel
    50
    R» O
    bedeuten, enthält.
    • C — C — Rjo ,
    I
    R9
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