JPH01104045A - ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミドの製造方法 - Google Patents
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミドの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗不整脈剤２．５−ビス（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベン
ザミド〔フレカイニド（ｆ １ｅｃａｉｎｉｄｅ） ）
及びその塩のブロモ−又はヒドロキシ−置換ベンゼンか
らの改良された製造方法に関する。又本発明は本方法に
おいて製造される或種の中間体化合物類にも関連をもつ
。
ルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベン
ザミド〔フレカイニド（ｆ １ｅｃａｉｎｉｄｅ） ）
及びその塩のブロモ−又はヒドロキシ−置換ベンゼンか
らの改良された製造方法に関する。又本発明は本方法に
おいて製造される或種の中間体化合物類にも関連をもつ
。
抗不整脈性化合物即ちフレカイニド及びその塩並びにそ
の製造方法は米国特許第３９００４８１号明細書に記載
されている。該化合物の化学構造は下式の通りである； 本発明方法は上記の従前技術の方法に比し種々の実用上
の諸利益例えば出発物質が比較的に廉価であること、単
位操作の実施が容易であること及び所望製品の収率が比
較的に高いことにもとづき好適な方法である。
の製造方法は米国特許第３９００４８１号明細書に記載
されている。該化合物の化学構造は下式の通りである； 本発明方法は上記の従前技術の方法に比し種々の実用上
の諸利益例えば出発物質が比較的に廉価であること、単
位操作の実施が容易であること及び所望製品の収率が比
較的に高いことにもとづき好適な方法である。
詳細には本発明は下記の諸工程を包含する＝（１１式
〔但しＸ（複）は同じであってＯＨ及びＢｒから選ばれ
る〕 の化合物を適宜の下式 ％式％ 〔但しＡは一３Ｏ２ＣＦ３又はアルカリ金属である〕 のアルキル化剤と反応させて式 の化合物をつくり、 （２） この化合物をルイス酸（Ｌｅｗｉｓ ａｃｉ
ｄ ）触媒の存在下にアセチル化して式 の置換アセトフェノンをつくり、 Ｔ３） （ａ） 該置換アセトフェノンをクロル化し
て下式の対応するα、αジクロロアセトフェノンをつく
り、そして （ｂ） ４９衝用塩基を加えて更に゛クロル化するこ
とにより式 のα、α、α−トリクロロアセトフェノンをつくり、又
は別法として （Ｃ１該置換アセトフェノンを次亜塩素酸塩と反応させ
て式 の対応する安息香酸化合物をつくり、そして（ｄ）
この酸化合物を無機性塩化物と反応させて式 の酸塩化物をつくり、次に （４）上記工程３（ｂ）又は３（ｄ）の生成物を夫々２
−（アミノメチル）ヒペリジンと反応させることにより
一工程で所望の製品をつくるか、或は２−（アミノメチ
ル）ピリジンと反応させてから還元することにより所望
製品をつくるか、もしくは任意に遊離塩基としての所望
製品をつ（る。
る〕 の化合物を適宜の下式 ％式％ 〔但しＡは一３Ｏ２ＣＦ３又はアルカリ金属である〕 のアルキル化剤と反応させて式 の化合物をつくり、 （２） この化合物をルイス酸（Ｌｅｗｉｓ ａｃｉ
ｄ ）触媒の存在下にアセチル化して式 の置換アセトフェノンをつくり、 Ｔ３） （ａ） 該置換アセトフェノンをクロル化し
て下式の対応するα、αジクロロアセトフェノンをつく
り、そして （ｂ） ４９衝用塩基を加えて更に゛クロル化するこ
とにより式 のα、α、α−トリクロロアセトフェノンをつくり、又
は別法として （Ｃ１該置換アセトフェノンを次亜塩素酸塩と反応させ
て式 の対応する安息香酸化合物をつくり、そして（ｄ）
この酸化合物を無機性塩化物と反応させて式 の酸塩化物をつくり、次に （４）上記工程３（ｂ）又は３（ｄ）の生成物を夫々２
−（アミノメチル）ヒペリジンと反応させることにより
一工程で所望の製品をつくるか、或は２−（アミノメチ
ル）ピリジンと反応させてから還元することにより所望
製品をつくるか、もしくは任意に遊離塩基としての所望
製品をつ（る。
上記の諸工程（１）、 （１）−（２） ； （３）（
ａ） ； （３）（ｃ） ； （１）、 ｆ２）及び（
３） （ｃ） ； （３１（ｂ） ’； （３） （ａ
）及び（３）（ｂ）；並びに（４）の諸工程を含む諸方
法は下式の中間化合物類：〔但しＢは−ＣＨｆｆ、
ＣＨＣ１ｚ及びＣＣｌ ｘから選ばれる〕の製造に関す
る包括的発明の別の特徴的諸態様を構成する。
ａ） ； （３）（ｃ） ； （１）、 ｆ２）及び（
３） （ｃ） ； （３１（ｂ） ’； （３） （ａ
）及び（３）（ｂ）；並びに（４）の諸工程を含む諸方
法は下式の中間化合物類：〔但しＢは−ＣＨｆｆ、
ＣＨＣ１ｚ及びＣＣｌ ｘから選ばれる〕の製造に関す
る包括的発明の別の特徴的諸態様を構成する。
本発明の包括的方法の反応順序を乍弐に示す：本性の第
１工程においてＸがＯＨである場合にはＡは好ましくは
−ＳＯ□ＣＦ、であって反応体（複）は溶媒例えばアセ
トン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基例え
ばアルカリ金属炭酸塩、好ましくは例えば炭酸カリ又は
炭酸ソーダの如き弱塩基の存在下に、−緒に加熱される
。
１工程においてＸがＯＨである場合にはＡは好ましくは
−ＳＯ□ＣＦ、であって反応体（複）は溶媒例えばアセ
トン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基例え
ばアルカリ金属炭酸塩、好ましくは例えば炭酸カリ又は
炭酸ソーダの如き弱塩基の存在下に、−緒に加熱される
。
上記のＸがＢｒである場合には、１，４−ジブロモベン
ゼン（Ｉ）と、２，２．２−トリフルオロエトキシドイ
オンとを、強度に極性の混合溶媒中で、この溶液の還流
温度未満の温度の下に、第１銅イオン又は第２銅イオン
の存在下に反応させることにより好収率で所望生成物（
ＩＩ）をつくる。
ゼン（Ｉ）と、２，２．２−トリフルオロエトキシドイ
オンとを、強度に極性の混合溶媒中で、この溶液の還流
温度未満の温度の下に、第１銅イオン又は第２銅イオン
の存在下に反応させることにより好収率で所望生成物（
ＩＩ）をつくる。
２．２．２−）リフルオロエトキシドイオンを得るには
対応アルコールを強塩基例えばカセイソーダ又は好適に
は水素化ナトリウムと反応させる。
対応アルコールを強塩基例えばカセイソーダ又は好適に
は水素化ナトリウムと反応させる。
好適な混合溶媒にはジメチルスルホキシド、Ｎ。
Ｎ−ジメチルアセクミド及び好適物としてＮ、 Ｎ−
ジメチルホルムアミドの夫々と約１０〜５０％、好まし
くは約２０％の２．２．２−トリフルオロエタノールと
の混合物が包括される。第１銅イオンは例えばハロゲン
化第１銅例えばヨウ化第１ ｉｒｌ又は臭化第１銅によ
って供給される。第２銅イオンは例えば臭化第２銅、硫
酸第２銅又は酢酸第２銅によって供給される。
ジメチルホルムアミドの夫々と約１０〜５０％、好まし
くは約２０％の２．２．２−トリフルオロエタノールと
の混合物が包括される。第１銅イオンは例えばハロゲン
化第１銅例えばヨウ化第１ ｉｒｌ又は臭化第１銅によ
って供給される。第２銅イオンは例えば臭化第２銅、硫
酸第２銅又は酢酸第２銅によって供給される。
工程（２）においては１，４−ビス（２，２，２＝トリ
フルオロエトキシ）−ベンゼン（■） 〔このものは工
程（１）で生成される〕を穏和な条件下にルイス酸触媒
例えば塩化スズ、塩化第２鉄又は好ましくは塩化アルミ
ニウムの存在下でアセチル化剤例えば塩化アセチル又は
無水酢酸と反応させることによってアセチル化する。こ
のアセチル化を適宜の不反応性溶媒例えばクロル化炭化
水素例えばジクロロメタン、トリクロロエチレン又は１
，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン及び類似物中で行う。この反応により所望のア
セトフェノン（Ｉｌｒ）が高収率で提供されることは予
測外のことである。
フルオロエトキシ）−ベンゼン（■） 〔このものは工
程（１）で生成される〕を穏和な条件下にルイス酸触媒
例えば塩化スズ、塩化第２鉄又は好ましくは塩化アルミ
ニウムの存在下でアセチル化剤例えば塩化アセチル又は
無水酢酸と反応させることによってアセチル化する。こ
のアセチル化を適宜の不反応性溶媒例えばクロル化炭化
水素例えばジクロロメタン、トリクロロエチレン又は１
，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン及び類似物中で行う。この反応により所望のア
セトフェノン（Ｉｌｒ）が高収率で提供されることは予
測外のことである。
工程（３） （ａ）の反応は適宜の溶媒例えば酢酸エチ
ル、塩素化炭化水素中で、又は好ましくは酢酸溶液中で
の中間体（ＩＩＩ）の単純なりロル化である。この反応
を中等度の温度好ましくは５０〜６０℃で行う。
ル、塩素化炭化水素中で、又は好ましくは酢酸溶液中で
の中間体（ＩＩＩ）の単純なりロル化である。この反応
を中等度の温度好ましくは５０〜６０℃で行う。
所望により生成物（ＩＶ）を単離し得る。或は工程＋３
１ （ｂ）におけるようにクロル化を行い、該クロル化
をｍ続しながら緩衝剤例えば酢酸ナトリウムの如き酢酸
塩を添加して温度を僅かに、例えば８０〜１００℃にま
で上昇させることにより中間体（Ｖ）を得る。
１ （ｂ）におけるようにクロル化を行い、該クロル化
をｍ続しながら緩衝剤例えば酢酸ナトリウムの如き酢酸
塩を添加して温度を僅かに、例えば８０〜１００℃にま
で上昇させることにより中間体（Ｖ）を得る。
工程（３１（Ｃ）の反応は、アルカリ金属水酸化物又は
アルカリ土金属水酸化物（例えばカセイソーダ、カセイ
カリ或は水酸化カルシウム）の冷溶液に塩酸を飽和させ
てｐＨ７としたもの（対応する次亜塩素酸塩を形成）に
対しアセトフェノン（ＩＩＩ）を添加することにより最
も便利に遂行される。この反応は反応混合物を加温する
ことによって促進される。所望の２．５−ビス（２，２
，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（Ｖｌ）が著し
い高収率で得られる。
アルカリ土金属水酸化物（例えばカセイソーダ、カセイ
カリ或は水酸化カルシウム）の冷溶液に塩酸を飽和させ
てｐＨ７としたもの（対応する次亜塩素酸塩を形成）に
対しアセトフェノン（ＩＩＩ）を添加することにより最
も便利に遂行される。この反応は反応混合物を加温する
ことによって促進される。所望の２．５−ビス（２，２
，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（Ｖｌ）が著し
い高収率で得られる。
工程（３） （ｄ）において上記の酸を対応するアシル
クロリドに転化させるがこの転化は適宜の不反応性溶媒
例えばベンゼン又はトルエン或はハロゲン化炭化水素の
存在下又は不在下に無機性塩化物例えば塩化チオニル、
三塩化リン又は五塩化リン（好ましくは三塩化リン）と
核酸との還流下の反応による。
クロリドに転化させるがこの転化は適宜の不反応性溶媒
例えばベンゼン又はトルエン或はハロゲン化炭化水素の
存在下又は不在下に無機性塩化物例えば塩化チオニル、
三塩化リン又は五塩化リン（好ましくは三塩化リン）と
核酸との還流下の反応による。
工程（４）の方法は飽和ジアミン２−（アミノエチル）
ピペリジンから直接的に、又は非還元ジアミン２−（ア
ミノエチル）ピリジンから間接的に遂行され得る。即ち
２−アミノメチルピペリジンをトリクロロアセトフェノ
ン〔工程（３） （ｂ）の生成物〕と反応させることが
できるし、或は化合物２−アミノメチルピリジンをトリ
クロロアセトフェノン〔工程（３） （ｂ）の生成物（
Ｖ）〕と反応させることができる。いずれの場合にも外
部から加熱することなく不反応性溶媒例えばトルエン、
ベンゼン、イソプロピルアルコール 物中で該反応は容易に進行する。非還元ジアミンをトル
エンとシクロヘキサンとの混合物中で反応させると反応
は特に容易にしかも高収率で進行する。
ピペリジンから直接的に、又は非還元ジアミン２−（ア
ミノエチル）ピリジンから間接的に遂行され得る。即ち
２−アミノメチルピペリジンをトリクロロアセトフェノ
ン〔工程（３） （ｂ）の生成物〕と反応させることが
できるし、或は化合物２−アミノメチルピリジンをトリ
クロロアセトフェノン〔工程（３） （ｂ）の生成物（
Ｖ）〕と反応させることができる。いずれの場合にも外
部から加熱することなく不反応性溶媒例えばトルエン、
ベンゼン、イソプロピルアルコール 物中で該反応は容易に進行する。非還元ジアミンをトル
エンとシクロヘキサンとの混合物中で反応させると反応
は特に容易にしかも高収率で進行する。
工程＋３１ （ｄｌの生成物である酸塩化物（■）を出
発物質として最終工程の方法を遂行する際にこの方法は
２−（アミノメチル）ピペリジンから直接的に、又は２
−（アミノメチル）ピリジンから間接的にも遂行される
。酸塩化物〔工程（３） （ｄ）の生成物〕を不反応性
溶媒例えばグリム（ｇｌｙｍｅ ） 、ベンゼン、トル
エン又はジエチルエーテル（好ましくはグリム）中で加
熱して反応させる。或は別法として２−アミノメチルピ
リジンと酸塩化物〔工程（３）（ｄｌの生成物〕とを不
反応性溶媒例えばトルエン又はベンゼンの存在下に反応
させることができる。
発物質として最終工程の方法を遂行する際にこの方法は
２−（アミノメチル）ピペリジンから直接的に、又は２
−（アミノメチル）ピリジンから間接的にも遂行される
。酸塩化物〔工程（３） （ｄ）の生成物〕を不反応性
溶媒例えばグリム（ｇｌｙｍｅ ） 、ベンゼン、トル
エン又はジエチルエーテル（好ましくはグリム）中で加
熱して反応させる。或は別法として２−アミノメチルピ
リジンと酸塩化物〔工程（３）（ｄｌの生成物〕とを不
反応性溶媒例えばトルエン又はベンゼンの存在下に反応
させることができる。
この混合物を酸受容体（例えばトリエチルアミンの如き
第３級アミン）の存在下で還流温度に加熱する。化合物
（Ｖ）又は（■）のいずれかと２−（アミノメチル）ピ
リジンとの反応から得られた付加物を酸化白金又は（好
ましくは）炭素上白金の存在下に接触的に水素化するこ
とにより所望製品■へ還元する。この反応に使用される
溶媒はメタノール又は低級アルカン酸例えば（そして好
ましくは）氷酢酸であって好適温度範囲は１５〜３０℃
である。酢酸使用の際に得られる製品はフレカイニドア
セテートである。
第３級アミン）の存在下で還流温度に加熱する。化合物
（Ｖ）又は（■）のいずれかと２−（アミノメチル）ピ
リジンとの反応から得られた付加物を酸化白金又は（好
ましくは）炭素上白金の存在下に接触的に水素化するこ
とにより所望製品■へ還元する。この反応に使用される
溶媒はメタノール又は低級アルカン酸例えば（そして好
ましくは）氷酢酸であって好適温度範囲は１５〜３０℃
である。酢酸使用の際に得られる製品はフレカイニドア
セテートである。
下記の諸例は本発明の諸方法と該方法における中間体製
品類の製法とを例示するが上記の本発明の範囲の限定を
企図するものではない。
品類の製法とを例示するが上記の本発明の範囲の限定を
企図するものではない。
アセトン１．０２１中の２．４２モル（３３４，４ｇ）
炭酸カリ、２．２モル（５１０，６ｇ）の２．２．２−
トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートに
対し１．１１のアセトン中１．０モル（１１０ｇ）のヒ
ドロキノンを２時間以上かけて徐々に添加した。次に反
応物を還流下に２４時間加熱してから反応混合物を蒸発
し、残留物に対し２１のクロロホルムと２１の水とを加
えた。クロロホルム層を分別し、水層を１１のクロロホ
ルムで２回洗い、クロロホルム溶液を合併してこれを１
１の水で洗った。クロロホルム溶液を硫酸マグネシウム
上で乾燥してから真空下に濃縮した。残留物にヘキサン
を加えて固体生成物を濾過により集めヘキサンで洗った
。濃縮残留物から追加の物質を集めた。１．４−ビス（
２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（融点７
５〜７７℃）の２４１ｇ、収率８８％、が得られた。
炭酸カリ、２．２モル（５１０，６ｇ）の２．２．２−
トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートに
対し１．１１のアセトン中１．０モル（１１０ｇ）のヒ
ドロキノンを２時間以上かけて徐々に添加した。次に反
応物を還流下に２４時間加熱してから反応混合物を蒸発
し、残留物に対し２１のクロロホルムと２１の水とを加
えた。クロロホルム層を分別し、水層を１１のクロロホ
ルムで２回洗い、クロロホルム溶液を合併してこれを１
１の水で洗った。クロロホルム溶液を硫酸マグネシウム
上で乾燥してから真空下に濃縮した。残留物にヘキサン
を加えて固体生成物を濾過により集めヘキサンで洗った
。濃縮残留物から追加の物質を集めた。１．４−ビス（
２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（融点７
５〜７７℃）の２４１ｇ、収率８８％、が得られた。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍ１中の０．２０モ
ル（９，６ｇ）の５０％水素化ナトリウムに対し４０ｍ
ｌの２．２．２−トリフルオロエタノールを加えてから
０．０３４モル（８，０ｇ）の１゜４−ジブロモベンゼ
ンと０．００６モル（１，０ｇ）のヨウ化第１銅とを加
えた。この混合物をその還流温度に４時間加熱してから
約２５℃にまで冷却して濾過した。残留物をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドで洗った。溶液を水中へ注ぎ沈殿を
濾別した。生成物をジエチルエーテルに溶かして濾過し
、濾液を蒸発して生成させた固形残留物をヘキサンで洗
って乾燥した。生成物は１．４−ビス（２゜２．２−ト
リフルオロエトキシ）ベンゼン（融点７７〜７９℃）の
７．３ｇ（８０％）である。
ル（９，６ｇ）の５０％水素化ナトリウムに対し４０ｍ
ｌの２．２．２−トリフルオロエタノールを加えてから
０．０３４モル（８，０ｇ）の１゜４−ジブロモベンゼ
ンと０．００６モル（１，０ｇ）のヨウ化第１銅とを加
えた。この混合物をその還流温度に４時間加熱してから
約２５℃にまで冷却して濾過した。残留物をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドで洗った。溶液を水中へ注ぎ沈殿を
濾別した。生成物をジエチルエーテルに溶かして濾過し
、濾液を蒸発して生成させた固形残留物をヘキサンで洗
って乾燥した。生成物は１．４−ビス（２゜２．２−ト
リフルオロエトキシ）ベンゼン（融点７７〜７９℃）の
７．３ｇ（８０％）である。
使用成分の条件と比率とを変更すると共に触媒として臭
化第２銅を用いて上記の反応を次のようにして百行した
： ４０ｍＪのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４．
８ｇの水素ナトリウム混合物に対し２０ｍｌ （２７，
４ｇ）の２．２．２−１−リフルオロエタノールを加え
た。この混合物に０．０３４モル（８，０ｇ）の１．−
４−ジブロモベンゼンと１、０ ｇの臭化第２銅とを加
えた。反応混合物を約１００℃に２時間加熱してから氷
水で急冷した。
化第２銅を用いて上記の反応を次のようにして百行した
： ４０ｍＪのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４．
８ｇの水素ナトリウム混合物に対し２０ｍｌ （２７，
４ｇ）の２．２．２−１−リフルオロエタノールを加え
た。この混合物に０．０３４モル（８，０ｇ）の１．−
４−ジブロモベンゼンと１、０ ｇの臭化第２銅とを加
えた。反応混合物を約１００℃に２時間加熱してから氷
水で急冷した。
塩酸で酸性化して濾過すると９．２ｇ（９９％）の白色
固体の１．４−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキ
シ）−ベンゼンを生成した。化学構造を赤外線スペクト
ル分析により確認した。
固体の１．４−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキ
シ）−ベンゼンを生成した。化学構造を赤外線スペクト
ル分析により確認した。
ジクロロメタン６４８ｍｌ中の２．４３モル（３２４ｇ
）の塩化アルミニウムの混合物に対し８８０＋ｎｊ！の
ジクロロメタン中の０．８８モル（２７４ｇ）の１．４
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
と０．９７モル（９２ｍｆ）の無水酢酸との溶液を３時
間以上かけて温度約Ｏ℃に保ちながら加えた。次に反応
混合物を還流温度にまで加熱して還流下に５時間攪拌し
た。反応の進行状態を薄層クロマトグラフィ使用によっ
て追跡した。
）の塩化アルミニウムの混合物に対し８８０＋ｎｊ！の
ジクロロメタン中の０．８８モル（２７４ｇ）の１．４
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
と０．９７モル（９２ｍｆ）の無水酢酸との溶液を３時
間以上かけて温度約Ｏ℃に保ちながら加えた。次に反応
混合物を還流温度にまで加熱して還流下に５時間攪拌し
た。反応の進行状態を薄層クロマトグラフィ使用によっ
て追跡した。
反応混合物を水浴及び氷の中に置き１０％塩酸を徐々に
加えて塩化アルミニウム錯体を分解した。
加えて塩化アルミニウム錯体を分解した。
反応混合物の温度を２５℃以上に上昇させないようにし
た。有機相を分別し２１の１０％塩酸で一回洗い、次に
２１の水で洗った。水相を合併し数リットルのジクロロ
メタンでこれを抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥してから蒸発して湿潤残留物を得た。この残留物
にヘキサンを加えて得られた固体を濾過により集め″ヘ
キサンで洗った。乾燥すると２５０ｇの淡黄色結晶状の
２゜５−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）ア
セトフェノンが得られた。融点８４〜８６℃、収率９０
％である。
た。有機相を分別し２１の１０％塩酸で一回洗い、次に
２１の水で洗った。水相を合併し数リットルのジクロロ
メタンでこれを抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥してから蒸発して湿潤残留物を得た。この残留物
にヘキサンを加えて得られた固体を濾過により集め″ヘ
キサンで洗った。乾燥すると２５０ｇの淡黄色結晶状の
２゜５−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）ア
セトフェノンが得られた。融点８４〜８６℃、収率９０
％である。
塩化アルミニウムの４．３６７ｇ （３２，７５モル）
と８．８１のジクロロメタンとの０℃での混合物に対し
１．３ｆのジクロロメタン中の３．２６７ ｇの１゜４
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
及び１．３９９ｋｇ （１３，７モル）の無水酢酸の溶
液を漸次に加えた。反応温度を５〜１０℃に維持しなが
ら混合物を約１６時間攪拌した。次に反応混合物をその
還流温度にまで加熱して還流下に４時間保持した。次に
８．７６ｋｇの１０％塩酸を使用して該反応混合物を酸
性化した。この混合物に氷を加えて温度を２０℃以下に
保持した。有機層を分別し水層をジクロロメタンで数回
抽出した。有機層を乾燥してから蒸発して得られた残留
物をヘキサンで細砕すると黄色固体生成物を与えた。こ
の生成物の２回にわたる収得物の全収量は３．０８８ｋ
ｇの２．５−ビス（２，２，２−１−リフルオロエトキ
シ）アセトフェノン（融点８４〜８８℃、収率８２％）
であった。
と８．８１のジクロロメタンとの０℃での混合物に対し
１．３ｆのジクロロメタン中の３．２６７ ｇの１゜４
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
及び１．３９９ｋｇ （１３，７モル）の無水酢酸の溶
液を漸次に加えた。反応温度を５〜１０℃に維持しなが
ら混合物を約１６時間攪拌した。次に反応混合物をその
還流温度にまで加熱して還流下に４時間保持した。次に
８．７６ｋｇの１０％塩酸を使用して該反応混合物を酸
性化した。この混合物に氷を加えて温度を２０℃以下に
保持した。有機層を分別し水層をジクロロメタンで数回
抽出した。有機層を乾燥してから蒸発して得られた残留
物をヘキサンで細砕すると黄色固体生成物を与えた。こ
の生成物の２回にわたる収得物の全収量は３．０８８ｋ
ｇの２．５−ビス（２，２，２−１−リフルオロエトキ
シ）アセトフェノン（融点８４〜８８℃、収率８２％）
であった。
塩化アルミニウムの０．０２２モル（２，８ｇ）と１．
２−ジクロロエタンの１００ｍ１ｔと混合物に対し、０
．０２０モル（５，６ｇ）の１，４−ビス（２，２，２
−）リフルオロエトキシ）ベンゼンと０．０２２モル（
１，７ｇ）の塩化アセチルとの１゜２−ジクロロエタン
（２０ｎｌ）中溶液を２５℃で滴下して加えた。４時間
攪拌の後に反応混合物を氷水及び塩酸で洗い有機層を乾
燥した。蒸発して得られた残留物をヘキサンから再結す
ると４．１ｇ（７１％）の希黄色針状の２，５−ビス（
２゜２．２−１−リフルオロエトキシ）アセトフェノン
（赤外線スペクトル分析により確証）を与えた。
２−ジクロロエタンの１００ｍ１ｔと混合物に対し、０
．０２０モル（５，６ｇ）の１，４−ビス（２，２，２
−）リフルオロエトキシ）ベンゼンと０．０２２モル（
１，７ｇ）の塩化アセチルとの１゜２−ジクロロエタン
（２０ｎｌ）中溶液を２５℃で滴下して加えた。４時間
攪拌の後に反応混合物を氷水及び塩酸で洗い有機層を乾
燥した。蒸発して得られた残留物をヘキサンから再結す
ると４．１ｇ（７１％）の希黄色針状の２，５−ビス（
２゜２．２−１−リフルオロエトキシ）アセトフェノン
（赤外線スペクトル分析により確証）を与えた。
炭−旦（参考例）
工■皿剋
酢酸１５０ｍｌ中の０．２５モル（７９，１ｇ）の２．
５−ビス（２，２，２−１−リフルオロエトキシ）アセ
トフェノンの混合物を５０℃に加熱し、この溶液中へ塩
素ガスを泡沸させて導入し温度を漸次に５５℃にまで増
加させた。塩素添加速度を調整して５５〜６０℃の温度
を維持するようにした。約７５分の後に温度は減少し始
めた（これはもはや塩素化が行われていないことを示す
）。塩素の全添加量は３５．５ ｇであった。得られた
生成物は２．５−ビス（２，２，２−）リフルオロエト
キシ）−α、α−ジクロロアセトフェノンである。
５−ビス（２，２，２−１−リフルオロエトキシ）アセ
トフェノンの混合物を５０℃に加熱し、この溶液中へ塩
素ガスを泡沸させて導入し温度を漸次に５５℃にまで増
加させた。塩素添加速度を調整して５５〜６０℃の温度
を維持するようにした。約７５分の後に温度は減少し始
めた（これはもはや塩素化が行われていないことを示す
）。塩素の全添加量は３５．５ ｇであった。得られた
生成物は２．５−ビス（２，２，２−）リフルオロエト
キシ）−α、α−ジクロロアセトフェノンである。
別−７（参考例）
工■（９）堡
前記の例６の生成物（単離せず又は純化せず）に対し０
．３５モル（２８，７ｇ）の酢酸ナトリウムを加えた。
．３５モル（２８，７ｇ）の酢酸ナトリウムを加えた。
温度は約８０℃にまで上昇し、この溶液を８５℃にまで
加熱した。塩素添加を継続して温度を１００℃にまで上
昇させる。約２０分の後に理論量の塩素が消費され、こ
の混合物を氷と水との混合物中へ注入した。生成沈殿を
濾過によって集め、水ですすぎ、ジクロロメタン中に溶
かして乾燥した。蒸発して得られた残留物をヘキサン使
用下に微細化して白色固体を得た。収１９４ｇ（９０％
）の２．５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）α、α、α−トリクロロアセトフェノン（融点４５〜
４８℃）が得られた。
加熱した。塩素添加を継続して温度を１００℃にまで上
昇させる。約２０分の後に理論量の塩素が消費され、こ
の混合物を氷と水との混合物中へ注入した。生成沈殿を
濾過によって集め、水ですすぎ、ジクロロメタン中に溶
かして乾燥した。蒸発して得られた残留物をヘキサン使
用下に微細化して白色固体を得た。収１９４ｇ（９０％
）の２．５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）α、α、α−トリクロロアセトフェノン（融点４５〜
４８℃）が得られた。
例 ８
工程（３１（Ｃ１
水６００ｎｊ！中の７．３モル（２９２ｇ）のカセイソ
ーダ溶液に対し氷を加えて全１１．７５１．にした。こ
の溶液の中へ塩素ガスをリドマスに対し中性となるまで
通人する一方において温度を１０℃以下に維持した。２
００ｍｊ２の水に溶解させた２、１９モル（８７，６ｇ
）のカセイソーダを加えた。
ーダ溶液に対し氷を加えて全１１．７５１．にした。こ
の溶液の中へ塩素ガスをリドマスに対し中性となるまで
通人する一方において温度を１０℃以下に維持した。２
００ｍｊ２の水に溶解させた２、１９モル（８７，６ｇ
）のカセイソーダを加えた。
合併した溶液を５０℃に加温し、０．７３モル（２３０
ｇ）の２．５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）アセトフェノンを徐々に加えた。反応混合物を攪拌
しながら発熱的７５℃となり始めるまで加熱し、その後
に冷却によって約８０℃に保持した。約８０〜９０℃に
約１６時間部合物を攪拌し、その間に薄層クロマトグラ
フィにより反応程度を検した。次に２５０ｍｌの水の中
の７５ｇの重亜硫酸ナトリウムの添加により過剰の次亜
塩素酸塩を破壊し混合物を約２５℃に冷却し１０％塩酸
を用いて注意深く酸性化した。濾過によって黄色固体生
成物を集め水洗して乾燥した。収率９４．５％で２．５
−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）安息香酸
（融点１２０〜１２２℃）が得られた。
ｇ）の２．５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）アセトフェノンを徐々に加えた。反応混合物を攪拌
しながら発熱的７５℃となり始めるまで加熱し、その後
に冷却によって約８０℃に保持した。約８０〜９０℃に
約１６時間部合物を攪拌し、その間に薄層クロマトグラ
フィにより反応程度を検した。次に２５０ｍｌの水の中
の７５ｇの重亜硫酸ナトリウムの添加により過剰の次亜
塩素酸塩を破壊し混合物を約２５℃に冷却し１０％塩酸
を用いて注意深く酸性化した。濾過によって黄色固体生
成物を集め水洗して乾燥した。収率９４．５％で２．５
−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）安息香酸
（融点１２０〜１２２℃）が得られた。
班−度
工程（３） （ｄ）
ベンゼン６５７ｎｊｉ中の０．６８８モル（２１９ｇ）
の２．５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
安息香酸の溶液に対し、１．３７６Ｍ（１００ｍｊ２）
の塩化チオニルを１時間以上かけて約６０℃に加熱しな
がら徐々に加えた。次にこの混合物を約８時間還流加熱
してから蒸発すると所望生成物２．５−ビス（２，２，
２−）リフルオロエトキシ）安息香酸塩化物が残留物と
して得られた。化学構造を赤外線スペクトル分析によっ
て確証した。
の２．５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
安息香酸の溶液に対し、１．３７６Ｍ（１００ｍｊ２）
の塩化チオニルを１時間以上かけて約６０℃に加熱しな
がら徐々に加えた。次にこの混合物を約８時間還流加熱
してから蒸発すると所望生成物２．５−ビス（２，２，
２−）リフルオロエトキシ）安息香酸塩化物が残留物と
して得られた。化学構造を赤外線スペクトル分析によっ
て確証した。
■−土工（参考例）
トルエン６０ｍ１中の０．０５モル（２１，０ｇ）の２
．５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−α
、α、α−トリクロロアセトフェノンの溶液に対し５０
ｍｊ２のシクロヘキサン及び１０ｍ１のトルエン中の０
．０５５モル（６，０ｇ）の２−アミノメチルピリジン
の溶液を滴下して加えた。
．５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−α
、α、α−トリクロロアセトフェノンの溶液に対し５０
ｍｊ２のシクロヘキサン及び１０ｍ１のトルエン中の０
．０５５モル（６，０ｇ）の２−アミノメチルピリジン
の溶液を滴下して加えた。
この反応は発熱的であって沈殿が直ちに生成した。
トルエンとシクロヘキサンとを追加して撹拌可能な混合
物稠度に至らせ約２５℃で２時間攪拌を続けた。次に生
成固体を濾別してトルエンとシクロヘキサンとの混合物
で洗い、乾燥すると白色固体即ち２，５−ビス（２，２
，２−１−リフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピリジル
メチル）ベンザミド（融点１０４〜１０６℃）の１７．
８ｇ（収率８９％）が得られた。
物稠度に至らせ約２５℃で２時間攪拌を続けた。次に生
成固体を濾別してトルエンとシクロヘキサンとの混合物
で洗い、乾燥すると白色固体即ち２，５−ビス（２，２
，２−１−リフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピリジル
メチル）ベンザミド（融点１０４〜１０６℃）の１７．
８ｇ（収率８９％）が得られた。
三種混合物即ち０．３３モル（１３４，７ｇ）の２゜５
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（
２−ピリジルメチル）ベンザミド、１、３４７１の氷酢
酸及び１３．５ ｇの炭素上５％白金の混合物をパル装
置（Ｐａｒｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ ）中で約１３．６
ｋｇ（約３０ポンド）の水素圧下に室温で還元した。反
応は６〜７時間で完結した。反応混合物を濾過して触媒
をイソプロピルアルコールで洗った。溶液と洗液とを蒸
発して残留物を得た。この残留物にヘキサンを加えて得
られた白色固体を集めアセトンとヘキサンとの混合物か
ら再結した。
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（
２−ピリジルメチル）ベンザミド、１、３４７１の氷酢
酸及び１３．５ ｇの炭素上５％白金の混合物をパル装
置（Ｐａｒｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ ）中で約１３．６
ｋｇ（約３０ポンド）の水素圧下に室温で還元した。反
応は６〜７時間で完結した。反応混合物を濾過して触媒
をイソプロピルアルコールで洗った。溶液と洗液とを蒸
発して残留物を得た。この残留物にヘキサンを加えて得
られた白色固体を集めアセトンとヘキサンとの混合物か
ら再結した。
収率７１％で２，５−ビス（２，２，２−１−リフルオ
ロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）−ベンザ
ミドアセテート（融点１５０〜１５２℃）が得られた。
ロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）−ベンザ
ミドアセテート（融点１５０〜１５２℃）が得られた。
残留液体を濃縮して収率１８％の生成物（融点１４８〜
１５０℃）が第２収得物として追加的に得られた。
１５０℃）が第２収得物として追加的に得られた。
イソプロピルアルコール５０Ｉｌ１１中の０．０１モル
（４，１９ｇ）の２，５−ビス（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−α、α、α−トリクロロアセトフェノ
ンの溶液に対し０．０１モル（１，２ｇ）の２−アミノ
メチルピペリジンを加えた。３０分間以上経過で混合物
は次第に固化した。この混合物を約１６時間静置してか
ら０．ＯＩＭの酢酸と５ｎｊ？のイソプロピルアルコー
ルを加え、この溶液を加温してすべての固体を溶解させ
た。冷却すると３．０ｇの白色固体が得られた。濾液を
蒸発し残留物をイソプロピルアルコールから再結すると
白色固体としての追加の生成物を与えた。赤外スペクト
ル及び核磁気共鳴スペクトルからこの生成物は２，５−
ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ〜（２
−ピペリジルメチル）ベンザミドアセテートである。
（４，１９ｇ）の２，５−ビス（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−α、α、α−トリクロロアセトフェノ
ンの溶液に対し０．０１モル（１，２ｇ）の２−アミノ
メチルピペリジンを加えた。３０分間以上経過で混合物
は次第に固化した。この混合物を約１６時間静置してか
ら０．ＯＩＭの酢酸と５ｎｊ？のイソプロピルアルコー
ルを加え、この溶液を加温してすべての固体を溶解させ
た。冷却すると３．０ｇの白色固体が得られた。濾液を
蒸発し残留物をイソプロピルアルコールから再結すると
白色固体としての追加の生成物を与えた。赤外スペクト
ル及び核磁気共鳴スペクトルからこの生成物は２，５−
ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ〜（２
−ピペリジルメチル）ベンザミドアセテートである。
菅１１２
２−アミノメチルピリジン０．７７モル（８３，３ｇ）
、トリエチルアミン０．７７モル（１０６，７＋ｙｌ）
及びベンゼン３００ｍｌから成る混合物に対し４７２ｍ
ｌのベンゼン中の０．７０モル（２３６ｇ）の２．５−
ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）安息香酸塩
化物を１時間以上かけて添加した。
、トリエチルアミン０．７７モル（１０６，７＋ｙｌ）
及びベンゼン３００ｍｌから成る混合物に対し４７２ｍ
ｌのベンゼン中の０．７０モル（２３６ｇ）の２．５−
ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）安息香酸塩
化物を１時間以上かけて添加した。
この反応混合物を２５℃で約１６時間攪拌し、１時間還
流させ、次に２１の水で２回洗浄した。
流させ、次に２１の水で２回洗浄した。
２１のベンゼンで水相を洗い有機相を合併して硫酸マグ
ネシウム上で乾燥してから真空下に蒸発した。ベンゼン
とヘキサンとの混合物からの再結は２４０ｇ＜８６％）
の灰白色の２，５−ビス（２゜２．２−）リフルオロエ
トキシ）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンザミド（融
点１００〜１０２℃）を与えた。
ネシウム上で乾燥してから真空下に蒸発した。ベンゼン
とヘキサンとの混合物からの再結は２４０ｇ＜８６％）
の灰白色の２，５−ビス（２゜２．２−）リフルオロエ
トキシ）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンザミド（融
点１００〜１０２℃）を与えた。
２．５−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ”）
−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンザミド０．３３モル
（１３４，，７ｇ） 、氷酢酸１．３４７ ／及び炭素
上５％白金１３．５ｇの混合物をパル装置巾約４．５ｋ
ｇ（約１０ボンド）の水素圧で室温下に還元した。反応
は６〜７時間で完結した。反応混合物を濾過して触媒を
イソプロピルアルコールで洗った。溶液と洗液とを蒸発
して残留物を得た。この残留物にヘキサンを加えて得ら
れた白色固体を集めアセトンとヘキサンとの混液から再
結した。
−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンザミド０．３３モル
（１３４，，７ｇ） 、氷酢酸１．３４７ ／及び炭素
上５％白金１３．５ｇの混合物をパル装置巾約４．５ｋ
ｇ（約１０ボンド）の水素圧で室温下に還元した。反応
は６〜７時間で完結した。反応混合物を濾過して触媒を
イソプロピルアルコールで洗った。溶液と洗液とを蒸発
して残留物を得た。この残留物にヘキサンを加えて得ら
れた白色固体を集めアセトンとヘキサンとの混液から再
結した。
収率７１％で２，５−ビス（２，２，２−１−リフルオ
ロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミ
ドアセテート（融点１５０〜１５２℃）が得られた。残
留液の濃縮により収率１８％で追加の生成物（融点１４
８〜１５０℃）が第２収得物として得られた。
ロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミ
ドアセテート（融点１５０〜１５２℃）が得られた。残
留液の濃縮により収率１８％で追加の生成物（融点１４
８〜１５０℃）が第２収得物として得られた。
手続補正書（方式）も
特許庁長官 吉 １）文 毅 殿
１、事件の表示 昭和６３年特許願第１３５３６３
号３、補正をする者 事件との関係 出願人 ４、代理人
号３、補正をする者 事件との関係 出願人 ４、代理人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記の諸工程即ち （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但しＸ（複数）は同一であってＯＨ及び Ｂｒから選ばれる〕の化合物を式 ＣＦ＿３ＣＨ＿２Ｏ−Ａ 〔但しＡはＸがＯＨの時に−ＳＯ＿２ＣＦ＿３であり、
又はＡはＸがＢｒの時にアルカリ金属である〕の適宜の
アルキル化剤と反応させて１，４−ビス（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）ベンゼンをつくり、 （ｂ）このものをルイス酸触媒の存在下にアセチル化し
て２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
アセトフェノンをつくり、（ｃ）該置換アセトフェノン
を次亜塩素酸塩と反応させて２，５−ビス（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）安息香酸をつくり、 （ｄ）この酸化合物を無機性塩化物と反応させて酸塩化
物をつくり、次に （ｅ）上記工程（ｄ）の生成物を２−（アミノメチル）
−ピペリジンと反応させることにより、任意にアセテー
ト塩として回収され得る所望製品をつくることを特徴と
する下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）−ベンザミドの
製造方法。 ２、第１銅イオン又は第２銅イオンの存在下に、２，２
，２−トリフルオロエタノールを含有する強度に極性の
溶媒中で、１，４−ジブロモベンゼンと式 ＣＦ＿３ＣＨ＿２Ｏ−Ａ 〔但しＡはアルカリ金属である〕の適宜のアルキル化剤
とを反応させることによって中間物質である１，４−ビ
ス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンが製
造される特許請求の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2133179A | 1979-03-19 | 1979-03-19 | |
| US2133279A | 1979-03-19 | 1979-03-19 | |
| US21332 | 1979-03-19 | ||
| US21331 | 1979-03-19 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3467180A Division JPS55143967A (en) | 1979-03-19 | 1980-03-18 | Manufacture of 2*55bis*2*2*22trifluoroethoxy** nn*22piperidylmethyl*benzamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01104045A true JPH01104045A (ja) | 1989-04-21 |
| JPH0251906B2 JPH0251906B2 (ja) | 1990-11-08 |
Family
ID=26694559
Family Applications (8)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63135367A Granted JPH01125341A (ja) | 1979-03-19 | 1988-06-01 | ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフェノン及びその製造方法 |
| JP63135363A Granted JPH01104045A (ja) | 1979-03-19 | 1988-06-01 | ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミドの製造方法 |
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| JP63135369A Granted JPH01125343A (ja) | 1979-03-19 | 1988-06-01 | ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−α，α，α−トリクロロアセトフェノン及びその製造方法 |
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