CH628897A5 - Verfahren zur herstellung neuer substituierter purine. - Google Patents

Description

628897

2

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer, in 9-Stellung substituierter Purine der Formel I

R

CH-X-CH-CH-R

worin

X Schwefel oder Sauerstoff;

R1 Alkylthio;

R2 Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azido;

R3 Wasserstoff, Alkyl mit gerader oder verzweigter Kette, Cycloalkyl oder Benzyloxyalkyl;

R4 Wasserstoff oder Niederalkyl;

R5 Wasserstoff, eine Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Hydroxy-alkyl-, Phosphato-, Benzoyloxy-, Benzoyloxyalkyl, Benzyl-oxy-, Sulfamoyloxy-, Carboxypropionyloxy-, Acetoxy- oder eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NH-CO-Z, wobei Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Sul-fonyl. Amino, Carbamoyl oder Halogen substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl; und R6 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

SH

CH-X-CH-CH-R

alkyliert und, sofern das Reaktionsprodukt eine freie Base ist, die Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt oder, falls das Reaktionsprodukt ein Salz der Verbindung der Formel I ist, dieses gegebenenfalls in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Purine, von denen insbesondere die 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-Derivate, wie Thioguanin von Bedeutung ist.

Über die Synthese verschiedener acyclischer Purin-Nucleoside wurde von Schaeffer et al. in J. Med. Chem. 14 ( 1971 ) 367 in einer Studie über die Wechselwirkung zwischen Adenosindesaminase und dem Enzymsubstrat berichtet, wobei insbesondere 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-adenin erwähnt und über die Messung von dessen Substrataktivität mit Adenosindesaminase berichtet wurde.

Es wurde nun gefunden, dass substituierte Purine der Formel I

R

CH-X-CH-CH-R

worin X Sauerstoff oder Schwefel und R1, R2, R3, R4, R5 und R6 verschiedenartige Substituenten darstellen, eine Antivirus-Wirkung zeigen und insbesondere gegenüber den verschiedenen Arten von DNA- und RNA-Viren wirksam sind, wie sowohl in vitro- als auch in vivo-Versuche zeigten. Diese Verbindungen sind insbesondere gegen die folgenden Viren wirksam: Cytomegalovirus, Adenovirus, insbesondere Adenovirus 5, Rhinovirus, Mengovirus und Sindbisvirus, ferner ganz besonders gegen Kuhpocken- und Herpes-Viren, einschliesslich H. simplex, H. zoster und H. varicella, bei Säugetieren, welche Krankheiten, wie Keratitis herpetica bei Kaninchen und Encephalitis herpetica bei Mäusen, hervorrufen. Darüberhinaus sind die Verbindungen zur Behandlung von Mononucleosis infectiosa nützlich.

In Formel I bedeuten:

X Schwefel oder Sauerstoff;

R1 Alkylthio;

R2 Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azido;

R3 Wasserstoff, Alkyl mit gerader oder verzweigter Kette, Cycloalkyl oder Benzyloxyalkyl;

R4 Wasserstoff oder Niederalkyl;

R5 Wasserstoff, eine Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Hydroxy-alkyl-, Phosphato-, Benzoyloxy-, Benzoyloxyalkyl-, Benzyl-oxy-, Sulfamoyloxy-, Carboxypropionyloxy-, Acetoxy- oder eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NH-CO-Z, wobei Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Sul-fonyl, Amino, Carbamoyl oder Halogen substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl; und R6 Wasserstoff oder Alkyl.

Von den oben definierten Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin

X Sauerstoff;

R1 Alkylthio;

R2 Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azido;

R3 Wasserstoff, Alkyl mit gerader oder verzweigter Kette oder Cycloalkyl;

R4 Wasserstoff;

R5 Wasserstoff, Hydroxy, Benzoyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Carboxypropionyloxy, Acetoxy, Benzyloxy, Ben-zoyloxymethyl, Phosphato, Sulfamoyloxy, substituiertes Carbamoyl der Formel NH-CO-Z, worin Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Sulfonyl, Amino, Carbamoyl oder Halogen substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet; und R6 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, vorausgesetzt, dass R2 nicht Halogen bedeutet,

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

628 897

wenn R5 Benzoyloxy darstellt, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Aufgrund ihrer starken Wirkung sind diejenigen Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt, worin

X Sauerstoff;

R1 Alkylthio;

R2 Amino;

R5 Hydroxy, Benzoyloxy, Carboxypropionyloxy, Acetoxy oder Hydroxyalkyl; und

R3, R4und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten.

Als Halogensubstituent wird Chlor bevorzugt. Alkyl bedeutet im vorliegenden Fall allgemein eine Gruppe mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8, Kohlenstoffatomen.

Als Säureadditionssalze, die für therapeutische Anwendungen bevorzugt sind, kommen insbesondere solche in Betracht, die sich von pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren, wie Milchsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, herleiten.

Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch definierte Verfahren.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R2 Halogen bedeutet, können beispielsweise durch Halogenie-rung entsprechender Verbindungen erhalten werden. Ferner können Hydroxygruppen durch Hydrolyse; Aminogruppen durch Aminolyse; Mercaptogruppen durch Schwefelung entsprechender Vorstufen eingeführt werden. Diese Methoden sind sämtlich bekannt und können der Veröffentlichung Heterocyclic Compounds-Fused Pyrimidines, Part II Purines, herausgegeben von D. J. Brown, 1971 Wiley-Inter-science, entnommen werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können auch hergestellt werden, indem man ein Purin der Formel III

(HD,

worin Q Wasserstoff oder eine abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV

A-CH-X-CH-CH-R5

I I I

R6 R3 R4

(IV),

worin A eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt.

Für A kommen beispielsweise raktive Reste organischer oder anorganischer Säure, z.B. Halogen oder Carboxylat, in Betracht. Bedeutet Q eine abspaltbare Gruppe, so ist diese bevorzugt eine Acylgruppe.

Die bevorzugte Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel II besteht in der Kondensation von Purinen, die in 2- und 6-Stellung die gewünschten Substitu-enten tragen, mit einem acyl- oder aralkyl-blockierten 2-HaIogenalkoxyäthanol, z.B. 2-Benzoyloxyäthoxyme-thylchlorid, in einem stark polaren Lösungsmittel, wie Dime-thylformamid oder Hexamethylphosphoramid, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Kaliumcarbonat. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Dabei wird allgemein ein längerer Zeitraum, z.B. von mehreren Tagen, benötigt, um vernünftige Ausbeuten zu s erhalten.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Kondensation durch Einwirkung von Wärme, z.B. in der Schmelze, zu bewirken. Dabei wird das gewünschte Produkt direkt erhalten.

io Für diese Art der Reaktion erhitzt man ein geeignet substituiertes Purin zusammen mit einem Acyloxyalkoxymethyl-carboxylat, z.B. 2-Oxa-l,4-butandiol-diacetat, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure, wie Schwefelsäure. Im allgemeinen sind Temperaturen oberhalb 100°C ls erforderlich, sie sollten jedoch 200°C nicht überschreiten, um die Gefahr einer Zersetzung auf ein Minimum zu reduzieren.

Zweckmässigerweise wählt man die Temperatur so, dass das Gemisch der Reaktionspartner zusammenfliesst, d.h. schmilzt, bevor sich diese zersetzen.

20 Die Schmelzreaktion kann auch durchgeführt werden, indem man ein 9-Acylpurin mit einem entsprechenden Alko-xymethylcarboxylat oder -halogenid unter im wesentlichen gleichen Bedingungen, jedoch möglicherweise etwas niedrigeren Temperaturen, reagieren lässt.

2s Ausserdem kann die Schmelzreaktion auch unter Verwendung eines entsprechenden Diesters, z.B. 2-Acetoxyäthoxy-methylacetat, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zu pharmazeutischen Zubereitungen oder Präparaten verar-30 beitet werden. Hierfür besonders geeignet sind solche Verbindungen, bei denen R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, ferner solche Verbindungen, bei denen die Substituenten einen Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen. Die Wirkstoffe können, insbesondere in 35 Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, mit geeigneten, in der Pharmazie üblichen, Trägerstoffen verarbeitet werden. Bevorzugt werden die Präparate in Form von Einzeldosiszubereitungen angeboten.

Dieser oben verwendete Ausdruck «wirksame Einzel-40 dosis» bedeutet eine vorausbestimmte gegen Viren wirksame Menge, die genügt, um in vivo den Virusorganismus zu bekämpfen. Pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe sind Stoffe, welche sich zur Darreichung des Medikamentes eignen. Sie können fest, flüssig oder gasförmig sein, ferner 45 sollen sie inert und medizinisch annehmbar und mit den Wirkstoffen verträglich sein.

Diese pharmazeutischen Zubereitungen können parenteral, oral, als Zäpfchen oder als Scheideneinlage verabreicht werden, ferner lokal als Salbe, Crème, Aerosol oder Puder so angewendet werden, oder als Augen- oder Nasentropfen verabreicht werden. Die jeweilige Zubereitungsform hängt davon ab, ob eine innerliche oder äusserliche Virusinfektion behandelt werden soll.

Bei innerlichen Infektionen werden die Zubereitungen für 55 gewöhnlich oral oder parenteral in Dosen verabreicht,

welche für die freie Base berechnet sind, nämlich 0,1 bis 250, vorzugsweise 1,0 bis 50, mg/kg Körpergewicht des Säugetiers. Beim Menschen werden sie als Einzeldosis, und zwar mehrmals täglich, in einer Menge von 1 bis 250mg/Einzel-60 dosis verabreicht.

Für die orale Darreichung geeignete Zubereitungen können feine Pulver oder Granulate, Verdünnungsmittel, Dispersionsmittel und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten und in einer Mixtur, entweder in Wasser oder in Sirup, 65 in Kapseln oder Sachets in trockenem Zustand oder in einer nicht-wässrigen Lösung oder Suspension, welche Suspendie-rungsmittel enthalten, vorliegen. Ferner können die Zubereitungen Tabletten sein, welche Bindemittel oder Gleitmittel

628897

4

enthalten oder aber Suspensionen in Wasser oder Sirup.

Ist es wünschenswert oder notwendig, so können in den Zubereitungen auch Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Suspensionsmittel, Eindickungsmittel oder Emulga-toren enthalten sein. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Tabletten und Granulate, wobei diese auch überzogen sein können. Für die parenterale Darreichung oder für die Darreichung in Tropfenform, beispielsweise bei Augeninfektionen, können die Verbindungen in wässriger Lösung in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 7, am meisten bevorzugt in einer Konzentration von 0,2, Gew./ Vol./%, vorliegen. Die Lösungen können Antioxydantien, Puffer und/oder andere Zusätze enthalten.

Andererseits können die vorliegenden Verbindungen bei der Infektion von Augen oder anderen äusserlichen Geweben, beispielsweise im Mund oder auf der Haut, als äus-serliche Salbe oder Crème an dem infizierten Körperteil des Patienten angewendet werden. Die Verbindungen können in einer Salbe, beispielsweise mit einer wasserlöslichen Salbengrundlage, oder in einer Crème, beispielsweise mit einer Öl-

in-Wasser-Crèmegrundlage, in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 7, am besten jedoch 1, Gew./Vol./% verabreicht werden.

Die nachfolgende Verbindung besitzt eine sehr starke Wir-s kung gegen die Herpes-Viren und Kuhpocken-Viren: 2-Amino-6-methylthio-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)purin.

Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.

io Beispiel

2-Amino-6-methylthio-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)purin Eine Mischung von 0,7 g 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)thio-guanin, 0,2 ml Methyljodid, 1,7 g «Dowex»-HCQ3-Harz und 200 ml Methanol wurde über Nacht bei Zimmertemperatur ls gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, mit Methanol ausgewaschen und die vereinigten Filtrate eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol und anschliessend aus Aceton umkristallisiert. Es resultierte das 2-Amino-6-methylthio-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)purin in 38-%iger Ausbeute. 20 Schmelzpunkt: 188 bis 191°C.

B