DK153792B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemisk eller optisk aktivt 5-(2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-methylpropyl)amino)-1-hydroxyethyl)-2-methoxybenzamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf - Google Patents

Description

L , DK 153792 B

O

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte, antihypertensive forbindelse 5-[2-[[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-methylpropyl]amino] -l-hydroxyethyl]-2-methoxybenzamid i racemisk eller optisk 5 form og med formlen 0 OH CH3 (i) H2n-C-jQpCH-0Η2 NH-GH-OHs-CH2^0p°^H2 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

10 Eksempler på farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelsen med formel I er ikke-toxiske syreadditionssalte dannet med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre, og organiske syrer, f.eks. malein- syre, mandelsyre, salicylsyre, benzoesyre eller methansulfon- 15 syre. Saltene fremstilles efter kendte metoder.

Forbindelsen med formlen I kan som et salt eller en af de optiske isomere, enten alene eller sammen med acceptable farmaceutiske bærere, indgives oralt eller parenteralt, f.eks, subcutant eller intravenøst, og den er egnet til behandling 20 af varmblodede dyr, inklusive mennesker.

Med hypertension menes såvel primær som essentiel hypertension, hormonalt frembragt hypertension og renal hypertension, og forbindelsen eller saltene deraf indgives fortrinsvis oralt.

25

Forbindelsenmed formlen I og saltene deraf kan til oral indgivelse anvendes i faste eller flydende enhedsdosisformer, hvoraf de faste former kan være tabletter, overtrukket eller ikke-overtrukket, hårde eller bløde kapsler, pulvere, gra-30 nulater og piller, eventuelt enterisk overtrukne. De faste fortyndingsmidler og bærere kan være lactose, stivelse eller et andet uskadeligt materiale, eventuelt sammen med de sædvanlige tabletteringshjælpestoffer. Flydende orale præparater kan være dispersioner, suspensioner, eliksirer, siruper eller simple opløsninger i en vandig bærer, og hensigtsmæssige ora-35 le bærere er polyethylenglycoler indbefattende polyethylen-glycol-300.

O

DK 153792B

2

Med betegnelsen enhedsdosisform menes fysisk adskil-te enheder, der er egnede til unitær indgivelse til mennesker, og hvoraf hver indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestanddel til opnåelse af den ønskede terapeutiske virkning 5 sammen med den farmaceutiske bærer. Der kan også anvendes sterile, intraperitoneale præparater med fysiologisk acceptable bærere som f.eks. fysiologisk saltopløsning, eventuelt pufret.

Den indgivne mængde af forhindelsen vil variere inden 10 for vide grænser, afhængigt af patienten og hypertensionens alvorlighed, og den kan være en hvilken som helst antihyper-tensiv effektiv mængde fra ca. 1 mg til ca. 100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. En enhedsdosis kan f.eks. indeholde 250 mg af forbindelsen af formlen I eller et salt eller en optisk 15 isomer deraf, og kan indtages én eller flere gange om dagen.

Forbindelsen af formlen I er bedømt for blokerende virkning på adrenerge a- og β-receptorer på følgende måde:

Den adrenerge ατ-receptorhlokeringsaktiyitet er berst em t in vitro ved udførelse af kumulative dosisresponsfor-20 søg på præparater af isolerede kanin-aortastrimler under anvendelse af norepinephrin som agonist. Kaninstrimmelpræparatets kontraktile reaktion i nærværelse af logaritmisk stigende koncentrationer af den undersøgte forbindelse udtrykkes som procent af den maksimalt opnåelige reaktion. Den relative antar 25 gonistiske styrke udtrykkes som en pA2-værdi, der defineres som den negative logaritme til den koncentration af antagonisten, der giver en fordobling af den koncentration af agonist, der kræves til at give en 50% maksimal kontraktion.

Den adrenerge β-receptor-hlokeringsaktiyitet bestem- 30 mes in vitro ved udførelse af kumulative dosis-respons-for-søg på et præparat af isoleret marsvineatrium under anvendelse af isoproterenol som agonist. Marsvineatriumpræparatets reaktion (forøgelse i gradl i nærværelse af logaritmisk stigende koncentrationer af den undersøgte forbindelse udtryk-35 kes som procent af den maksimale opnåelige reaktion, og den relative antagonistiske styrke udtrykkes som en pA2~vmrdi, defineret som ovenfor.

DK 153792B

3

O

Hydrochloridet af forbindelsen af formlen 1 har ved disse forsøg vist sig at give pA^værdier for ar og β-adre-nerg receptorblokeringsaktivitet på henholdsvis 5,14 og 8,46, medens den i USA patentskrift nr. 3.883.560 beskrevne 5 forbindelse 5-[2-[[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-methylpropyl]-amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid gav pA^-værdier på henholdsvis 6,08 og 7,82, den kendte a-bloke-rer phentolamin gav pA2-værdier på henholdsvis 7,78 og <5, og den kendte (3-blokerende forbindelse propranolol viste pA2-værdier på he: 10 ho ld svi s < 5 og 8,89.. Forholdet mellem β- og ατ-blokerings- aktivitet for de nævnte fire forbindelser var således henholdsvis 2089, 55, <0,002 og >7762.

Den antihypertensive aktivitet er bestemt i. spontant hypertensive rotter (SHRl. af Qkomoto-Aoki-stammen, og dy-15 renes systoliske blodtryk, måltes fra halearterien ved hjælp af en indirekte metode, hvortil der anvendtes et aflukningssystem omfattende en fotocelle-transducer og en halemanchet. Sammenhængen mellem tid og reaktion bestemtes for hver forbindelse efter en oral dosis på 50 mg/kg, og de opnåede data ud-20 tryktes som formindskelse i mm Hg fra kontrol-værdier. Den statistiske signifikans bestemtes under anvendelse af en 2-halet "t"-prøve, hvorved respons-værdier for behandling med forbindelsen sammenlignedes med værdier opnået fra dyr, der sideløbende behandledes med bærer alene.

25 Ved disse forsøg har hydrochloridet af forbindelsen af formlen I vist sig at nedsætte blodtrykket med 42 og 67 mm Hg efter henholdsvis 1 og 4 timer, medens den i USA patentskrift nr. 3.883.560 omtalte forbindelse 5-[2-[[3-(l,3-benzodioxol-5- -yl)-1-methylpropyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid-30 -hydrochlorid nedsatte blodtrykket med 71 og 64 mm Hg efter henholdsvis 1 og 4.timer. Den kendte α-blokerende forbindelse phentolamin fandtes at nedsætte blodtrykket med 62 og 6.0 mm Hg efter henholdsvis 1 og 4 timer, medens den kendte β-blokerende forbindelse propanolol ikke nedsatte blodtrykket kendeligt efter 1 og 4 timer.

Disse data indicerer, at forbindelsen af formlen I nedsætter blodtrykket akut ved en direkte indvirkning på blodkarrene (vasodilation] og ikke ved en α-adrenerg blokering, og 35

O

4 DK 153792 B

denne virkning, kombineret med den udtalte β-blokerings-aktivitetet, giver forbindelsen af formlen I og dens salte og optiske isomere en enestående farmalogisk betydning, idet den er bedre end virkningen af de fra det ovennævnte 5 USA-patentskrift kendte forbindelser såvel som af reference-forbindelserne phentolamin og propranolon. Da a^adrenerg receptorblokering er årsag til alvorlige bivirkninger, såsom orthostatisk hypertension og refleks-tachycar-dia, for et middel, der anvendes til behandling af hyperten-sion (f.eks. phentolamin], betyder manglen af α-blokeringsak-tivitet for forbindelsen af formlen I en væsentlig fordel, medens samtidig dens akutte blodtryksnedsættende virkning gør den væsentlig bedre end rene 3-blokerende forbindelser såsom propranolon.' 15 Denne a- og β-adrenergiske receptorblokeringsaktivi tet kan også påvises in vivo under anvendelse af f.eks. an-æstetiserede hunde, indgivning af en passende agonist og måling af forbindelsens antagonistiske virkning på cardiovascu-lære reaktioner.

20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man behandler methyl-5-acetyl-2-methoxybenzoat eller 5-acetyl-2-methoxybenzamid med formlen 0

IV

xc 25 - COCH-

XJ

H3CO

ΟΛ hvori X betegner methoxy eller ammo, med et bromerings-middel, sætter den herved opnåede bromketon med formlen 0

IV

XC — C0CHoBr χτ H3C0

O

DK 153792 B

5 hvori X har den ovennævnte betydning, til en opløsning af 3- (1,3-benzodioxol-5-yl)-1-methylpropylamin og en trialkylamin, reducerer det herved opnåede benzodioxol--derivat med formlen 5 0 0 " " 0 XC -C-CH„-NH-CH-CH„-CH0- \ XJ ch3 CC0^

10 H3CO

hvori X har den ovennævnte betydning, og, såfremt X betegner methoxy, behandler det reducerede derivat med ammoniak, samt eventuelt adskiller de optiske isomere og/eller omdanner den således fremstillede forbindelse 15 til et syreadditionssalt.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles forbindelsen af formlen I på følgende måde: Først behandles methyl-5-acetyl-2-methoxybenzoat eller 5-acetyl-2-methoxy-benzamid med et bromeringsmiddel. Hertil kan anvendes brom 20 i et indifferent opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, chloroform eller dioxan og en temperatur mellem 25°C og tilbagesvalingstemperatur. Det derved opnåede brommethylketon--derivat, dvs. 5-(2-bromacetyl)-2-methoxybenzamid eller methyl 5-(2-bromacetyl)-2-methoxybenzoat, kan derefter i et indiffe-25 rent opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, ether eller di methyl formamid sættes til en omrørt opløsning af ækvivalente mængder af 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-methylpropylamin og en trialkylamin, f.eks. triethylamin. Temperaturen herunder kan være mellem ca. 0 og ca. 50°C, og er fortrinsvis ca. 25°C, 30 og reaktionstiden varierer fra ca. 1 til ca. 24 timer og er fortrinsvis ca. 4 timer. Det herved opnåede benzo-dioxol-derivat reduceres derpå, f.eks. ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af en ædelmetalkatalysator såsom platin eller palladium på kul eller med 35 et metalhydrid-reagens, der er selektivt til reducering *

DK 153792B

6

O

af ketoner i nærværelse af en esterfunktion, f.eks. natriumbor-hydrid, Reduktionsreaktionen udføres fortrinsvis i et lavere alkoholisk opløsningsmiddel såsom methanol eller ethanol ved temperaturer mellem 0 og 25°C. Reduktionen giver methyl-5-[2-5 -[[3-(1,3-benzodioxol-5-yll-1-methylpropyl]amino]-1-hydroxy- ethyl]-2-methoxybenzoat, når der i det første trin er anvendt methyl^S-acetylr^-methoxybenzoat, og 5-[2-[[3-(l,3-benzodioxol--5-yll-l-methylpropyl] amino]-1-hydroxyethyl]-2-methoxybenzamid, når der i det første trin er anvendt 5-acetyl-2-methoxybenzamid.

10 Forbindelsen methyl-5-[2- [ [3-(1,3-benzodioxol -5-yl)-l-methylpro-pyl] amino]-1-hydroxyeth.yl]-2-methoxybenzoat behandles med ammoniak, f.eks. i nærværelse af en katalysator såsom natriumméthoxidj natriumamid eller dimethylaluminiumamid i et lavere alkoholisk opløsningsmiddel såsom methanol eller ethanol. Reaktionen kan udføres 15 i en åben eller en lukket beholder afhængende af reaktionstempera tur en, der kan variere fra ca. 25 til ca. 100°C, og den fortsættes, indtil tyndtlagschromatografi (TLC) eller spektralanalyse på alikvote portioner viser, at reaktionen er fuldstændig, Reaktionstiden varierer fra ca. 1 til ca. 10 døgn.

20 Det som udgangsforbindelse anvendte 5-acetyl-2-methoxybenz- amid kan fremstilles ved behandling af methyl-5-acetyl-2-methoxy-benzoat, hvori ketongruppen er beskyttet som ketal ved behandling med ethylenglycol, med ammoniak i nærværelse af en katalysator såsom natriummethoxid, natriumamid eller di-25 methylaluminiumamid i et lavere alkohol-opløsningsmiddel såsom methanol eller ethanol, og reaktionen kan udføres i en åben eller en lukket beholder afhængigt af reaktionstemperaturen, der kan variere fra ca. 25 til ca. 100°C. Ved en efterfølgende behandling med syre gendannes ketonen.

30 De enkelte optiske isomere kan adskilles efter kend te metoder, f.eks. ved anvendelse af en optisk aktiv syre såsom (-)-dibenzoylvinsyre, fraskillelse af det diastereo-mere syresalt og frigørelse af den optiske isomere som basen.

35 Det følgende eksempel skal tjene til nærmere illu strering af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

DK 153792B

7

O

Eksempel 5- [2- [ [3- (l,3-benzodioxol-5-yl) -1-methylpropylj amino] -1-hy-droxyethyl]-2-methoxybenzamid-hydrochlorid

En blanding af 66,1 g (0,341 mol) methyl-5-acetyl-2-5 -hydroxybenzoat, 7,26 g (0,511 mol) methyliodid og 47,0 g (0,341 mol) kaliumcarbonat i 400 ml sigte-tørret dimethyl-formamid omrøres ved stuetemperatur i 65 timer, hvorefter den hældes ud i 1,5 liter 1 N saltsyre. Den herved fremkom-ne blanding ekstraheres seks gange med ethylethei^ og ekstrakten vaskes med vand, NaHCO^-opløsning og kold 1 N NaOH--opløsning og tørres med Na2S04, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Der fås herved 51,3 g methyl-5-acetyl-2--methoxybenzoat (72%1 med smp. 95~96°C.

Til en opløsning af 52,0 g (0,25 mol) af denne ke-15 ton i 400 ml chloroform sættes en opløsning af 40,0 g (0,25 mol) brom i 200 ml chloroform med en sådan hastighed, at reaktionsblandingen affarves (50 minutter efter en indledningsperiode på 25 minutter). Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen omkrystalliseres fra methanol, hvilket giver 54,1 g (75%) methyl-5-(2-bromacetyl)-2-methoxybenzoat med smp. 149-153°C. Yderligere 10,4 g fås fra moderluden.

En opløsning af 25,0 g (0,0871 mol) af denne, bromketon i 850 ml vandfri tetrahydrofuran sættes dråbevis i lø-25 bet af 4 timer til en omrørt opløsning af 16,8 g (0,0871 mol) 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-methylpropylamin og 8,81 g (0,0871 mol) triethylamin i 150 ml tetrahydrofuran ved 25°C, og blandingen omrøres i yderligere 3 timer. Det herved udfældede triethylaminhydrobromid fjernes ved filtrering, og 30 filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 100 ml methanol og tilsættes 1 ækvivalent methanolisk HCl, hvorpå opløsningen fortyndes med ethylether. Herved krystalliserer det rå methyl-5-[2-[[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-methylpropyl]-amino]acetyl]-2-methoxybenzoat-hydrochlorid i flere portioner, 35 hvilket i alt giver 15,9 g (46%) med smp. 185-187°C (dec.).

Til en kold (is/salt-bad) opløsning af 15,9 g (0/0365 mol) af denne keton i 400 ml methanol sættes 6,90 g (0,182 mol) natriumborhydrid i portioner over 45 minutter.

DK 153792 B

8

O

Blandingen omrøres i 30 minutter, hvorpå den hældes ud i is/vand, syrnes med 20%'s eddikesyre (500 ml};., gøres basisk med NaHC03 og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med vand og tørres med MgSO^, hvorefter afdampning 5 af opløsningsmidlet giver det rå methy 1-^5-[2-[ [3-(1,3-benzo-dioxol-5-yll ^l-methylpropyl] amino] -1-hydroxyethyl] -2-methoxy-benzoat i en mængde på 12,1 g. En prøve af hydrochlorid-saltet smelter ved 159-162°C, og elementæranalyse og spektre stemmer overens med den tillagte struktur.

10 Esteren (6,8 g fri basel opløses i methanol, hvortil der er sat et lille stykke (ca. 100 mgl natrium (til dannelse af natriummethoxidl, og opløsningen afkøles (0°Cl og mættes med luftformet ammoniak. Den herved fremkomne blanding omrøres ved stuetemperatur i nogle dage, idet reaktionen 15 følges ved tyndtlagschromatografi. Når al esteren er omdannet til amidet, afdampes opløsningsmidlet, remanensen tages op i ethylacetat, og opløsningen vaskes med NaHC03~op-løsning, tørres med MgSO^ og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i methanol og tilsættes 1 ækvivalent methanolisk 20 HCl, og efter tilsætning af ethylether krystalliserer 5—[2— [ [3— -(l,3-benzodioxol-5-yl)-1-methylpropyl]amino]-1-hydroxyethyl]--2-methoxybenzamid-hydrochlorid. Der fås 2,5 g, som smelter ved 147-156°C under sønderdeling, og elementæranalyse og spektre stemmer overens med den tillagte struktur.

25 30 35

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemisk eller optisk aktivt 5-[2-[[3-(1,3-benzodioxol--5-yl)-1-methylpropyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-methoxy-5 benzamid med formlen

0 OH CHS II i I - HsNC-r^^CH-CHsNH-CH-CHa-CHa-,^^0^ (1) HsCO-^JJ KsLq':Ha 10 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man behandler methyl-5--acetyl-2-methoxy-benzoat eller 5-acetyl-2-methoxybenzamid med formlen 15 0 II XC^=^-C°CH3 H3C0 20 hvori X betegner methoxy eller amino, med et bromerings- middel, sætter den herved opnåede bromketon med formlen O II YP COCH2Br H3C0/k^ hvori X har den ovennævnte betydning, til en opløsning af 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-methylpropyl-amin og et trialkylamin, reducerer det herved opnåede 30 benzodioxol-derivat med formlen 0 II XC'Sr^^t -C0-CHo-NH-CH-CH„-CH„- )0 00¾

35 H3C0 hvori X har den ovennævnte betydning, og, såfremt O DK 153792 B X betegner methoxy behandler det reducerede derivat med ammoniak, samt eventuelt adskiller de optiske isomere og/eller omdanner den således fremstillede forbindelse til et syreadditionssalt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende tegnet ved, at methyl-5-acetyl-2-methoxybenzoat eller 5-acetyl-2-methoxybenzamid behandles med bromerings-midlet i et indifferent opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 25°C og tilbagesvalingstemperatur, hvorefter 10 den opnåede bromketon opløst i et indifferent opløs ningsmiddel sættes til en omrørt opløsning af 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-methylpropylamin og en Javere trialkylamin ved en temperatur mellem ca. 0 og ca. 50°C i et tidsrum mellem 1 og 24 timer, og 15 det herved opnåede benzodioxol-derivat reduceres, hvor efter det reducerede derivat, når der er anvendt methyl-5-acetyl-2-methoxybenzoat som udgangsforbindelse, behandles med ammoniak i et lavere alkohol-opløsningsmiddel ved en temperatur mellem ca. 25 og ca. 100°C. 20 25 30 35