CH643840A5 - Procede de granulation de la trans-dl-1-hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrodibenzo(b,d)pyran-9-one. - Google Patents
Procede de granulation de la trans-dl-1-hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrodibenzo(b,d)pyran-9-one. Download PDFInfo
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Description
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Claims (2)
1. Procédé de préparation de la trans-dl-l-hydroxy-3-(l',r-dimé-thylheptyl)-6,6-diméthyl-6a, 7, 8,9,10,10a-hexahydrodibenzo[b, d]pyran-9-one en vue de son administration par voie orale à des mammifères, caractérisé en ce qu'on dissout ledit composé et de la polyvinylpyrrolidone ou du polyéthylèneglycol dans de l'êthanol anhydre et on utilise la solution visqueuse ainsi formée pour granu-ler un excipient insoluble dans l'êthanol et acceptable sur le plan pharmaceutique, par mélange soigneux de la solution avec l'excipient puis séchage du produit granulé ainsi formé.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on dissout de la polyvinylpyrrolidone et de la trans-dl-l-hydroxy-3-(l', r-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6a, 7, 8, 9,10,10a-hexahydrodiben-zo[b,d]pyran-9-one dans l'êthanol pour former la solution de granulation.
La nabilone [trans-dl-l-hydroxy-3-(r,l'-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6a, 7, 8, 9,10, 10a-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-one] fait partie d'un groupe d'intermédiaires utiles préparés par Farenholtz, et al., «J. Am. Chem. Soc.», 88, 2079 (1966), 89, 5934 (1967) pour la préparation du A9-THC (tétrahydrocannibinal) et de ses homologues alkylés comportant des groupements alkyle de 1 à 10 atomes de carbone sur le carbone C-3. (®-THC est le trans-dl-l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6,9-triméthyl-6a,7,8,10a-tétrahydrodibenzo[b,d]pyranne). Dans les brevets des E.U.A. N°s 3928598, 3953603, 3946673 et 3998188, Archer indique que la nabilone, en plus d'être un intermédiaire utile, a une activité comme médicament antidépresseur, antianxiété, analgésique et/ou sédatif, et Archer et Lemberger ont en outre étendu ces actions utiles à celle d'antiémétique et à l'action pour le traitement des glaucomes, voir les brevets des E.U.A. Nos 4087545 et 4087547. La nabilone n'est pas bien absorbée par l'intestin pendant l'administration orale. Thakker et al., « J. Pharm. Pharmac.», 29, 783 (1977) décrivent certaines compositions utiles de la nabilone, comprenant une dispersion dans la polyvinylpyrrolidi-none. Thakker et al. mélangent la nabilone avec la PVP dans un rapport de 1:2-20 dans un solvant comme l'êthanol puis chassent le solvant par évaporation sous vide. Le produit ainsi obtenu est un solide vitreux qui doit d'abord être brisé puis réduit en une poudre fine pour le disperser uniformément dans d'autres excipients pharmaceutiques avant son introduction dans des capsules de gélatine s'emboîtant.
Cette invention est un procédé permettant de fournir une composition de granulation pour la nabilone qui évite les défauts et les difficultés de la dispersion solide susmentionnée de Thakker et al.
En particulier, l'invention fournit une solution de nabilone et de polyvinylpyrrolidone dans l'êthanol, en tant que solution de granulation. Cette solution est ensuite utilisée pour granuler des excipients et supports pharmaceutiques comme l'amidon, le lactose, la cellulose, etc. Après séchage et broyage, le matériau granulé en poudre peut être mélangé avec d'autres matériaux pour préparer une composition que l'on peut introduire dans des capsules de gélatine s'emboîtant comme prévu. En d'autres termes, la dispersion nabilone-PVP de Thakker et al. est formée in situ comme composant de granulation pour des excipients qui sont insolubles dans l'êthanol. Le rapport de la nabilone à la PVP, dans la nouvelle composition de granulation comme dans les dispersions de Thakker et al., est d'une partie de nabilone pour deux à vingt parties de PVP.
Un produit de granulation ainsi préparé a une excellente stabilité en ce qui concerne la nabilone, et les données de dissolution montrent que la granulation est équivalente à la dispersion de Thakker et al., préparée sous forme d'un verre dans l'êvaporateur rotatif puis pulvérisée. On a montré chez les chiens une disponibilité biologique équivalente pour la composition granulée de cette invention par rapport à la dispersion de Thakker et al.
D'autres dispersions de nabilone préparées par Thakker et al., comprenant une dans le polyéthylèneglycol, peuvent être préparées de même in situ sur l'excipient particulier en utilisant le nouveau procédé tel que décrit pour la dispersion de nabilone et de PVP ci-dessus: solution dans l'êthanol puis granulation d'un excipient insoluble dans l'êthanol.
Cette invention est en outre illustrée par l'exemple spécifique suivant.
Exemple
On dissout 5 g de nabilone dans 125 ml d'éthanol anhydre et on y dissout 45 g de polyvinylpyrrolidone (PVP). On ajoute la solution visqueuse résultante à 450 g de poudre fluide d'amidon dans un malaxeur Hobart. On utilise une petite quantité d'éthanol anhydre supplémentaire pour introduire par rinçage le reste de la solution nabi-Ione-PVP dans le malaxeur. Après un malaxage soigneux, on tamise à l'état humide le produit granulé sur un tamis d'une ouverture de maille de 4,76 mm (on peut également utiliser un tamis d'une ouverture de maille de 3,36 mm). Le produit granulé tamisé est séché à l'air puis broyé jusqu'à la granulométrie désirée dans un broyeur à boulets.
Une granulation nabilone-PVP-amidon ainsi préparée peut être ensuite mélangée à d'autres excipients pour obtenir un mélange final ayant la concentration désirée en nabilone en vue de son introduction dans des capsules de gélatine s'emboîtant vides.
On peut utiliser d'autres excipients insolubles dans l'êthanol, comme le lactose, le mannitol et le dextrose, à la place de l'amidon fluide, pour préparer le produit granulé précédent.
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