DD151171A5

DD151171A5 - Verfahren zur stabilisierung von halogenierungsmitteln

Info

Publication number: DD151171A5
Application number: DD80218814A
Authority: DD
Inventors: Jun Alpheus Bingham
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-02-01
Filing date: 1980-02-01
Publication date: 1981-10-08
Also published as: FI67085B; JPS55104290A; NO159726B; JPS6254312B2; FI67085C; GB2041939A; LU82122A1; MX6641E; SU999976A3; PL120815B1; ES8101615A1; GB2041939B; CS214695B2; FR2447929A1; MW780A1; AU533041B2; IT8019611A0; DK41380A; DK146130B; PL221747A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung von Halogenierungsmitteln, so dasz letztere auch ueber laengere Zeitraeume ihre volle Wirksamkeit beibehalten. Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Stabilisierung von kinetisch gesteuerten Produkten einer Reaktion aequivalenter Mengen aus einem geeigneten Triarylphosphil und Chlor oder Brom in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Loesungsmittel, wobei erfindungsgemaesz Halogenierungs- und Loesungsmittel mit einer stabilisierenden Menge einer tertiaeren Aminbase oder eines Komplexbildners aus der Gruppe Lewissaeure-Metallhalogenid, Phosphorpentachlorid oder Brom vermischt, mit der Maszgabe, dasz man als Komplexbildner unter bestimmten Umstaenden Brom nicht verwendet.

Description

Aktenzeichen: X-5161

Anmelder:

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A.

Vertreter:

Patentanwaltsbüro Berlin Titel der Erfindung:

Verfahren zur Stabilisierung von Halogenierungsmitteln Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung von Halogenierungsmitteln.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Es wurde vor kurzem gefunden, daß bei Umsetzung bestimmter Triary!phosphite mit Chlor oder Brom in einem inerten organischen Lösungsmittel als Zwischenprodukte kinetisch gesteuerte Produkte gebildet werden, die sich mit verschiedener Geschwindigkeit spontan zu den entsprechenden thermodynamisch stabilen Isomeren umwandeln. Diese neuen kinetisch gesteuerten Triarylphosphit-Halogen-Verbindungen sind bessere Halogenierungsmittel als die entsprechenden bekannten thermodynamisch stabilen Produkte. Das Halogenierungsvermögen dieser kinetisch gesteuerten Produkte kann jedoch nur dann voll ausgenutzt werden und zur Geltung gelangen, wenn diese Verbindungen als Halogenierungsmittel verwendet werden, bevor sie sich in die thermodynamisch stabilere und weniger reaktionsfähige Form umgelagert haben.

Experimentell läßt sich dies erreichen, indem man die kinetisch gesteuerten Produkte bei niedriger Temperatur herstellt, und zwar unmittelbar bevor man sie für anschließende Halogenierungsreaktxonen verwendet. Die jeweilige kinetische Triarylphosphit-Halogen-Verbindung wird, dabei am besten in dem Lösungsmittel hergestellt, das auch für die später gewünschte Halogenierungsreaktxon eingesetzt wird. In einem solchen Fall gibt man das zu halogenierende Substrat dann einfach zu der sich bildenden Lösung der kinetischen Verbindung.

Ziel der Erfindung:

Die obigen Halogenierungsmxttel sind demnach nur begrenzt stabil, so daß sie nicht erst beliebige Zeit nach ihrer Herstellung unter unveränderter Wirksamkeit als Halogenierungsmxttel eingesetzt werden können. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, dieses Problem durch entsprechende Stabilisierung der zur Diskussion stehenden Halogenierungsmxttel zu beseitigen.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäß nun gelöst durch ein Verfahren zur Stabilisierung von Halogenierungsmitteln in Form kinetisch gesteuerter Reaktionsprodukte von Chlor oder Brom mit einem Triarylphosphit der allgemeinen Formel II

II

2188 η

in einer Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, das darin besteht, daß man solche Halogenierungsmittel mit einer stabilisierenden Menge einer tertiären Aminbase oder eines Halogenkomplexbildners versetzt.

Durch eine derartige Stabilisierung lassen sich ansonsten instabile Halogenierungsmittel herstellen und lagern, die mit Vorteil zur Herstellung bekannter 3-Halogen-cephemantibiotika eingesetzt werden können.

Die Erfindung betrifft daher vor allem ein Verfahren zur Stabilisierung von Halogenxerungsmitteln der allgemeinen Formel I

• ·

Ρ·Χ2

worxn

X Chlor oder Brom bedeutet und

Z für Wasserstoff, Halogen, Cj-C₄-AIkVl oder C₁-C₄-Alkoxy steht,

bei denen es sich um kinetisch gesteuerte Produkte einer Reaktion äquivalenter Mengen aus einem Triarylphosph.it der allgemeinen" Formel II

II

21 88 U

und Chlor oder Brom in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel handelt,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man diese Halogenierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer stabilisierenden Menge einer tertiären Aminbase oder eines Komplexbildners aus der Gruppe Lewissäure-Metallhalogenid, Phosphorpentachlorid oder Brom vermischt, mit der Maßgabe, daß man als Komplexbildner nicht Brom verwendet, falls X für Chlor steht.

Unter Halogen wird bei der Definition des Substituenten Z Chlor, Brom oder Iod verstanden. Die Angabe C₁-C₄-AIkYl bezieht sich auf Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, η-Butyl, sec.-Butyl, t-Butyl oder Isobutyl. Beispiele für C.-C₄~Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, t-Butoxy oder n-Butoxy.

Der in der allgemeinen Formel I für die Halogenierungmittel enthaltene Punkt (») soll lediglich zum Ausdruck bringen, daß die äquivalenten Mengen an Halogen und Triarylphosphit in einer Weise chemisch miteinander verbunden sind, die sich von den bekannten Verbindungen unterscheidet, zu deren formelmäßiger Erfassung kein solcher Punkt verwendet wird (wie (PhO)₃PCl₂)- Die genaue Molekularform der vorliegenden kinetischen Komplexe aus Triärylphosphit und Halogen ist noch nicht eindeutig ermittelt. Entsprechende physikalische Daten zeigen jedoch, daß bei diesen kinetischen Produkten das Phosphorzentrum einen gewissen kationischen Charakter hat. Die Ausdrücke kinetische Verbindung, kinetischer Komplex, Triarylphosphit, Halogenkomplex (Verbindung), kinetisch gesteuertes Halogenierungsmittel oder kinetisch gesteuertes Produkt werden vorliegend gleichbedeutet verwendet.

2188 14

Zu geeigneten Triarylphosphiten, die zur Herstellung der vorliegenden Halogenierungsmittel verwendet werden können, gehören u.a. Triphenylphosphit, Tri(p-methoxyphenyl)phosphit, Tri(o-chlorphenyl)phosphit, Tri(p-chlorphenyl)phos- phit, Tri(p-tolyl)phosphit, Tri(o-tolyl)phosphit, Tri (mbromphenyl)phosphit, Tri(p-iodphenyl)phosphit, Tri(p-npropylphenyl)phosphit, Tri(p-tert-butylphenyl)phosphit, Tri(m-tolyl)phosphit oder Tri(p-isopropoxyphenyl)phosphit. Triphenylphosphit wird hiervon bevorzugt.

Als Medium zur Herstellung der kinetisch gesteuerten Halogenierungsmittel eignen sich die verschiedensten inerten organischen Lösungsmittel. Unter inerten organischen Lösungsmitteln werden dabei organische Lösungsmittel verstanden, die unter den jeweiligen Herstellungsbedingungen keine wesentliche Reaktion mit entweder den Reaktanten oder den Reaktionsprodukten eingehen. Da die vorliegenden. Halogenierungsmittel empfindlich sind gegenüber einer Reaktion mit protischen Verbindungen, sollen Verbindungen, wie Wasser, Alkohole, Amine (außer tertiäre Amine), Thiole, organische Säuren oder andere derartige protische.Verbindungen, vom Reaktionsmedium ausgeschlossen werden.

Praktisch wasserfreie aprotische organische Lösungsmittel werden bevorzugt. Unter praktisch wasserfrei wird dabei verstanden, daß Spurenmengen an Wasser, wie sie häufig in handelsüblichen Lösungsmitteln vorhanden sind, toleriert werden können, obwohl im allgemeinen natürlich wasserfreie organische Lösungsmittel bevorzugt werden. Die kinetischen Produkte reagieren zwar mit jedem im Lösungsmittelmedium vorhandenem Wasser, doch läßt sich der hierdurch entstehende Verlust ohne weiteres auch durch Zusatz weiterer Mengen an Reagenzien kompensieren. Zur Trocknung der verwendeten Lösungsmittel und zum Ausschluß

21 88

von Feuchtigkeit aus den Reaktionsgemischen werden vorzugsweise herkömmliche Labortechniken angewandt.

Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Cyclopentan, Benzol, Toluol, o-, m- oder p-Xylol oder Mesitylen, cyclische und acyclische Ether, wie Diethylether, Butylethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, Carbonsäureester, wie Ethylacetat, Methylformiat, Methylacetat, Amylacetat, n-Butylacetat, s-Butylacetat, Methylpropionat oder Methylbutyrat, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril, aromatische und aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan (Ethylendichlorid), 1,1,2-Trichlorethan, 1,1-Dibrom-2-chlorethan, 2-Chlorpropan, 1-Chlorbutan, Chlorbenzol, Fluorbenzol, o-, m- oder p-Chlortoluol, o-, m- oder p-Bromtoluol oder Dichlorbenzol, und Nitroverbindungen, wie Nitromethan, Nitroethan, 1- oder 2-Nitropropan oder Nitrobenzol.

Das jeweilige inerte organische Lösungsmittel, welches als Medium zur Herstellung des jeweiligen kinetisch gesteuerten Komplexes aus Triarylphosphit und Halogen oder als Medium für dessen Einsatz bei Halogenierungen verwendet wird, ist nicht kritisch. Bei der Auswahl eines jeweils günstigsten Lösungsmittels sollten jedoch Eigenschaften in Betracht gezogen werden, wie Polarität, Schmelzpunkt oder Siedepunkt oder auch leichte Isoliermöglichkeit der halogenierten Produkte.

Vorzugsweise werden zur Herstellung der kinetisch gesteuerten Produkte als Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, sowie Halogenkohlenwasserstoffe verwendet.

2 188 14

~- 7 —

Läßt man ein Halogenierungsmittel, bei dem es sich um ein Reaktionsprodukt einer kinetisch gesteuerten Umsetzung eines Triarylphosphits mit Chlor oder Brom handelt, in Lösung stehen, dann kommt es hierdurch mit unterschiedlicher Geschwindigkeit zu einer Umwandlung oder Isomerisierung in die entsprechende thermodynamisch stabile Verbindung, und zwar je nach Art des Triarylphosphits, des Halogens, des Lösungsmittels und der Lösungstemperatur. Entsprechende Untersuchungen haben gezeigt, daß sich die Umwandlungsgeschwindigkeit des kinetischen Produkts in das entsprechende thermodynamische Produkt durch Gegenwart einer Säure (HX) oder eines Überschusses an Triarylphosphit erhöht.

Durch NMR-Spektroskopie mit P ist die Halbwertszeit des kinetisch gesteuerten Produkts der Umsetzung von Triphenylphosphit mit Chlor in Methylenchlorid bei Raumtemperatur auf etwa 8 Stunden ermittelt worden. Eine Halbwertszeit von etwa 39 Stunden ist unter den gleichen Bedingungen für den kinetischen Komplex aus Triphenylphosphit und Brom bestimmt worden. Wie oben erwähnt, lassen sich die beobachteten Halbwertszeiten (Umwandlungsgeschwindigkeiten) für jeden bestimmten, vorliegend beschriebenen kinetischen Komplex durch das Lösungsmittel und die Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure (HX) oder überschüssigem Triarylphosphit beeinflussen. Eine entsprechend kürzere Halbwertszeit ergibt sich demnach beispielsweise dann, wenn man das zur Herstellung des kinetischen Komplexes verwendete Lösungsmittel nicht vorher rigoros trocknet. Der Halogenwasserstoff, der durch Reaktion des kinetischen Komplexes mit der im Lösungsmittel vorhandenen Feuchtigkeit entsteht, führt nämlich hierbei zu einer Erhöhung der Umwandlungsgeschwindigkeit in die stabile Form. Aus der folgenden Tabelle I geht eine Zusammenstellung mehrerer Eigenschaften des kinetischen Produkts sowie des entsprechden thermodynamisehen Produkts aus der Umsetzung von Triphenylphosphit mit Chlor, hervor.

Tabelle

Kinetisches Produkt

31

P NMR (CH₂Cl₂) - 3,7 ppm*

1/2 = -2^8 Stunden bei Raumtemperatur in Methylenchlorid

IR (CH₂Cl₂) 1120-1190 (vs), 1070 (vs), 1035 (s), 1010 (vs) , 990 (vs) , 640 (m) , 625 (m), 580 (w), 510 (s), 465 (w).**

Hydrolyse unter Bildung von HCl und (PhO)₃PO

5. Reaktion mit n-BuOH unter Bildung von HCl, n-BuCl und PhO₃PO

Thermodynamisches Produkt

1. ³¹P NMR (CH₂Cl₂) + 22,7 ppm*

2. Stabil bei Raumtemperatur

3. IR (CH₂Cl₂) 1130-1210 (vs), 1065 (vs), 1035 (s), 1010 (vs), 980 (vs), 625 (vw), 590 (m), 505 (s) 460 (s).**

Hydrolyse unter Bildung von unter anderem HCl, PhOH (Phenol) und (PhO)₂PCl

Reaktion mit n-BuOH unter Bildung von HCl, PhOH (Phenol), n-BuCl und (PhO) (BuO)_b POCl_c, worin a,b,c = 0, 1, ^a 2 oder 3 und a + b + c = 3

31 ♦Relativ zu P von H₃PO₄; (+) = Verschiebung nach oben; (-) = Verschiebung nach unten; **vs = sehr stark, s = stark, m = mittel, w = schwach

21 88 14 - 9 -

Unter kinetisch gesteuertem Produkt wird ein technischer Begriff verstanden, der sich bei seiner Verwendung im Zusammenhang mit Reaktionen, die zu zwei (oder mehr) Produkten führen, auf das Produkt bezieht, welches schneller gebildet wird, und zwar unabhängig von dessen thermodynamischer Stabilität. Unterbricht man eine solche Reaktion zu einem genügenden Zeitpunkt, bevor die Produkte ein thermodynamisches Gleichgewicht erreicht haben, dann wird eine solche Reaktion als kinetisch gesteuerte Reaktion bezeichnet, da das schneller entstehende Produkt hierbei dann in größerer Menge vorhanden ist. Je nach der BiI-äungsgeschwindigkeit für das kinetische Produkt und der Lage des thermodynamischen Gleichgewichts läßt sich in einigen Fällen das kinetisch gesteuerte Produkt einer chemischen Reaktion herstellen und verwenden, bevor es zu einer wesentlichen Isomerisierung dieses Produkts zu dem thermodynamisch stabilen Produkt kommt. Es zeigte sich nun, daß dies auch für die Reaktion bestimmter Triarylphosphite mit Chlor oder Brom in inerten organischen Lösungsmitteln gilt. Zur Maximierung der Bildung und Stabilität des kinetisch gesteuerten Produkts wird dabei unter Reaktionsbedingungen gearbeitet, bei denen die Möglichkeit zur Einstellung eines thermodynamischen Gleichgewichts des ursprünglichen Reaktionsprodukts minimal ist. Die einfachsten Bedingungen für eine entsprechende kinetische Steuerung lassen sich erreichen, indem man sowohl die Reaktionstemperatur als auch die Temperatur des kinetischen Produkts nach seiner Bildung erniedrigt und indem man die Zeit zur möglichen Einstellung eines thermodynamischen Gleichgewichts minimal hält, indem man beispiels-

2 18814 - ίο -

weise das kinetische Produkt kurz nach seiner Bildung für eine nachfolgende Reaktion verwendet.

Zur Bildung des kinetisch gesteuerten Produkts vereinigt man die 'Reaktanten, nämlich ein Triarylphosphit und Chlor oder Brom, in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von unter etwa 30 ⁰C miteinander. Die entsprechenden kinetisch gesteuerten Produkte werden bei höheren Temperaturen zwar ebenfalls gebildet, doch begünstigen solche Bedingungen eher auch die rasche Isomerisierung zu den thermodynamisch stabilen Produkten. Die Halogenierungsmittel werden daher vorzugsweise bei Temperaturen von oder unter etwa 30 ⁰C hergestellt. Die minimal möglichen Reaktionstemperaturen werden natürlich vom Gefrierpunkt des beim Herstellungsverfahren verwendeten Lösungsmittels bestimmt. Besonders bevorzugt werden Reaktionstemperaturen zwischen etwa -70 ⁰C und etwa 0 ⁰C.

Es zeigte sich, daß das Triarylphosphit selbst in gewissem Ausmaß mit seinem kinetischen Reaktionsprodukt mit Chlor oder Brom reagiert, wodurch sich die Umwandlungsgeschwindigkeit zu dem entsprechenden thermodynamisehen Produkt wirksam erhöht. Während der Bildung der Halogenierungsmittel hält man im Reaktionsgemisch daher vorzugsweise einen Halogenüberschuß aufrecht. Unbedingt notwendig ist dies jedoch nicht. Dies läßt sich in der Praxis am einfachsten erreichen, indem man das Triarylphosphit zu einer Lösung einer äquivalenten Menge des jeweiligen Halogens gibt, oder indem man das jeweilige Halogen und das Triarylphosphit bei der gewünschten Temperatur gleichzeitig zu einer bestimmten Menge eines inerten organischen Lösungsmittels gibt. Der gleichzeitige Zusatz der Reaktanten wird mit solcher Geschwindigkeit durchgeführt, daß die Farbe des Halogens solange im

2 188

Reaktionsgemisch bestehen bleibt, bis diese Farbe durch den letzten Tropfen an Triarylphosphit verschwindet. Wahlweise kann man einen entsprechenden Überschuß an Halogen natürlich auch durch bekannte Halogenfänger, wie Acetylene oder Olefine unter Einschluß von Alkenen, Dienen, Cycloalkenen oder Bicycloalkenen, beseitigen. Ein hierzu bevorzugter Halogenfänger ist ein C^-Cg-Alken, beispielsweise Ethylen, Propylen, Butylen oder Amylen.

Die Erfindung betrifft, wie bereits eingangs gesagt, ein Verfahren zur Stabilisierung der oben beschriebenen kinetisch gesteuerten Produkte der allgemeinen Formel I

Ρ·Χ₂

Sie ist insbesondere auf ein Verfahren gerichtet, durch das sich die Geschwindigkeit der Umwandlung der oben beschriebenen kinetisch gesteuerten Produkte in die entsprechenden thermodynamisch stabilen Produkte verhindern oder erniedrigen läßt, welche im Vergleich zu den kinetisch gesteuerten Verbindungen schlechtere Halogenierungsmittel sind.

Eine Stabilisierung der kinetisch gesteuerten Produkte läßt sich erreichen, indem man solche Produkte in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer stabilisierenden Menge einer tertiären Aminbase oder eines Halogenkomplexbildners versetzt. Als tertiäre Aminbasen kommen hierbei solche Amine in Frage, die einen pK, -Wert von etwa 1 bis 10 haben. Bevorzugt werden tertiäre Aminbasen mit einem pK, -Wert von etwa 6 bis 10. Beispiele für tertiäre Aminbasen, die sich zur Stabilisierung der obigen kinetisch gesteuerten Verbindungen eignen,

sind Trialkylamine, wie Trimethylainin, Triethylamin, Trin-propylamin, Ethyldimethylamiη oder Benzyldiethylamin, Dialkylarylamine, wie Dimethylanilin, Diethylanilin, Ν,Ν-Diethyl-4-methylanilin, N-Methyl-N-ethylanilin oder N,N-Dimethyltoluidin, cyclische und bicyclische tertiäre Amine, wie Pyridin, Collidin, Chinolin, Isochinolin, 2,6-Lutidin, 2,4-Lutidin, Triethylendiamin, 1 ,S-Diazobicyclo/^.3.C)/-nonen-5 (DBN) oder 1,5-Diazobicyclo/5.4.0/undecen-5 (DBU), und polymere tertiäre Aminbasen, wie Copolymere aus Divinylbenzol und Vinylpyridin (Angew. Chem: Intl. Ed. Engl, 15, 163 (1976)). Pyridin wird als tertiäre Aminbase besonders bevorzugt.

Unter Halogenkomplexbildner werden vorliegend Verbindungen verstanden, die sich unter wasserfreien Bedingungen mit Halogenionen unter Bildung komplexerer Anionen assoziieren. Zu einer bekannten Gruppe solcher Verbindungen gehören die Lewissäure-Metallhalogenide, wie Zinntetrachlorid, Antimonpentachlorid oder Aluminiumtrichlorid. In ähnlicher Weise ist auch Phosphorpentachlorid ein geeigneter Halogenkomplexbildner, da sich diese Verbindung beispielsweise mit Cl unter Bildung des Anions PCl_fi assoziiert. Das von einem Triarylphosphit und Brom abgeleitete kinetisch gesteuerte Produkt läßt sich außer durch die oben beschriebenen Stabilisierungsmittel auch durch Zusatz eines Überschusses an Brom zu seiner Lösung stabilisieren. Molekulares Brom ist ein Komplexbildner, da es mit Br" unter Bildung von Br₃ reagiert.

Tertiäre Aminbasen werden beim vorliegenden Verfahren zur Stabilisierung der beschriebenen kinetisch gesteuerten Produkte im allgemeinen bevorzugt. Das zur Stabilisierung einer kinetischen Verbindung aus einem Triarylphosphit und einem Halogen verwendete tertiäre Amin läßt sich nämlich

2 188 14

gleichzeitig auch als Halogenwasserstoffänger bei anschliessenden Halogenierungsreaktionen verwenden, bei denen das stabilisierte Reagenz eingesetzt wird.

Unter einer stabilisierenden Menge wird vorliegend eine solche Menge an tertiärer Aminbase oder Halogenkomplexbildner verstanden, die die·Umwandlung der beschriebenen kinetischen Verbindungen aus Triarylphosphit und Halogen in die entsprechenden thermodynamisch stabilen Derivate ganz verhindert oder deren Umwandlungsgeschwindigkeit erniedrigt. Die hierzu erforderliche Menge an tertiärer Aminbase oder Halogenkomplexbildner ist abhängig vom Ausmaß der gewünschten Stabilisierung. Sogar eine verhältnismäßig geringe Menge, nämlich eine Menge von weniger als 10 Molprozent (0,1 Mol Stabilisierungsmittel pro Mol kinetischer Verbindung) eines entsprechenden Stabilisierungsmittels, ergibt bei Zusatz zu einer Lösung eines der erwähnten kinetischen Produkte eine meßbare Zunahme der Halbwertszeit des kinetischen Produkts. Gewöhnlich wird mit etwa 10 bis 100 (1 Äquivalent) Molprozent des Stabilisierungsmittels gearbeitet. Mit etwa äquivalenten Mengen einer tertiären Aminbase oder eines Halogenkomplexbildners behandelte Lösungen kinetischer Produkte aus einem Triarylphosphit und einem Halogen zeigen sogar nach langzeitiger Lagerung keine Umwandlung in die entsprechenden thermodynamisch stabilen Produkte. Im allgemeinen sind die tertiären Aminbasen im Vergleich zu den Halogenkomplexbildnern wirksamere Stabilisierungsmittel, da man zur Erzielung eines bestimmten Außmaßes an Stabilisierung gewöhnlich weniger Molprozent an tertiärer Aminbase braucht. Mit Mengen von beispielsweise etwa 15 bis 20 Molprozent Py- ridin läßt sich ein kinetischer Komplex aus Triphenylphosphit und Chlor langzeitig stabilisieren.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf verschiedene Art und Weise durchgeführt werden. So kann man beispielsweise das

2 1 8 8 14 - 14 -

kinetisch gesteuerte Produkt zuerst nach den oben beschriebenen Methoden bilden und die dabei erhaltene Lösung hiervon dann zur Stabilisierung mit der gewünschten Menge an tertiärer Aminbase oder Halogenkomplexbildner versetzen. Wahlweise kann man das stabilisierende tertiäre Amin oder den Halogenkomplexbildner auch vor der Herstellung des kinetischen Produkts mit entweder dem jeweiligen Triarylphosphit, dem jeweiligen Halogen oder dem verwendeten inerten organischen Lösungsmittel vermischen, indem das kinetische Produkt hergestellt werden soll. Der Vorteil des letztgenannten Vorgehens liegt darin, daß das Stabilisierungsmittel während der Bildung des kinetisch gesteuerten Produkts bereits im Reaktionsgemisch vorhanden ist, so daß keine Möglichkeit zu einer Umwandlung in das entsprechende thermodynamische Produkt verbleibt. Auf diese Weise gelangt man direkt zu einer stabilisierten Lösung der kinetischen Verbindung aus Triarylphosphit und Halogen, die wenig oder überhaupt kein entsprechendes thermodynamisches Produkt enthält. Da es hierbei zu einer Stabilisierung der kinetisch gesteuerten Produkte unmittelbar während ihrer Bildung kommt, können diese Produkte mit Vorteil auch bei höheren Temperaturen hergestellt werden, ohne daß es hierbei zu einer beachtlichen Umwandlung in die thermodynamisch stabilen Produkte kommt.

Die kinetisch gesteuerten Umsetzungsprodukte aus Triarylphosphit der. allgemeinen Formel II

II

21 88 U

und Chlor oder Brom in einem inerten organischen Lösungsmittel sind äußerst starke Halogenierungsmittel. Sie lassen sich daher unter verhältnismäßig milden Bedingungen einsetzen, um die verschiedensten Substrate sauber und in hoher Ausbeute zu halogenieren. Die Anwendung dieser neuen Halogenierungsmittel liegt im Rahmen des fachmännischen Könnens, so daß sich weitere Ausführungen hierüber erübrigen.

Die erfindungsgemäß stabilisierten Halogenierungsmittel eignen sich unter anderem und insbesondere zur Herstellung bekannter 3-Halogen-3-cephemantibiotika der allgemeinen Formel IV

RaCONH-?-? \

^Iv;

worin .

X Chlor oder Brom bedeutet und

R-CO für eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe steht,

aus den entsprechenden S-Hydroxy-S-cephemen.

Diese Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei normalerweise bei Temperaturen von unter etwa 30 ⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 ⁰C oder darunter, unter Verwendung eines etwa

21 88 U

.10 molprozentigen Überschusses an sowohl stabilisiertem Halogenierungsmittel als auch einer tertiären Aminbase, vorzugsweise Pyridin, die als Stabilisierungsmittel für das Halogenierungsmittel vorhanden sein kann, gearbeitet wird. Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen wird die Carbonsäurefunktion am Kohlenstoffatom 4 der als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Hydroxy-3-cepheme durch herkömmliche Carbonsäureschutzgruppen geschützt. Der Verlauf der Halogenierung läßt sich dünnschichtchromatographisch verfolgen. Die dabei anfallenden 3-Halogen-3-cepheme können in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Chromatographie und Kristallisation oder Umkristallisation, Filtration und entsprechende Behandlung. Durch Entfernen der am Kohlenstoffatom 4 vorhandenen Carbonsäureschutzgruppe und einer eventuell an der am Kohlen-Stoffatom 7 befindlichen Acylaminogruppe vorhandenen Schutzgruppe gelangt man zu biologisch wirksamen 3-Halogen-3-cephemen.

Wahlweise kann man entsprechende T-cepheme auch mit etwa 2 Äquivalent eines erfindungsgemäß stabilisierten Halogenierungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären Aminbase umsetzen, wodurch man zu den entsprechenden 3-Halogen-3-cephemiminohalogeniden der allgemeinen Formel V

iooR

2188 14

worin X, R und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, gelangt. Durch Behandlung dieser Iminohalogenide mit einem 5- bis 10-fachen Überschuß eine Alkohols oder Diols erhält man die entsprechenden 7-Amino-3-halogen-3-cepheme der allgemeinen Formel VI

ΗΧ·Η_Α_ _/\_

VI

0R

deren Acylierung und nachfolgende Entesterung durch übliche Methoden zu bekannten 3-Halogen-3-cephemen führt.

Die Iminohalogenide anderer Cephalosporine und Penicilline lassen sich selbstverständlich aus den entsprechenden 7-(oder 6-)Acylaminoderivaten unter Verwendung erfindungsgemäß stabilisierter Halogenierungsmittel in Gegenwart einer Base herstellen.

Ausführungsbeispiel;

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

2 18 8 14

Beispie 11

Kinetischer Komplex aus Triphenylphosphit und Brom

(A) Eine Lösung von 1,6g Brom in 30 ml Methylenchlorid wird bei -45 ⁰C mit einer Lösung von 3,1 g Triphenylphosphit in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Nach Erwärmen der Produktlösung auf Raumtemperatur untersucht man das Ganze

NMR-spektroskopisch unter Verwendung von P. Das ent-

sprechende P NMR-Spektrum zeigt zu Beginn eine überwiegende Komponente mit einem Signal bei -3,7 ppm in bezug auf das Resonanzsignal von P der Phosphorsäure. Dieses Signal nimmt mit fortlaufender Zeit in seiner Intensität ab, während gleichzeitig die Intensität eines bei 22,4 ppm liegenden Signals zunimmt. Aus den entsprechenden P NMR-Daten ergibt sich für das ursprüngliche Produkt eine Halbwertszeit (t = 0,5) von etwa 39 Stunden.

Arbeiten mit einem Bromüberschuß von 100 Molprozent

(B) Eine Lösung von 1,6 g Brom in 30 ml Methylenchlorid wird bei -45 ⁰C mit 1,55 g Triphenylphosphit in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das entsprechende P NMR-Spektrum zeigt, daß das erhaltene kinetische Produkt durch die Gegenwart eines molaren Überschusses an Brom stabilisiert worden ist. Nach 9 Stunden läßt sich keine Umwandlung in das entsprechende thermodynamisehe Produkt beobachten.

Aus der folgenden Tabelle II gehen die Ergebnisse mehrerer Versuche zur Stabilisierung der kinetischen Verbindung aus Triphenylphosphit und Brom hervor.

18814 - 19 -

Tabelle Zugesetztes Reagenz

Ungefähre Halbwertszeit (Stunden)

(A) Kontrolle

(B) Überschuß an HCl

(C) 100 Molprozent Brom

(D) 200 Molprozent Pyridin

39 20

stabil stabil

Beispiel Kinetischer Komplex aus Triphenylphosphit und Chlor

(A) Man gibt Chlor und 20,0 g Triphenylphosphit derart gleichzeitig zu 100 ml Methylenchlorid bei -15 bis -20 ⁰C, daß im Reaktionsgemisch die fahlgelbe Farbe von Chlor bestehen bleibt. Sodann erwärmt man die Produktlösung auf Raumtemperatur und untersucht sie NMR-spektroskopisch unter Verwendung von P. Das P NMR-Spektrum einer Teilmenge der Produktlösung ergibt zu Anfang eine Komponente mit einem Signal bei -3,7 ppm in bezug auf das

P NMR-Resonanzsignal der Phosphorsäure. Dieses Signal

nimmt mit fortlaufender Zeit in seiner Intensität ab, während sich gleichzeitig die Intensität eines neuen Signals bei 22,7 ppm erhöht. Aus den entsprechenden P NMR-Daten wird die Halbwertszeit für das anfängliche Produkt auf etwa 8 Stunden bestimmt.

Aus der folgenden Tabelle III gehen die Ergebnisse mehrerer Versuche zur Stabilisierung der kinetischen Verbindung aus Triphenylphosphit und Chlor hervor.

2 1 8 8 14 - 2o -

T a b e 1 le III

Zugesetztes' Reagenz	Kontrolle	Ungefähre Halbwertszeit ' (Stunden)
(A)	.10 Molprozent Pyridin	8
(B)	50 Molprozent Pyridin	60
(C)	100 Molprozent Pyridin	stabil
(D)	^ 100 Molprozent Pyridin	stabil
(E)	50 Molprozent Pyridin plus HCl-überschuß	stabil
(F)	100 Molprozent PCl₅	5
(G)	100 Molprozent AlCl₃	stabil
(H)	100 Molprozent SnCl₄	stabil
(D	stabil

Beispiel 3

4'-Nitrobenzyl-7-aminö-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydro-

brömid

Eine Lösung von 35,4 ml eines Komplexes aus Triphenylphosphit und Brom, hergestellt durch Umsetzen von 6,67 ml (25,4 mMol) Triphenylphosphit und 1,30 ml (25,4 mMol) Brom in Gegenwart von 2,10 ml (26 mMol) Pyridin, in 100 ml Ethylenchlorid von -10 bis -15 ⁰C wird mit 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (9,67 g, 2O mMol) versetzt. Man beläßt das Ganze 1 Stunde bei -10 bis -15 ⁰C, worauf man das Reaktionsgemisch aus dem Kühlbad entnimmt. Sodann wird Isobutanol (13,88 ml, 150 mMol) zugegeben. Das Reäktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf filtriert, wodurch man zu 4,76 g (55,3 %) der Titelverbindung gelangt, die bei 179 bis 181 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

2 1 8 8 1 4 - 21 -

Analyse für C₁₅H ,N-O₁-SBr:

berechnet: C 41,87, H 3,75, N 9,77, S 7,45, Br 18,57; gefunden: C 42,04; H 3,57, N 9,54, N 7,54, Br 18,37.

NMR-Spektrum,. (DMSO d-6): delta 2,2 (s, 3), 3,65 (bs, 2), 5,27 (m. 2, ß-Lactam-h), 5,42 (s, 2) und 7,6-8,4 (m, 4, ArH)

Beispiel

4 ^l-Nitröben'zyl-7-ainihö-3-inethyl-3-cephein-4-carböxyläthydröchlörid unter Verwendung eines kinetischen Komplexes ' aus Tri(p-chlorphenyl)phosphit und Chlor

Eine Lösung von 5,17 g (12,5 mMol) Tri(p-chlorphenyl)phosphit und. 0,27 ml (3,28 mMol) Pyridin in 25 ml Methylenchlorid wird bei -70 ⁰C mit Chlorgas versetzt. Zur Beseitigung von überschüssigem Chlor gibt man dann Amylen (0,40 ml) zu. Die erhaltene Lösung wird mit 4'-Nitrobenzyl-7-pherioxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (2,42 g, 5 mMol) und Pyridin .(0,79 ml, 9,22 mMol) in 4 ml Methylenchlorid tropfenweise bei einer Zeitdauer von 11 Minuten versetzt. Nach 3 Stunden entfernt man das Kühlbad und gibt 6,94 ml Isobutanol zu. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch auf etwa -10 ⁰C kommen und leitet etwa 1 Minute Chlorwasserstoffgas ein. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch filtriert, wodurch man zu 1,86 g (96 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gelangt, der bei 184 bis 185 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

2 188 14 - 22 -

Beispiel

4^t;-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid unter Verwendung eines kinetischen Komplexes aus Tri(p-chlorphenyl)phosphit und Chlor

Eine Lösung von 10,34 g Tri(p-chlorphenyl)phosphit und O,53 ml (6,5 mMol) Pyridin in 50 ml Methylenchlorid wird bei -70 ⁰C mit Chlor in 15 ml Methylenchlorid versetzt. Zur Beseitigung des Überschusses an Chlor gibt man dann Amylen (0,52 ml) zu. Die hierdurch entstandene Lösung des Komplexes aus Tri(p-chlorphenyl)phosphit und Chlor wird mit 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (5,28 g) versetzt, wobei man das Substrat unter Verwendung von 10 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch einwäscht. Sodann gibt man tropfenweise über eine Zeitdauer von 33 Minuten 1,57 ml (19,5 mMol) Pyridin in 9 ml Methylenchlorid zu. Nach 2 Stunden läßt man das Reaktionsgemisch auf 2 ⁰C kommen. Hierauf gibt man Isobutanol (6,94 ml) zu und leitet durch das Reaktionsgemisch 2 Minuten Chlorwasserstoff gas. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zu einem Sirup eingedampft, den man mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Die hierbei anfallende gummiartige Masse wird mit etwa 100 ml Methanol behandelt. Der dabei anfallende weiße Feststoff, nämlich Tri(p-chlorphenyl)phosphat wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 15 ml eines 1:1 Gemisches aus Toluol und Ethylacetat und gerade soviel Methanol versetzt, daß sich der gummiartige Rückstand löst. Nach etwa 5 Minuten langem Stehenlassen sind 0,97 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes auskristallisiert, der bei 184 bis 186 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

2 18814 - 23 -

Beispiel

Benzyl-7-(1-chlor-2-phenylethyliden)-T-methoxy-S-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung eines Triphenylphosphitdichloridkomplexes, hergestellt aus Chlor und 12,3 mMol Triphenylphosphit in Gegenwart von 0,1 ml Pyridin in 45 ml Methylenchlorid bei -15 ⁰C, wird mit 5,11 g (10 mMol) Benzyl-7-phenylacetamido-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und tropfenweise über eine Zeitdauer von 10 Minuten mit einer Lösung von 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin in 4 ml Methylenchlorid versetzt. Man beläßt das Ganze 50 Minuten bei -15 bis 10 ⁰C und gibt dann 2,1 ml (30 mMol) Propylenoxid zu. Nach weiteren 10 Minuten (Reaktionstemperatür bis 0 ⁰C) wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Eis-Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und unter Vakuum zu 11 g eines Sirups eingeengt. Das erhaltene Produkt wird dreimal mit Tetrachlorkohlenstoff behandelt und dann in 50 ml Ether aufgenommen. Die Etherlösung wird von 0,5 g Niederschlag dekantiert und anschließend unter Vakuum auf etwa 25 ml eingeengt. Aus der erhaltenen Etherlösung gelangt man zu einem öligen Produkt, das man mit 25 ml Hexan verdünnt. Das öl wird zweimal mit einem 1:1 Gemisch aus Hexan und Ether gewaschen und anschließend unter Vakuum zweimal aus Tetrachlorkohlenstofflösungen zu einem Schaum eingedampft, wodurch man 2,5 g der Titelverbindung erhält.

IR-Spekrum (CDCl₃, Pyridin d-5): delta 1,96 (s, 3) , 3,3 (Abq), 3,43 (s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 (ABq), 4,93 (s, 1), 5,25 (s, 1) und 7,3 (ArH).

Claims

21 88 U

Erfindungsansprüche

1. Verfahren zur Stabilisierung von Halogenierungsmitteln der allgemeinen Formel I

Ρ·Χ2

X Chlor oder Brom bedeutet und

Z für Wasserstoff, Halogen, C.-C₄-Alkyl oder C₁-C--Alkoxy steht,

bei denen es sich um kinetisch gesteuerte Produkte einer Reaktion äquivalenter Mengen aus einem Triarylphosphit der allgemeinen Formel II

•-ο

II »

und Chlor oder Brom in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel handelt,

2 18814 - 25 -

dadurch gekennzeichnet, daß man das Halogenierungsitiittel in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer stabilisierenden Menge einer tertiären Aminbase oder eines Komplexbildners aus der Gruppe Lewissäure-Metallhalogenid, Phosphorpentachlorid oder Brom vermischt, mit der Maßgabe, daß man als Komplexbildner nicht Brom verwendet, falls X für Chlor steht.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Stabilisierung von Halogenierungsmitteln der allgemeinen Formel I, worin Z Wasserstoff ist und X„ für Cl~ steht, wobei diese Halogenierungsmittel

(a) ein P NMR-Resonanzsignal in Methylenchlorid

bei -3,7 ppm in Bezug auf das Resonanzsignal von Phosphorsäure haben,

(b) in Methylenchlorid ein Infrarotspektrum mit folgenden charakteristischen Absorptionen aufweisen: 1 1 20-1 1 90 (sehr stark), 1070 (sehr stark), 1035 (stark), 1110 (sehr stark), 990 (sehr stark), 640 (mittel), 625 (mittel), 580 (schwach), 510 (stark) und 465 (schwach),

(c) mit Wasser unter Bildung von Chlorwasserstoff und Triphenylphosphat reagieren und

(d) mit n-Butanol unter Bildung von Chlorwasserstoff, n-Butylchlorid und Triphenylphosphat reagieren,

eine solche Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer stabilisierenden Menge einer tertiären Aminbase oder eines Chlorkomplexbildners gemäß Punkt 1 vermischt wird.

2 18 8 14
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man eine tertiäre Aminbase verwendet, die einen ρΚ,-Wert von etwa 6 bis 10 hat.
4. Verfahren nach Punkt 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 10 bis 100 Molprozent tertiäre Aminbase verwendet.
5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man als tertiäre Aminbase Pyridin verwendet.
6. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lewissäure-Metallhalogenkomplex Alumxniumtrichlorid, Antxmonpentachlorid oder Zinntetrachlorid verwendet.
7. Verfahren nach Punkt 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff oder einen Halogenkohlenwasserstoff verwendet.