CH643858A5 - 9-Hydroxyethoxymethylguanine derivatives and processes for their preparation - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin-monophosphat und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindung. Die Erfindung betrifft weiterhin 25 Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und ihrer pharmazeutisch annehmbarer Salze sowie pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindung enthalten.
Es ist bekannt, dass 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-derivate von Purinen gegen Viren, insbesondere verschiedenen Arten 30 von DNA- RNA-Viren, wirksam sind, wie sowohl bei in vitro- als auch in vivo-Versuchen gezeigt werden konnte, vergleiche Schweizer Patentschrift Nr. 626 363. Diese Verbindungen sind insbesondere gegenüber Kuhpocken und Her-pesviren, einschliesslich Herpes simplex, Herpes zoster und 35 Windpockenviren bei Säugetieren, welche Krankheiten, wie beispielsweise Keratitis herpetica bei Kaninchen und Encephalitis herpetica bei Mäusen, hervorrufen, wirksam.
Es wurde nun gefunden, dass der Monophosphatester von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin nicht nur genauso aktiv 40 ist wie die nichtphosphorylierte Verbindung, sondern darüberhinaus als besonderen Vorteil eine wesentlich grössere Löslichkeit, zumindest im pH-Bereich von 1 bis 7,5, im Vergleich mit der entsprechenden unphosphorylierten Verbindung zeigt.
45 Gegenstand der Erfindung ist daher ein 9-Hydroxyäthoxy-methylguaninderivat der Formel I
(I),
nium und Wasserstoff bedeuten, sind bevorzugt, wobei diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Z Natrium oder Ammonium und W Wasserstoff bedeuten, besonders bevor-65 zugt sind.
In der obenstehenden Definition von W und Z sind die polyvalenten Kationen als Calcium/2, Magnesium/2 und Aluminium/3 bezeichnet, was bedeutet, dass jeweils
\\
n'
0
CH2.O.CH2.CH2.O-p-0H
òh
0
o.ch .ch2.0-p-0z
5
643 858
einÄquivalent des Kations in Betracht zu ziehen ist, d.h. dass das Kation durch seine Valenz geteilt wird, z.B. Ca++/2, Mg++/2 und Al+++/3. Dies soll anzeigen, dass Calcium- oder Magnesiumkationen in ionischer Verbindung mit zwei Phosphatsauerstoffatomen stehen, während Aluminium mit drei Phosphatsauerstoffatomen verbunden ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, dass man a) eine Verbindung der Formel II
OH
(II)
ch^.0.ck .ch .oh ^ 2 2
mit einem Phosphorylierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin W und Z beide Wasserstoff bedeuten, umsetzt;, oder b) eine Verbindung der Formel III"
(ml
0
ch2.0.ch2.ch2-0-
p-oh oh worin entweder M eine 6-Hydroxygruppe; und
G eine durch selektive Ammonolyse in eine Aminogruppe überführbare oder durch diese ersetzbare Gruppe oder ein entsprechendes Atom; oder G eine 2-Aminogruppe; und
M eine durch selektive Hydrolyse in eine Hydroxygruppe überführbare oder durch diese ersetzbare Gruppe oder ein entsprechendes Atom bedeuten, durch selektive Ammonolyse oder durch selektive Hydrolyse in eine Verbindung der Formel I überführt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin W und Z beide Wasserstoff bedeuten, mit einer das gewünschte Kation enthaltenden Base oder einem entsprechenden Salz zu einer Verbindung der Formel I, worin W und/oder Z ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeuten, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel III" umfassen die Verbindungen der Formeln III und III' in den Patentansprüchen 11 und 15.
Bei der Durchführung der Verfahrensvariante a) sind Derivate der Phosphorsäure, bei welchen 1 bis 3 Hydroxygruppen durch Halogenatome, z.B. Chlor, ersetzt sind, als Phosphorylierungsmittel bevorzugt, wobei insbesondere Phosphoroxychlorid zu nennen ist. Weiterhin sind als Phosphorylierungsmittel solche Derivate der Phosphorsäure, bei denen bis zu zwei Hydroxygruppen durch Alkoxygruppen, welche ihrerseits substituiert sien können, z.B. Benzyloxygruppen, ersetzt s sind, geeignet. Derartige Phosphorhalogenderivate oder Phosphate werden im allgemeinen unter den üblichen neutralen oder alkalischen Bedingungen eingesetzt. Bei Verwendung der letztgenannten Verbindungen ist im allgemeinen eine Aktivierung, beispielsweise durch Carbodiimide, wie io Dicyclohexylcarbodiimid, zu empfehlen, es sei denn, die Verbindungen werden in Form des Anhydrids eingesetzt.
Verwendet man als Phosphorylierungsmittel Phosphorsäurederivate, bei denen wenigstens zwei der Hydroxygruppen durch Halogen ersetzt sind, so ist es notwendig, nach der is Umsetzung mit der Verbindung der Formel II, die nicht gebundenen Halogenatome durch milde wässrige Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung eines Moläquivalents Wasser in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohol, zu entfernen. Werden bei der Umset-20 zung mit einem Phosphat substituierte oder unsubstituierte Alkoxygruppen eingeführt, so können diese in einem geeigneten Medium in Gegenwart von Basen in einem nachfolgenden Verfahrensschritt abgespalten werden. Aromatisch substituierte Alkoxygruppen, wie beispielsweise Benzyloxy, 25 können ausserdem durch Hydrogenolyse, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, nach den für die reduktive Spaltung üblichen Methoden entfernt werden.
Eine bevorzugte Methode zur Phosphorylierung von Verbindungen der Formel II besteht darin, dass man diese Ver-30 bindung Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines Trialkyl-phosphats und vorzugsweise bei einer Temperatur von 0°C oder darunter umsetzt.
Weitere vorteilhafte Methoden zur Herstellung des Mono-phosphats schliessen die Reaktion einer Verbindung der 35 Formel II mit Phosphoroxychlorid in trockenem Pyridin ein.
Die Verbindung der Formel II kann als Vorstufe bei der Synthese von Verbindungen der Formel I angesehen werden und kann nach dem in der Schweizer Patentschrift Nr.
626 363 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 40 Die Umwandlung von Verbindungen der Formel III" entsprechend Verfahrensvariante b) können auf verschiedenen Wegen erreicht werden. Bedeutet in Formel III"G beispielsweise ein Halogenatom oder eine Mercapto- oder Alkylthiogruppe, z.B. eine Methylthiogruppe, so kann diese durch 45 Ammonolyse in eine Aminogruppe übergeführt werden. Diese Methode gehört, wie auch andere Verfahren, zum Stande der Technik und ist in «Heterocyclic Compounds -Fused Pyrimidines Part II Purines, herausgegeben von D. J. Brown, veröffentlicht von Wiley-Interscience (1971)», so beschrieben.
Bedeutet M ein Halogenatom oder eine Mercapto- oder Alkylthiogruppe, so können diese Gruppen mit Hilfe hydrolytischer Methoden, wie sie in dem zuvor erwähnten Buch beschrieben sind, in eine Hydroxygruppe übergeführt 55 werden.
Die Verbindungen der Formel III" können als Vorstufen bei der Synthese von Verbindungen der Formel I betrachtet werden und können in analoger Weise zu Verfahrensvariante 60 a) hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen für Verfahrensvariante a) können ihrerseits in analoger Weise zu den in der Schweizer Patentschrift Nr. 626 363 beschriebenen Methoden erhalten werden.
Pharmazeutisch annehmbare Salze von 9-(2-Hydroxy-65 äthoxymethyl)-guanin-monophosphat können durch Neutralisation des Monophosphats in seiner sauren Form mit einer äquivalenten Menge einer Base, z.B. einem Hydroxid, Bicarbonat oder Carbonat, welches das gewünschte Kation,
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6
z.B. Natrium, Kalium, Ammonium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Aluminium, enthält, hergestellt werden. Alternativ können diese Salze auch durch Austauschreaktionen hergestellt werden, indem man ein Salz des Mono-phosphats mit einer Lösung, vorzugsweise einer wässrigen Lösung, eines Salzes, welches das gewünschte Kation enthält, behandelt. So kann man beispielsweise das schwach lösliche Bariumsalz von 9-(2-Hydroyäthoxymethyl)-guanin-mono-phosphat in wässriger Suspension mit Natriumsulfat behandeln und das Barium als sehr schwer lösliches Bariumsulfat entfernen, wobei Natrium-9-(2-hydroxyäthoxy-methyl)guanin-monophosphat in Lösung zurück bleibt.
Des weiteren betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, welche eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthalten.
Als pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen eignen sich feste, flüssige oder gasfärmige Materialien, welche inert, medizinisch annehmbar und mit der aktiven Komponente verträglich sind. Die so hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen können z.B. oral, parenteral, in Form von Suppositorien oder Pessaren, oder lokal, z.B. in Form von Salben, Crèmes, Aerosolen oder Pulvern sowie in Form von Augen- oder Nasentropfen angewendet werden, wobei die Formulierungsart davon abhängt, ob die Zubereitungen zur Behandlung interner oder externer Virusinfektionen verwendet werden sollen.
Zur Behandlung interner Infektionen beträgt die Dosierung der Verbindungen der Formel I im allgemeinen 0,1 bis 250, vorzugsweise 1,0 bis 500 mg/kg Körpergewicht des Säugetieres, berechnet als freies Phosphat. Werden die Verbindungen der Formel I in der Humanmedizin eingesetzt, so empfiehlt sich ihre Verwendung in Form von Einzeldosen. Diese werden beispielsweise mehrmals täglich verabreicht, wobei jeweils eine oder mehrere Einzeldosen zur Anwendung kommen. Die Wirkstoffmenge je Einzeldosis beträgt im allgemeinen 1 bis 800, vorzugsweise 1 bis 250, und insbesondere 10 bis 200 mg, je Einzeldosis.
Für die parenterale Anwendung oder für die topische Anwendung in Form von Tropfen, z.B. zur Behandlung von Augeninfektionen, können die Verbindungen der Formel I in Form wässriger Lösungen, im allgemeinen mit einer Konzentration von 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 7, und insbesondere 0,2 bis 5, Gew./VoI.-% angeboten werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Behandlung von Infektionen am Auge oder anderen aussen liegenden Geweben, z.B. des Mundes oder der Haut, besteht in der Verwendung von Lösungen, Salben oder Crèmes zur topischen Anwendung. Die Wirkstoffkonzentration kann in diesem Fall in der Regel etwa 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,3 bis 6%, und insbesondere 3% betragen.
Virusinfektionen bei Säugetieren können behandelt werden, indem man dem zu behandelnden Individuum eine antiviral wirksame nicht-toxische Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht. Unter dem Begriff «antiviral wirksame nicht-toxische Menge» ist eine vorbestimmte Menge, welche ausreicht, um das Virus in vivo wirksam zu bekämpfen, zu verstehen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin-monophosphat
Zu einer Suspension von 20 mg 2-Chlor-9-(2-hydroxy-äthoxymethyl)-hypoxanthin in 0,3 ml Triäthylphosphat werden unter Rühren bei -8°C 0,03 ml Phosphoroxychlorid auf einmal zugegeben. Dann lässt man die Temperatur wäh- •
rend 30 Minuten auf 0°C ansteigen und rührt anschliessend das Reaktionsgemisch während 40 Minuten bei 0°C und danach während 50 Minuten bei +5°C. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und der pH-Wert mit 2n s Kaliumhydroxyd auf pH 7 eingestellt. Die resultierende Lösung wird zweimal mit jeweils 2 ml Chloroform extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit 2n Kaliumhydroxyd auf pH 8 bis 8,5 eingestellt, wonach 105 mg Barium-acetat hinzugefügt werden. Der resultierende Bariumphos-io phatniederschlag wird durch Filtration entfernt. Die überstehende Lösung wird mit einem grossen Überschuss an Äthanol behandelt, wodurch rohes Barium-2-chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-hypoxanthin-monophosphat ausgefällt wird. Der Fest-is stoff wird durch Filtrieren gesammelt und in Äthanol suspendiert. Danach wird die äthanolische Suspension auf einem Dampfbad während einigen Minuten erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der gesammelte Niederschlag wird mit wasserfreiem Äther gewaschen und getrocknet und liefert 26 mg Barium-2-2o chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-hypoxanthin-monophos-phat.
Zu einer Suspension von 7 mg Barium-2-chlor-9-(2-hydro-xyäthoxymethyl)-hypoxanthin-monophosphat in 0,5 ml Wasser werden unter Rühren 3,96 mg Ammoniumsulfat hin-25 zugefügt. Die Mischung wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Das ausgefällte Bariumsulfat wird durch Filtrieren entfernt und mit 1 ml Wasser und 10 ml Äthanol ausgewaschen. Die kombinierten Filtrate und Waschwässer werden unter vermin-30 dertem Druck eingedampft, wonach der resultierende Rückstand in 3 ml Methanol gelöst wird. Die methanolische Lösung wird in ein mit «Teflon» ausgekleidetes Bombenrohr aus rostfreiem Stahl überführt, wonach in das Bombenrohr ausserdem 8 ml Methanol, gesättigt mit gasförmigem Ammo-35 niak bei Eisbad-Temperatur, eingebracht werden. Das Bombenrohr wird verschlossen, in einen Ofen eingebracht und dort während 4 Stunden bei einer Temperatur von 122°C gehalten; anschliessend wird das Bombenrohr rasch abgekühlt und geöffnet. Danach wird das Lösungsmittel auf ein 40 minimales Volumen eingeengt. Das verbleibende Reaktionsgemisch wird punktförmig auf «Eastman-Chromatogram»-Cellulosedünnschichtplatten aufgebracht, welche dann in einem n-Propanol: Wasser-Gemisch (70:30 v/v) entwickelt werden. Die Banden bei Rf 0,16 und 0,34 werden ausge-45 schnitten, in 0,6 ml Trispuffer bei pH 8 suspendiert und anschliessend die Cellulose durch Filtration entfernt.
Durch enzymatische Dephosphorylierung mit alkalischer Phosphatase wurde gezeigt, dass diese Banden 9-(2-Hydroxy-äthoxymethyl)-guanin-monophosphat und 2-Chlor-9-(2-50 hydroxyäthoxymethyl)-hypoxanthin-monophosphat, welche zu 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin bzw. 2-Chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-hypoxanthin dephosphoryliert werden, enthalten. Zu dem Filtrat wurden 2 ul alkalische Phosphate von E. coli hinzugefügt, wonach die Mischung 55 während 2 Stunden auf 32°C erhitzt wurde. Danach wurde sie mittels Dünnschichtchromatographie auf «Eastman-Chro-matogram»-Celluloseplatten in den nachstehend aufgeführten drei Lösungsmittelsystemen untersucht:
(a) n-Propanol:Wasser(70:30v/v)
(b) Wasser
(c) n-Propanol konzentriertes Ammoniumhydroxyd: Wasser (60:30:10 v/v)
65
In jedem System waren zwei Flecken entsprechend 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin (A) und 2-Chlor-9-(2-Hydro-xyäthoxymethyl)-hypoxanthin (B) vorhanden.
7
(»43 858
Lö.sungsmittelsystem
Rf(A)
Rf(B)
Rf des Reaktionsproduktes
(a)
0,51
0,64
0,51 und 0,65
(b)
0,68
0,97
0,67 und 0,97
(c)
0,51
0,71
0,51 und 0,71
Beispiel 2
9-(2-HydroxyäthoxymethyI)-guanin-monophosphat
0,76 ml Phosphoroxychlorid werden unter Rühren zu einer auf -10°C abgekühlten Mischung von 0,225 g 9-(2-Hydroxy-äthoxymethyl)-guanin und 5 ml Triäthylphosphat hinzugefügt. Danach lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches während 30 Minuten auf 0°C ansteigen und hält diese Temperatur während 2 Stunden aufrecht. Danach wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und der pH-Wert mit 2n Kaliumhydroxyd auf pH 7 eingestellt. Die resultierende Lösung wird zweimal mit Chloroform und einmal mit Äther extrahiert. Der pH-Wert der verbleibenden wässrigen Lösung wird mit 2n Kaliumhydroxyd auf 7,1 eingestellt, wonach die Lösung lyophilisiert wird. Der resultierende weisse Feststoff wird in 7 ml Wasser gelöst, wonach 7 ml Methanol zugegeben werden, um die anorganischen Salze, welche anschliessend durch Filtration entfernt werden, auszufällen. Zu dem Filtrat werden 70 ml Aceton hinzugefügt, wobei ein weisses Harz ausgefällt wird. Das Harz wird in 7 ml Wasser gelöst, mit 7 ml Äthanol versetzt und die resultierende Mischung anschliessend filtriert. Danach wird ein grosser Überschuss Aceton (70 ml) zugegeben, um das Harz erneut auszufällen. Das Harz wird in etwa 20 ml Äthanol gelöst und das Lösungsmittel durch Entspannungsverdampfer entfernt. Man erhält 2,6 g eines weissen Pulvers, welches aus einer Mischung von anorganischen Salzen und dem gewünschten Phosphat besteht. Der Feststoff wird in 10 ml Wasser gelöst, auf eine «Bio-Gel»-P-2-Säule (Korngrösse 0,038 bis 0,074 mm, 2,7 x 90 cm) gebracht und mit Wasser eluiert. Der grössere Teil des Mono-phosphates wurde in einem Volumen von 50 ml eluiert, nachdem 166 ml des Eluats gesammelt worden waren. Dies konnte mittels Dünnschichtchromatographie auf «Eastman-Chromatogram»-Cellulose in n-Propanol: Wasser (70:30 v/v) nachgewiesen werden. Dabei wurden folgende Werte erhalten: Rf = 0,26 für 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin-phosphat und Rf = 0,11 für Kalium-9-(2-hydroxyät-hoxymethyl)-guanin-phosphat. Das Eluat wurde lyophilisiert und ergab 0,28 g eines Feststoffes, welcher 0,2 g des Mono-phosphats enthielt, wie durch Ultraviolettspektroskopie bestätigt werden konnte.
Beispiel 3
Ammonium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-mono-phosphat
0,28 g 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin-phosphat werden in 30 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit 6n Salzsäure auf pH 6 eingestellt. Das Produkt wird an 14 ml dichtgepackter Aktivkohle (englisch: packed charcoal) (Fischer 5-690B, Korngrösse 0,074 bis 0,305 mm, mit Säure gewaschen und mitToluol desaktiviert) adsorbiert. Die Aktivkohle wird gründlich mit Wasser gewaschen und mit 70 ml 50%igem wässrigem Äthanol, welches 2% konzentriertes Ammoniumhydroxyd enthält, eluiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 0,048 g Ammonium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-monophosphat, Rf = 0,30 auf Eastman-Cellulose in n-Propanol : Wasser (70:30 v/v) erhalten wurden.
Beispiel 4
Tablette
Natrium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-
■guanin-phosphat
100 mg
Lactose
200 mg
Stärke
50 mg
Polyvinylpyrrolidon
5 mg
Magnesiumstearat
4 mg
Gesamtgewicht
359 mg
Beispiel 5
Lösung zur Ophthalmologischen Anwendung N atrium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-phosphat 1,0 g
Natriumchlorid, analysenrein 0,9 g
Thimerosal (o-(Äthylmercurithio)-benzoesäure) 0,001 g gereinigtes Wasser ad 100 ml pH-Wert, eingestellt auf 5,5 bis 7,5
Beispiel 6
injizierbare Lösung Natrium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-phosphat
0,775 g steriler, pyrogenfreier Phosphatpuffer (pH 7) ad 25 ml Beispiel 7
Dinatrium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-phosphat
54 ml Phosphoroxychlorid werden während 3 Stunden unter Rühren zu einer auf -30 bis -20°C gekühlten Mischung von 25 g 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin und 250 ml Triäthylphosphat hinzugefügt. Man lässt die Temperatur des Reaktionsgemisches während 45 Minuten auf 0°C ansteigen und hält das Reaktionsgemisch während weiterer 45 Minuten bei dieser Temperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen, worauf der pH-Wert mit 2n Natriumhydroxyd auf etwa 1 eingestellt wird. Die resultierende Lösung wird einmal mit Chloroform und einmal mit Äther extrahiert. Der pH-Wert der verbleibenden wässrigen Lösung wird mit 2n Natriumhydroxyd auf 6,8 und anschliessend mit lOn Natriumhydroxyd auf 7,3 eingestellt, wobei ein Endvolumen von 2,5 Liter erhalten wird.
Die neutralisierte Lösung wurde auf eine 2000 g Dowex 1 x 8, welches mit 50 mMol KHCOî abgeglichen worden war, enthaltende Säule aufgebracht. Danach wurde mit 30 Liter einer 50 bis 500 m-molaren KHCOa-Lösung mit linearem Gradienten eluiert, wonach mit 30 Liter einer 500 m-molaren KHC03-Lösung gewaschen wurde. Die Fraktionen, welche das Produkt enthielten, wurden vereinigt und der grösste Teil des KHCO3 durch Zugabe von Dowex 50-H+ und Entfernen des CO2 unter Vakuum abgetrennt. Das Volumen wurde im Vakuum auf 2 Liter reduziert, wonach das Produkt bei 4°C durch Zugabe von 10 Liter Aceton ausgefällt wurde. 55 g des getrockneten Niederschlags wurde auf eine 10:110 cm «Bio-Gel»-P-2-Säule aufgebracht und mit Wasser eluiert; dabei wurden 22 g Feststoff erhalten. Das Material wurde bei 4°C aus einer wässrigen Lösung bei pH 3 als das Hydrogensalz auskristallisiert. Weiteres Material wurde aus der Mutterlauge durch Auskristallisieren aus 20%igem Äthanol bei pH 3 gewonnen. Das Hydrogensalz wurde im kleinstmöglichen Volumen Wasser gelöst, worauf die Lösung mit NaOH auf einen pH-Wert von 8,5 gebracht wurde. Danach erfolgte die Ausfällung mit 2 Volumen Äthanol bei 4°C. Der so hergestellte Niederschlag wurde in 100 ml Wasser gelöst und mit 9 Volumen Äthanol bei 4°C erneut ausgefällt. Man erhielt 15,1 g des Dinatriumsalzes von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin-monophosphat in Form des Dihydrats.
Die Reinheit wurde durch Elementaranalyse, Hochdruckflüssigchromatographie und UV-Spektroskopie bestätigt.
5
10
15
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40
45
50
55
60
65
643 858
8
Empirische Formel: CsHi2N506P2Na2H20
Ber.: C 24,94%; H 3,66%; N 18,19%; P 8,04% Gef.: C 25,20%; H 3,63%; N 18,10%; P 7,89%.
UV-Spektren
Lösungsmittel Imax.
0,1 M HCl 254
pH 7 249
0,1M NaOH 255-264
E À min. Schulter
12970 225 272 14 060 219 266 11 760 228
Durch Hochdruckflüssigchromatographie festgestellter Reinheitsgrad: 99%
Verhältnis: Base/Phosphat = 1,00/1,01
B
Claims (20)
- 643 858
- 2PATENTANSPRÜCHE 1. 9-Hydroxyäthoxymethylguaninderivat der Formel I0ch2-o.ch2-ch2-o-p-ozÒW(I),worin W und Z, die gleich oder verschieden sind, je ein Was- 2. Verfahren zur Herstellung eines 9-Hydroxyäthoxy-serstoffatom oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation 20 methylguaninderivates der Formel Ibedeuten.ohH2r•n0-Nch2 . 0. ch2 . ch2 . o-p-ozL(I)worin W und Z, die gleich oder verschieden sind, je ein Was- bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin-serstoffatom oder ein pharamzeutisch annehmbares Kation dung der Formel IIoh nh2Nn'_n ■(ii):H2-O.CH2.ch2.OHmit einem Phosphorylierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin W und Z beide Wasserstoff bedeuten, mit einer das gewünschte Kation enthaltenden Base oder einem entsprechenden Salz zu einer Verbindung der Formel I, worin W und/oder Z ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeuten, umsetzt.
- 3643 858als Base ein das gewünschte Kation enthaltendes Hydroxyd, Bicarbonat oder Carbonat verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phosphorylierungsmittel ein Phosphorsäurederivat verwendet.
- 4worin W und Z, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch annehmbares KationMworinG eine 2-Aminogruppe; undM eine durch selektive Hydrolyse in eine Hydroxygruppe überführbare oder durch diese ersetzbare Gruppe oder ein entsprechendes Atom bedeuten, durch selektive Hydrolyse in eine Verbindung der Formel I überführt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin W und Z beide Wasserstoff bedeuten, mit einer das gewünschte Kation enthaltenden Base oder einem entsprechenden Salz zu einer Verbindung der Formel I, worin W und/oder Z ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeuten, umsetzt.4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphorsäurederivat, worin 1 bis 3 Hydroxygruppen durch Halogenatome ersetzt sind, verwendet.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phosphorsäurederivat Phosphoro-xychlorid verwendet.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphorsäurederivat, worin bis zu zwei Hydroxygruppen durch Alkoxygruppen, welche ihrer-55 seits Substituenten tragen können, ersetzt sind, verwendet.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II mit Phos-phoroxychlorid in Gegenwart eines Trialkylphosphats bei einer Temperatur von 0°C oder darunter umsetzt.60
- 8. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II mit Phos-phoroxychlorid in trockenem Pyridin umsetzt.
- 9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Überführung einer65 Verbindung der Formel I, worin W und Z beide Wasserstoff bedeuten, in die entsprechende Verbindung, worin W und/ oder Z ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeuten,
- 10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das gewünschte Kation ein Natrium-, Kalium-,Ammonium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumkation ist.
- 11. Verfahren zur Herstellung eines 9-Hydroxyäthoxy-methylguaninderivates der Formel I00.ch„-.ch„.0-•ozÒW(I),worin W und Z, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III0ch2-0.ch .ch .o-p-ohòh(iii),worin 40M eine 6-Hydroxygruppe; undG eine durch selektive Ammonolyse in eine Aminogruppe überführbare oder durch diese ersetzbare Gruppe oder ein entsprechendes Atom bedeuten, durch selektive Ammonolyse in eine Verbindung 45 der Formel I überführt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin W und Z beide Wasserstoffe bedeuten, mit einer das gewünschte Kation enthaltenden Base oder einem entsprechenden Salz zu einer Verbindung der Formel I, worin W und/oder Z ein pharmazeutisch 50 annehmbares Kation bedeuten, umsetzt.
- 12. Verfahren nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel III,worin M eine 6-Hydroxygruppe und G ein Halogenatom oder eine Mercapto- oder Alkylthiogruppe bedeuten, ausgeht und diese einer Ammonolyse unterwirft.
- 13. Verfahren nach Patentanspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Überführung einer Verbindung der Formel I, worin W und Z beide Wasserstoff bedeuten, in die entsprechende Vebrindung, worin W und/ oder Z ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeuten, als Base ein das gewünschte Kation enthaltendes Hydroxyd, Bicarbonat oder Carbonat verwendet.
- 14. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das gewünschte Kation ein Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumkation ist.
- 15. Verfahren zur Herstellung eines 9-Hydroxyäthoxy-methylguaninderivates der Formel I643 858
- 16. Verfahren nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel III', worin M ein Halogenatom oder eine Mercapto- oder Alkylthiogruppe und G eine 2-Aminogruppe bedeuten, ausgeht und diese einer Hydrolyse unterwirft.
- 17. Verfahren nach Patentanspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Überführung einer Verbindung der Formel I, worin W und Z beide Wasserstoff bedeuten, in die entsprechende Verbindung, worin W und/ oder Z ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeuten, als Base ein das gewünschte Kation enthaltendes Hydroxy, Bicarbonat oder Carbonat verwendet.
- 18. Verfahren nach Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das gewünschte Kation ein Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumkation ist.
- 19. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbinoh worin W und Z, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeuten.Als pharmazeutisch annehmbare Kationen kommen beispielsweise Natrium, Kalium, Lithium, Calcium/2, Magnesium/2, Aluminium/3 oder Ammonium in Betracht. Verbindungen der Formel I, worin Z Natrium, Kalium oder Ammo-bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III'(iii 1 ) ,dung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff.
- 20
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