DD220225A5 - Verfahren zur herstellung einer festkoerperdispersion von chlorthalidon - Google Patents
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Abstract
DIE ERFINDUNG BETRIFFT EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG EINER WASSERLOESLICHEN, PHARMAZEUTISCH ANNEHMBAREN FESTKOERPERDISPERSION VON CHLORTHALIDON FUER DIE ANWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL, INSBESONDERE ALS DIURETIKUM. ZIEL DER ERFINDUNG IST DIE BEREITSTELLUNG EINES VERBESSERTEN VERFAHRENS, MIT DEM DIE BILDUNG VON ALKYLETHER-NEBENPRODUKTEN VERMIEDEN WIRD. ERFINDUNGSGEMAESS WERDEN WASSERLOESLICHE CHLORTHALIDON-DISPERSIONEN VERMITTELS EINES VERFAHRENS HERGESTELLT, WELCHES SICH ZUSAMMENSETZT AUS (A) DEM BILDEN EINER LOESUNG AUS WASSERLOESLICHEM, PHARMAZEUTISCH ANNEHMBAREN POLYMEREN TRAEGERSTOFF UND EINEM C TIEF 1-C TIEF 4-ALKANOL, (B) DEM AUFLOESEN VON CHLORTHALIDON IN DER SO GEBILDETEN LOESUNG UND (C) DEM ENTFERNEN DES C TIEF 1-C TIEF 4-ALKANOLS AUS DER LOESUNG DURCH ABDAMPFEN, WOBEI DIE MENGE DES GENANNTEN TRAEGERSTOFFES INSOFERN WIRKSAM IST, ALS SIE DIE BILDUNG DES ALKYLETHER-NEBENPRODUKTES AUS DER REAKTION VON CHLORTHALIDON MIT DEM C TIEF 1-C TIEF 4-ALKANOL WESENTLICH UNTERDRUECKT. EIN BEVORZUGTER WASSERLOESLICHER TRAEGERSTOFF IST POLYVINYLPYRROLIDON, UND EIN BEVORZUGTES C TIEF 1-C TIEF 4-ALKANOL IST METHANOL.
Description
A .
Berlin, 11· 7. 1984 AP G 07 C/260 896/4 63 651 18
Verfahren zur Herstellung einer JFestkorperdispersion von Chlorthalidon ,
-Anwendungsgebiet, der Erfindung
cv . ' . '-
" . ' Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen, pharmazeutisch annehmbaren festkörperdispersion von Ghlortnalidon·
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung wird angewandt als Arzneimittel, insbesondere als Diuretikum·
Chlorthalidon ist ein wohlbekanntes Diuretikum, welches bereits seit den frühen sechziger Jahren in breitem Umfang gehandelt worden ist. Ohlorthalidon hat jedoch eine begrenzte Wasserlöslichkeit (bis 120yUg/ml) und wird demzufolge vom menschlichen Magen-Darm-Kanal nicht besonders gut absorbiert· Der hohe Schmelzpunkt von Chlorthalidon (225 0C) deutet darauf hin, daß Chlorthalidon-Kristalle eine sehr hohe Gitterenergie aufweisen, welche wiederum die Auflösung behindern und damit die Absorption- aus den Magen-Darm-Flüssigkeiten verringern kann· Es besteht demzufolge ein Bedarf an der Pindung von Verfahren zur Löslichkeitsver— ' besserung von Chlorthalidon und damit zur Steigerung seiner Bioverfügbarkeit·
1« 7 iU-fH
Ea ist bekannt, daß signifikante Verbesserungen der Lösung, und Bioverfügbarkeit von verschiedenen pharmazeutisch aktiven Bestandteilen mit geringer löslichkeit durch, die Anwendung von Festphasen-Di spe'rsionstechniken erzielt werden können, wie sie allgemein von W. L. Chiou et al., J. Pharm. Sei·, 60, 1281 (1971) und S. Riegelman et al·, US-PS 4.151 273 beschrieben werden. Wie im Artikel von Chiou definiert, ist unter dem Begriff "Pestkörperdispersion" ,"...eine Dispersion von. einem oder mehreren Wirkstoffen r·. in einem inerten Träger- oder Matrixmaterial im Pestzustand" zu verstehen, "welche durch das Schmelz-, (Fusions-), Lösungsmittel- oder Schmelz-Lösungsmittel-Verfahren hergestellt wurde." Die Dispersion eines Wirkstoffes in einem festen Träger- oder Verdünnungsstoff vermittels des traditionellen mechanischen Vermischens ist nicht in die Definition des Begriffes einbezogen« Pestkörperdispersionen können auch als "feste Dispersionen", "feste Lösungen" oder "Kopräzipitate" bezeichnet werden, wobei der letztgenannte Begriff häuf ig dann verwendet wird, wenn damit Festkörper- , dispersionen bezeichnet werden sollen, die durch das Löstmgsmittelverfahren gewonnen wurden.
Durch das Schmelzverfahren hergestellte Pestkörperdispersionen von Chlorthalidon in Harnstoff sind von D. Bloch et al., Pharm. Acta· HeIv., £7, 231 (1982) berichtet worden, ' wobei diese Dispersionen verbesserte Lösungsmerkmale zeigt en.«
Beim "Lösungsmittelverfahren" zur Herstellung von Pestkörperdispersionen wird der Wirkstoff herkömmlicherweise in einem wasserlöslichen Trägermaterial dispergier^, indem ein den aktiven Bestandteil und den Trägerstoff enthaltendes physikalisches Gemisch in einem gewöhnlichen organischen Lösungsmittel aufgelöst und dann das Lösungsmittel durch
Verdampfen entfernt wird· Die daraus resultierende feste Dispersion wird zurückgewonnen und zur Herstellung von geeigneten pharmazeutischen Formulierungen nach konventionellen Methoden verwendet« .
Im Fachgebiet sind verschiedene wasserlösliche Trägerstoffe bekannt, die sich zur Herstellung von pharmazeutische Agenzien enthaltenden Festkörperdispersionen unter Anwendung der Lösungsmittelmethode eignen· Beispiele für derartige Trägerstoffe sind wasserlösliche und pharmazeutisch annehmbare Polymere wie etwa Polyvinylpyrrolidon (PYP) und PoIyethylenglykol (PEG)· -
Für das Lösungsmittelverfahren zur Herstellung von Fest- ' körperdispersionen sind zahlreiche organische Lösungsmittel geeignet· Vorzugsweise sollte das Lösungsmittel (a) in der Lage sein, sowohl den Wirkstoff als auch den Trägerstoff aufzulösen, (b) sowohl gegenüber dem Wirkstoff als auch gegenüber dem Trägermaterial chemisch inert sein und (c) ausreichend flüchtig sein, um eine leichte Beseitigung durch Abdampfen unter Anwendung konventioneller Techniken zu ermöglichen·
O , ' ·.. .- . ' .
Von Alkanolen mit einem bis vier Kohlenstoffatomen dürfte im allgemeinen angenommen werden, daß sie sich für die Her-, stellung von Festkörperdispersionen vermittels des Lösungs-. mittelverfahrens eignen· Allerdings ist im Fachgebiet auch bekannt, daß die niederen Alkanole wie speziell Methanol und Ethanol in der Lage sind, mit Chlorthalidon entsprechend der nachfolgend skizzierten Reaktion, in welcher R für ' Q-j-C^-Alkyl steht, unter Bildung von Alkyl ethern zu reagieren:
ROH +-
Die obige Reaktion wird in der Literatur von, W· Graf et al·, HeIv. CMm. Acta., 42, 1085 (1959) und M. Auterhöff et al., Arch. Piiarm., 312, 876 (1979) beschrieben. Mit Blick auf die Reaktivität der niederen Alkanole gegenüber Chlorthalidon dürfte kein Fachmann geneigt sein, die niederen Alkanole und, dabei speziell Methanol und Ethanol als ,Lösungsmittel im Lösungsmittelverfahren zur Herstellung wasserlöslicher Festkörperdispersionen TOn Chlorthalidon zu verwenden, und dies umso weniger, als im Handel angebotene Chargen von Chlorthalidon Essigsäure als Verunreinigung enthalten können.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung einer wasserlöslichen, pharmazeutisch annehmbaren Festkörperdispersion von Chlorthalidon·
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Komponenten und geeignete Verfahrensschritte aufzufinden, welche die Herstellung einer Festkörperdispersion ivon Chlorthalidon mit
· ' — 5 -
Hilfe des Lösungsmittelverfahrens gestattet, ohne daß Alkylether—Nebenprodukte gebildet werden· -
Die vorliegende Erfindung vermittelt ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch annehmbarer wasserlöslicher Pestkörx perdispersionen von Chlorthalidon vermittels des Lösungsmittelverfahrens unter Verwendung eines C.-C,-Alkanols und dabei speziell Methanol oder Ethanol ohne eine wesentliche Bildung von Alkylethern als Abbauprodukte. Speziell umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung C-- einer wasserlöslichen, pharmazeutisch annehmbaren Pest körperdispersion von Chlorthalidon, bestehend aus
(a) Bildung einer lösung aus einem wasserlösliche^ pharmazeutisch annehmbaren polymeren Trägerstoff und einem,
Cb) Auflösen von Chlorthalidon in der auf diese Weise gebildeten Lösung, und
(c) Entfernen desC.-C.-Alkanols aus der Lösung vermittels Verdampfen,
wobei die Menge des genannten Trägerstoffes insofern wirksam O in Erscheinung tritt, als sie die Bildung des Alkylether-Uebenproduktes aus der Reaktion von Chlorthalidon mit dem C-j-C.4-Alkanol wesentlich unterdrückt.
Pestkörperdispersionen von Chlorthalidon, die unter Verwendung von Methanol als des üblichen Lösungsmittels sowie von Polyvinylpyrrolidon (PVP) als des wasserlöslichen und pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes (ein Masseanteil PVP zu zwei Masseanteilen Chlorthalidon) hergestellt wurden, zeigten bei "feabreichung von 25-mg^-Tabletten an Menschen signifikant höhere Blutpegel, raschere Gipfelwerte sowie
größere Flächen unter der Kurve als dies vergleichsweise bei
R
im Handel erhältlichen Hygroton -Tabletten der Fall war.
Der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte polymere Trägerstoff muß pharmazeutisch akzeptabel seinr und er muß sowohl in Wasser als auch in dem speziell für das Verfahren ausgewählten Cj-C«-Alkanol im wesentlichen löslich-sein· Darüber hinaus muß der polymere Trägerstoff, nach der Entfernung des Alkanols eine Festkörperdispersion von Chlorthalidon bilden können, und desgleichen muß er in der Lage sein, die Btherbildung unterdrücken zu können, die sich aus der weiter oben diskutierten Reaktion des Chlorthalidons mit demCj-C.-Alkanol ergibt· Die Fähigkeit eines polymeren Trägerstoffes zur Unterdrückung der Etherbildung kann routinemäßig festgestellt werden, indem Chlorthalidon in. einem C--C,-Alkanol wie etwa Methanol in Anwesenheit sowie in Abwesenheit 'des polymeren Trägerstoffes in einem Glasbehälter aufgelöst wird und indem aliquote Mengen'der Lösung (zu unterschiedlichen Zeiten bis hin zu 24 Stunden entnommen) vermittels Techniken der Hochdruck-Flüssigkeitschromatografie hinsichtlich ihres Ghlorthalidph-Gehaltes analysiert werden· Als hinnehmbarer Chlorthalidon-Verlust gelten bis zu etwa 2 % nach 24 Stunden bei 40 0C, ' ' . ' ;' ' '.; ·.. ' ' ' ' ,.; "
Ein bevorzugter polymerer Trägerstoff ist Polyvinylpyrrolidon (PVP), dessen allgemeine Anwendungsweise zur Herstellung von Festkörperdispersionen von pharmazeutischen Wirkstoffen in der weiter oben angeführten Arbeit von Chiou et al· beschrieben ist· Wie ebenfalls bereits im vorliegenden Test erörtert wurde, deutet die Literatur darauf hin, daß die Reaktion von Chlorthalidon und Methanol zur Bildung von Ether-Hebenprodukten durch starke Säuren wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure katalysiert wird· Inzwischen haben sich auch Hinweise darauf ergeben, daß die Reaktion zwischen
, . . . - γ —
Chlorthalidon und Methanol darüber hinaus auch durch Spurenmengen von Schwermetallionen wie etwa Eisen- oder Uiekel-s ionen katalysiert wird, welche als Spurenverunreinigungen in handelsüblichem Chlorthalidon vorliegen können oder die auf Grund der Verwendung von Verarbeitungsgerätschaften vorliegen können, welche aus Eisen oder Bisenlegierungen wie etwa rostfreiem Stahl gefertigt wurden· Wenngleich sich auch nunmehr herausgestellt hat, daß die.Essigsäure, welche in Handelsproben von Chlorthalidon vorliegen kann, die Reaktion der Bildung von Ether-Uebenprodukten nicht· an sich kataly-( siert, so liegen doch Hinweise dafür vor, daß die Essigsäure die katalytisch^ Wirkung von Schwermetal!ionen auf die Etherbildung beschleunigen kann* Es wird angenommen, daß PVP die Bildung von Ethern primär durch Komplexbildung von Schwermetallionen-Spurenmengen unterdrückt und diese so für die Katalyse unverfügbar macht. Die Unterdrückung der Etherbildung kann zu einem geringeren Ausmaß auch einer schützenden Wirkung zugeschrieben werden, die sich aus der Bildung eines chemischen Komplexes zwischen Chlorthalidon und PVP ergibt, oder sie kann einer Mediumwirkung bei hohen PVP-Konzehtrationen zugeschrieben werden.
_^ Die Menge des im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten polymeren Trägerstoffes muß ausreichen, um die Bildung von Ether-Hebenprodukten beim Vermischen von Chlorthalidon mit dem C|-C.-Alkanol im wesentlichen zu unterdrücken und um nach dem Entfernen des Alkanols eine wasserlösliche Pestkörperdispersion von Chlorthalidon zu liefern.
Bei Verwendung von Methanol muß die Menge des im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten PVP mindestens 20 Masse-% (ein Teil PVP zu vier Teilen Chlorthalidon) der zusammengenommenen Gesamtmasse von Chlorthalidon und PVP betragen. Ein Bereich von etwa 20 bis etwa 99 Masse-% (ein Teil Chlorthalidon zu 100 Teilen PVP) PVP am zusammengefaßten Gesamt-
gewicht von PVP und Chlorthalidon kann genutzt werden. Ein Bereich von etwa 20 bis etwa 66 Masse-% Iein Teil PYP zu 0,5 Seilen Chlorthalidon) PVP ist bevorzugt· Bei Verwendung, von glasausgekleideten Gerätschaften macht die Optimalmässe an PVP etwa 25 lasse-% aus (ein Teil PVP zu drei Teilen Chlorthalidon). Bei Einsatz von Gerätschaften aus rostfreiem Stahl ist es erforderlich, zur Erreichung optimaler Ergebnisse mehr PVP einzusetzen," wobei etwa 33 Masse-% PVP (ein Teil PVP zu zwei Teilen Chlorthalidon) am meisten bevorzugt werden.
Die Menge des im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten C^f-C.-Alkanols sollte ausreichend sein, um sowohl den polymeren Trägersijioff als auch das Chlorthalidon löslich zu machen. Dem Fachmann wird einleuchtenj daß die besten Ergebnisse beim großtechnischen Einsatz bei Anwendung der höchstmöglichen Konzentration an Ghlorthalidon zu erreichen sein werden. Mithin sollte das Verfahren optimalerweise bei Chlorthalidon-Konzentrationen an den oberen Grenzen der Löslichkeit durchgeführt werden. Die apparente Gleichgewichts-Löslichke,it von Chlorthalidon bei 26 0C in verschiedenen Älkanolen gestaltet sich folgendermaßen:
Methanol - 76,1 mg/ml; Ethanol - 15,5 mg/ml; Isopropanol 3»2 mg/ml. V
Um das Chlorthalidon in der Lösung νςη polvmerem Trägerstoff in dem-geeigneten C.-C.-Alkanol vollständig löslich zu machen, kann es sich als notwendig erweisen, das Initialgemisch zu erhitzen. Bei Verwendung von Methanol beispielsweise kann das durch Zusetzen von Chlorthalidon zu der Lösung von polymerem Trägerstoff im C-j-C .-Alkanol gebildete Gemisch (speziell PVP in Methanol) auf eine Temperatur im Bereich von etwa 55 bis 58 0C erhitzt v/erden, um eine vollständige Lösung zu bewirken. Dem Fachmann sollte klar sein, daß das PVP an
sich die Löslichkeit von Chlorthalidon im C.,-C.,-Alkane 1 steigern kann· "
Die Reihenfolge des Zusetzens von Ghlorthalidon und des polymeren Trägerstoffes trägt kritischen Charakter beim Unterdrücken der Etherbildung· Es ist notwendig, den polymeren Trägerstoff in dem Cj-C.-Alkanol zwecks Bildung einer Lösung; aufzulösen, bevor Ghlorthalidon mit dem Alkanol in Berührung kömmt. Wird dem C^-C.-Alkanol ein ,physikalisches Gemisch ,--N aus Ghlorthalidon und polymerem Trägerstoff zugesetzt (wie dies von Chiou weiter oben beschrieben wurde), dann wird die Etherbildung nicht ausreichend unterdrückt· Wird ähnlicherweise Chlorthalidon zuerst zwecks Bildung einer Lösung in dem C^-C.^Alkanol aufgelöst und der polymere Trägerstoff anschließend zugesetzt, dann wird auch hier die Etherbildung nicht ausreichend unterdrückt. Wird das Chlorthalidon einer Lösung des polymeren Trägerstoffes im C^-C,-Alkanol· zugesetzt, dann wird die Etherbildung im wesentlichen unterdrückt, und die Festkörperdispersion wird nach dem Verdampfen des C--C,-Alkanols keine wesentlichen Mengen an unerwünschten Ether-Hebenpfodukten enthalten·
Ist das Chlorthalidon der Lösung aus polymerem Trägerstoff und C^-C,-Alkanol erst einmal zugesetzt, dann bleibt die Lösung hinsichtlich einer Etherbildung über mindestens eine Stunde bei fortgesetztem Erwärmen sowie über mindestens vier Tage bei Raumtemperatur stabil· Während der normalen ( Verarbeitung unter Einsatz von Methanol und PVP braucht die Temperatur lediglich bei 55 0C über etwa zehn Minuten hinweg gehalten zu werden, um eine vollständige Auflösung des Chlorthalidons zu ermöglichen·
Bei den im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten C.-G.-Alkanolen handelt es sich um gesättigte organische Mono-
alkohole mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, d# h· um Methanol, .Ethanol', n-Propanol, -Isopro panel-, n-Butanol, Isobutanol oder tert·-Butanol. Methanol und Ethanol werden bevorzugt· Methanol wird am meisten bevorzugt, da es in der Lage ist, Chlorthalidon bei höheren Konzentrationen aufzulösen· . :
Dem Fachmann wird klar werden, daß das erfindungsgemäße Verfahren in Anwesenheit einer ehe1atbildenden Substanz wie beispielsweise in· Anwesenheit von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) durchgeführt werden kann, welche die Menge der in der Lösung vorhandenen Schwermetallspuren zu Komplexen umformen und weiter reduzieren kann· Wird EDTA gemeinsam mit Methanol als Lösungsmittel verwendet, dann muß auch Wasser (mindestens 5 %) in die Lösung einbezogen werden, um ,die EDTA löslich zu machen* Dies verringert indes die Löslichkeit von Chlorthalidon und steigert damit die erforderliche Menge an Methanol· Bei Verwendung einer chelatbildenden Substanz in Kombination mit dem polymeren Trägerstoff kann die Menge des polymeren Trägerstoffes reduziert werden« Bei der Auswahl und der Anwendung eines speziellen chelatbildenden Stoffes braucht der Fachmann nicht beraten zu werden·
Die Darstellung der Festkörperdispersion von Chlorthalidon aus der durch Auflösen von ChIorthalidon in einer Lösung von polymerem Trägerstoff im Cj-C»-Alkanol gebildeten Lösung kann unter Anwendung von Vorgehensweisen erfolgen, wie sie auf dem Gebiet des Abdampfens von Lösungsmittels herkömmlich sind· Die getrocknete wasserlösliche Festkörperdispersion von Chlorthalidon kann direkt als Diuretikum genutzt werden, auf Wunsch kann sie aber auch in konventionelle feste pharmazeutische Dosierungsformen wie etwa Tabletten oder Kapseln inkorporiert werden, wofür sich herkömmliche pharmazeutische Verfahren oder Techniken anbieten· In einer bevorzugten Me-
thode der Darstellung der Festkörperdispersion von Chlor— thalidon in PVP aus Methanol wird die Chlprthalidon und PlTP" enthaltende Methanollösung auf Laktose (oder einen anderen geeigneten Exzipienten) spriihbescbichtet, wobei ein Fließbettgranulator unter Anwendung konventioneller Techniken eingesetzt wird, um auf diese Weise ein freifließendes Pulver zu erbringen, in welchem die Laktoseteilchen von einer Beschichtung aus Festkörperdispersion umgeben sind· Die resultierende Festkörperdispersion kann in konventionelle feste pharmazeutische Formulierungen (z. B· Tabletten oder w Kapseln) unter Anwendung von Methoden inkorporiert werden, wie sie in der pharmazeutischen Kunst bekannt sind«
Wirdzur Beseitigung des Methanols aus Chlorthalidon und PTP - enthaltenden Lösungen ein Fließbettgranulator eingesetzt, dann kann die während der Aufbereitung gewählte Produkttemperatur sowohl den Ethergehalt als auch den Methanolgehalt des Bndproduktes beeinflussen. Beste Resultate werden bei Anwendung einer Kombination von Sprührate und Einläßlufttemperatur erzielt, welche eine Produkttemperatur zwischen 45 und 55 0C aufrechterhält·
Λ) Auf Wunsch kann restliches Methanol beseitigt werden, indem ;. auf das laktosebeschichtete Produkt im Fließbettgranulator Wasser gesprüht wird· Beste Ergebnisse werden erzielt, wenn eine Kombination von Sprührate und Einlaß-Lufttemperatur gewählt wird, welche eine Produkttempeiatür zwischen 28 und 32 0C aufrechterhält·
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die sich für die Verwendung der hier beschriebenen erfindungsgemäß hergestellten Festkörpeirdispersionen von Chlorthalidon eignen, werden sich dem Fachmann ohne weiteres anbieten· Bei den Zusammensetzungen kann es sich vorzugsweise um Tabletten oder Kapseln han-
· ·. . :. ν- 12 - '. ' .'·
dein, welche darüber hinaus noch andere herkömmliche inerte Trägerstoffe oder Exzipienten wie etwa Schmelzmittel, zer-' fallsfördernde Stoffe, Füllstoffe, Ummantelungsstoffe usw. enthalten können. Bei Tabletten, die eine auf Laktoseteilchen beschichtete Festkörperdispersion von Chlorthalidon in PTP enthalten, sind bevorzugte Exzipienten: mikrokristalline Zellulose, Natrium-Stärkeglykolat, kolloidales Silikondioxid sowie Magnesiumstearat. Die Chlorthalidon-Menge in einer Tablette kann vorzugsweise zwischen etwa 5 mg bis^etwa 25 mg reichen· Zur Zeit wird eine 25 mg Chlorthalidon enthaltende gepreßte Tablette auf dem Markt angeboten. Die übliche Tagesdosis Chlorthalidon beträgt. 0,2 bis 1,3 mg/kg·
Die vorliegende Erfindung beinhaltet des weiteren ein Verfahren zur Induzierung von Diurese bei einem Warmblüter einschließlich Mensch, wobei das Verfahren darin besteht, dem genannten Warmblüter eine vermittels des beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellte Chlorthalidon-Festkörperdispersion in einer llenge zu verabreichen, welche genügt, um Diurese zu induzieren« In einer bevorzugten Methode nutzt die Festkörperdispersion PVP als Dispergierungshilfsmittel, und die Dispersion ist auf Laktoseteilchen sprühbeschichtet· Es wird bevorzugt, die Festkörperdispersion oder die auf Laktose sprühbeschichtete Festkörperdispersion in Form einer gepreßten Tablette zu verabreichen, welche auch - noch andere pharmazeutisch annehmbare Exzipienten enthält.
Die nachstehenden Ausführungsbeispiele illustrieren'spezifische Verkörperungen der vorliegenden Erfindung. Darunter ist jedoch nicht zu verstehen, daß die Erfindung durch die nachfolgend beschriebenen spezifischen Verkörperungen eingegrenzt werden soll: .
Ausführungsbeispiel· 1 .
Α· Durch Zusetzen von PVP zu Methanol in ein Glasgefäß wird eine Lösung von 666,0 g Polyvinylpyrrolidon ( PTP) in 25 1 Methanol hergestellt· Der Lösung werden 2000,0 g Chlorthalidon zugesetzt« Die Lösung wird auf 55 bis 58 0G erwärmt, um das Chlorthalidon aufzulösen· lach Kühlen auf Raumtemperatur wird die resultierende Lösung unter Einsatz eines Fließbettgranulators (Glatt WSG-5) auf 5334,Og Laktose ("" . sprühbeschichtet· Folgende Temperaturbedingungen und Spriihraten werden für den Sprühbeschichtungsprozeß gewählt:
'Einlaßlufttemperatur: 100 0C
Lösungs-Sprührate: v 137 ml/min
Durchschnittliche Produkttemperatur
während der Verarbeitung: ' 70 0C Endprodukttemperatur: 80 0C
B· Eine Lösung von 2000,0 g Chlorthalidon in 25 1 Methanol wird durch Zusetzen von Chlorthalidon zu Methanol und Erwärmen des Gemisches auf 55 bis 58 0C zubereitet· Der Lösung werden 666,0 g PVP zugesetzt* Die resultierende Lösung wird TS, unter Einsatz eines Fließbettgranulators auf Laktose sprühbeschichtet, wobei ähnliche Prozeßbedingungen gewählt werden wie gemäß Beschreibung in Teil A. v
C· Die in !eil A und Teil B gewonnenen Festkörperdispersionsprodukte wurden hinsichtlich ihres Gehaltes an Chlorthalidon und Chlorthalidon-Methylether analysiert· Das gemäß Beschrei-, bung in Teil k* gewonnene Produkt wies aus, daß etwa 0,8 % des Ghlorthalidons'zu Methylether umgewandelt worden war, während das gemäß Beschreibung in Teil B gewonnene Produkt auswies, daß etwa 37 % in Methylether überführt worden waren· Die gemäß Beschreibung in Teil A und Teil B gewonnenen Trokkenerzeugnisse wurden in einer Menge in Hartgelatinekapseln
eingefüllt, welche einem Betrag von 25 mg Chlorthalidon ent sprach· Bei Verabreichung an Beagle-Hunde erbrachte das Produkt von feil A signifikant höhere Blutwerte, raschere Zeiten bis zur Erreichung des Gipfels sowie größere Flächen unter der Kurve als vergleichsweise die im Handel erhältlichen Hygroton -Tabletten (25 mg).
Bei ähnlicher Verabreichung an Hunde erbrachte das Produk ,aus Teil B signifikant niedrigere Blutgehaltswerte sowie weniger rasche Zeiten bis zur Erreichung der Gipfelwerte wie vergleichsweise das Produkt aus Teil A· · , .
Durch Zusetzen von PVP zu Methanol in ein Gefäß aus rostfreiem Stahl wurde eine Lösung von 22,5 kg Polyvinylpyrrolidon (PVP) in 363 1 Methanol hergestellt. Der Lösung werden 45 kg Chlorthalidon zugesetzt. Zwecks Auflösung des Chlorthalidons wird' das Gemisch auf 55 0C erwärmt. Bach einstündigem Halten der Lösung auf 55 0C wird die Lösung abgekühlt' und 18 h lang auf Raumtemperatur gehalten· Die Lösung wird dann auf 112,5 kg Laktose (USP Past I1Io) aufgesprüht, wobei ein Pließbettgranulator (Glatt WSG-120) verwendet wird. Die Temperaturbedingungen sowie die Sprührate gestalten sich für den SprühbeSchichtungsprozeß wie- folgt: >
Einlaß-Lufttemperatür: 60 0C ,
Lösungs-Sprührate: , / 1,0 l/min
Durchschnittliche Produkttemperatur,
während der Verarbeitung: 49 0C ^
Endprodukttemperatur: 75 0C
Hach Beendigung des Sprühvorganges wurde das Erwärmen bei einer Einlaß-Lufttemperatur von 84 0C noch 10 min lang weitergeführt.
. ' \ .
Das dergestalt im Sprühbeschichtungsprozeß gewonnene Produkt zeigte die folgenden Analysenwerte: \
' Ghlorthalidon 240 mg/g '
Chlorthalidon-Methylether 0,9 mg/g Ghlorthalidon-Karbonsäure 0,0 mg/g
Rest-Methanol ' 1,8% (M/M> Auflösung (in 10 min aufgelöste %) 100 %
<---
Ausftlhrungsbeispiel 3
Die folgende Prozedur veranschaulicht die Wasserbehandlung, des Produktes auf dem Pließbettgranulator zur Beseitigung von restlichem Methanol.
Eine 139,3-kg-Charge von Chlorthalidon/PVP-Dispersion auf \ Laktose (hergestellt aus drei separaten Materialposten) wird im Pließbettgranulator mit Wasser besprüht, wobei die nach- . stehenden Temperaturen und Prozeßbedingungen gewählt werden:
Einlaß-Lufttemperatur: Spriihrate:
--Λ Durchschnittliche Produkttemperatur während der Verarbeitung: Pinale Produkttemperatur Gesamtmenge an versprühtem Wasser: "Verstrichene Gesamt-Sprühzeit:
Die Analyse des Produktes vor und nach der Wasserbehandlung erbrachte die folgenden Resultate:
| 85 ο | G | ml/min | 0 |
| 1800 | C | ||
| 31 ° | kg | ||
| 65 ° | ti | ||
| 300 | |||
| 3,25 |
zuvor danach
| 7400 | 172 |
| 231 | 248 |
| 0,6 | 0,6 |
| 0,3 | 0,4 |
Methanol (ppm)
Chlorthalidon (mg/g) '
Chlorthalidon-Methylether (mg/g) Chlorthalidon-Hydrolyseprodukt (mg/g)
25 mg Chlorthalidon enthaltende Tabletten werden vermittels konventioneller Kompreseionsmethoden hergestellt. Eine bevorzugte Formulierung für die Tabletten wird nachfolgend dargestellt; . .
' .'.'. Menge
(mg/Tablette)
Chlorthalidon/PTP-Dispersion, sprühbeschichtet auf Laktose, 250 mg/Chlor- (j thalidon (hergestellt bei Anwendung eines Verhältnisses von 1 Masseanteil PYP zu
2 Masseanteilen Chlorthalidon) 100,00
Mikrokristalline Zellulose NF . . . 44,5
Hatrium-Stärkeglykolat EP 6,0
Kolloidales Silikondioxid UP , 2,0-
Magnesiumstearat USP ' 0,5
Theoretische Tablettenmasse 153»O mg
Claims (8)
1. Verfahren zur'Herstellung einer wasserlöslichen, pharmazeutisch, annehmbaren Festkörperdispersion von Chlorthalidon, gekennzeichnet dadurch, daß es sich zusammensetzt aus
(a) dem Bilden einer Lösung aus wasserlöslichem, pharmazeutisch annehmbaren polymeren Trägerstoff und einem
, ,Cj-C.-Alkanol,
(b) dem Auflösen von Chlorthalidon in der so gebildeten Lösung und .
(e) dem Entfernen des C^-C2,-Alkanols aus der Lösung durch Abdampfen, .
wobei die Menge des genannten Trägerstoffes insofern wirksam ist, als sie die Bildung des Alkylether-Kebenproduktes aus der Reaktion von Chlorthalidon mit dem C|-C--Alkanol wesentlich unterdrückt·
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem polymeren Trägerstoff um -Polyvinylpyrrolidon handelt· i
3« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem C1-C .-Alkanol um Methanol handelt·
4· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Trägerstoff um Polyvinylpyrrolidon und bei dem C*-C,-Alkanol um Methanol handelt.
5· Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß das . Verhältnis von Polyvinylpyrrolidon zu Chlorthalidon in Masseante.ilen mindestens 1 : 4 beträgt·
- - -- . · -.' : '- ; .·. : <- 18 -* - -
6* Verfahren nach Punkt 5» gekennzeichnet dadurch, daß das' Masseverhältnis von Polyvinylpyrrolidon zu Ohlorthalidon von 10 bia 1:0,5 reicht.
7· Verfahren nach Punkt 5i» gekennzeichnet dadurch, daß das Verhältnis von Polyvinylpyrrolidon zu Chlorthalidon in .Masseanteilen von 1:3 bis 1:2 reicht·
8« Verfahren nach1Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß das Methanol durch Sprühbeschichten der^'Lösung auf Lakto.se- < teilchen von der Lösung entfernt wird.
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