CH644114A5 - Guanidinothiazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Guanidinothiazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. Download PDF

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CH644114A5
CH644114A5 CH171680A CH171680A CH644114A5 CH 644114 A5 CH644114 A5 CH 644114A5 CH 171680 A CH171680 A CH 171680A CH 171680 A CH171680 A CH 171680A CH 644114 A5 CH644114 A5 CH 644114A5
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CH
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hydrogen
lower alkyl
general formula
guanidinothiazol
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CH171680A
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Yasufumi Hirata
Isao Yanagisawa
Yoshio Ishii
Masaaki Takeda
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Yamanouchi Pharma Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft neue Guanidinothiazole der allgemeinen Formel
R-N w/Vc,l2>
h„n \ s^-1
-Y-(CH)-A m & n worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, Y Schwefel oder eine Methylengruppe, m und n jeweils 1, 2 oder 3 und A eine
N-Rj
-ce.
NH-R2
oder eine -CONH-Rs-Gruppe bedeutet, in der Rj Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Ureidogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Acylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine Aryl-sulfamoyl(-NH-S02-aryl)gruppe, eine Aralkylgruppe darstellt; R2 bedeutet Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine niedrige Alkinylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrige Acylgruppe und R3 bedeutet Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Sulfamoylgruppe; und ihre Säureadditionssalze die zur medizinischen Verwendung geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinothiazole der allgemeinen Formel r-nh
kc=n
(ch0)y-(ch0)_-c
2 m
2 n x
0-r*
worin R' eine niedrige Alkylgruppe ist, X Sauerstoff, N-Rj oder N-R2 bedeutet und R, R1; R2, Y, m und n die vorste-25 hend genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel Rj-NHj, R2-NH2 oder R3-NH2, worin R1; R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, umsetzt.
Eine Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch ge-30 kennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel r-nv«/i i * h„fj \» jj
(ch2)m-ï-(ch2)„-c;
jN-Rj
X)-R1
worin R, R', Rp Y, m und n die schon genannten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel R2-NH2, worin R2 die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt.
40 Eine andere Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel r-nh h2n
| 2 m 2 n
\
:N-R£ 0-R1
worin R, R', R2, Y, m und n die schon genannten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel RrNH2, worin 50 R1 die schon genannte Bedeutung hat, umsetzt.
Ein weitere Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
■-"v/jr h„n xs-^
-(ch-) -y-(ch ) -c^
2 m 2 n \0_r«
w2n worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, Y Schwefel oder eine Methylengruppe, m und n jeweils 1, 2 oder 3 und A eine
60 worin R, R', Y, m und n die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel R3-NH2, worin R3 die schon genannte Bedeutung hat, umsetzt.
Sie betrifft ferner die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der neuen, erfindungsgemäss herstell-65 baren Guanidinothiazole sowie Arzneimittel die die genannten Guanidinothiazolverbindungen enthalten.
Mit dem Ausdruck «niedrig» ist eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
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4
gemeint. Beispiele für niedrige Alkylgruppen sind daher die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe usw. Beispiele für niedrige Alkenylgruppen sind die Vinylgruppe, die Allylgruppe, die Isopropenylgruppe usw. Niedrige Alkinylgruppen sind die Äthinylgruppe, die Propinylgruppe, die Butinylgruppe usw. Beispiele für Acyl-aminogruppen sind niedrige Acylaminogruppen, wie die Acetylaminogruppe, die Propionylaminogruppe usw. Beispiele für Arylcarbonylaminogruppen sind die Benzoyl-aminogruppe usw. Beispiele für die Aralkylgruppen sind die Benzylgruppe, die Phenäthylgruppe usw. Beispiele für die Arylsulfamoylgruppe sind die Phenylsulfamoylgruppe, die Naphthylsulfamoylgruppe usw.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden leicht Säureadditionssalze und es bestehen tautomere Formen dieser Verbindungen in der
N-Rj
-ctü
nh-r2
Stellung. Daher umfasst die vorliegende Erfindung auch die Herstellung der Säureadditionssalze und der tautomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäss herstellbaren Guanidinothiazole können für medizinische Zwecke verwendet werden. Beispiele für diese Salze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate usw. Beispiele für besonders nützliche organische Salze sind die Salze mit aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure usw.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen eine die Sekretion von Magensäure hemmende Wirksamkeit, die nicht durch eine anticholinergische Wirkung verursacht ist. Da die bekannten, im Handel erhältlichen Hemmstoffe für die Sekretion von Magensäure überwiegend auf der anticholinergischen Aktivität basieren und diese Aktivität unerwünschte Nebeneffekte verursacht, bilden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen nützliche neue Inhibitoren für die Sekretion von Magensäure.
Die durch die erfindungsgemässen Verbindungen erzielbare Inhibierung der Sekretion von Magensäure beruht auf deren Einwirkung auf einen Histamin-H2-Rezeptor. Von Ash und Schild in «Brit. J. of Pharmacol. Chemother», 27, 427 (1966) und Black et al. in «Nature», 236, 385 (1972) wurde vorgeschlagen, die Histamin-Receptoren in H,-Receptoren und nicht Hj-Receptoren oder H2-Receptoren einzuteilen. Die Wirksamkeit von Histamin auf die Sekretion der Magensäure und die Herzfrequenz im aus Meerschweinchen isolierten Atrium wird durch den H2-Receptor vermittelt. Diese Histamineffekte werden durch herkömmliche Antihistamine, wie Mepyramin, nicht gehemmt, sie werden aber durch Hemmstoffe der H2-Receptoren, wie beispielsweise Meti-amid, antagonisiert.
Nachdem Hemmstoffe für Histamin-H2-Receptoren sowohl bezüglich der Grundsekretion von Magensäure als auch der durch Gastrin, Histamin, Methacholin oder Nahrung induzierten Magensäuresekretion Hemmwirkung besitzen, können sie für die Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, die durch eine übermässige Sekretion von Magensäure verursacht sind, verwendet werden.
Wirkstoffe mit einem ähnlichen Wirkungsspektrum wie die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind in den BE-PSen 804 145, 866 156, 867 105, 867 594 und der US-PS 3 950 333 beschrieben. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind gegenüber diesen bekannten Verbindungen neu und haben — verglichen mit den bekannten Verbindungen — abweichende Strukturen und überlegenere pharmakologische Eigenschaften.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, wobei die orale Verabrei-5 chung bevorzugt wird. Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form der freien Base oder in Form ihrer pharmazeutischen annehmbaren Salze in der Regel als medizinische oder pharmazeutische Zusammensetzung mit Trägern oder Verdünnungsmitteln, wie sie für die Zubereitung io von Arzneimitteln üblicherweise verwendet werden, eingesetzt werden. Im Falle einer oralen Verabreichung ist es besonders günstig, die erfindungsgemässen Arzneimittel in Form von Kapseln oder Tabletten, gegebenenfalls auch mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, zu verabreichen. Darüber-15 hinaus können die erfindungsgemässen Arzneimittelzubereitungen in Form von mit Zucker beschichteten Zubereitungen oder als Sirup verwendet werden. Im Falle oraler Verabreichung liegt die täglich verabreichte Dosis zwischen 50 und 800 mg, wobei die Gesamtdosis in 1 bis 4 Teildosen 2o verabreicht werden sollte.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen als Inhibitoren für Magensäuresekretion mit niedriger Toxizität wird durch nachstehende Teste erläutert.
Test A: Magensäuresekretion in betäubten Hunden: 25 Hundebastarde mit einem Gewicht zwischen 8 und 15 kg wurden 24 Stunden lang nüchtern gehalten und mit Pento-barbital (30 mg/Kg) intravenös betäubt. Nach Ligatur des Pförtners und der Speiseröhre (Okabe, S. et al.: Japan J. Pharmacol. 27, 17-22, 1977) wurde eine Kanüle aus rost-30 freiem Stahl durch die Bauchwand des Magens eingeführt. Alle 15 Minuten wurde durch die Kanüle Magensaft her-ausfliessen gelassen. Sobald die durch eine intravenöse Infusion von Histamin (160 [ig/kg und h) induzierte Magensäuresekretion konstant wurde, wurden die zu untersuchen-35 den Verbindungen intravenös verabreicht. Der Säuregehalt des Magensaftes wurde durch Titrieren mit 0,05n Natronlauge in einem Titrierautomaten (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107) bestimmt. Die prozentuelle Hemmung der Magensäuresekretion durch die verabreichten Men-4o gen an Wirkstoffen wurde aus dem Unterschied zwischen der Säurebildung vor der Verabreichung der Testsubstanz und dem geringsten Säureausstoss, der in der Regel 45 Minuten nach der Verabreichung der Testsubstanz erreicht wurde, berechnet. Die eine 50%ige Hemmung des Säure-45 ausstosses bewirkende Dosis wurde grafisch aus einem Diagramm, in welchem in halblogarithmischem Massstab die Hemmung gegen die Dosis aufgetragen wurde, ermittelt. Die erhaltenen Werte sind in Tabelle I — Spalte A zusammen-gefasst.
so Test B: Magensäuresekretion in Pförtner-ligierten Ratten: Männlichen Wistar-Ratten mit etwa 200 g Gewicht wurde 24 Stunden lang keine feste Nahrung verabreicht, sie hatten jedoch vor den Experimenten in den Einzelkäfigen ungehinderten Zutritt zu Wasser. Unter Ätherbetäubung wurde 55 der Pförtner nach der Methode von Shay et al. (Gastroente-rol. 5, 43-61, 1945) ligiert. Unmittelbar nach der Ligatur des Pförtners wurden die Testverbindungen in den Zwölffingerdarm verabreicht. Die Tiere wurden 4 Stunden nach der Verabreichung getötet und der Mageninhalt gesammelt. 6o Der Säuregrad des Magensaftes wurde durch Titration mit 0,05n Natronlauge in einem Titrierautomaten (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107) bestimmt. Die prozentuelle Hemmung der Magensaftsekretion durch die verabreichten Mengen an Wirkstoffen wurden aufgrund der 65 Säurebildung bei Blindversuchen und bei behandelten Gruppen von Tieren berechnet Die ED50-Werte wurden nach dem «probit»-Verfahren bestimmt. Die Werte sind in Tabelle I in Spalte B zusammengefasst.
5
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Test C: Akute Toxizität bei Mäusen: Mäusen mit einem Gewicht von etwa 35 g in einer Menge
Die zu untersuchenden Stoffe wurden männlichen ICR- von 0,1 ml/10 mg/
TABELLE I Pharmakologische Wirkungen von H2-Hemmern h2-hemmende Wirkung
Verbindung (A) (B) (C)
Magensekretion Pförtner-ligierte Ratten ld50 (mg/kg i.V.)
ed50 (fxg/kg i.v.) ed50 (mg/kg i.d.) bei Mäusen
Beispiel 22. (Base) 8,7 ± 0,5 0,87 (0,38-1,97) 244,4
Beispiel! 23. (Base) 19,1 ± 2,6 8,9 (3,8-20,8) 152,1
Beispiel 9. (Base) 6,4 ± 0,6 12,7 (6,0-26,7) 97,8
Beispiel 3. (Base) 18,3 ± 0,7 13,8 (7,2-26,6) 146,7
Verbindung A*1 (Base) (Cimetidin) 333,3 ± 42,0 42,6 (21,8-83,3) 152,5
Verbindung B*2 (Base) 35,2 ± 2,2 49,3 (26,0-93,5) 94,6
*1 chemische Bezeichnung:
N-Cyano-N5-methyl-N"<-2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio]-äthyl> guanidin (US-PS 3 950 333)
*2 chemische Bezeichnung:
2-Guanidino4-[2-(2-cyanoguanidino)äthyIthiomethyl]thiazol (BE-PS 866-156)
10 s intravenös injiziert und die Tiere 7 Tage lang beobachtet. Die LD50-Werte wurden nach dem «up and down»-Verfahren unter Heranziehung von 10 Tieren bestimmt. Die Werte sind in Tabelle I unter Spalte C zusammengefasst.
Nachstehend werden die verschiedenen Varianten des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der Guanidinothiazole der allgemeinen Formel (I) veranschaulicht.
Variante 1:
R-MUv
"2
-<r
(CH„ ) -Y- (CU ) -C ~R l
II,
vnh2
III,
R-NH.
RrSH2
-o-n» 1 N-ß„
II,
R-NH>^ h2N/
C=N-
-(CH2)m-Y-(C.I;i)n-C;
iN-Rj
In den obigen Formeln bedeutet R' eine niedrige Alkylgruppe und R, Rj, R2, Y, m und n besitzen die schon genannten Bedeutungen.
Diese Verfahrensvariante wird entweder durch Umsetzen der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (IIX) und einer reaktiven Menge des Amins der Formel (IHJ oder durch Umsetzen der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II2) und einer reaktiven Menge des Amins der Formel (III2) ausgeführt. Die Amine der Formeln (IHj) oder (III2), die bei dieser Verfahrensvariante verwendet werden, sind so ausgewählt, dass die gewünschte Endverbindung der Formel (IJ durch Umsatz mit der Ausgangsverbindung IIj oder II2 erhalten wird.
Beispiele für Amine der allgemeinen Formel (IIIj) sind Ammoniak (Ammoniumchlorid), ein niedriges Alkylamin, wie Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, 2-Butenylamin usw., ein niedriges Alkynylamin, wie Propargylamin, Pentynyl-amin usw., und dgl.
Beispiele für Amine der allgemeinen Formel (III2) sind so Ammoniak (Ammoniumchlorid), Cyanamid, Harnstoff, Hy-droxylamin, o-niedrig Alkylhydroxyamin, wie o-Methylhy-droxylamin, o-Butylhydroxylamin usw., ein niedriges Acyl-amin, wie Acetamid usw., Acylhydrazine, wie Acetylhy-drazin, Benzoylhydrazin usw., Benzolsulfonylhydrazin, Semi-55 carbazid, Aralkylamine, wie Benzylamin, Phenäthylamin usw.; Glycin und dgl.
Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind organische Lö-eo sungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Chloroform, Äther, Tetrahydrofuran, Benzol und dgl. Es ist bevorzugt, dass diese Lösungsmittel kein Wasser enthalten. Hinsichtlich der Reaktionstemperatur gibt es keine besondere Beschränkung, jedoch wird die Reaktion bevorzugt bei 65 Raumtemperatur oder unter Erwärmung ausgeführt. Weiter ist es bevorzugt, dass das Reaktionssystem neutral bis basisch ist.
Verfahrensvariante 2:
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-0-R1
•NH-R.
II.
In. den obigen Formeln haben R, R', Rs, Y, m und n die schon genannten Bedeutungen.
Diese Variante wird ausgeführt, indem man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II3) und eine reaktive Menge des Amins der Formel (III3) umsetzt. Die Ausgangsverbindung der Formel (II3) wird durch herkömmliche Hydrolysierung der Ausgangsverbindung der Formel (IIJ oder (II2) erhalten, worin Rj oder R2 Wasserstoff bedeutet. Beispiele für Amine der allgemeinen Formel (III3) sind Ammoniak, ein niedriges Alkylamin, wie Methylamin, Äthyl-amin, Isopropylamin usw., Hydroxylamine und dgl. Hinsichtlich der Reaktionsbedingungen gilt das zuvor zur Variante 1 Gesagte.
Neben diesen beiden Varianten gibt es andere Varianten für die Herstellung der erfindungsgemäss angestrebten Verbindung. Beispielsweise können- Rj oder R2 im gewünschten Produkt der allgemeinen Formel (I) wechselweise ineinander umgewandelt werden. Hierzu gibt es folgende Möglichkeiten:
(i) Die Verbindung der allgemeinen Formel (I)
(wobei A die
N-Rx
-Cc^ -Gruppe
NH-R2
bedeutet und Rx für eine Carbamoylgruppe steht) wird erhalten, indem man trockenen Chlorwasserstoff durch die in einem Alkohol enthaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) leitet, worin Rx eine Cyanogruppe bedeutet, und dabei kühlt oder indem man die erwähnte Verbindung mit konzentrierter Salzsäure behandelt.
(ii) Die Verbindung der allgemeinen Formel (I),
worin A für die
N-Ri
-C^ -Gruppe
NH-R2
steht und Rt und R2 die gleichen niedrigen Acylgruppen bedeuten, wird hergestellt, indem man ein niedriges Acylhalo-genid mit der Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Rj und R2 Wasserstoff bedeuten, umsetzt.
(iii) Die Verbindung der allgemeinen Formel (I),
worin A eine
-c;
o
NH-R,
-Gruppe bedeutet, in der R4 für -S02NH2 steht, wird hergestellt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A für die
N-Rj
-Ct^ -Gruppe
NH-R2
steht und Rt eine Sulfamoylgruppe und R2 Wasserstoff bedeuten, hydrolysiert.
Nachstehend werden einige Beispiele für das erfindunge-gemäss Herstellungsverfahren angegeben. In diesen Beispielen bedeuten mp, Anal., NMR und Mass. Schmelzpunkt, Elementaranalyse, magnetisches Kernresonanzspektrum bzw. Massenspektrum.
Beispiel 1
h2n /°^ll
H„H>C=M XnJ-CH2SCH2CH2C
noh nh
Z
In 35 ml Methanol wurden 4,72 g Methyl-3-[(2-guani-dinothiazol-4-yl)methylthio]propionimidat aufgelöst und zur so erhaltenen Lösung 25 ml einer Methanollösung von freiem Hydroxylamin zugegeben, das durch Behandlung von 351,2 g Hydroxylaminhydrochlorid mit 0,93 g Natriummeth-oxid hergestellt wurde. Nachdem die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatografie unter Verwendung einer 40 Mischung aus Chloroform und Methanol als Entwickler gereinigt. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Aceton erhielt man 1,3 g 3-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-propionamidoxim. Das Produkt hatte folgende Eigenschaften:
45 Schmelzpunkt: 177-179°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für: C8H14NeOS2 . %H20 berechnet: C 34,46 H 5,24 N 30,14 gefunden: C 34,78 H 5,23 N 30,06 Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Methyl-3-[(2-50 -guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionimidat wurde wie folgt angegeben hergestellt:
(a)
HoN
ch2sch2ch2cn
In einer Mischung aus 490 ml Wasser und 320 ml Äthanol wurden 98,1 g S-(2-Aminothiazol-4-ylmethyl)isothio-m harnstoff-2-hydrochlorid [vgl. «J. Amer. Chem. Soc.», 68, 2155-2159 (1946)] in Stickstoffatmosphäre aufgelöst und die Mischung nach Zusatz von 37 g Chlorpropionitril auf 0 bis 10°C abgekühlt und eine Lösung von 45,1 g Natriumhydroxid in 450 ml Wasser zugetropft. Hierauf wurde die 65 Mischung zunächst 1 Stunde lang bei 0-10°C und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsprodukt viermal mit je 600 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen und
7
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über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und die gebildeten Kristalle abfiltriert. Man erhielt 47,2 g 3-(2-Aminothiazol-4-ylmethylthio)propionitril mit einem Schmelzpunkt von 104-106°C.
(b)
N^CH2SCH2CH2CN
s
^-conhcnh
In 500 ml Aceton wurden 50 g S-(2-Aminothiazol-4-yl-methylthio)propionitril aufgelöst und die Mischung nach Zusatz von 45 g Benzoylisocyanat 5 Stunden lang unter Rückflusskühlen gekocht. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt und die gebildeten Kristalle abfiltriert. Man erhält 79,4 g 3-[2-(3-Benzoylthio-ureido)thiazol-4-ylmethylthio]propionitril in Form nadeiförmiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 158-160°C. (c)
Rückstand wurde mit 200 ml Wasser versetzt und die Mischung durch Zusatz einer gesättigten, wässerigen Kalium-carbonatlösung alkalisch gemacht. Der braune Niederschlag, wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet und aus Aceton umkristllisiert. Man erhält 6,2 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methylthio)propionitril mit einem Schmelzpunkt von 132°C.
(f)
s II
h2ncnh ch2sch2ch2cn
In einer Mischung aus 1400 ml Aceton und 350 ml Methanol wurden 80 g 3-[2-(4-Benzoylthioureido)thiazol-4--ylmethylthio]propionitril aufgelöst und die Mischung nach Zusatz einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 300 ml Wasser 5 Stunden lang bei 50°C gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 2.000 ml Eiswasser eingetragen, 24 Stunden lang gerührt und die Kristalle abfiltriert. Man erhält 53,3 g 3-(2-Thioureidothiazol-2-ylmethylthio)propionitril mit einem Schmelzpunkt von 135-137°C.
(d)
sch
I
hn=c-nh h0n
2n>c^-y n
h2n
ch2sch2ch2cn
In 200 ml 17 g (1,0 Mol) Ammoniak enthaltendem Methanol wurden 20 g (0,05 Mol) 3-[2-(S-Methylisothio-ureido)thiazol-4-ylmethylthio]propionitril-Hydrojodid und 2,68 g (0,05 Mol) Ammoniumchlorid aufgelöst. Die Mischung wurde in einem verschlossenen Rohr 15 Stunden lang auf 80-90°C erhitzt.
Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der h2n
1 »
h2n
c=n
nk ck2sch2ch2c^
och-
In einer Mischung von 60 ml wasserfreiem Methanol und 120 ml wasserfreiem Chloroform wurden 10 g 3-(2--Guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionitril aufgelöst und die Lösung nach Abkühlung auf 0-10°C in Stickstoffatmosphäre und dreistündigem Durchleiten trockenen Chlorwasserstoffgases in einem geschlossenen Gefäss 20 Stunden bei 0-4°C stehengelassen.
Hernach wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Eiswasser gegossen, das 30 g Kaliumcarbonat enthielt. Das so erhaltene Gemisch wurde dreimal mit 150 ml 20% Methylalkoho' enthaltendem Chloroform extrahiert.
Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 10,3 g Methyl-3-[(2--guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionimidat.
Beispiel 2
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
ch2sch2ck2cn
In 200 ml Äthanol wurden 15 g 3-(2-Thioureidothiazol--4-ylmethylthio)propionitril aufgelöst und die Mischung nach Zusatz von 12,4 g Methylpodid unter Rückfiusskühlung 1 Stunde lang erhitzt. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt und die gebildeten Kristalle abfiltriert. Man erhält 20,9 g 3-[2-(S-Methylisothio-ureido)thiazol-4-ylmethylthio]propionitril-Hydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 148-149°C (Zersetzung).
(e)
^NOCH-,
•ch0scii9ch9c^
d ^ d ^NH2
1*
chcooh
W
chcooh o-Methyl-3- [(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio] -propion-amidoxim-Maleat.
Für die Reaktion wurde als Amin H2NOCH3 eingesetzt. Die hergestellte Verbindung hatte die folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 161-164°C.
Elementaranalyse für: C^H^OßNeSoKHoO berechnet: C 38,00 H 5,01 N 18,99 gefunden: C 38,04 H 4,94 N 19,31
Beispiel 3
« h„n
N.
.nh,
?N\ ^ TrcHQSCH9CH0C^
* ^C=N—r Jj NCN
h2n
1.9 g ÄthyI-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-pro-pionimidat wurden mit 10 ml einer Lösung von 0,28 g Cyan-amid in Äthanol versetzt und die Mischung über Nacht bei
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8
Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der so erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatografie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol als Entwickuerlösung gereinigt. Man erhält 1,35 g N-Cyano-3-[(2-guanidinothiazol-4--yl)-methylthio]propionamidin. Das Produkt hatte die folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 102,5-104°C (nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther).
Elementaranalyse für: C9H13N,S2
berechnet: C 38,15 H 4,62 N 34,60 gefunden: C 37,84 H 4,59 N 34,26
Beispiele 4-8
Nach der in Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 6
"»vk't
HoN
.nil,
ch0sch„ch„cr; .hci * * *
Beispiel 4
1i„n.
h2N \s ch2sch2cii2c^
,nh2
hch2c=ch
3- [(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio] propionamidin--Hydrochlorid.
10 Bei der Reaktion wurde NH4C1 als Amin eingesetzt. Die Verbindung hatte die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt: 109-112°C.
Elementaranalyse für: C8H15N6S2C1
berechnet: C 32,59 H 5,13 N 28,51 I5 gefunden: C 32,33 H 5,01 N 28,28
Beispiel 7
. CH0SCH2CH2C^
.nh9
h.nhco
N-(2-Propinyl)-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-propionamidin.
Bei der Reaktion wurde als Amin H2NCH2C=CH eingesetzt.
Die Verbindung hatte folgende Eigenschaften: Massenspektrum: m/e 296 (M+)
NMR-Spektram (DMSO-d6 + CD3OD)
5: 2,70 (2H, t } SCH2CH2), 2,83 (1H, t, CH2C=CH) 3,60 (2H, S, >-CH2S"), 3,70 (2H, d, NCH2C=CH),
6,48 (IH, S, il )
S H
Beispiel 5
N-Benzoyl-3- [(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio] -pro-25 pionamidrazon.
Das bei der Reaktion eingesetzte Amin war h2nnhco
30 Die Verbindung hatte die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt: 103-106°C.
Elementaranalyse für: C15H19N7OS2
berechnet: C 27,73 H 5,01 N 25,97 gefunden: C 47,43 H 5,00 N 25,72
Beispiel 8
HoN. 40 2 >=n h2n cr ch2sch2ch2c^
NH0
n-nhcoch,
h,
P"<X
nh.
■ CK2sch2CH2C^nc^_^
N-Benzyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-pro-pionamidin.
Das bei der Reaktion eingesetzte Amin war
H2NCH.
■O
Die Verbindung hatte die folgenden Eigenschaften: Massenspektrum: m/e 241 (M-NH2CH2C6H5) NMR-Spektrum (DMSO-d6):
S: 2 75 (2H, t} SCH2CH2^' 3,60 (2H, s, >-CH2S-) 4,17 (2H, S, NCH2-£j) ), 6,45 (IH, S,
K M
7,30 (5H, S, ).
N-Acetyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-pro-pionamidrazon.
45 Das bei der Reaktion eingesetzte Amin war H2NNHCOCH3.
Die Verbindung hatte folgende Eigenschaften: Schmelzpunkt: 163-166°C.
Elementaranalyse für: Ci„H17N7OS2 50 berechnet: C 38,08 H 5,43 N 31,09 gefunden: C 37,86 H 5,62 N 30,73
Beispiel 9
m2
ch„sch„ch„c^
• ^ n nconh,
N
• 2hc1
H2N\
^ /c=n h2n
In einer Mischung aus 15 ml Äthanol und 10 ml Chloroform wurden 0,5 g N-Cyano-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)--methylthio]propionamidin aufgelöst und das Reaktionsgemisch nach eineinhalbstündigem Durchleiten von trockenem 65 Chlorwasserstoffgas unter Kühlung mit Eiswasser unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Äthanol versetzt und die Mischung erneut unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand
9
644114
wurde in wenig Äthanol aufgelöst und nach Zusatz von Äther über Nacht stehengelassen. Die dabei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und man erhielt 0,55 g N-Carb-amoyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthiol-propionami-din-Dihydrochlorid. Die hergestellte Verbindung hatte die folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 171-173 °C.
Elementaranalyse für: C9H17H7S20C12
berechnet: C 28,88 H 4,58 N 26,19 gefunden: C 28,73 H 4,64 N 25,78
Beispiel 10
ch-jnh
3 >c nh2
-k'x,,
CHgSGHgCHgC^
ncn nh0
In 30 ml Äthanol wurden 6,4 g Methyl-3-(2-methylgua-nidinothiazol-4-ylmethylthio)propionimidat aufgelöst und die Mischung nach Zusatz von 0,9 g Cyanamid 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Methanol als Entwicklungsflüssigkeit gereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2 g N-Cyano-3-(2-methylguanidinothiazol--4-ylmethylthio)propionamidin mit einem Schmelzpunkt von 144-145°C.
Elementaranalyse für: C10H15N7S2
berechnet: C 40,39 H 5,08 N 32,97 gefunden: C 40,13 H 5,00 N 32,68
Beispiel 11
CH-jNH i )>C=N
nh2
- nconh-, CIL-SCH-CH-Ccf .
XHH2
. 2hc1
In einer Mischung aus 20 ml Äthanol, 30 ml Chloroform und 10 ml Methanol wurde 1 g N-Cyano-3-(2-methylguani-dinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin aufgelöst. Nach dem Kühlen der Lösung auf 0-5°C und einstündigem Durchleiten von Chlorwasserstoffgas wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,2 g N-Carbamoyl--3-(2-methylguanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin--Dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 180-182°C. Elementaranalyse für: C10H19N,OS2C12. 3^HaO
berechnet: gefunden:
C 30,23 C 30,52
5,07 5,06
24,68 24,41
Beispiel 12
h2n
*>c-N-<vX
/NNHSOp CH^SCH-CK-C/
^ ^ ^ nh2
reinigt. Man erhält 1,2 g N-Benzolsulfonyl-3-(2-guanidino-thiazoI-4-ylmethylthio)propionamidrazon mit einem Schmelzpunkt von 159-5-161°C.
Elementaranalyse für: C14H19N,02S3
berechnet: C 40,66 H 4,63 N 23,71 gefunden: C 40,30 H 4,54 N 23,46
Beispiel 13
.o H2Nx k2N
c=n
ch2sch2ch2cx
^NCt^COOH
In 20 ml Methanol wurden 2 g Methyl-3-(2-guanidino-15 thiazol-4-ylmethylthio)propionimidat suspendiert und die Suspension mit einer Lösung aus 0,5 g Glycin in 5 ml Wasser versetzt. Nachdem die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der gebildete 20 Rückstand aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert. Man erhält 1 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-ylme-thylthio)propionamidinoglycin mit einem Schmelzpunkt von 140-141 °C (Zersetzung).
Elementaranalyse für: C10HiGNGO2S2. 2%H,0 25 berechnet: C 33,65 H 5,79 N 23,55 gefunden: C 33,82 H 5,43 N 23,65
Beispiel 14
k2n x
n ch„s
2^CH2CH2C^
;ncn nhcn
35 In 35 ml Methanol wurden 5,1 g Methyl-3-(2-guanidino-thiazol-4-methylthio)propionimidat aufgelöst und die Lösung nach Zusatz von 0,9 g Cyanamid 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der so erhaltene Rückstand 40 durch Säulenchromatografie gereinigt, wobei eine Mischung aus Chloroform und Methanol als Entwicklerflüssigkeit verwendet wurde. Man erhält 4,8 g N-Cyano-3-(2-guanidino-thiazol-4-ylmethylthio)propionamidin und 0,3 g N,N'-Di-cyano-3-(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthiopropionamidin 45 mit einem Schmelzpunkt von 223-224°C (Zersetzung). Massenspektrum (FD-Verfahren): m/e 309 (M+ + 1) NMR-Spektrum (d6DMSO):
S: 2,5-2,8 (4H, m, -SCH2CH2-), 3,75 (2H, s, -CH2S-)
so 7,10 (1H, s,
H,N
^:C=N-).
h
), 8,10 (4H, bs,
H2N
55
Beispiel 15
In 49 ml Methanol wurden 2 g Methyl-3-(2-guanidino-thiazol-4-ylmethylthio)propionimidatund 1,21 g Benzol-sulfonylhydrazin aufgelöst und das Lösungsmittel nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol als Entwicklerflüssigkeit ge-
H2NX ^ /c=n h2n ch2sck2ch2c.
h
.nngonh, 'NHo
In eine Lösung von 246,6 mg Kalium-test.-buthoxyl in 65 10 ml wasserfreiem Methanol wurden 245,3 mg Semi-carbazid-Hydrochlorid unter Eiskühlung eingetragen. Nachdem die Mischung 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde eine Lösung von 540 mg Methyl-3-
644114
10
-[(2-guanidinothiazol-4-yl)thiomethyl]propionimidat zugegeben und die Mischung 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silica-Gel-Säulenchromatografie unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Methanol gereinigt. Man erhält 0,4 g N-Carbamoylamino-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-propionamidin. Diese Verbindung wurde in 5 ml Methanol aufgelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,4 g Maleinsäure 10 Minuten lang gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml Aceton versetzt und von Unlöslichem abfiltriert. Man erhält so 0,3 g N--Carbamoylamino-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-propionamidin-Dimaleatmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 109-111 °C.
Elementaranalyse für: C17H26N8S20
berechnet: C 36,04 H 4,59 N 19,79 S 11,30 gefunden: C 36,01 H 4,53 N 19,55 S 11,37
Beispiel 16
h2nn k2n
/
c=n-
ck2sch2ch2c \
ncn nhch-
5,2 g Methyl-N-cyano-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-me-thylthiojpropionimidat wurden mit 50 ml einer 40%igen Lösung von Methylamin in Methanol versetzt und die Mischung 20 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der so gebildete Rückstand durch Säulenchromatografie gereinigt, wobei eine Mischung aus Chloroform und Methanol als Entwickler verwendet wurde. Das so gereinigte Produkt wurde in Aceton in das Maleat übergeführt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1 g N-Cyano--N'-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin mit einem Schmelzpunkt von 159-161°C.
Elementaranalyse für: C16H21N706S2. KH20 berechnet: C 39,99 H 4,61 N 20,40 gefunden: C 39,89 H 4,69 N 20,24 Das in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung eingesetzte Methyl-{N-cyano-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methyl-thio] jpropionimidat wurde wie folgt hergestellt:
In einer Mischung aus 90 ml getrocknetem Chloroform und 40 ml getrocknetem Methanol wurden 7,5 g 3-(2-Guani-dinothiazoI-4-ylmethylthio)propionitriI aufgelöst. Nachdem die Mischung in Stickstoffatmosphäre auf 0-10°C abgekühlt wurde und durch die Lösung 25 g Chlorwasserstoffgas geleitet wurden, wurde die Lösung 48 Stunden lang bei 0-10°C stehengelassen. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der so gebildete Rückstand in 50 ml trockenem Methanol aufgenommen. Die Lösung wurde mit 1,3 g Cyanamid versetzt und die Mischung dann 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluss daran wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Eiswasser, in dem 12 g Kaliumcarbonat aufgelöst waren, versetzt. Das gewünschte Produkt wurde dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, die Extrakte vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Beispiel 17
H*v*.
h2M
^ NHCOCH, ch0sch0ch5c v
1 1 & ncoch-,
chcooh II
2 chcooh i II
In 10 ml Dimethylformamid wurden 1,2 g 3-[2-Guani-dinothiazol-4-ylmethylthio]propionamidin aufgelöst, die Lösung mit 0,4 g Triäthylamin versetzt und auf unter 15°C abgekühlt. Hierauf wurde eine Lösung von 1,4 g Acetyl-0 chlorid in 3 ml Chloroform zugetropft. Nach beendigter Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit einer Lösung von 0,8 g Kaliumcarbonat in 2 ml Wasser versetzt. Nach dem ls Abdestillieren des Wassers wurde der Rückstand einer Silica-Gel-Säulenchromatografie unterzogen, wobei mittels einer Mischung aus Chloroform und Methanol entwickelt wurde. Das Eluiermittel wurde abdestilliert und man erhält 0,3 g N,N'-Diacetyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)-pro-20 pionamidin. Diese Verbindung wurde in eine Lösung von 0,2 g Maleinsäure in 10 ml Aceton gegeben, worauf 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und man erhielt 0,2 g N,N'-Di-acetyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin-25 -MMaleat. H20 mit einem Schmelzpunkt von 180-181°C. Elementaranalyse für: C14H22N6S205
berechnet: C 40,19 H 4,52 N 20,00 S 15,30 gefunden: C 39,91 H 4,53 N 20,01 S 15,27
30
Beispiel 18
h2v»x *iic]l
HoN ^^CH-SCH^CÏL.CCf l N ^ «rî \NHCH,
In 30 ml einer 40%igen Lösung von Methylamin in Methanol wurden 3 g Methyl-3-(2-guanidinothiazol-4-yl-methylthio)propionat aufgelöst und das Lösungsmittel un-40 ter vermindertem Druck abdestilliert, nachdem die Lösung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt, wobei eine Mischung aus Chloroform und Methanol zur Entwicklung verwendet wurde. Durch Behandlung mit Salz-45 säure wurde das so gereinigte Produkt in das Hydrochlorid umgewandelt und aus einer Mischung von Isopropanol und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,5 g N-MethyI-3--(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)-propionamid-Hydro-chlorid mit einem Schmelzpunkt von 126-127°C. so Elementaranalyse für: C9Hi6N5OS2Cl berechnet: C 34,89 H 5,20 N 22,60 gefunden: C 34,51 H 5,19 N 22,55
Das in der vorstehenden Vorschrift als Ausgangsverbin-55 dung eingesetzte Methyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethyl-thio)propionat wurde wie folgt hergestellt:
In einer Mischung aus 60 ml Methanol und 120 ml Chlofoform wurden 10 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-ylmethyl-thio)-propionitril aufgelöst. Durch die auf 0-10°C gekühlte 60 Lösung wurden 30 g Chlorwasserstoffgas geleitet, worauf die Lösung 20 Stunden lang bei 0-10°C stehengelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,7 ml Wasser versetzt und weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hernach wurde das Reaktionsgemisch in 250 ml Eiswasser, 65 das 120 g Kaliumcarbonat enthielt, gegeben und anschliessend viermal mit je 100 ml Chloroform, das 20% Methanol enthielt, extrahiert. Die Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Säulen-
11
644114
chromatografie gereinigt, wobei eine Mischung aus Chloroform und Methanol zur Entwicklung verwendet wurde. Man erhielt 5 g Methyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)pro-pionat mit einem Schmelzpunkt von 106-107°C.
Beispiel 19
h2Nx h2N^
C=N
ch2sch2ch2c
NHOH
Nach der in Beispiel 18 angegebenen Arbeitsweise erhielt man unter Verwendung von Hydroxylamin anstelle von Methylamin 3-(2-Guanidinothiazol-4-yîmethylthio)pro-pion-hydroxaminsäure.
Die Verbindung hatte die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt: 155-156°C.
NMR-Spektrum (DMSO-d6):
O
5: 2,24 (2H, t, -CH2-C^ )
2,66 (2H, t, -SCH2CH2-)
3,58 (2H, s, -CH2S-)
6,48 (1H, s, }
Massenspektrum (FD-Verfahren): m/e 276 (M+ + 1)
Beispiel 20
H2N
d ^>C=N-H2 ir
X
:x ch2sch2ch2c;
NH,
In einer Mischung aus 30 ml Äthanol und 30 ml Wasser wurden 5 g Methyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethyl-thio)propionimidat aufgelöst und das Lösungsmittel, nachdem die Lösung 24 Stunden lang b ei 40°C stehengelassen wurde, unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so gebildete Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt, wobei ein Gemisch aus Chloroform und Methanol verwendet wurde, und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,2 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-ylmethyltbio)-propion-amid mit einem Schmelzpunkt von 193-194°C (Zersetzung). Elementaranalyse für: C8H13N5OS2
berechnet: C 37,05 H 5,05 N 27,00 gefunden: C 36,97 H 5,06 N 26,84
Beispiel 21
H2N>c=N-^ jl h,,n
CH2sch2CH2C^
nhso2nh2
Beispiel 22
H2N\
5 c=n
"2N
n
^ ! s
(CH2>4<
nh och.
">
>=N-^f Y
H2N^
(ch2)4c
ncn
•nh,
15 In 10 ml einer Lösung von 2,5 g Methyl-5-(2-guanidino-thiazol-4-yl)pentanoimidat in Methanol wurden 0,6 g Cyanamid eingetragen und die Lösung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Aceton versetzt. Die ausge-20 fallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Produkt unter Verwendung von Dimethylformamid-Wasser gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in einer Mischung aus 0,7 ml Eisessig, 8 ml Äthanol und 16 ml Wasser aufgelöst und die Lösung mit 11,6 ml In NaOH versetzt, worauf Kristalle aus-25 fielen, die abfiltriert wurden. Man erhält 1,9 g N-Cyano-5--(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidin.
Schmelzpunkt: 195-196°C.
Elementaranalyse für: C10H15N7S
berechnet: C 45,27 H 5,70 N 36,95 30 gefunden: C 45,13 H 5,82 N 36,52
Das als Ausgangs Verbindung eingesetzte Methyl-5-(2--guanidinothiazol-4 -yl)pentanoimidat wurde nach folgender Vorschrift hergestellt:
(a) CI(CH2)4COCl -* Cl(CH2>4COCH2Cl
35 In 300 ml einer Lösung von Diazomethan in Äther, das aus 43 g p-Tosyl-N-Methyl-N-nitrosoacetamid hergestellt wurde, wurden unter Rühren 30 ml einer Ätherlösung von 8 g 5-Chlorvalerylchlorid bei —5 bis 0°C zugetropft und die Lösung dann bei dieser Temperatur 2 Stunden lang stehen-40 gelassen. Hierauf wurde bei 0°C Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet und die Lösung dann bei dieser Temperatur noch eine halbe Stunde lang stehengelassen. Hierauf wurde die Lösung mit 100 ml Wasser versetzt und die Ätherphase abgetrennt. Die wässerige Phase wurde zweimal 45 mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherphasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungmittel abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und man erhielt 8,2 g l,6-DichIor-2-hexanon mit einem Siedepunkt 50 von 120-125°C (1,8 kPa).
(b)
'HCl c1ch2c0(ch2)4c1
In 50 ml In Salzsäure wurden 2,5 g N-Sulfamoyl-3-(2--guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin aufgelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 40°C gerührt und die dabei gebildeten Kristalle abfiltriert. Die Kristalle wurden aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, worauf man 1,65 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methylthio)propionylsulfamid-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 166-167°C erhielt.
Elementaranalyse für: C8H15N603S3C1. H20 berechnet: C 24,66 H 4,36 N 21,39 gefunden: C 24,78 H 4,23 N 21,61
(CH2)4C1
HCl
In einer Lösung von 23,5 g l,6-Dichlor-2-hexanon in 65 200 ml Aceton wurden 16,4 g Guanylthioharnstoff eingetragen und die Lösung 2 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Silica--Gel-Säulenchromatografie gereinigt, wobei eine Mischung
644114
12
aus Chloroform und Methanol zur Entwicklung verwendet wurde. Das so erhaltene 2-Guanidino-4-(4-chlorobutyl)-thiazol-Hydrochlorid besass nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äther einen Schmelzpunkt von 113-114°C. Das Hydrochlorid wurde in 300 ml Wasser aufgelöst und die Lösung mit 100 ml einer 17,4 g Kaliumcarbonat enthaltenden, wässerigen Lösung versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde dreimal mit je 500 ml, 200 ml und 200 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äther und n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 20 g 2-Guanidino-4-(4-chlorobutyl)-thiazoî mit einem Schmelzpunkt von 83-84°C.
(c)
Beispiel 23
H2N\
(ch2)4c1
H2N\
h0n
<ch2)4cn
In 24 ml Dimethylsulfoxid wurden 4,9 g Natriumcyanid eingetragen und die so erhaltene Mischung auf 70°C erwärmt. Unter Rühren wurden bei einer Temperatur zwischen 70 und 75°C 19,5 g 2-Guanidino-4-(4-chlorobutyl)thiazol eingetragen und die Lösung bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 100 ml Chloroform versetzt. Nach dem Abfiltrieren unlöslicher Anteile wurde der Rückstand durch Silica-Gel-Säu-lenchromatografie gereinigt, wobei eine Mischung aus Chloroform und Methanol zur Entwicklung verwendet wurde. Man erhält 15 g 2-Guanidino-4-(4-cyanobutyl)-thiazol, das nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Äthyl-acetat und n-Hexan einen Schmelzpunkt von 104-105°C besass.
(d)
H2N\(
h2N^
nh
och_
10 g 2-Guanidino-4-(4-cyanobutyl)thiazol wurden in einer Mischung aus 60 ml Methanol und 110 ml Chloroform suspendiert und unter Rühren bei —5 bis +5°C 2 Stunden lang Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Nachdem die Lösung 2 Tage lang bei 5°C stehengelassen wurde, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Chlofoform und Methanol suspendiert und diese Suspension in Eiswasser, das 60 g Kaliumcarbonat enthielt, gegossen. Die Chloroformphase wurde abgetrennt und die wässerige Phase noch dreimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 11g Methyl-5-(2-guanidino-thiazol-4-yl)pentanoimidat mit einem Schmelzpunkt von 143-145°C.
«2*
h2K
/
c=n
(ch2)4g
;NCN
I
■ NCONH,
H2N\
h2n
/
c=n
<ch2)4c;
'äIH,
2HC1
1 g N-Cyano-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidin 25 wurde in einer Mischung aus 20 ml Methanol und 30 ml Chloroform suspendiert. Durch die Suspension wurde bei —5 bis +5°C 1,5 Stundenlang Chlorwasserstoffgas geleitet, worauf die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der ölige Rückstand wurde aus Methanol und so etwas Wasser enthaltendem Äther umkristallisiert, worauf man 1,1 g N-Carbamoyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)-pentano-amidin-Dihydrochloridmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 148-150°C erhielt.
Elementaranalyse für: Ch,H17N7OS . 2HC1. H20 35 berechnet: C 32,09 H 5,65 N 26,20 gefunden: C 32,10 H 5,65 N 26,06
Beispiel 24
H.N
« 2
c=n
(CH2>4C\
NH
NH
2 -HCl
In eine Lösung von 0,64 g Methyl-5-(2-guanidinothiazol--4-yl)pentanoimidat wurden 0,084 g Ammoniumchlorid eingetragen und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur so gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 5 ml Aceton versetzt und die ausfallenden Kristalle abfiltriert. Die Kristalle wurden aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und man erhielt 0,37 g 5-(2-Guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidinr -Hydrochlorid.
55 Elementaranalyse für: C9H16N6S . HCl berechnet: C 39,06 H 6,19 N 30,36 gefunden: C 39,16 H 6,30 N 30,17
Beispiel 25
,NCR„C=CH
HoNv (CH2)4C\W1.
j
*NH_
CH-COOH
2 ii
CH-COOH
In 5 ml Methanol wurden 0,64 g Methyl-5-(2-guanidino-thiazol-4-yl)pentanoimidat aufgelöst und die Lösung mit 0,09 g Propargylamin versetzt, worauf sie über Nacht stehen
13
644114
gelassen wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Silica-Gel-Säulenchromatografie unter Verwendung von Chloroform-Methanol-Triäthylamin zur Entwicklung gereinigt. Das hiebei erhaltene ölige Produkt wurde in Aceton aufgelöst und die Acetonlösung mit 0,4 g Maleinsäure versetzt. Die dabei ausfallenden Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,14 g N-Propargyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yI)-pentano-amidinmaleat.
Elementaranalyse für: C20H26N6O8S
berechnet: C 47,05 H 5,13 N 16,46 gefunden: C 46,75 H 5,20 N 16,34
Nach der in Beispiel 44 angegebenen Arbeitsweise erhielt man unter Verwendung von H2NNHS02 als Amin
5 N-BenzoIsulfonyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoamid-razon mit einem Schmelzpunkt von 206-207°C. Elementaranalyse für: C15H21N702S2
berechnet: C 45,55 H 5,35 N 24,79 gefunden: C 45,33 H 5,38 N 24,79
Beispiel 29
Beispiel 26 '
h n /n"\^'<ch?>acv
"="> ,„~<f Y ^
■o
■ s-cr
(CHo),C0NHCH_ 2 4- 3
H_N
Nach der in Beispiel 25 angegebenen Arbeitsweise erhielt man unter Verwendung von H2NCH2— ([ \S als Amin
N-Benzyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidindimaleat mit einem Schmelzpunkt von 92-94°C.
Beispiel 26
/N
?-C.<
CH-COOH
|| 0,27 g 5-(2-Guanidinothiazol-4-yl)propionsäureäthylester
CH-COOH wurden mit 1 ml einer 40%igen Lösung von Methylamin in 20 Methanol versetzt und die Lösung 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die dabei ausfallenden Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol und dann mit Äther gewaschen. Man erhielt 0,21 g N-Methyl-5-(2-guanidino-thiazol-4-yl)pentanoylsäureamid, das aus wässerigem Methanol umkristallisiert wurde und dann einen Schmelzpunkt von 228-232°C besass.
Elementaranalyse für: C10H17N5OS
berechnet: C 47,04 H 6,71 N 27,43 gefunden: C 46,86 H 6,54 N 27,68 Der in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung eingesetzte 5-(2-Guanidinothiazol-4-yl)pentanoylsäureäthylester wurde nach folgender Vorschrift hergestellt:
CH-COOH
2 II
CH-COOH
(a)
N
T 0CH^
NH
Elementaranalyse für: C24H30NflO8S
berechnet: C 51,24 H 5,37 N 14,94 gefunden: C 50,76 H 5,35 N 14,82
Beispiel 27
l:M
2 4 \
.nnhcoce, 4- 3
NH,
In 5 ml Methanol wurden 0,64 g Methyl-5-(2-guanidino-thiazol-4-yl)pentanoimidat aufgelöst und zur Lösung 0,27 g Acetylhydrazin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und die dabei entstandenen Kristalle abfiltriert. Das so erhaltene Produkt wurde mit Äthanol-Äther gewaschen. Man erhielt 0,27 g N-Acetyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidrazon mit einem Schmelzpunkt von 157-159°C.
Elementaranalyse für: CnH19N7OS
berechnet: C 44,43 H 6,44 N 32,97 gefunden: C 44,06 H 6,37 N 32,60
40 In einem Gemisch aus 15 ml Äthanol und 25 ml Chloroform wurden 2 g 2-Guanidino-4-(4-Cyanobutyl)thiazol suspendiert und 2 Stunden lang bei —5 bis +5°C unter Rühren Chlorwasserstoffgas durch die Suspension geleitet. Die dabei entstehende Lösung wurde 4 Tage lang bei 5°C stehen-45 gelassen und das Lösungsmittel hernach unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthanol suspendiert und die Suspension auf 15g Kaliumcarbonat enthaltendes Eiswasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Man erhält 50 2,1 g Äthyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoimidat mit einem Schmelzpunkt von 138-139°C.
(b)
h2Nn h2M^
c=n
(ch2)4<
rNH
■och2ch5
Beispiel 28
h2Ns h2N/
^KKHS0o-
(CIV4C<NH2 2 ^
65 H2N-
ch2)4cooci-i2ch,
644114
14
1,2 g Äthyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)-pentanoimidat wurden mit 30 ml Äthanol und 3 ml Wasser versetzt. Die dabei entstehende Lösung wurde mit äthanolischer Salzsäure stark angesäuert und 10 Minuten lang auf 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit 30 ml Chloroform und 30 ml Wasser versetzt. Nach dem Alkalischmachen der Lösung mit Kaliumcarbonat wurde die Chloroformphase abgetrennt. Die wässerige Phase wurde zweimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Chloroform-Methanol als Entwickler gereinigt. Man erhält 2 g 5-(2-Guanidinothiazol-4-yl)-pentanoylsäureäthylester. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und hatte dann einen Schmelzpunkt von 109-110°C.
Beispiel 30
<N0H
^C=N—V | NH2
h2N^ s-^
0,13 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 0,117 g Natriumhydroxid wurden in 5 ml Methylalkohol aufgelöst. Nach Zugabe von 0,64 g Methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)-pen-tanoimidat wurde die Reaktionsmischung 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Aus dem Reaktionsgemisch wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Äthylalkohol und Wasser kristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle wurden in 0,4 ml Eisessig, 4 ml Äthylalkohol und 8 ml Wasser aufgelöst und mit Aktivkohle behandelt. Das Filtrat wurde mit 6,6 ml In Natronlauge behandelt und die Kristalle abfiltriert. Man erhielt 0,24 g 5-(2-Guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidoxim mit einem Schmelzpunkt von 167-168°C.
5 Elementaranalyse für: C9HieN6OS
berechnet: C 42,17 H 6,29 N 32,79 gefunden: C 42,24 H 6,39 N 32,47
Beispiel 31
io Arzneimittel-Tablette für die orale Verabreichung. Zusammensetzung für 1.000 Tabletten:
Wirkkomponente 260 g
Stärke 37 g
Milchzucker 50 g
15 Magnesiumstearat 3 g
Die zuvor genannten Komponenten wurden auf übliche Art und Weise unter Verwendung von Stärke als Binder granuliert und dann zu Tabletten mit je 9,5 mm Durchmes-2o ser geformt.
Beispiel 32 Arzneimittel-Zubereitung für die Injektion. Zusammensetzung für 2 ml Injektionslösung: 25 Wirkkomponente 260 mg destilliertes Wasser zur Injektion auf 2 ml
Das destillierte Wasser zur Injektion wurde zur Wirkkomponente gegeben und die Wirkkomponente unter Stick-30 stoffatmosphäre im Wasser aufgelbst, wodurch man eine Lösung von 13% (eine Konzentration von 10% als Base) erhält. Nach dem Filtrieren der Lösung durch ein Bakterienfilter wurden 2 ml der Lösung in eine 2 ml-Ampulle unter sterilen Bedingungen abgefüllt und nachdem der Freiraum 35 in der Ampulle mit Stickstoff gefüllt wurde, wurde die Ampulle zugeschmolzen.
v

Claims (5)

  1. 644114
  2. 2 m 2 ° >0-1* •
    -C :
    N-Rj
    NH-R,
    oder -CONH-R3 darstellt worin Rj ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Ureidogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Acylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine Arylsulfamoylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Carboxymethylgruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine niedrige Alkinylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrige Acylgruppe ist, und R3
    worin R, R', R1; Y, m und n die schon genannten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel R2-NH2, worin 60 R2 die schon genannte Bedeutung hat, umsetzt.
    10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R-NH
    65 y
    (CH ) -Y-(CHr.) -C m <2 n
    \
    :N-R£ 0-r '
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 worin R ein Wasserstoffatom, Y ein Schwefelatom und A die Gruppierung
    -Ct
    N-Rx
    NH-R,
    R-NH
    (CH2)m-Y-(CH2)„-A
    enthält, worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt, m und n jedes einen Wert von 1-3 bedeutet, A die Gruppierung ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Sulfamoylgruppe darstellt oder deren nichttoxisches Säureadditionssalz und einen pharmazeutisch ■ zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel.
    7. Arzneimittel nach Anspruch 6, worin die Arzneimittelzubereitung noch mindestens eine andere aktive Komponente oder Komponenten enthält.
    8. Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinothiazole der allgemeinen Formel
    U-NHv /F -r— (Clip ) -Y-(CUy) -A
    worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, Y Schwefel oder eine Methylengruppe, m und n jeweils den Wert 1, 2 oder 3 und A eine
    -C:
    N-R,
    NH-R,
    bedeuten, worin Ri und R2 die schon genannte Bedeutung haben.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Guanidinothiazole der allgemeinen Formel r-nh h2n
    \
    c=n
    (CHp)-Y-(CH,,) -A <s m c, n worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, Y Schwefel oder eine Methylengruppe, m und n jeweils einen Wert von 1, 2 oder und A eine
    -C:
    N-Ri
    NH-R,
    oder eine -CQNH-R3-Gruppe bedeutet, in der Rj Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Ureido-gruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Acylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine Aryl-sulfamoylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Carboxymethyl-gruppe darstellt, R2 Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine niedrige Alkinylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrige Acylgruppe und R3 Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Sulfamoylgruppe bedeutet und ihre pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze.
  3. 3
    644114
    worin R, R', R2, Y, m und n die schon genannten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel RrNH2, worin Rj die schon genannte Bedeutung hat, umsetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel n-rj.
    r-nh //nv>-
    ki h„n .
    (cm)-y-(ch0) -0 = 2 m 2 n \
    0
    0-
    worin R, R', Y, m und n die schon genannten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel R3-NH2, worin Rs die schon genannte Bedeutung hat, umsetzt.
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem wasserfreien, organischen Lösungsmittel vornimmt.
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung durchführt.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung unter neutralen oder basischen Bedingungen durchgeführt wird.
    -ctS
    NH-R2
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrige Acylgruppe bedeuten.
  4. 4. N-Cyano-3- [(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]pro-pionamidin als Verbindungen nach Anspruch 1.
    5. N-Carbamoyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-propionamidin als Verbindungen nach Anspruch 1.
    6. Arzneimittel, welches als Wirkstoff eine Guanidino-thiazol-verbindung der Formel oder eine -CONH-R3-Gruppe bedeutet, in der Rx Wasser-25 stoff, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Ureidogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Acylgruppe, eine Acylaminogruppe,
    eine Arylsulfamoylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Carboxy-methylgruppe darstellt, R2 bedeutet Wasserstoff, eine nied-30 rige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine niedrige Alkinylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrige Acylgruppe und R3 bedeutet Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Sulfamoylgruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der all-35 gemeinen Formel
    R-NH
    40
    H„N
    V
    ✓
    C=N
    (CHp) -Y-(CHp) -C a ja £ n
    X
    0-R'
    worin R' eine niedrige Alkylgruppe ist, X Sauerstoff, N-Rj 45 oder N-R2 bedeutet und R, Rj, R2, Y, m und n die schon genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel Rj-NHj, R2-NH2 oder R3-NH2, worin R15 R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, umsetzt.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich-5o net, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R-NH
    C=N
    55
    h2n-
    (C1I_) -Y-(CH„)
  5. 5 oder eine -CONH-R3-Gruppe bedeutet, in der Rj Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Ureidogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Acylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine Aryl-R sulfamoyl(-NH-S02-aryl)gruppe, eine Aralkylgruppe oder io eine Carboxymethylgruppe darstellt, R2 bedeutet Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine niedrige Alkinylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrige Acylgruppe und R3 bedeutet Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Sulfamoyl-15 grappe, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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