CH644360A5 - Intermediaires pour la preparation d'analogues de la trans-prostaglandine ayant une double liaison entre les atomes de carbone 13 et 14 et 2 et 3. - Google Patents
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Description
La présente invention a trait à de nouveaux composé chimiques utiles comme intermédiaires pour la préparation d'analogues de la À2trans-prostaglandine Ei, à des procédés pour leur préparation et à leur emploi.dans la préparation d'analogues de la A: trans-prostaglandine Ei.
Les Prostaglandines sont des dérivés de l'acide prosta-noïque, qui a la formule suivante:
(I)
COOH
20
On connaît différents types de Prostaglandines, dépendant, entre autres, de la structure de l'anneau alicyclique et des substituants qu'il porte. Par exemple, l'anneau alicyclique de la Prostaglandine E (PGE) a la structure:
0
OH
Dans les formules ci-dessus et dans les autres formules du présent texte, les lignes pointillées indiquent, d'accord avec les règles généralement admises en nomenclature, que le groupement attaché se tient derrière le plan général du système de l'anneau, c'est-à-dire que se groupement est en configuration a, les lignes épaissies indiquent que le groupement se tient devant le plan général du système, c'est-à-dire que ce groupement est en configuration ß, et la ligne en zig-zag indique que le groupement est en configuration aouß.
Ces composés sont répartis en subdivisions selon la position de la ou des doubles liaisons dans la ou les chaînes latérales attachées aux positions 8 et 12 de l'anneau alicyclique. Ainsi, les composés PGi ont une double liaison trans entre les atomes de carbone des positions 13 et 14 (Al3trans) et les composés PGi ont une double liaison eis entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 et une double liaison trans entre les atomes de carbone des positions 13 et 14 (A5cis, Al3trans). Par exemple, la Prostaglandine Ei (PGEi) est caractérisée par la structure suivante:
0
COOH
i
OH
ÒH
(III)
La structure de la PGE:, en tant que membre du groupe PG2, correspond à celle de la formule (III) avec une double liaison eis entre les atomes de carbone des positions 5 et 6. Les composés dans lesquels la double liaison entre les atomes de carbone des positions 13 et 14 des membres du groupe PGi est remplacée par un chaînon éthylène sont connus sous le nom de dihydroprostaglandines, par exemple dihydroprostaglan-dine Ei (dihydro-PGEi).
Les composés PGE avec une double liaison trans entre les atomes de carbone des positions 2 et 3 sont connus sous le nom de composés A2trans-PGE et la structure de la A2trans-PGEi correspond à celle de la formule (III) avec une double liaison trans entre les atomes de carbone des positions 2 et 3.
En outre, lorsqu'un ou plusieurs groupes méthylènes sont ajoutés à ou éliminés de la chaîne co c'est-à-dire le groupe ali-phatique attaché à la position 12 de l'anneau alicyclique des Prostaglandines, et/ou de la chaîne a, c'est-à-dire le groupe aliphatique attaché à la position 8 de l'anneau alicyclique des Prostaglandines, les composés, conformément aux règles usuelles de la nomenclature organique, sont appelés homo-prostaglandines (groupe méthylène ajouté) ou norprosta-glandines (groupe méthylène éliminé), et lorsque plus d'un groupe méthylène est ajouté ou éliminé, le nombre en est s
î»
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
644360
indiqué par di-, tri-, etc , devant le préfixe «homo» ou
«nor».
Les Prostaglandines sont connues en général pour avoir des propriétés pharmacologiques; par exemple, elles stimulent le muscle lisse, ont une action hypotensive, diurétique, bronchodilatatrice et antilipolytique et aussi inhibent l'agrégation des plaquettes sanguines et la sécrétion d'acide gastrique; en conséquence, elles sont utiles pour le traitement de l'hypertension, de la thrombose, de l'asthme et des ulcères gastro-intestinaux, pour le déclenchement du travail et l'avortement chez les mammifères femelles gravides, pour la prévention de l'artériosclérose et comme agent diurétiques. Ce sont des substances liposolubles qu'on peut obtenir en très petites quantités à partir de divers tissus animaux qui sécrètent les Prostaglandines dans l'organisme vivant.
Par exemple, les PGE ont une action inhibitrice sur la sécrétion d'acide gastrique et peuvent donc être utilisées pour le traitement des ulcères gastriques. Elles inhibent aussi la libération d'acides gras provoquée par l'épinéphrine et, de ce fait, elles réduisent la concentration des acides gras libres dans le sang et sont donc utiles pour la prévention de l'artériosclérose et de l'hyperlipémie. La PGEi inhibe l'agrégation des plaquettes sanguines et aussi élimine le thrombus et prévient la thrombose. Les PGE ont une action stimulante sur le muscle lisse et accroissent le péristaltisme intestinal; ces actions indiquent leur utilité thérapeutique sur l'iléus postopératoire et comme purgatifs. En outre, les PGE peuvent être utilisées comme oxytociques, comme abortifs aux premier et second trimestres, dans la délivrance du placenta après le travail, et comme contraceptifs oraux parce qu'elles régularisent le cycle sexuel des mammifères femmelles. Les PGE ont des actions vasodilatatrices et diurétiques. Ces PGE sont utiles pour améliorer l'état des patients souffrant de troubles vasculaires cérébraux parce qu'elles accroissent le flux sanguin cérébral, et sont aussi utiles pour le traitement des états asthmatiques chez les patients à cause de leur action bronchodilatatrice.
On connaît deux méthodes pour introduire une double liaison trans (ou E) entre les atomes de carbone des positions 2 et 3 des composés prostaglandiniques.
Une première méthode est décrite dans le brevet britannique no 1 416 410 de latitulain, publié le 3 décembre 1975. Cependant, pour former la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6, cette méthode exige l'emploi d'un composé phosphorane (CöHs)3P=CHCH2COOH dont le groupe carboxy (-COOH) est non-conjugé. L'instabilité résultant du composé phosphorane rend difficile l'obtention de rendements élevés. En outre, dans la série de réaction décrites pour préparer les A2trans-prostaglandines, une hydrogénation sélective est nécessaire si on veut obtenir un analogue de la A2trans-PGEi. Il est nécessaire d'hydrogéner une double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 tout en laissant inaltérée une double liaison entre les atomes de carbones des positions 13 et 14. Il y a un risque d'hydrogénation des deux doubles liaisons, conduisant à un abaissement du rendement en produit désiré. Enfin, la chaîne co est introduit à un stade précoce dans la série de réaction conduisant à la A2trans-prostaglandine désirée, si bien qu'une grande quantité du coûteux substrat requis pour introduire toute chaîne co désirée est nécessaire.
La seconde méthode est décrite dans les brevets britanniques no 1 483 240 et 1 540 427 de la titulain, publiés respectivement le 17 août 1977 et le 14 février 1979. L'introduction de la double liaison entre les atomes de carbone des positions 2 et 3 nécessite l'emploi de composés du sélénium ou du soufre. Des traces de tels composés sont nuisibles aux être humains et si les produits A2transprostaglandiniques finals doivent être utilisés comme médicaments, les composés du soufre ou du sélénium doivent en être éliminés. Une telle élimination est difficile et exige un soin considérable. En outre, les composés du soufre et du sélénium ont une odeur très désagréable, 'ce qui entraîne des difficultés pour leur préparation et leur s usage.
On a maintenant découvert de nouveaux composés chimiques qui sont utiles comme intermédiaires dans des procédés améliorés pour la préparation d'analogues de la A2trans-PGEi.
io Les nouveaux composés chimiques de la présente invention, utiles pour la préparation d'analogues de la A2trans-prostaglandine Ei, sont les composés de formule générale:
(IV)
20
2 "3 Z-R -R
O-THP dans laquelle Y représente
(où R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe pro-30 tecteur de groupe hydroxy, éliminable en milieu basique), Z représente
-OR5
.C = O ou
35
H
(où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyranyle-2), R1 représente un groupe formyle ou un groupement de formule -CH2OR4 (où R4 est tel que défini 40 précédemment), R2 représente une liaison simple ou un groupe alcoylène contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou alcoxy contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe cycloalcoyle ou cycloalcoyloxy contenant de 4 à 7 atomes de 45 carbone, non-substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou représente un groupe phényle ou phénoxy non-substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène, groupe trifluorométhyle ou groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec 50 cette restriction que quand R2 représente une liaison simple R3 ne représente pas un groupe alcoxy, cycloalcoxyloxy ou phénoxy, THP représente un groupe tétrahydropyranyle-2, et la double liaison entre les atomes de carbone des positions 13 et 14 est trans, c'est-à-dire E, avec ces restrictions que: 1 °) 55 quand Z représente
■C = O ou
;c
-OR5
'H
60
(où R5 représente un atome d'hydrogène), Y représente
C'
65
-OR4 rH *
(où R4 représente un groupe protecteur de groupe hydroxy, éliminable en milieu basique) et R1 représente un groupement
644360
de formule -CH2OR4 (où R4 représente un groupe protecteur de groupe hydroxy, éliminable en milieu basique), et 2°) quand Y représente
R' représente un groupe formyle.
II doit être entendu que les groupes alcoyles et alcoylènes et les restes alcoyles et alcoylènes des groupes mentionées dans le présente texte peuvent être à chaîne droite ou ramifiée.
La présente invention concerne tous les composés de formule générale (IV) sous leur forme «naturelle» optiquement active ou sous leur forme énantiomère, ou leurs mélanges, plus particulièrement la forme recémique consistant en mélanges équimoléculaires de la forme «naturelle» optiquement active et de sa forme énantiomère.
Comme on le voit, les composés représentés dans la formule générale (IV) ont au moins trois centres chiraux, aux atomes de carbone numérotés 8,11 et 12. D'autres centres chiraux peuvent encore apparaître dans les groupes alcoyles ou alcoylènes à chaîne ramifiée, ou quand le symbole Y représente un groupe
OR4
—, _ ✓ *"
R4 étant tel que défini précédemment, ou quand le symbole Z représente un groupe
\ OR5 \H
R5 étant tel que défini précédemment. La présence de chira-lité conduit, comme on le sait, à l'existence d'isomérie. Cependant, les composés de formule générale (IV) ont tous une configuration telle que les groupes substituants attachés aux atomes de carbone de l'anneau cyclopentanique en position répertoriées 8 et 12 sont trans l'un par rapport à l'autre. En conséquence, tous les isomères de formule générale (IV), et leurs mélanges, qui ont ces groupes substituants attachés aux atomes de carbone de l'anneau cyclopentanique en position 8 et 12 selon la configuration trans doivent être considérés comme étant englobés par la formule générale (IV).
De préférence, le groupement -R2-R3 représente, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, méthyl-1 éthyle, propyle, méthyl-1 propyle, méthyl-2 propyle, éthyl-1 propyle, butyle, méthyl-1 butyle, méthyl-2 butyle, méthyl-3 butyle, éthyl-1 butyle, éthyl-2 butyle, pentyle, méthyl-1 pentyle, méthyl-2 pentyle, méthyl-3 pentyle, méthyl-4 pentyle, dimé-thyl-1,1 pentyle, diméthyl-1,2 pentyle, diméthyl-1,4 pentyle, éthyl-1 pentyle,éthyl-2 pentyle, propyl-1 pentyle, propyl-2 pentyle, hexyle, méthyl-1 hexyle, méthyl-2 hexyle, diméthyl-1,1 hexyle, éthyl-1 hexyle, éthyl-2 hexyle, heptyle, éthyl-2 heptyle, nonyle, undécyle, cyclobutyle, propyl-1 cyclobutyle, butyl-1 cyclobutyle, pentyl-1 cyclobutyle, hexyl-1 cyclobutyle, méthyl-2 cyclobutyle, propyl-2 cyclobutyle, éthyl-3 cyclobutyle, propyl-3 cyclobutyle, tri éthyl-2,3,4 cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopentylméthyle, cyclopentyl-1 éthyle, cyclopentyl-2 éthyle, cyclopentyl-2 propyle, cyclo-pentyl-3 propyle, pentyl-2 cyclopentyle, diméthyl-2,2 cyclopentyle, éthyl-3 cyclopentyle, propyl-3 cyclopentyle, butyl-3 cyclopentyle, tert.-butyl-3 cyclopentyle, méthyl-1 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-4 cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexylméthyle,
cyclohexyl-1 éthyle, cyclohexyl-2 éthyle, cyclohexyl-3 propyle, méthyl-1 cyclohexyl-2 éthyle, cyclohexyl-2 propyle, méthyl-1 cyclohexyl-1 éthyle, cyclohexyl-4 butyle, éthyl-3 cyclohexyle, isopropyl-3 cyclohexyle, méthyl-4 cyclohexyle, éthyl-4 cyclohexyle, propyl-4 cyclohexyle, tert.-butyl-4 cyclohexyle, diméthyI-2,6 cyclohexyle, diméthyl-2,2 cyclohexyle, diméthyl-2,6 propyl-4 cyclohexyle, méthyl-1 cyclohexylméthyle, cycloheptyle, cycloheptylméthyle, cycloheptyl-l éthyle, cycloheptyl-2 éthyle, phényle, benzyle, phenyl-1 éthyle, phényl-2 éthyle, phényl-3 propyle, phényl-4 butyle, phênyl-5 pentyle, méthyl-1 phényl-2 éthyle, diméthyl-1,1 phényl-2 éthyle, méthyl-1 phényl-1 éthyle, phényl-1 pentyle, phénoxyméthyle, phénoxy-2 éthyle, phénoxy-3 propyle, phé-noxy-4 butyle, phénoxy-5 pentyle, chloro-3 phénoxyméthyle, chloro-4 phénoxyméthyle, fluoro-4 phénoxyméthyle, tri-fluorméthyl-3 phénoxyméthyle, méthyl-2 phénoxyméthyle, méthyl-3 phénoxyméthyle, méthyl-4 phénoxymethyle,
éthyl-4 phénoxyméthyle, tert-butyl-4 phénoxyméthyle, sec.-butyl-4 phénoxyméthyle, propoxyméthyle, isopropoxy-méthyle, butoxyméthyle, pentyloxyméthyle, hexyloxymé-thyle, éthoxy-1 éthyle, propoxy-1 éthyle, isopropoxy-1 éthyle, néopentyloxy-1 éthyle, pentyloxy-1 éthyle, méthyl-1 éthoxy-1 éthyle, méthyl-1 propoxy-1 éthyle, méthyl-1 isobu-toxy-1 éthyle, méthyl-1 néopentyloxy-1 éthyle, méthyl-1 butoxy-1 éthyle, méthyl-1 isopentyloxy-l éthyle, methyl-1 pentyloxy-1 éthyle, éthoxy-2 éthyle, propoxy-2 éthyle, butoxy-2 éthyle, (éthyl-1 butoxy)-2 éthyle, pentyloxy-2 éthyle, éthoxy-1 propyle, propoxy-1 propyle (méthyl-2 butoxy)-l propyle, pentyloxy-1 propyle, méthoxy-2 propyle, méthoxy-3 propyle, éthoxy-3 propyle, propoxy-3 propyle, sec.-butoxy-3 propyle, isobutoxy-3 propyle, butoxy-3 propyle, méthyl-1 méthoxy-2 éthyle, méthyl-1 éthoxy-2 éthyle, méthyl-1 isobutoxy-2 éthyle, pentyloxy-1 butyle, pentyloxy-1 méthyl-2 propyle, méthoxy-4 butyle, éthoxy-4 butyle, pro-poxy-4 butyle, méthyl-1 méthoxy-3 propyle, méthyl-1 pro-poxy-3 propyle, méthyl-2 méthoxy-3 propyle, diméthyl-1,1 éthoxy-2 éthyle, diméthyl-1,1 propoxy-2 éthyle, diméthyl-1,1 isobutoxy-2 éthyle, méthoxy-5 pentyle, éthoxy-5 pentyle, pentyloxy-1 pentyle, éthyl-1 propoxy-3 propyle, cyclobuty-loxyméthyle, cyclopentyloxyméthyle, cyclohexyloxyméthyle, cycloheptyloxymêthyle, cyclopentyloxy-2 éthyl ou cyelo-hexyloxy-2 éthyle. On préfère particulièrement le diméthyl* 1,1-pentyle.
Les groupes protecteurs d'hydroxy, éliminables en milieu basique, représentés par R4, tels qu'utilisés dans le présent texte, sont des groupes qui n'ont pas d'influence sur les autres parties des composés au cours de l'élimination du groupe protecteur, et qui sont aisément éliminés en milieu basique faible. De préférence, le groupe protecteur d'hydroxy est, par exemple, un groupe acyle tel qu'un groupe acétyle, chloroa-cétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, propionyle, benzoyle, p-phénylbenzoyle ou naphtyloyle; on préfère particulièrement le groupe acétyle.
Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (IV) dans laquelle R1 représente un groupement -CH2OR4, Y représente
,OR4 .
C C 5 Z représente ^C = O,
R4 représente un groupe protecteur d'hydroxy, éliminable en milieu basique, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
644360
CH^OR
Les phosphonates de dialcoyle de formule générale (VI) et les composés phosphorane de formule générale (VII) sont 4a bien connus, ou peuvent être aisément préparés par des méthodes connus en soi. Par le terme «méthodes connues en s soi» tel qu'on l'utilise dans le présent texte on entend des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littéra-( IVA ) ture chimique.
Les composés de formule générale (IV) dans laquelle R1 représente un groupement -CH2OR4, Y représente
10
(dans laquelle R4a représente un groupe protecteur d'hydroxy, éliminable en milieu basique, et les autres symboles sont tels que définis précédemment), se préparent par la réaction de Wittig d'un composé de formule générale:
CHgOR
C
-OR4
'H
Z représente C -
.OR5
'H
R4 représente un groupe protecteur d'hydroxy, éliminable en 15 milieu basique, R5 représente un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
0-THP
(dans laquelle les divers symboles sont tels que défnis précédemment) avec un dérivé sodique d'un phosphonate de dialcoyle de formule générale:
CHgOR
4a
(IVB)
b-THP
OH
30
(R"0)2PCH2C-R2-R;I
o o
(VI)
35
(dans laquelle R6 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle ou éthyle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment) ou avec un composé phosphorane de formule générale:
40
(R>P = CHC-R2-R3
O
(VII)
(dans laquelle R7 représente un groupe phényle non-substitué 45 ou substitué par au moins un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe phényle, ou représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un groupe butyle ou hexyle, ou bien représente un groupe cyclohexyle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment). On peut préparer le dérivé sodique du phosphonate de dialcoyle de formule générale ( VI ) par réaction du phosphonate de dialcoyle et d'hydrure de sodium.
Le réaction de Wittig est décrite dans «Organic Reactions», volume 14, chapitre 3 (1965), John Wiley & Sons, Inc. (U.S.A.). On peut exécuter cette réaction au sein d'un solvant organique inerte, par exemple un éther tel que l'éther diéthy-lique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthoxy-1,2 éthane, un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, le xylène ou l'hexane, un dialcoylsulfoxyde tel que le diméthyl-sulfoxyde, une dialcoylformamide telle que la N,N-diméthyl-formamide, un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température allant de -78°C à la température de reflux du mélange réactionnel.
50
55
60
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), se préparent par réduction des composés de formule générale (IVA) pour transformer le groupe oxo-15 en un groupe hydroxy-15.
La réduction transforment le groupe oxo en groupe hydroxy peut être exécutée en utilisant tout agent réducteur approprié, tel que le borohydrure de sodium, de potassium, de lithium, de zinc, l'hydrure de lithium-tri-tert.-butoxyalumi-nium, l'hydrure de lithium-triméthoxyaluminium, le cyano-borohydrure de sodium, le tri-sec.-butylborohydrure de potassium, le complexe d'hydrure de lithium-aluminium et de quinine, l'iodure de (-)-isobornyloxy-megnésium, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol,
l'éthanol ou l'isopropanol, ou un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthoxy-1,2 éthane, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température allant de —78°C à la température ambiante. De préférence, on exécute la réduction en utilisant de l'isopropoxyde de diisobornyloxyaluminium (décrit dans la demande de brevet japonais publiée avant examen no 54-76552 de la titulaire), ou un diisobutylphénoxyaluminium (dans lequel le cycle phénylique est non-substitué ou alcoylsubstitué) [décrit dans la demande de brevet japonais publiée avant examen no 54-154739 de la titulaire et dans J. Org. Chem., 44,1363 ( 1979)], ou un hydrure de lithium et de binaphtyl-1,1 ' dioxy-2,2' aluminium [décrit dans J. Amer. Chem. Soc., 101, 5843 (1979)]. Le produit ainsi obtenu est un mélange d'isomères dans lesquels le groupe hydroxy-15 est en configuration a ou ß; on sépare ce mélange par des moyens traditionnels, par exemple par Chromatographie liquide en couche mince, en colonne ou à haute performance, sur gel de silice, pour obtenir l'isomère désiré de formule générale (IVB).
Les composés de formule générale (IV) dans laquelle R1 représente un groupement -CH2OR4, Y représente
65
.-OR4 'H
.OR5
C "L , Z représente C
^ >H
644360
8
R4 représente un groupe protecteur d'hydroxy, éliminable en milieu basique, R5 représente un groupe tétrahydropyra-nyle-2 et les autres symboles sont tels que définis précéde-memment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
l'éthanol absolus, à une température allant de - 10°C à la température de reflux du mélange réactionnel et, de préférence, à une température allant de la température ambiante à 50°C.
Les composés de formule générale (IV) dans laquelle R1 représente un groupe formyle, Y représente ch2or
4a
C = O, Z représente C
10
.OR5
H
(Ivc) où R5 représente un groupe tétrahydropyranyle-2, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
O-THP
15
O-THP
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), se préparent par éthérification du groupe hydroxy-15 d'un composé de formule générale (IVB) à l'aide de dihydro-2,3 pyranne au sein d'un solvant organique inerte, par exemple du chlorure de méthylène ou du tétrahy-drofuranne, en présence d'un catalyseur acide, par exemple l'acide p-toluènesulfonique, l'acide sulfurique, l'éthérate de trifluoroborane ou l'oxychlorure de phosphore, à la température ambiante ou en dessous.
Les composés de formule générale (IV) dans laquelle R1 représente un groupement -CH2OR4, Y représente
20
25
,.OR4
CC , Z représente 'H
-OR5
^ ^ H
R4 représente un atome d'hydrogène, R5 représente un groupe tétrahydropyranyle-2, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
35
CHjgOH
(IVD)
o-thp o-thp
45
50
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), se préparent par saponification des composés de formule générale (IVC) pour transformer les groupes OR4a en groupes hydroxy. On peut exécuter la saponification à l'aide d'une solution aqueuse d'un hydroxyde, d'un carbonate ou d'un bicarbonate de métal alcaline, par exemple de sodium, 55 de potassium ou de lithium, ou d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de baryum, en l'absence ou en la présence d'un solvant miscible à l'eau, par exemple un éther tel que le tétrahydrofu-ranne, le dioxanne ou le diméthoxy-1,2 éthane, ou un alcanol 60 contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température allant de — 10°C à la température de reflux du mélange réactionnel et, de préférence, à une température allant de la température ambiante à 50°C, ou bien à l'aide d'une solution anhydre d'un hydroxyde ou d'un 65 carbonate de métal alcaline, par exemple de sodium, de potassium ou de lithium, dans un alcanol anhydre contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol ou cho
(IVE)
0-thp
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), se préparent à partir des composés de formule générale (IVD) par oxydation pour transformer le groupe hydroxy-9 en un groupe oxo-9 et simultanément transformer le groupe hydroxyméthyle en groupe formyle.
On exécute cette oxydation par des méthodes connues en soi pour la transformation d'un groupe hydroxy en groupe oxo, par exemple par les méthodes décrites dans ( 1 ) Tetsuji Kameya, «Synthetic Organic Chemistry III, Organic Syn-thesis 1», pp. 176-206 (1976), Nankodo (Japon), ou dans (2) «Compendium of Organic Synthetic Methods», volume 1 (1971), 2 (1974) et 3 (1977), Section 48, John Wiley & Sons, Inc. (U.S. A.). De préférence, on exécute l'oxydation dans des conditions modérées et en milieu neutre, par exemple à l'aide du complexe sulfure de diméthyle-N-chlorosuccinimide, du complexe thioanisole-N-chlorosuccinimide, du complexe sulfure de diméthyle-chlore ou du complexe thioanisole-chlore [cf. J. Amer. Chem. Soc., 94,7586 (1972)], du complexe dicyclohexylcarbodiimide-diméthylsulfoxyde [cf. J. Amer. Chem. Soc., 87, 5661 (1965)], du chlorochromate de pyridi-nium (CsHsNHCrOsCl) [cf. Tetrahedron Letters, 2647 (1975)], du complexe trioxyde de soufre-pyridine [cf. J. Amer. Chem. Soc., 89,5505 (1967)], de chlorure de chromyle [cf. J. Amer. Chem. Soc., 97,5929 (1975)], du complexe trioxyde de chrome-pyridine (par exemple le réactif de Collins) ou du réactif de Jones.
L'oxydation mettant en œuvre le complexe sulfure de diméthyle-N-chlorosuccinimide, le complexe thioanisole-N-chlorosuccinimide, le complexe sulfure de diméthyle-chlore ou le complexe thioanisole-chlore peut être exécutée par réaction au sein d'un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétra-chlo-rure de carbone, ou de toluène, de -30° à 0°C, puis traitement par de la triéthylamine. L'oxidation mettant en œuvre le complexe dicyclohexylcarbodiimide-diméthylsulfoxyde est normalement exécutée par réaction dans un excès de dimé-thylsulfoxyde en présence d'un acide, par exemple l'acide phosphorique, l'acide phosphoreux, l'acide cyano-acétique, le sel de pyridine de l'acide phosphorique ou l'acide trifluo-roacétique comme catalyseur. L'oxydation mettant en œuvre le chlorochromate de pyridinium peut être exécutée par réac
9
644360
tion au sein d'un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone en présence d'acétate de sodium, normalement à la température ambiante. L'oxydation mettant en œuvre le complexe trioxyde de soufre-pyridine est normalement exécutée 5 par réaction au sein de diméthylsulfoxyde en présence de tri-éthylamine, à la température ambiante. L'oxydation mettant en œuvre le chlorure de chromyle est normalement exécutée par réaction au sein d'un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de 10 carbone en présence de tert.-butanol et de pyridine, à une température allant de -30°C à la température de reflux du mélange réactionnel. L'oxydation mettant en œuvre le complexe trioxyde de chrome-pyridine peut être exécutée par réaction au sein d'un hydrocarbure halogéné tel que le chlo- 15 roforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, à une température allant de 0°C à la température ambiante et, de préférence, à 0°C. L'oxydation mettant en œuvre le réactif de Jones est normalement exécutée avec de l'acétone et de l'acide sulfurique dilué, à une température allant de 0°C à la température ambiante.
On peut préparer les composés de formule générale (V) par la série de réactions représentée ci-après dans le Schéma A, dans lequel R8 représente un groupe benzyle ou un groupe protecteur d'hydroxy qui s'élimine plus facilement qu'un groupe tétrahydropyranyle-2 en milieu acide, la double liaison est E ou Z ou un mélange des deux, c'est-à-dire EZ, et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
Les groupes méthoxy-1 méthyl-1 éthyle, méthoxy-1 cyclohexyle, méthoxy-1 phényl-1 éthyle, éthoxy-1 éthyle, tétrahy-drofuranyle-2 et triméthylsilyle sont des groupes protecteurs d'hydroxy appropriés s'éliminant plus facilement que le groupe tétrahydropyranyle-2.
Schéma A
ch2oh ch2or
4a o-thp o-thp
(x)
or
4a o-thp ch2or
4a
(xi)
(V)
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10
Si l'on se réfère au Schéma A, la transformation [a] peut être exécutée en utilisant un ylure d'un composé phospho-nium de formule générale:
(R7): PCH2CH2CH2OH.X
(XII)
(dans laquelle X représente un atome d'halogène et R7 est tel que défini précédemment) par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale (V) en composés de formule générale (IVA).
On peut préparer l'ylure d'un composé phosphonium de formule générale (XII) par réaction d'un tel composé phosphonium avec une base appropriée, par exemple le butylli-thium, ou un composé du lithium de formule générale:
15
R?
R10-
"NLi
(XIII)
(dans laquelle R9 et R10, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone), par exemple la diisopropylamide lithique, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple un solvant décrit plus haut comme convenant pour la réaction de Wittig d'un composé de formule générale (V), à une température allant de -78°C à la température ambiante.
Les composés phosphonium de formule générale (XII)
sont bien connus ou peuvent être aisément préparées par des méthodes connues en soi.
La transformation [b] peut être exécutée, par exemple quand R4-' représente un groupe acyle, en utilisant un chlorure d'acyle R4aCl, ou un anhydride (R4a)20, R4a étant tel que défini précédemment, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène ou la pyridine, en présence d'une amine tertiaire, par exemple la pyridine ou la triéthylamine, à une température inférieure à la température ambiante et, de préférence, inférieure à 0°C.
Dans la transformation [c], quand R8 représente un groupe benzyle, on peut préparer les composés de formule générale (XI) par réduction des composés de formule générale (X) pour transformer simultanément les groupes vinylène etben-zyloxy, respectivement en groupes éthylène et hydroxy.
On peut exécuter cette réduction de façon convenable sous atmosphère d'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple du palladium sur noir, du noir de palladium, du bioxyde de platine ou du nickel Raney, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou de l'acétate d'éthyle, ou un mélange d'un ou de plusieurs de ces corps, à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du mélange réactionnel, sous la pression ordinaire ou plus élevée, par exemple sous une pression d'hydrogène allant de la pression atmosphérique à 15 kg/cm2.
Quand Rs est autre qu'un groupe benzyle, les composés de formule générale (X) peuvent être transformés en composés de formule générale:
CH^OR
4a
20
25
30
35
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) par hydrolyse modérée en milieu acide, dans des conditions évitant le risque d'élimination du groupe tétrahy-dropyranyle-2, puis hydrogénation du composé de formule générale (XIV) obtenu, par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale (X) dans laquelle R8 représente un groupe benzyle en composés de formule générale (XI), afin de transformer le groupe vinylène de la formule (XIV) en groupe éthylène.
On peut exécuter l'hydrolyse modérée en milieu acide: (1) à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique, par exemple l'acide acétique, propionique, oxalique ou p-toluè-nesulfonique, ou d'un acide minérale, par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, avantageusement en présence d'un solvant organique miscible à l'eau, par exemple un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol ou l'éthanol, de préférence le méthanol, ou un éther tel que le diméthoxy-1,2 éthane, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, de préférence le tétrahydrofuranne, à la température ambiante ou en dessous et, de préférence, à 0°C, ou (2) à l'aide d'une solution anhydre d'un acide organique tel que l'acide p-toluènesulfonique ou trifluoroacétique au sein d'un alcanol anhydre contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol ou l'éthanol absolus, à 0°C ou en dessous.
On peut exécuter la transformation [d] par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale (IVD) en composés de formule générale (IVE).
La matière de départ de formule générale (VIII) dans laquelle R8 représente un groupe benzyle est un composé connu décrit dans J. Org. Chem., 37,2921 (1972). Les matières de départ de formule générale (VIII) dans laquelle R8 est autre qu'un groupe benzyle se préparent comme décrit dans la demande de brevet japonais publiée avant examen no 53-149954 de la demanderesse.
Selon une autre caractéristique de la présente invention, on transforme les composés de formule générale (IV) dans laquelle R1 représente un groupe formyle, Y représente
40
~C = O, Z représente -C
OR5
H
45 R5 représente un groupe tétrahydropyranyle-2, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale (IVE), en composés de' formule générale:
il
COOR
(XV)
O-THP
O-THP
O-THP
(XIV)
65 [dans laquelle R11 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les doubles liaisons entre les atomes de carbone des positions 2 et 3 et des positions 13 et 14 sont trans (c'est-à-dire E) et les autres symboles sont tels que
11
644 360
définis précédemment] par réaction de Wittig avec un composé phosphorane de formule générale:
(R7).ÎP=CHCOOR" (XVI)
(dans laquelle R7 et R11 sont tels que définis précédemment) par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale (V) en composés de formule générale (IVA).
Les composés phosphorane de formule générale (XVI)
sont bien connus ou peuvent être aisément préparés par des méthodes connues en soi.
On transforme les composés de formule générale (XV) en analogues de la A2trans-prostagIandine Ei de formule générale:
O
COOR
R -R'
(XVII)
OH
i i
OH
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) par hydrolyse en milieu acide pour transformer les groupes tétrahydropyranyl-2 oxy en groupes hydroxy.
L'hydrolyse en milieu acide pour transformer les groupes tétrahydropyranyl-2 oxy en groupes hydroxy est bien connue. On peut l'exécuter, par exemple:
( 1 ) à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique tel que l'acide acétique, propionique, oxalique ou p-toluènesul-fonique ou d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, avantageusement en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, de préférence le méthanol, ou un éther tel que le diméthoxy-1,2 éthane, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, de préférence le tétrahydrofuranne, à une température allant de la température ambiante à 75°C, ou bien
(2) à l'aide d'une solution anhydre d'un acide organique tel que l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide trifluoroacétique dans un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température allant de 0° à 45°C, ou bien
(3) à l'aide d'une solution anhydre de complexe acide p-toluè-nesulfonique-pyridine ou de complexe acide trifluoroacé-tique-pyridine dans un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de 10 à 60°C. Avantageusement, on peut exécuter cette hydrolyse modérée en milieu acide à l'aide d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de tétrahydrofuranne, un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de méthanol, un mélange d'acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, un mélange d'acide phosphorique, d'eau et de tétrahydrofuranne, un mélange d'acide p-toluènesulfonique et de méthanol, un mélange de complexe acide p-toluènesul-fonique-pyridine et de méthanol ou un mélange de complexe acide trifluoroacétique-pyridine et de méthanol.
Les analogues de la A2-trans-prostaglandine Ei de formule générale (XVII) ainsi obtenus sont utiles en médecine humaine ou vétérinaire comme décrit dans les brevets britan-niquesno 1 416410, 1 483 240 et 1 540 427 de la titulaire. Ils ont les intéressantes propriétés pharmacologiques typiques des Prostaglandines, de façon sélective, comprenant en particulier l'action hypotensive, l'action d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines, l'action d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et de l'ulcération gastrique et l'action bronchodilatatrice; ils sont utiles pour le traitement de l'hypertension, pour le traitement des troubles de la circulation périphérique, pour la prévention et le traitement de la thrombose cérébrale et de l'infarctus du myocarde, pour le traitement de l'ulcération gastrique et pour le traitement de l'asthma. L'analogue de A2trans-prostaglandine Ei de formule générale (XVII) dans la formule duquel le groupe -R2-R3 représente un groupe diméthyl-1,1 pentyle et R11 représente un groupe méthyle, c'est-à-dire l'ester méthylique de l'acide oxo-9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,16 prosta-diène-2,13 oïque-(2E,13E)-(l Ia,15R), qui est décrit et revendiqué dans le brevet britannique no 1 540 427, est utile pour l'interruption de grossesse et le déclenchement du travail chez les mammifères femelles gravides et pour le contrôle de l'oes-trus, la contraception et la régulation menstruelle chez les mammifères femelles.
On comprendra par conséquent que les nouveaux composés de la présente invention ayant la formule générale (V), c'est-à- dire les composés de formules générales (IVA), (IVB), (IVC), (IVD) et (IVE), sont des intermédiaires utiles et importants pour la préparation d'analogues de la À2trans-prostaglandine Ei thérapeutiquement utiles.
En outre, les nouveaux composés de formules générales (V), (IX), (X), (XI) et (XIV), c'est-à-dire les composés de formule générale:
i
R'
\
O-THP
[dans laquelle Z représente un groupe éthylène ou vinylène, R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe hydroxy, éliminable en milieu basique, R13 représente un groupe formyle, un groupe hydroxyméthyle (-CH2OH) ou un groupe -CH2OR8, dans lequel R8 est tel que défini précédemment, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, avec ces restrictions que: 1°) quand Rn représente un groupe formyle, X représente un groupe éthylène et R12 représente un groupe protecteur de groupe hydroxy, éliminable en milieu basique, 2°) quand R13 représente un groupe hydroxyméthyle, R12 représente un groupe protecteur de groupe hydroxy, éliminable en milieu basique, et 3°) quand R13 représente un groupe -CH2OR8, X représente un groupe vinylène], sont aussi des intermédiaires utiles et importants pour la préparation d'analogues de la À2trans-prostaglandine Ei. Quand X représente un groupe vinylène, la double liaisons peut être E, Z ou un mélange des deux.
L'emploi des composés de formules générales (IV) et (XVIII) permet la synthèse d'analogues de laÀ2trans-prosta-glandine Ei par les méthodes décrite plus haut, qui évitent certains désavantages des deux méthodes connues mentionnées plus haut. L'emploi des composés phosphonium de formule générale (XII) évite l'obligation d'utiliser l'instable composé phosphorane nécessaire dans la méthode décrite dans le brevet britannique no 1 416 410 [les composés de formule (XII) ont le groupe -CH2OH à la place du groupe car-boxy non-conjugué et sont par conséquent plus stables,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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60
65
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12
conduisant à des rendements plus élevés]; une hydrogénation sélective, qui comporte le risque d'une réduction du rendement en produit désiré, n'est pas nécessaire; et la chaîne co est introduite à un stade relativement tardif de la méthode. En outre, on n'a pas besoin d'utiliser des composés du sélénium ou du soufre et de procéder aux étapes nécessaires de purification soignée pour éliminer les traces de ces composés dans les produits prostaglandiniques finals.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Dans ces exemples, «CCM», «IR», «RMN» et «CCGS» signifient respectivement «Chromatographie en couche mince», «Spectre d'absorption infrarouge», «Spectre de résonance magnétique nucléaire» et «Chromatographie en colonne sur gel de silice». Quand des proportions relatives de solvants sont indiquées dans les traitements chromatographi-ques et autres, les quantités sont exprimées en volumes; les solvants entre parenthèses sont les solvants de développement utilisés. Sauf indication contraire, les spectres infrarouges sont établis par la méthode du film liquide et les spectres de résonance magnétique nucléaire sont établis en solution dans du deutérochloroforme (CDCh).
Exemple 1
(Hydro xy-5 pentène-2 yl)-2a (méthoxy-1 méthyl-1 éthoxy)-méthyle-3p (tetrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopen-tanol-la(EZ)
Sous atmosphère d'azote, on ajoute 29,1 ml d'une solution 1,5 M de butyllithium dans de l'hexane à une suspension de 8,748 g de bromure d'hydroxy-3 propyltriphénylphospho-nium dans 70 ml de tétrahydrofuranne, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes pour obtenir une solution d'ylure. A la solution d'ylure ainsi obtenue on ajoute une solution de 3 g d'oxa-2 (méthoxy-1 méthyl-1 éthoxy)-méthyl-6 syn-(tétrahydropyranyl-2 oxy)-7 anti-bicyclo [3.3.0]cis-octanol-3 (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2 de la demande de brevet japonais publiée avant examen no 53-149954 delà demandresse) dans 10 ml de tétrahydrofuranne, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure, puis à 40°C pendant 30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de . sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne le composé cherché brut ayant la caractéristique physique qui suit. Ce produit brut est utilisé dans l'étape suivante sans purification.
CCM (acétate d'éthyle-cyclohexane = 2/1); Rf=0,23.
(a) En utilisant la méthode décrite ci-dessus mais à partir de l'oxa-2 benzyloxyméthyI-6 syn-(tétrahydropyranyl-2 oxy)-7 antibicyclo[3.3.0]cis-octanol-3 [préparé comme décrit dans J. Org. Chem., 37,2921 (1972)], on prépare:
l'(hydroxy-5 pentène-2 yl)-2a benzyloxyméthyI-3p (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentanol-la-(EZ) ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (acétate d'éthyle-cyclohexane = 2/1): Rf = 0,25.
Exemple 2
Acétoxy-la (acétoxy-5 pentène-2 yl)-2a (méthoxy-1 méthyl-1 éthoxy)-méthyl-3P (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane-(EZ)
On agite pendant une nuit le produit brut préparé comme décrit dans l'exemple 1 avec 14 ml d'anhydride acétique et 33 ml de pyridine, à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par de l'acide chlorhydrique 0,5 N, par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne le composé cherché brut ayant la caractéristique physique qui suit. Ce produit brut est utilisé dans l'étape suivante sans purification.
CCM (acétate d'éthyle-cyclohexane = 2/1): Rf = 0,79.
(a) En utilisant la méthode décrite ci-dessus mais à partir du produit brut de l'exemple l(a), on prépare le composé qui suit. On purifie ce produit par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/2) d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, ce qui donne, avec un rendement de 73% base sur la matière de départ de l'exemple l(a):
l'acétoxy-la (acétoxy-5 pentène-2 yl)-2a benzyloxymé-thyl-3ß (tétrahydropyranyl-2-oxy)-4a cyclopentane-(EZ).
CCM (cyclohexane-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,82; IR: v= 1740,1243,1021 cm"1;
RMN (solution dans CCU): 8 = 7,12 (5H, m), 5,40 (2H, m), 5,00 (1 H, m), 4,61 (1H, m), 4,36 (2H, s), 3,97 (2H, t), 3,40 (2H, d), 4,20-3,20 (3 H, m), 2,00 (6H, s).
Exemple 3
Acétoxy-la (acétoxy-5 pentène-2 yl)-2a hydroxyméthyl-3p (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane-(EZ)
On agite le produit brut préparé comme décrit dans l'exemple 2 avec 40 ml de tétrahydrofuranne et 15 ml d'acide chlorhydrique IN, à 0°Cpendant30 minutes. On neutralise le mélange réactionnel par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on le lave par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant de l'éther diéthylique comme éluant, ce qui donne 2,30 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (acétate d'éthyle-cyclohexane = 2/1): Rf = 0,42; IR:v = 3460,1737,1243,1023 cm"1;
RMN (solution dans CCU):8 = 5,35 (2H, m), 4,97 (1 H, m), 4,56 (1H, m), 3,95 (2H, t), 4,20-3,16 (5H, m), 1,97 (6H, s).
Exemple 4
Acétoxy-1 a (acétoxy-5 pentyl)-2a hydroxyméthyl-3P (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane
Sous atmosphère d'hydrogène, on agite un mélange de 10,402 g du composé pentényl préparé comme décrit dans l'exemple 3, de 120 ml de méthanol et de 100 mg de bioxyde de platine, à la température ambiante pendant 3 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui donne 10,264 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (acétate d'éthyle-benzène = 2/1, en utilisant une plaque de gel de silice prétraitée par du nitrate d'argent): RF = 0,47;
IR: v = 3460, 1740, 1247, 1020 cm"1;
RMN (solution dans CCU): ô = 4,96 (1 H, m), 4,52 (1 H, m),
3,93 (2H, t), 4,20-3,15 (5H, m), 1,97 (6H, s).
Exemple 5
Acétoxy-1 a (acétoxy-5 pentyl)-2a formyl-3ß (tétrahydro-pyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane
A une suspension de 5,79 g de N-chlorosuccinimide dans 300 ml de toluène, on ajoute 3,94 ml de sulfure de diméthyle, à 0°C, et on agite le mélange à cette température pendant 40
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minutes. A la solution obtenue on ajoute une solution de 11,1 g du composé hydroxyméthyl préparé comme décrit dans l'exemple 4 dans 20 ml de toluène, à —20°C. On agite le mélange à la même température pendant une heure, puis on l'agite avec 12,1 ml de triéthylamine, à —20°C, pendant 30 minutes. On neutralise le mélange réactionnel par de l'acide chlorhydrique 0,1N, on le dilue avec de l'éther diéthylique, on lave par de l'acide chlorhydrique 0,1 N, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange ( 1 /1 ) d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, ce qui donne 10,327 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (acétate d'éthyle-benzène = 2/1): Rf = 0,74;
IR: v = 1740, 1377,1247,1025 cm-';
RMN: S = 9,65 (1 H, t), 5,30-4,85 (1 H, m), 4,8-3,1 (6H, m).
Exemple 6
Acétoxy-la (acétoxy-5 pentyl)-2a hydroxyméthyl-3p (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane
Sous atmosphère d'hydrogène, on chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 4,74 g du composé benzyloxyméthyl préparé comme décrit dans l'exemple 2(a?), de 100 ml d'éthanol et de 20 g de nickel Raney (W-7). On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat soub pression réduite, ce qui donne 3,48 g du composé cherché ayant les mêmes caractéristiques physiques que le produit de l'exemple 4.
Exemple 7
Acétoxy-la (acétoxy-5 pentyl)-2a (oxo-3 diméthyl-4,4 octène-1 yl)-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopen-tane-(E)
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 11,154 g d'oxo-2 diméthyl-3,3 heptylphosphate de diméthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 1,317 g d'hydrure de sodium (pureté 63,5%) dans 250 ml de tétrahydrofuranne, à la température ambiante, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. Au mélange ainsi obtenu on ajoute une solution de 10,987 g du composé formyl préparé comme décrit dans l'exemple 5 dans 100 ml de tétrahydrofuranne, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures 1/2. On acidifie le mélange réactionnel par de l'acide acétique, on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidue par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (3/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 12,3 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (cyclohexane-acétate d'éthyle = 1/1): Rf = 0,70; IR: v = 1740,1695,1625,1246, 1025 cm-';
RMN: S = 7,10-6,30 (2H, m), 5,40-5,00 (1 H, m), 4,80-4,35 (1H, m), 4,35-3,10 (5H, m).
Exemple 8
Acétoxy-la (acétoxy-5 pentyl)-2a (hydroxy-3R diméthyl-4,4 octène-1 yl)-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclo-pentane-(E)
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 100 ml d'une solution à 25% (en poids/volume) d'hydrure de diiso-butylaluminium dans du toluène à une solution de 1,8 g de di-tert.-butyl-2,6 méthyl-4 phénol dans 660 ml de toluène, à 0°-5°C, et on agite le mélange à la même température pendant une heure. On ajoute au mélange une solution de 8,64 g du composé oxo-3 préparé comme décrit dans l'exemple 7 dans 60 ml de toluène, à —78°C, et on agite le mélange entre -30 et —20°C pendant 3 heures. On agite le mélange réactionnel avec 80 ml d'eau, à 40°C, pendant 30 minutes, on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidue par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (4/1 ) de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 7,5 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (benzène-acétate d'éthyle = 3/1): Rf = 0,30 (isomère 3S, Rf = 0,39);
IR: v = 3740, 1738,1372,1243, 1017 cm"';
RMN (solution dans CCU): 8 = 5,42 (2H, m), 4,96 (1H, m), 4,46 (1 H, m), 3,90 (2H, t), 4,10-3,15 (4H, m), 1,97 (3H, s), 1,93 (3 H, s).
Exemple 9
Acétoxy-la (acétoxy-5-pentyl)-2a [(tétrahydropyranyl-2 oxy)-3R diméthyl-4,4 octène-1 yl]-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane-(E)
On agite à la température ambiante pendant 15 minutes un mélange de 7,5 g du composé hydroxy-3R préparé comme décrit dans l'exemple 8, de 3 ml de dihydro-2,3 pyranne, de 25 mg d'acide p-toluènesulfonique et de 80 ml de chlorure de méthylène. On neutralise le mélange réactionnel par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 8,88 g du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (cyclohexane-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,57.
Exemple 10
(Hydroxy-5 pentyl)-2 [(tétrahydropyranyl-2 oxy)-3R diméthyl-4,4 octène-l yl]-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclo-pentanol-la-(E)
On agite à 50°C pendant 1 heure 1/2 un mélange de 8,88 g du composé acétoxy préparé comme décrit dans l'exemple 9, de 4,05 g de carbonate de potassium et de 80 ml de méthanol. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (2/1) d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, ce qui donne 7,2 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (acétate d'éthyle-cyclohexane = 2/1): Rf = 0,27;
IR: v = 3400,1137,1026,978 cm"';
RMN: 8 = 5,60-5,23 (2H, m), 4,60 (2H, m), 4,30-3,20 (9H,
m).
Exemple 11
(Formyl-4 butyl)-2a [(tétrahydropyranyl-2 oxy)-3R diméthyl-4,4 octène-1 yl]-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclo-pentanone-l-(E)
On ajoute goutte à goutte une solution de 0,335 ml de chlorure de chromyle dans 2 ml de tétrachlorure de carbone à une solution de 0,786 ml de tert.-butanol et de 1,01 ml de pyridine dans 13 ml de chlorure de méthylène, à —78°C. On ajoute au mélange une solution de 902 mg du composé cyclopen-tanol-1 a préparé comme décrit dans l'exemple 10 dans 5 ml de chlorure de méthylène, à la température ambiante, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis à 34°C pendant 40 minutes. On agite le mélange réac-
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tionnel avec 0,5 ml de sulfure de diméthyle, à la température ambiante pendant 10 minutes; on ajoute 60 ml d'éther diéthy-lique et 20 ml d'eau et on filtre le mélange à travers un lit de terre d'infusoires. On lave la couche éthérée du filtrat par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (3/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 675 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (cyclohexane-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,44; IR: v = 1745, 1730, 1130, 1078, 1037, 1023 cm"1; RMN (solution dans CCU): S = 9,50 ( 1 H, t), 5,70-5,30 (2H,' m), 4,71 -4,42 (2H, m), 4,31 -3,07 (6H, m).
(R7)3P=CHCOOCH3 dans lequel R7 est tel qu'indiqué dans le tableau ci-dessous, et en modifiant selon les besoins la température de réaction, le temps de réaction et le solvant.
R7 température de durée de solvant rendement réaction réaction
-C4H9 —20à0°C 2 heures toluène 100% cyclohexyle t.a. 15 heures chloroforme 94,1%
—CsHi3 t.a. 1 heure 1/2 tétrahydro- 98%
furanne t.a. signifie température ambiante.
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Exemple 12
Ester méthylique de l'acide oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-l 1,15 diméthyl-16,16prostadiène-2,13 oïque-(2E,13E)-(l ia,15R)
Sous atmosphère d'azote, on agite à la température ambiante pendant 2 heures un mélange de 184 mg de la cyclo-pentanone-1 préparée comme décrit dans l'exemple 11, de 231 mg de méthoxycarbonylméthylidènetriphénylphospho-rane et de 2 ml de chloroforme, puis on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidue par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (3/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 192 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (benzène-acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,74;
IR: v = 1745, 1726,1654,1196,1128,1030 cm"';
RMN: 5 = 6,90 (1 H, dt), 5,70 (1H, d), 5,80-5,40 (2H, m), 4,60
(2H, m).
On prépare aussi le composé cherché par la méthode décrite ci-dessus, en remplaçant le méthoxycarbonylméthyli-dènetriphénylphosphorane.par un composé phosphorane
Exemple 13
Ester méthylique de l'acide oxo-9 dihydroxy-11,15 dimé-20 thyl-16,16 prostadiène-2,13 oïque-(2E,13E)-(l la,15R)
A une solution de 732 mg d'ester méthylique de l'acide oxo-9 bis(tétrahydropyranyl-2 oxy)-11,15 diméthyl-16,16 prostadiène-2,13 oïque-(2E,13E)-(l la,15R) (qui peut être préparé comme décrit dans l'exemple 12) dans 1,9 ml de 25 tétrahydrofuranne, on ajoute 19 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65% (en volumes) et on agite la solution à 55-60°C pendant une heure. On extrait ensuite le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le 30 sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 119 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme-tétrahydro-35 furanne-acide acétique = 10/2/1): Rf =0,51;
IR: v = 3400, 2940,2850, 1750, 1730, 1660, 1440, 1280 cm"1; RMN: 8 = 7,10-6,75 (1 H, m), 5,95-5,40 (3H, m), 3,71 (3H, s), 4,20-3,60 (2H, m), 2,75 (1 H, dd), 1,00-0,75 (9H, m).
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Claims (15)
- 644360REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale:(IV)2 3 z-r -rO-THPdans laquelle Y représenteX = O ouCOR49Hoù R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien un groupe protecteur de groupe hydroxy, éliminable en milieu basique, Z représente le symbole R4, est un groupe acétyle, chloroacétyle, dichlo-roacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, propionyle, ben-zoyle, p-phénylbenzoyle ou naphtyloyle.
- 3. En tant que composés selon la revendication 1, l'acé-s toxy-la (acétoxy-5 pentyl)-2cc (oxo-3 diméthyl-4,4octène-l yl)-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane-(E), l'acé-toxy-la (acétoxy-5 pentyl)-2a (hydroxy-3R diméthyl-4,4 octène-1 yl)-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopen-tane-(E), l'acétoxy-la (acétoxy-5 pentyl)-2a [(tétrahydropy-îo ranyl-2 oxy)-3R diméthyl-4,4 octène-1 yl]-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentane-(E), l'(hydroxy-5 pentyl)-2a [(tétrahydropyranyl-2 oxy)-3R diméthyl-4,4 octène-1 yl]-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclopentanol-la-(E), la (formyl-4 butyl)-2a [(tétrahydropyranyl-2 oxy)-3R dimé-15 thyl-4,4 octène-1 yl]-3ß (tétrahydropyranyl-2 oxy)-4a cyclo-pentanone-l-(E).
- 4. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la revendication 1, dans laquelle R1 représente un groupement -ch2or4, Y représente-C = Oou rc;OR5h où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahy-dropyranyle-2, R1 représente un groupe formyle ou un groupement de formule -ch2or4, où R4 est tel que défini précédemment, R2 représente une liaison simple ou un groupe alcoylène contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou alcoxy contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe cycloal-coyle ou cycloalcoyloxy contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non-substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou représente un groupe phényle ou phénoxy non-substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène, groupe trifluorométhyle ou groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec cette restriction que quand R2 représente une liaison simple R3 ne représente pas un groupe alcoxy, cycloalcoyloxy ni phénoxy, THP représente un groupe tétrahydropyranyle-2, et la double liaison entre les atomes de carbone des positions 13 et 14 est trans, avec ces restriction que: 1 °) quand Z représenteOR5:c = o ouNh où R5 représente un atome d'hydrogène, Y représente OR4^ ^ S. '^ Nh où R4 représente un groupe protecteur de groupe hydroxy, eliminable en milieu basique et R1 représente un groupement de formule -ch2or4, où R4 représente un groupe protecteur de groupe hydroxy, éliminable en milieu basique, et 2°) quand Y représente">C = 0,R1 représente un groupe formyle.
- 2. Composés selon la revendication 1, dans la formule desquels le groupe protecteur de groupe hydroxy, représenté parOR4Z représente C = O,25 R4 représente un groupe protecteur d'hydroxy, éliminable en milieu basique, et les autres symboles sont tels que définis précédemment,caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale:1CHgOR4a(v)othp dans laquelle R4a représente un groupe protecteur de groupe hydroxy, éliminable en milieu basique, et THP est tel que défini dans la revendication 1, avec un dérivé sodique d'un 45 phosphonate de dialcoyle ayant la formule générale:(R60)2PCH2C-R2-R3(vi)O o50dans laquelle R6 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, ou avec un composé phosphorane de formule générale:55(R7>P = CHC-R2-R3O(VII)60 dans laquelle R7 représente un groupe phenyle non-substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou représente un groupe cyclohexyle, et R2 et R3 sont tels que définis dans la revendica-65 tion 1.
- 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule générale (V) avec le phosphonate de dialcoyle de formule générale (VI) ou avec le3644360phosphorane de formule générale (VII) est exécutée au sein d'un solvant organique inerte, à une température allant de —78°C à la température de reflux du mélange réactionnel.
- 6. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la revendication 1, dans laquelle R1 représente un groupement -ch2or4, Y représente\ ^,OR4 ^-OHC , Z représente C ,^ / HR4 représente un groupe protecteur d'hydroxy, éliminable en milieu basique, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule générale (IV) dans laquelle les symboles sont tels que définis dans la revendication 4, par le procédé selon la revendication 4 et en ce que l'on réduit le composé obtenu afin de transformer son groupe oxo-15 en un groupe hydroxy-15.
- 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réduction est effectuée à l'aide d'isopropoxyde de diisobor-nyloxyaluminium, d'un diisobutylphénoxyaluminium dans lequel le cycle phénylique est non-substitué ou alcoylsubs-titué, ou d'un hydrure de lithium et de binaphtyl-1,1' dioxy-2,2' aluminium.
- 8. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente un groupement -CH:OR4, Y représente, OR4H, Z représenteOR5'HR4 représente un groupe protecteur d'hydroxy, éliminable en milieu basique, R5 représente un groupe tétrahydropyra-nyle-2, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce que, par le procédé selon la revendication 6, on prépare un composé de formule générale (IV) dans laquelle les symboles sont tels que définis dans la revendication 6 et en ce que l'on éthérifie le produit obtenu à l'aide de dihydro-2,3 pyranne au sein d'un solvant organique inerte, en présence d'un catalyseur acide, à la température ambiante ou au-dessous.
- 9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la revendication 1 dans laquelle R' représente un groupement -CH:OH, Y représente x ^ OH \ ^OR5C' , Z représente CHHdu mélange réactionnel.
- 11. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente un groupe formyle, Y représente un groupe'OR5~C = O, Z représente C%H10 R5 représente un groupe tétrahydropyranyle-2, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce que, par le procédé selon la revendication 9, on prépare un composé de formule générale (IV) dans laquelle les symboles sont tels que définis dans la revendication 9 et en ce que l'on is oxyde le produit obtenu.
- 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'étape d'oxydation est exécutée dans des conditions modérées et en milieu neutre.
- 13. Procédé de transformation d'un composé de formule 20 générale (IV) selon la revendication 1 et dans la formule duquel R1 représente un groupe formyle, Y représente\ \ /'-OR5= O, Z représente .C25 ^ HR5 représente un groupe tétrahydropyranyle-2, et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, en un composé de formule générale:COORil(XV)Rf représente un groupe tétrahydropyranyle-2, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce que, par le procédé selon la revendication 8, on prépare un composé de formule générale (IV) dans laquelle les symboles sont tels que définis dans la revendication 8 et en ce que l'on saponifie le produit obtenu afin de transformer les groupes OR4 en groupes OH.
- 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'étape de saponification est exécutée à l'aide d'une solution aqueuse d'un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin, ou d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalino-terreux, en l'absence ou en la présence d'un solvant miscible à l'eau, à une température allant de — 10°C à la température de reflux du mélange réactionnel, ou à l'aide d'une solution anhydre d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin dans un alcanol anhydre contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à une température allant de — 10°C à la température de refluxO-THPdans laquelle R" représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les doubles liaisons entre les atomes45 de carbone des positions 2 et 3, et des positions 13 et 14, sont trans, et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir ce composé de formule générale (IV) avec un composé phosphorane de formule générale:50(R7)3P=CHCOOR" (XVI)dans laquelle R7 est tel que défini dans la revendication 4 et R" est tel que défini précédemment.55 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule générale (IV) et du phosphorane de formule générale (XVI) est exécutée au sein d'un solvant organique inerte, à une température allant de —78°C à la température de reflux du mélange réactionnel.60 15. Procédé de transformation d'un composé de formule générale (IV) selon la revendication 1 et dans la formule duquel R1 représente un groupe formyle, Y représente65 C = O, Z représente-OR5'HR5 représente un groupe tétrahydropyranyle-2, et les autres6443604symboles sont tels que définis dans la revendication 1, en un composé de formule générale:OCOOK'IT-ROHdans laquelle R1'représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les doubles liaisons entre les atomes de carbone des positions 2 et 3, et des positions 13 et 14, sont trans, et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule générale (XV) par le procédé selon la revendication 13, puis on hydrolyse le composé de formule générale (XV) pour transformer les groupes (tétrahydropyranyl-2 oxy)-11 et -15 en groupes hydroxy.
- 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'hydrolyse du composé de formule générale (XV) est exécutée à l'aide d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et detétrahydrofuranne, d'un melange d'acide chlorhydrique dilué et de méthanol, d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide phosphorique, d'eau et detétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide p-toluènesulfonique et de méthanol, d'un mélange de complexe acide p-toluènesulfonique-pyridine et de méthanol, ou d'un mélange de complexe acide trifluoroacétique-pyridine et de méthanol.
- 17. Procédé selon l'une des revendications 15 et 16, caractérisé en ce que l'on prépare l'ester méthylique de l'acide oxo-9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,16 prostadiène-2,13 oïque-(2E,13E)-(l lct,15R).
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