CH644856A5 - 5-(2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-methylpropyl)amino)-1-hydroxyethyl)-2-methoxybenzamid, diese verbindung enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

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CH644856A5
CH644856A5 CH309580A CH309580A CH644856A5 CH 644856 A5 CH644856 A5 CH 644856A5 CH 309580 A CH309580 A CH 309580A CH 309580 A CH309580 A CH 309580A CH 644856 A5 CH644856 A5 CH 644856A5
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benzodioxol
bromoketone
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das neue 5-<2-{ [3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-l-methylpropyl] amino}-l-55 -hydroxyethyl>-2-methoxybenzamid, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemässe Verbindung kann auch in Form von pharmazeutisch zulässigen Salzen vorliegen.
Der nächstliegende Stand der Technik sind folgende Pa-60 tentschriften:
GB-PS 1 260 521, US-PSS 4 000 193, 3 644 353, 3 705 233, 3 732 300, 4 012 444, 4 066 755 und 3 883 560, BE-PS 739 678. Keine dieser Patentschriften offenbart die erfindungsgemässe Verbindung, die sich durch ihre überra-65 sehenden und überlegenen antihypertensiven Eigenschaften auszeichnet.
Die erfindungsgemässe Verbindung weist die folgende Formel auf
3
644856
0 oh ch3
H2N-C-j^^CH-CHaNH-CH-CH2-CH2-jJ^J^^H2 (I)
Die genannte Verbindung kann auch als optisches Isomer vorliegen.
Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck sind dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine neue Verbindung oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon enthalten.
Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze der erfin-dungsgemässen Verbindung sind insbesondere nichttoxische Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und mit organischen Säuren, wie z.B. Maleinsäure, Mandelsäure, SaJicylsäure, Benzoesäure oder Methansulfonsäure. Die Salze der Verbindung der Formel I können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel I kann als solche, als pharmazeutisch zulässiges Salz oder als optisches Isomer zusammen mit einem Träger verabreicht werden, wobei das Arzneimittel in der Regel oral oder parenteral, wie z.B. subkutan oder intravenös, an Patienten verabreicht wird.
Unter dem Patienten wird gewöhnliche ein warmblütiges Tier verstanden, d.h. Säugetiere, einschliesslich Hunde, Ratten, Katzen und Menschen. Die Bezeichung Hypertension oder Bluthochdruck umfasst primäre oder essentielle Hypertension, hormonell verursachte Hypertension und Hypertension durch Nierenunterfunktion. Eine bevorzugt Art der Verabreichung der Verbindung und ihrer Salze ist die orale Gabe.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können zur olaren Verabreichung als feste oder flüssige Dosiseinheiten formuliert werden. Feste Dosierungsformen können beschichtete oder unbeschichtete Tabletten, harte oder weiche Kapseln, Pulver, Granulate und gegebenenfalls enterisch beschichtete Pillen sein. Als feste Verdünnungsmittel und Träger kommen Lactose, Stärke oder andere unschädliche Materialien in Frage, die gegebenenfalls mit üblichen Ta-blettier-Hilfsmitteln verwendet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können Dispersionen, Suspensionen, Elixiere, Sirups oder einfache Lösungen in wässri-gem Träger sein. Bequeme orale Träger sind Polyethylengly-kole, einschliesslich Polyethylenglycol 300. Unter einer Dosiseinheit werden physikalisch diskrete Einheiten verstanden, die zur Verabreichung beim Menchen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbesstimmte Wirkstoffmenge zur Erzielung des gewünschten therapeutischen Effekts in Verbindung mit dem pharmazeutischen Träger enthält. Auch sterile intraperitoneale Zubereitungen mit physiologisch zulässigen Trägern wie Kochsalzlösung, die gegebenenfalls gepuffert sein kann, können verwendet werden.
Die zu verabreichende Wirkstoffmenge kann innerhalb eines breiten Bereichs schwanken, je nach dem zu behandelnden Patienten und dem Ausmass der Hypertension. Geeignet ist jede antihypertensiv wirksame Menge von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Beispielsweise enthält eine Dosiseinheit zweckmässig 250 mg Wirkstoff der Formel I, ein Salz oder Isomer davon, wobei diese Einheit ein- oder mermals täglich genommen wird.
Die erfindungsgemässe Verbindung wurde wie folgt auf die a- und ß-adrenergische Rezeptorenblocker-Wirkung untersucht; die a-adrenergische Rezeptorenblocker-Wirkung wurde in vitro bestimmt unter Ausführung von kumulativen dosisabhängigen Versuchen an isolierten Aoa;tastreifen von Kaninchen unter Verwendung von Norepinephrin als Ago-nist. Die kontraktive Reaktion des Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender Wirkstoffkonzentrationen wird angegeben in Prozent der maximal erzielbaren Reaktion. Die relative antagonistische Wirkung wird als pA^-Wert wiedergegeben. Der pA2 ist definiert als der negative Logarithmus der Konzentration des Antagonisten, die eine Ver-5 doppelung der Agonist-Konzentration hervorruft, die man benötigt zur Erzeugung einer 50% Maximum-Kontraktion.
Die ß-adrenergische Rezeptorenblocker-Wirkung wurde in vitro bestimmt durch Ausführung kumulativer dosisabhängiger Versuche an isolierten Herzvorkammer-Präparaten io von Meerschweinchen unter Verwendung von Isoproterenol als Agonist. Die Reaktion (Geschwindigkeitszunahme) des Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender Wirkstoffkonzentrationen wird ausgedrückt in Prozent der maximal erzielbaren Reaktion. Die relative antagonistische Wir-i5 kung wird wieder im pA2-Wert ausgedrückt.
Das Hydrochloridsalz der Verbindung der Formel 11 ergab pA^Werte für a- und ß-adrenergische Rezeptorenblok-ker-Wirkung von 5,14 bzw. 8,46. Die in der US-PS 3 883 560 beschriebene Verbindung 5-<2-{[3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-l-20 -methylpropyl]-amino}-l-hydroxyethyl>-2-hydroxybenzamid--hydrochlorid 2 ergab die pA2-Werte 6,08 bzw. 7,82. Der bekannte a-Blocker Phentolamin ergab die pA^-Werte 7,78 bzw. <5, und der bekannte ß-Blocker Propanolol zeigte die pA2-Werte <5 und 8,89. Das Verhältnis ß/a-Blockerwirkung 25 betrug somit für die Verbindungen 1, 2, Phentolamin und Propanolol >2089, 55, <0,002 und >7762.
Die antihypertensive Wirkung wurde ermittelt bei spontan hypertensiven Ratten (SHR) vom Stamm Okomoto-Aoki. Der systolische Blutdruck der SHR wird an der Schwanzar-30 terie gemessen mit Hilfe einer indirekten Methode, die ein System aus Photozellenumwandler/Schwanzklemme verwendet. Die Reaktion in zeitlichen Abständen wird für jede Verbindung nach einer oralen Gabe von 50 mg/kg ermittelt. Die Werte werden angegeben als Blutdruckabnahme in 35 mm Hg, bezogen auf den Nullwert. Die statische Signifikanz wird ermittelt in einem Test, der die Reaktion nach Wirkstoffgabe mit den Werten vergleicht, die bei nur mit Träger behandelten Tieren gemessen wurden.
Das Hydrochloridsalz der Verbindung der Formel I 40 1 senkte den Blutdruck nach 1 bzw. 4 Stunden um 42 bzw. 67 mm Hg. Die in der US-PS 3 833 560 beschriebene Verbindung 5-<2-{ [3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-l-methylpropyl]-amino}-l-hydroxyethyl>-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid 2 senkt nach 1 bzw. 4 Stunden den Blutdruck um 71 bzw. 45 64 mm. Der bekannte a-Blocker Phentolamin senkt den Blutdruck nach 1 bzw. 4 Stunden um 62 und 60 mm, während der bekannte ß-Blocker Propranolol nach 1 und 4 Stunden keine wesentliche Blutdrucksenkung erzielte.
Die Werte zeigen, dass die erfindungsgemässe Verbin-50 dung den Blutdruck akut senkt durch direkte Wirkung auf die Blutgefässe (Gefässerweiterung) und nicht durch a-adrenergische Blockierung. Diese Wirkung erteilt c'er erfindungs-gemässen Verbindung, ihren Salzen und Isomeren in Kombination mit der ausgeprägten ß-Blockerwirkung ein einma-55 liges pharmakologisches Profil, so dass die neue Verbindung bekannten Verbindungen und den Vergleichsverbindungen Phentolamin und Propanolol überlegen ist. Da die a-adrenergische Rezeptorenblockierung Ursache gefährlicher Nebeneffekte ist wie orthostatischer Hypertension und Reflex-6o -tachycardie bei einem Mittel zur Behandlung von Bluthochdruck (z.B. Phentolamin), ist die Abwesenheit der a-BIocker-wirkung in der Verbindung 1 gemäss der Erfindung von Vorteil, wobei gleichzeitig die akute blutdrucksenkende Wirkung diese Verbindung den ß-Blockern wie Propanolol über-65 legen macht.
Die a- und ß-adrenergischen Rezeptorenblocker-Wirkun-gen können auch in vivo nachgewiesen werden, zum Beispiel am anästethisierten Hund, wobei man den entsprechen-
644856
den Agonisten verabreicht und die antagonistische Wirkung der Verbindung auf die cardiovaskulären Reaktionen misst.
Es sind zwei Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung der Formel I genannt.
Das erste Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Acetyl-2-methoxybenzamid der Formel
H3CO
bromiert, das so erhaltene, in einem inerten Lösungsmittel gelöste Bromketon unter Rühren zu einer Lösung von 3-(l,3--Benzodioxol-5-yl-l-methylpropylamin der Formel
CH3
H2N-CH-CH2-CH2
und einem Tri(nieder)alkylamin bei 0 bis 50°C zugibt und 1 bis 24 Stunden lang umsetzt und' das erhaltene Benzo-dioxolderivat der Formel
O
11
h2n-c h3co ch3
•ch2-nh-ch-ch2-ch2
TX'
ch2
reduziert und eine erhaltene Verbindung gegebenenfalls in die entsprechenden Saze überführt.
Das zweite erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl-5-acetyl-2-methoxybenzoat der Formel
H3CO
mit einem Bromierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 25°C und Rückflusstemperatur zu einem Bromketon der Formel
0
II
H3C0-C
H3C0
0
C-CH2Br bromiert, das so erhaltene, in einem inerten Lösungsmittel gelöste Bromketon unter Rühren zu einer Lösung von 3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-l-methylpropylamin der Formel
CH3
H2N-CH-CH2-CH2
und einem Tri(nieder)alkylamin bei 0 bis 50°C zugibt und 1 bis 24 Stunden lang umsetzt, das erhaltene Benzodioxol-derivat der Formel
O 11
0
ii
çh3
H3C0
mit einem Bromierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 25°C und Rückflusstemperatur zu einem Bromketon der Formel h3co-c v**^-ch2-nh-ch-ch2-ch2>^n
XJ IX-CH2
h3co u
IJ
reduziert und mit Ammoniak in einem niedrigen Alkohol als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25 bis 100°C umsetzt und eine erhaltene Verbindung gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
20 Bevorzugt wird als Bromierungsmittel Brom eingesetzt und man bromiert in einen inerten Lösungsmittel wie Tetra-hydrofuran, Chloroform oder Dioxan. Das erhaltene Brom-methylketonderivat, d.h. das Methyl-5-(2-bromacetyl)-2--methoxybenzoat bzw. 5-(2-Bromacetyl)-2-methoxybenzamid, 25 wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther oder Dimethylformamid, unter Rühren zu einer Lösung wie 3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-l-methylpropylamin, die vorzugsweise in äquivalenter Menge vorliegt, gegeben. Dann setzt man als Base Tri(nieder)alkylamin, vorzugsweise Tri-30 ethylamin, bei einer Temperatur von 0 bis 50°C, insbesondere bei 25 °C, hinzu. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 24 und vorzugsweise etwa 4 Stunden. Ansstelle des Zusatzes eines Tri(niedrig)alkylamins kann man auch einen Über-schuss des an der Reaktion teilnehmenden Amins verwen-35 den. Das Benzodioxolderivat wird dann bevorzugt durch katalytische Hydrierung mit einem Edelmetallkatalysator wie Platin oder Palladium auf Kohle oder mit einem Metallhydrid reduziert, wobei nur das Keton in Gegenwart einer Esterfunktion reduziert wird. Bevorzugt wird Natrium-40 borhydrid eingesetzt. Die Reduktion erfolgt in der Regel in niederen alkoholischen Lösungsmitteln wie Methanol oder Ethanol bei Temperaturen von 0 bis 25°C. Dabei erhält man das Methyl-5-<2-{[3-(l,3-benzodioxan-5-yl)-l-methyl-propyI]amino}-l-hydroxyethyI>-2-methoxybenzoat, falls ur-45 sprünglich Methyl-5-acetyl-2-methoxybenzoat verwendet wurde, oder 5-<2-{[3-(l,3-Benzodioxan-5-yl-l-methylpropyl]-amino}-l-hydroxyethyI>-2-methoxybenzamid, falls vom 5-Acetyl-2-methoxybenzamid ausgegangen wurde. Das Me-thyl-5-<2-{[3-(l,3-benzodioxan-5-yl)-l-methylpropyl]-ami-50 no}-l-hydroxyethyl>-2-methoxybenzoat wird dann, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators wie Natriummethy-lat, Natriumamid oder Dimethylaluminiumamid, in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel, z.B. in Methanol oder Ethanol, mit Ammoniak behandelt Die Reaktion kann in 55 offenem oder geschlossenem Gefäss erfolgen, je nach der Reaktionstemperatur, die bei etwa 25 bis 100°C liegt. Die Reaktion wird in der Regel fortgeführt, bis das Dünnschich-tenehromatogramm oder die Spektralanalyse einer Probe beendigte Umsetzung anzeigt. Die Reaktionszeit beträgt ge-60 wohnlich etwa 1 bis 10 Tage.
5-Acetyl-2-methoxybenzamid kann hergestellt werden, indem man Methyl-5-acetyl-2-methoxybenzoat, dessen Ke-tofunktion durch Behandlung mit Ethylenglycol als Ketal geschützt ist, mit Ammoniak in Gegenwart eines Katalysa-65 tors wie Natriummethylat, Natriumamid oder Dimethylaluminiumamid in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol als Lösungsmittel behandelt. Die Umsetzung erfolgt gewöhnliche in offenem oder geschlossenem Gefäss, je nach
5
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der Reaktionstemperatur, die zwischen etwa 25 und 100°C liegen kann; anschliessend wird das Keton mit Säure regeneriert.
Die Trennung der einzelnen Isomeren kann auf bekannte Weise erfolgen, z.B. unter Verwendung einer optisch aktiven Säure wie (—)-Dibenzoylweinsäure. Die diastereome-ren Säuresalze werden getrennt und das optische Isomer wird als Base daraus freigesetzt.
Beispiel
5-<2-{[3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-l-methylpropyl]amino}-l--hydroxyethyl>-2-methoxybenzcarüd-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 66,1 g (0,34 Mol) Methyl-5-acetyl-2--hydroxybenzoat, 7,26 g (0,511 Mol) Methyliodid und 47,0 g (0,341 Mol) Kaliumcarbonat in 400 ml mit Molekularsieb getrocknetem Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 65 Stunden gerührt. Das Gemisch wird in 1,5 1 n-Salzsäu-re gegossen, 6mal mit Ethyläther extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und kalter ln-Na-triumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 51,3 g (72%) Methyl-5-acetyl-2-methoxybenzoat vom F. 95 bis 96°C.
Zu einer Lösung von 52,0 g (0,25 Mol) dieses Ketons in 400 ml Chloroform wird eine Lösung von 40,0 g (0,25 Mol) Brom in 200 ml Chloroform mit der Entfärbung des Reaktionsgemischs entsprechender Geschwindigkeit zugegeben (50 min nach einer Eingangsperiode von 25 min). Das Lösungsmittel wird abgedunstet und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, dabei werden 54,1 g (75%) Methyl-5-(2-bromacetyl)-2-methoxybenzoat vom F. 149 bis 153 °C erhalten. Aus der Mutterlauge wird eine zweite Fraktion von 10,4 g gewonnen.
Eine Lösung von 25,0 g (0,0871 Mol) dieses Bromke-tons in 850 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird im Verlauf von 4 Stunden unter Rühren zu einer Lösung von 16,8 g (0,0871 Mol) 3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-l-methylpro-pylamin und 8,81 g (0,0871 Mol) Triethylamin in 150 ml Tetrahydrofuran von 25°C zugetropft. Das Gemisch wird noch 3 Stunden gerührt, dann wird der resultierende Niederschlag aus Triethylaminhydrobromid abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst, dann wird 1 Äquivalent metha-5 nolische Salzsäure zugegeben und die Lösimg wird mit Ethyläther verdünnt. Das Rohprodukt Methyl-5-<2-{[3-(l,3--benzodioxol-5-yl)-l-methylpropyl]amino}acetyl>-2-meth-oxybenzoat-hydrochlorid kristallisiert in mehreren Portionen, 15,9 g (46%), Schmelzpunkt 185 bis 187°C (Zers.). io Zu einer eiskalten (Eis/Salzbad) Lösung von 15,9 g (0,0365 Mol) dieses Ketons in 400 ml Methanol werden 6,90 g (0,182 Mol) Natriumborhydrid im Verlauf von 45 min portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt, dann in Eiswasser gegossen, mit 500 ml 20%iger Es-15 sigsäure angesäuert, mit Natriumbicarbonat basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Dabei erhält man 12,1 g rohes Methyl-5-<2-{[3-(l,3-benzodioxan-5-yl)-l-methylpropyl]-20 amino}-l-hydroxyethyl>-2-methoxybenzoat. Eine Probe des Hydrochloridsalzes schmilzt bei 159 bis 162°C. Elementaranalyse und Spektren stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.
Der Ester (freie Base 6,8 g) wird in Methanol gelöst, 25 dem ein kleines Stückchen (etwa 100 mg) Natrium (zur Bildung von Natriummethylat) zugegeben worden war. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und mit Ammoniakgas gesättigt. Das resultierende Gemisch wird mehrere Tage bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Reaktion dünnschichten-30 chromatographisch verfolgt wird. Sobald der gesamte Ester in das Amid überführt worden ist, wird das Lösungsmittel abgedunstet, der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene 35 eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, dann wird 1 Äquivalent methanolischer Chlorwasserstoff zugegeben. Das 5-<2-{[3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-l-methylpropyl]amino}--l-hydroxyethyl>-2-methoxybenzamid-hydrochlorid kristallisiert nach dem Zusatz von Ethyläther, Ausbeute 2,5 g, F. 147 40 bis 156°C (Zers.). Elementaranalyse und Spektren stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.
v

Claims (5)

  1. 644856
  2. 2. 5-<2-{ [3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-l-methylpropyl] ami-no}-l-hydroxyethyl>-2-methoxybenzamid-hydrochlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel
    0 oh ch3
    han-
    h3co oh i
    ch3
    oh ch-ch2nh-ch-ch2-ch2
    -CO"
    sowie pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon.
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens die Verbindung der Formel
    0 oh ch3
    h2n-c-t^«^ch-ch2nh-ch-ch2-ch2-1r^V'0>u
    Haco-Jo 12
    h2n-c-^v-ch-ch2nh-ch-ch2-cha-jf^vv
    H3C0^kJ LAy 2 ®
    OD 5 bzw. von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl-5-acetyl--2-methoxybenzoat der Formel
    0
    H
    H3CO-C
    (D
    oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon enthält.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
    0 oh ch3
    h2n-c-t^^ch-ch2nh-ch-ch2-ch2-|(^r'0>H H3CO-^J
    H3CO
    i5 mit einem Bromierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 25°C und Rückflusstemperatur zu einem Bromketon der Formel
    H »
    20 h->co-c ^ c-chobc
    • XX
    (D
    25
    bzw. von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Acetyl-2-meth-oxybenzamid der Formel
    H3CO
    bromiert, das so erhaltene, in einem inerten Lösungsmittel gelöste Bromketon unter Rühren zu einer Lösung von 3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-l-methylpropylamin der Formel ch3
    H2N-CH-CH2-CH2
    35
    H3CO
    mit einem Bromierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 25 °C und Rückflusstemperatur zu einem Bromketon der Formel und einem Tri(nieder)alkylamin bei 0 bis 50°C zugibt und 1 bis 24 Stunden lang umsetzt, das erhaltene Benzodioxol-derivat der Formel
    40
    C-CH2Br o h h3c0-c h3co ch3
    -ch2-nh-ch-ch2-ch2
    ,ch2
    H 3 CO'
    bromiert, das so erhaltene, in einem inerten Lösungsmittel gelöste Bromketon unter Rühren zu einer Lösimg von 3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-l-methylpropylamin der Formel
    CH3
    H2N-CH-CH2-CH2
    reduziert und mit Ammoniak n einem niedrigen Alkohol als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25 bis 100°C umsetzt und eine erhaltene Verbindung gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
    und einem Tri(nieder)alkylamin bei 0 bis 50°C zugibt und l bis 24 Stunden lang umsetzt und das erhaltene Benzo-dioxolderivat der Formel
    ? ® ch h3co^^
    reduziert und eine erhaltene Verbindung gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
CH309580A 1979-05-04 1980-04-22 5-(2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-methylpropyl)amino)-1-hydroxyethyl)-2-methoxybenzamid, diese verbindung enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung. CH644856A5 (de)

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