CH646440A5 - 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-aethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyloxacyclopentadecan-2-on und dessen derivate sowie ein verfahren zu deren herstellung. - Google Patents
11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-aethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyloxacyclopentadecan-2-on und dessen derivate sowie ein verfahren zu deren herstellung. Download PDFInfo
- Publication number
- CH646440A5 CH646440A5 CH257280A CH257280A CH646440A5 CH 646440 A5 CH646440 A5 CH 646440A5 CH 257280 A CH257280 A CH 257280A CH 257280 A CH257280 A CH 257280A CH 646440 A5 CH646440 A5 CH 646440A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- aza
- deoxo
- dihydroerythromycin
- hydrogen
- acyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical class OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 7
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 5
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 5
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186245 Corynebacterium xerosis Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000515012 Micrococcus flavus Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241001148137 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Panama Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000751182 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen aus der Klasse der Erythromycin mit antibakterieller Wirkung, d.h. 11-Aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-äthyl-7,13,14 -trihy-droxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyloxacyclopentadecan-2-on (11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A), sowie dessen Acyl- und N-(4-R-Benzolsuflonyl)-derivate der allgemeinen Formel worin
Ri für Wasserstoff, eine Acyl- oder eine 4-R-C6H4-SO2-Gruppe, worin R eine Alkylgruppe, Halogen oder Acylami-nogruppe darstellt, steht und
R:, R3, R4 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Acylgruppen stehen oder R4 und Rs zusammen eine Carbonylgruppe sind, und ein Verfahren zur Herstellung von 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A durch die Beckmannsche Umlagerung von Erythromycin A-oxim und anschliessend Reduktion des so erhaltenen Produkts sowie ein Verfahren zur Herstellung von dessen Acyl-und N-)4-R-benzolsulfonyl)-derivaten.
Es ist bekannt, dass Ketoxime unter Einfluss von starken Säuren in Carbamide bzw. bei cyclischen Systemen in Lac-tame umgelagert werden (Houben-Weyl Bd. VII/2b, 1986, 1976; Org. Reactions 11,1, 1960; J. Org. Chem. 37,2035, 1972; J. Org. Chem. 37,3961,1972).
Es ist auch bekannt, dass die Herstellung in situ von O-Arylsulfoestern der Ketoxime, insbesondere von p-Toluol-sulfonaten, die in wässerigem Medium sofort in ein entsprechendes Lactam weiter umgelagert werden, eine übliche Weise für Beckmannsche Umlagerung darstellt (J. Am.
Chem. Soc. 72,5323,1950; J. Am. Chem. Soc. 77,1094,1955).
Ferner ist es bekannt, dass die Umlagerung durch Ersetzung von Wasser mit einem Lösungsmittel, das nukleophil wirken kann, auf der Iminostufe aufgehalten wird und daher auf diese Weise O-Alkyl- und O-Aryliminoäther, Amidine, Sulfamidine (J. Chem. Soc., 1514,1948; J. Am. Chem. Soc. 80,5880,1958), O-Imidylphosphate (Chemistry and In-dustry, 1183,1955) und Tetrazole (J. Org. Chem. 15,58,1950) hergestellt werden können.
Nun wurde gefunden, dass 11 -Aza-10-deoxo-l 0-dihydro-erythromycin A durch die Beckmannsche Umlagerung von Erythromycin A-oxim mit aromatischen Sulfochloriden und anschliessende Reduktion des erhaltenen Produkts nach dessen Isolierung gewonnen werden kann. Die Struktur der neuen Verbindung ist durch Formel I dargestellt (s. Formeln auf Seite!).
CH
Verbindung I Ri, R2, R3, R4, Rs = H Verbindung II Ri und R2 = Acyl, R3, R4, Rs = H Verbindung III Ri, R2, R3 = Acyl, R4, Rs = H Verbindung IV Ri, R2 R3, R4 = Acyl, Rs = H Verbindung V Ri = acyl, R2 R3, R4, Rs = H Verbindung VI Ri, R2, R3 = H, R4, Rs = ^C=0 Verbindung VII Ri, R2, R3 = Acyl, R4 Rs = ^C=0 Verbindung Vili Ri = 4-R-C6H4-SO2-, R2, R3, R4, Rs = H
Gemäss der vorliegenden Erfindung wird die Beckmannsche Umlagerung des Erythromycin A-oxims mit 1-2 Mol der Sulfochloride der allgemeinen Formel 4-R-CóH4-SO2CI, worin R eine Alkylgruppe, Halogen oder Acylamino-gruppe darstellt, und 2 bis 4 Mol von Alkalimetallsalzen, wie z.B. NaHC03, bei 5°C in einem Gemisch von Aceton und Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Nach der beendeten Reaktion (etwa 4 Stunden) wird Aceton unter vermindertem Druck eingedampft und die entstandene wässrige Suspension mit Chloroform oder einem anderen Lösungsmittel bei pH 5,5,6,0 und 8,0 extrahiert. Die bei pH 8,0 vereinigten Extrakte werden über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene rohe Produkt wird anschliessend katalytisch oder mit komplexen Metallhydriden reduziert. Die katalytische Reduktion wird bei Raumtemperatur in einem Hochdruckautoklav unter Wasserstoffdruck von 5 bis 70 atm in Eisessig oder einem anderen inerten Lösungsmittel beim Verhältnis von Substrat zu Katalysator von 1:24 bis 1:2 durchgeführt. Als Katalysatoren können Edelmetalle oder deren Oxide, z.B. Rh/C oder Pt02, verwendet werden. Nach beendeter Hydrierung (2 bis 24 Stunden) wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem zähen Sirup eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und bei pH 6,0 6,5 und 8,3 mit Dichlormethan oder Chloroform mehrmals extrahiert. Die bei pH 8,3 vereinigten Extrakte werden über K2CO3 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft.
Die Reduktion mit komplexen Metallhydriden, wie z.B. Natriumborhydrid, wird durch allmähliches Zusetzen von festem NaBH4 (innerhalb etwa 4 Stunden) zur methanolischen Lösung von rohem, durch Beckmannsche Umlagerung von Erythromycin A-oxim erhaltenem Produkt bei 4°C durchgeführt, wonach das rohe 11 -Aza-10-deoxo-lOdihy-droerythromycin A mittels üblicher Methoden isoliert wird. Der erhaltene Niederschlag wird in Äther suspendiert, etwa 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, filtriert und das Filtrat liefert nach Einengung chromatographisch (Dimethylfor-mamid : Methanol 3:1) reine Verbindung I.
Nun wurde auch gefunden, dass durch Acylierung der Verbindung I mit Säureanhydriden der Formel R1CO-O-COR11, worin Ri und Rn Niederalkylgruppen sind, die entsprechenden 2', N-Diacyl-, 2,4",N-Triacyl- und 2', 4",13,N-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
646440
Tetraacylderivate (II, III, IV) hergestellt werden können. Die Umsetzung wird in Abhängigkeit vom verwendeten Anhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 25°C in Pyridin als Lösungsmittel und die Isolation mittels üblicher Methoden (J. Med. Chem. 15,631,1972) durchgeführt. Durch Hydrolyse der 2',N-Diacylderivate in Methanol mit 5%iger NaHCCb-Lösung können die entsprechenden N-Acylderi-vate (V) hergestellt werden.
Durch die Reaktion der Verbindung I mit Äthylenkarbonat in Gegenwart von K2CO3 in Toluol, Äthylacetat oder einem anderen inerten Lösungsmittel wird 1 l-Àza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A-cyclisches-13,14-karbonat (VI) erhalten, das durch Acylierung mit Säureanhydriden der Formel R1CO-O-COR11, worin Ri und R11 die oben angegebene Bedeutung haben, die entsprechenden Acylderivate (VII) liefert.
Durch die Umsetzung der Verbindung I mit 2 bis 6 Mol Sulfochloriden der Formel 4-R-C6H4-SO2CI, worin R eine Alkylgruppe, Halogen oder Acylaminogruppe bedeutet, in Gegenwart einer zweifachen Menge von Alkalien, wie z.B. 5 NazCCb, in Aceton oder einem anderen ähnlichen Lösungsmittel werden N-(4-R-Benzolsulfonyl)-derivate der Verbindung I (VIII) erhalten, worin R die oben angegebene Bedeutung hat.
10 Um die antibakterielle Wirkung zu prüfen, werden einige neue Verbindungen in vitro an einer Serie von grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 als minimale Hemmkonzentration (MHK) in mcg/ml im Vergleich zu Erythromycin A und Ery-ls thromycin A-oxim dargestellt.
Tabelle 1
Stamm der Testbakterie
EO
III
IV
VI
VIII
Streptococcus faecalis ATCC 8043
0,05
0,05
0,5
125
175
0,05
20
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228
0,1
0,1
0,5
200
200
2,5
100
Staphylococcus aureus ATCC 6538-P
0,5
0,5
0,5
150
200
1,0
100
Micrococcus flavus ATCC 10240
0,05
0,1
0,05
50
175
0,5
20
Sarcina lutea ATCC 9341
0,05
0,05
0,05
10
10
0,1
50
Bacillus cereus var. mycoides ATCC 11778
0,1
0,1
0,5
200
175
2,5
50
Bacillus subtilis ATCC 6633
0,05
0,1
5
175
200
0,5
100
Corynebacterium xerosis NCTC 9755
•0,1
0,1
1,0
-
-
-
-
Brucella bronchiseptica ATCC 4617
1,0
1,0
1,0
-
-
-
-
Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490
50
50
50
-
-
-
-
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
5,0
5,0
10
-
-
-
-
Escherichia coli ATCC 10536
25
25
10
-
-
-
-
Shigella flexneri II-1819/C
25
50
10
-
-
-
-
Salmonella panama
50
50
50
-
-
-
-
E Erythromycin A EO Erythromycin A-oxim wurde nicht bestimmt Die römischen Ziffern betreffen die neuen Verbindungen aus den Beispielen.
Bei der Prüfung der akuten i.v. Toxizität an weissen Mäusen nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon wurde gefunden, dass 11 -Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A 45 weniger toxisch, als der Ausgangsstoff Erythromycin A-oxim ist (Tabelle 2).
Tabelle 2
EO
I
(LD50) mg/kg
74
110
EO Erythromycin A-oxim
Um die Stabilität von neuen Verbindungen in saurem Medium zu bestimmen, wurden sie der Wirkung von 1 N HCl für 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden und 6 Stunden bei pH 1,2 ausgesetzt und anschliessend wurden die minimalen Hemmkonzentrationen am Teststamm Staphylo-coccus aureus ATCC 6538-P bestimmt.
Es wurde gefunden, dass sich die Stabilität von neu hergestellten Verbindungen I und VI im Rahmen des Ausgangsantibiotikums Erythromycin A-oxims bewegt, während sie in Bezug auf das Erythromycin A bedeutend stabiler sind (Tabelle 3).
Tabelle 3
Aussetzungszeit in Stunden
E
EO
I
VI
0
0,5
0,1
0,5
1,0
1/2
7,5
0,1
0,5
1,0
1
10
0,1
0,5
1,0
2
10
0,5
1,0
2,5
3
10
0,5
1,0
2,5
6
20
0,5
1,0
2,5
E Erythromycin A EO Erythromycin A-oxim
Die römischen Ziffern betreffen die neuen Verbindungen aus den Beispielen.
Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele, die sie jedoch keinesfalls einschränken sollen, illustriert.
Beispiel 1
Beckmannsche Umlagerung von Erythromycin A-oxim 6,16 g (0,032 Mol) p-Toluolsulfochlorid in 70 ml Aceton und 5,4 g (0,064 Mol) NaHCCb in 245 ml Wasser werden innerhalb 2 Stunden unter Rühren in eine Lösung von 12 g (0,016 Mol) Erythromycin A-oxim in 200 ml Aceton bei einer Temperatur von 5°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur noch 2 Stunden weitergerührt, Aceton
55
60
5
646 440
wird unter vermindertem Druck eingedampft, die entstandene Suspension wird mit 50 ml CH2CI2 versetzt, das Reaktionsgemisch, das einen pH-Wert von 7,9 aufweist, wird mit
I N HCl auf pH 5,5 angesäuert, die Schichten werden getrennt und die wässerige saure Schicht noch zweimal mit je 50 ml CH2CI2 extrahiert. Die Extraktion mit Dichlormethan wird bei pH 6 (dreimal mit je 50 ml) und pH 8 (fünfmal mit je 100 ml) wiederholt, die vereinigten Dichlormethanextrakte über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Bei pH 8 werden 8,4 g Produkte mit folgenden physikalischen Konstanten isoliert.
Smp. 128-131°C
[a]5° = -54,63° (P/oCHzCh)
IR(CHCb) 1705 und 1725 cm"1
l3C NMR(CDCb) 163,9 ppm
M-730
Beispiel 2
11 - Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (I)/Methode A 6,0 g (0,008 Mol) des rohen Produkts aus Beispiel 1 werden in 60 ml Eisessig gelöst, mit 0,25 g PtCh versetzt und unter Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 70 atm hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem zähen Sirup eingeengt, in 160 ml Wasser gelöst und anschliessend mit CH2CI2 bei pH 6,0 und 6,5 (dreimal mit je 50 ml) und bei pH 8,3 (dreimal mit je 100 ml) extrahiert. Die bei pH 8,3 vereinigten Extrakte werden über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Es werden 4,8 g des chromatographisch (DMF: Methanol 3:1) reinen
II - Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycins A erhalten.
Smp. 113-116°C
[a]b° = -33,91 (l%CH2Ch)
IR(CHCb) 1725 cm"1 (C=0 Lacton) und 1640 cm"1 (-NH-)
l3C NMR(CDCb) 56,8 ppm (C-10)
M+734
Beispiel 3
11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (I)/
Methode B
2,0 g des rohen Produktes aus Beispiel 1 werden in 20 ml Eisessig gelöst, mit 1,0 g Rh/C (5%ig) versetzt und unter Rühren 8 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 65 atm hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Produkt gemäss dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren isoliert. Es werden 1,3 g des Produktes mit physikalischen Konstanten, die mit Konstanten der Verbindung I aus Beispiel 2 identisch sind, erhalten.
Beispiel 4
11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (I)/
Methode C.
Zu einer Lösung von 12 g (0,016 Mol) des rohen Produktes aus Beispiel 1 in 300 ml absolutem Methanol werden unter Rühren bei 4°C allmählich (innerhalb etwa 4 Stunden) 12 g (0,316 Mol) NaBH4 zugegeben. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird CO2 bis zum Aufhören der Fällung eingeleitet, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Niederschlag wird in 300 ml CHCb gelöst, die Chloroformlösung wird mit 10%iger NaHCCb-Lösung und Wasser gewaschen (zweimal mit je 150 ml), über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Niederschlag wird in 100 ml CHCb gelöst, die Lösung wird mit 300 ml Wasser versetzt, das Reaktionsgemisch, das einen pH-Wert von 11,3
aufweist, wird mit 2 N HCl auf pH 2,5 angesäuert und 15 Minuten gerührt. Der pH-Wert wird mit 20%igem NaOH auf 6,0 eingestellt, die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht noch zweimal mit je 100 ml CHCb extrahiert. Die s Extraktion mit Chloroform wird bei pH 6,5 (dreimal mit je 50 ml) und bei pH 8,3 (fünfmal mit je 50 ml) wiederholt, die vereinigten Chloroformextrakte werden über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der bei pH 8,3 isolierte Niederschlag wird in trok-10 kenem Äther suspendiert, 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, filtriert und das Filtrat zu chromatographisch reinem (DM F : Methano 3:1)11 - Aza-10-deoxo-10-dihydroery thromycin A eingeengt. Die erhaltene Verbindung ist mit dem Produkt im Beispiel 2 identisch.
15
Beispiel 5
2', N-Diacetyl-11 -aza-10-deoxo-dihydroerythromycin A (II)
Zu einer Lösung von 4,0 g (0,0054 Mol) 11-Aza-10-deoxo-20 10-dihydroerythromycin A in 80 ml Pyridin werden 50 ml (0,53 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktion wird durch den Eiszusatz unterbrochen, der pH-Wert mit 20%igem NaOH auf 9 eingestellt und es wird dreimal mit je 75 ml 25 CHCb extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen (zweimal mit je 75 ml), über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der rohe Niederschlag wird aus Äther mit Petroläther umgefällt. Ausbeute 3,4 g (76,4%).
30
Smp. 133-138°C
pKb 6,7 (66%iges Dimethylformamid-Wasser)
IR(CHCb) 1725 (C=0 Lacton und Ester), 1610
(-CO-N<C )und 1235 cm_l
35
Beispiel 6
2',N-Dipropionyl-l 1-aza-10-deoxo-10-dihy droery thromycin A(II).
Aus 2,0 g (0,0027 Mol) 11 -Aza-10-deoxo-10-dihy droery-40 thromycin A und 25 ml (0,194 Mol) Propionsäureanhydrid mittels einer Reaktion in 40 ml Pyridin werden gemäss dem im Beispiel 5 angegebenen Verfahren 1,35 g (57,6%) des reinen (Chloroform : Methanol 7:3) 2',N-Dipropionyl-l 1-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycins A isoliert.
45
Smp. 183-186°C
pKb 6,7 (66%iges Dimethylformamid-Wasser)
IR(CHCb) 1725 (C=0 Lacton und Ester), 1615 (-CO-N<^ )und 1175 cm-1 (Propionyl)
50
Beispiel 7
2 ' ,4", N-T riacetyl-11 -aza-10-deoxo-10-dihydroery thromycin A(III)
55 Zu einer Lösung von 1,0 g (0,00136 Mol) ll-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A in 20 ml Pyridin werden 20 ml (0,212 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben und 76 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktion wird durch den Eiszusatz unterbrochen, der pH-Wert des Reak-60 tionsgemisches wird mit 20%igem NaOH auf 9 eingestellt und anschliessend wird es mit Chloroform extrahiert (fünfmal mit je 30 ml). Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter NaHC03-Lösung (dreimal mit je 30 ml) und Wasser (zweimal mit je 30 ml), über K2CO3 getrocknet und 65 unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Fällung aus Chloroform mit Petroläther gereinigt. Man erhält 0,72 g (61,5%) des reinen (Chloroform : 20:2) Triacetylderivats.
646440
6
Smp. 148-156°C
[a]D = 31,5° (66%iges Dimethylformamid-Wasser)
IR(CHCb) 1735 (C=0 Lacton und Ester), 1625 (-CO-NcC ) und 1235 cm-1 (Acetyl)
Durch Massenspektrometrie wird ein molekulares Ion M+ 860 erhalten.
Beispiel 8
2' ,4", 13,N-Tetraacetyl-11 -aza-10-deoxo-10-dihydroery-thromycin A (IV)
Eine Lösung von 1,5 g (0,002 Mol) 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A in 30 ml Pyridin und 15 ml (0,159 Mol) Essigsäureanhydrid werden 10 Tage auf Raumtemperatur stehengelassen und dann analog wie Triacetyl-ester im Beispiel 7 aufgearbeitet. Nach einigen aufeinanderfolgenden Fällungen aus Chloroform mit Petroläther werden 1,42 g (77%) 2',4",13,N,-Tetraacetyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A erhalten.
Smp. 110-115°C
[aJo = -35,43 (1% CH2CI2)
IR(CHCb) 1735 (C=0 Lacton und Ester), 1625
(-CO-NC^ )und 1240 cm-1 (Acetyl)
Durch Massenspektrometrie wird ein molekulares Ion bei m/e 902 erhalten.
(etwa 25 ml) 0,85 g (82,1%) 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroery-thromycin A-cyclisches-13,14-karbonat ausfällt.
Smp. 129-135°C 5 IR(CHCb) 1790 (C=0 Karbonat), 1725 (C=0 Lacton) M+760
Beispiel 11
2' ,4" ,N-Triacetyl-11 -aza-10-deoxy-l 0-dihydroerythro-10 mycin A-cyclisches-13,14-karbonat(VII)
0,5 g (0,0065 Mol) 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythro-mycin A-cyclisches-13,14-karbonat werden in 2,5 ml Pyridin gelöst, zur Lösung werden 2,5 ml (0,00265 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben und 28 Stunden bei Raumtemperatur 15 stehengelassen. Die Reaktion wird durch den Eiszusatz unterbrochen und das Produkt dreimal mit je 15 ml CHCb extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser (zweimal mit je 10 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne 20 eingeengt. Ausbeute 0,58 g.
Smp. 109-117°C
IR(CHCb) 1800 (C=0 Karbonat), 1730 (C=OLacton und Ester) und 1625 (-CO-N^C ) und 1240 cm"1 (Acetat) 25 'H NMR(CDCb 2,06(3H), 2,1(3H), 2,12(3H), 2,3((H), 2,3(6H) und 3,3(3H) ppm
Beispiel 9
N-Propionyl-11 -aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A(V)
2,15 g (0,00254 Mol) der Verbindung II aus dem Beispiel 6 werden in 45 ml Methanol gelöst, mit 45 ml 5%igem NaHCCb versetzt und 7 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft, der pH-Wert der wässrigen Suspension wird mit 20%igem NaOH auf 9 eingestellt und dann dreimal mit je 50 ml CHCb extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser (zweimal mit je 50 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Ausbeute 1,84 g (92,6%).
Smp. 122-129°C
pKb 8,6 (66%iges Dimethylformamid (-CO-N<^ )
Beispiel 10
11 -Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A-cyclisches-13,14-karbonat (VI)
1,0 g (0,00136 Mol) 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythro-mycin A wird in 10 ml Äthylacetat gelöst, zur Lösung werden 0,2 g (0,0014 Mol) K2CO3 und 0,5 g (0,00568 Mol) Äthylenkarbonat zugesetzt und dann unter einem Rückflusskühler 2 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und anschliessend unter vermindertem Druck zu einem zähen Öl eingeengt, aus welchem durch Zusatz von Wasser
Beispiel 12
30 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-11 -aza-10-deoxo-10-dihy-droerythromycin A (VIII)
Zu einer Lösung von 4,0 g (0,0054 Mol) 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A in 120 ml trockenem Aceton werden 13,8 g (0,11 Mol) Na2C03.H20 zugegeben, dann wird 35 unter kräftigem Rühren eine Lösung von 6,24 g (0,0327 Mol) p-Toluol-sulfochlorid in 120 ml trockenem Aceton zugetropft und unter Rückflusskühler 12 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Niederschlag 40 wird in 100 ml CH2CI2 gelöst, die Lösung wird mit 40 ml Wasser versetzt und diese Lösung mit pH 7 wird mit 1 N HCl auf pH 6 eingestellt, die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht noch dreimal mit je 40 ml CH2CI2 extrahiert. Nach der Trocknung von vereinigten Dichlormethanex-45 trakten über K2CO3 und Eindampfung des Lösungsmittels werden 3,6 g des rohen Produktes erhalten, das durch Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt wird.
Smp. 150-153°C so [aß0 = -9,04° (1% CH2CI2)
IR(CHCb) 1730 (C=0 Lacton), 160,755 und 655 (p-Phenyl) und 1340 cm-1 (-SO2-).
Durch Massenspektrometrie wird ein molekulares Ion bei 55 m/e 888 erhalten.
B
Claims (24)
- 6464402PATENTANSPRÜCHE 1. 11 -Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A und dessen Derivate der allgemeinen FormelOCHworin wRi für Wasserstoff oder eine Acylgruppe steht, und R2, R3, R4, und R5, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Acylgruppen stehen oder R4 und Rs zusammen eine Carbonylgruppe sind.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1 worin Ri, R2, R3, R4 und Rs für Wasserstoff stehen.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri, R2, für Acylgruppen und R3 R4 und Rs für Wasserstoff stehen.
- 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri, R2, R3, für Acylgruppen und R4 und Rs für Wasserstoff stehen.
- 5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri, R2, R3 und R4 für Acylgruppen und Rs für Wasserstoff stehen.
- 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri für eine Acylgruppe steht und R2, R3, R4 und Rs für Wasserstoff stehen.
- 7. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri, R2und R3 für Acylgruppen stehen und R4 und Rs zusammen eine Carbonylgruppe sind.
- 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri, R2, und R3 für Wasserstoff stehen und R4 und Rs zusammen eine Carbonylgruppe sind.
- 9. Verfahren zur Herstellung von 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromiycin A der allgemeinen Formel 1, worin Ri bis Rs Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das durch die Beckmannsche Umlagerung des Erythromycin A-oxims erhaltene Produkt einer Reduktion unterwirft.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Beckmannsche Umlagerung unter Verwendung von 1 bis 2 Mol Sulfochloriden der Formel 4-R-CóH4-SO2CI, worin R Alkyl, Halogen oder Acylamino bedeutet, und 2 bis 4 Mol Alkalimetallsalzen bei 5°C in einem Gemisch von Aceton und einem anderen Lösungsmittel durchführt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Beckmannsche Umlagerung in einem Gemisch von Aceton und Wasser durchgeführt wird.
- 12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss Anspruch 10 erhaltene Produkt kataly-tisch oder mit komplexen Metallhydriden reduziert, wobei man 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A der Formel 1, worin Ri, R2, R3, R4 und Rs Wasserstoff bedeuten, erhält.
- 13. Verfahren nach Ansprüchen 9 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Reduktion in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart von Edelmetallen oder deren Oxiden als Katalysatoren bei Raumtemperatur und einem Druck von 506625 bis 7092750 Pa durchführt.
- 14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die katalytische Reduktion in Eisessig durchgeführt wird.
- 15. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in absolutem Alkohol, mit komplexen Metallhydriden, bei einer Temperatur von etwa 4CC durchführt.
- 16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Reduktion im Methanol mit NaBKt durchgeführt wird.
- 17. Verfahren zur Herstellung von ll-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A der allgemeinen Formel I, worin Ri und R2 Acyl und R3, R4 und Rs Wasserstoff bedeuten,dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss einem der Ansprüche 9 bis 16 erhaltene 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroer-ythromycin A mit Säureanhydriden der Formel RiCO-O-COR11, worin Ri und Rn Alkyl bedeuten, umsetzt, wobei man 2;N-Diacyl-derivate erhält.
- 18. Verfahren zur Herstellung von 11 -Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A der allgemeinen Formel 1, worin Ri, R2 und R3 Acyl und R4und Rs Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss einem der Ansprüche 9 bis 16 erhaltene 11-Aza-10-deoxo-l 0-dihydroerythromycin A mit Säureanhydriden der Formel R1CO-O-COR11, worin Ri und R11 Alkyl bedeuten, umsetzt, wobei man 2' ,4" ,N-Triacyl-derivate erhält.
- 19. Verfahren zur Herstellung von 11 -Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A der allgemeinen Formel 1, worin Ri, R2, R3 und R4 Acyl und Rs Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss einem der Ansprüche 9 bis 16 erhaltene 1 l-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A mit Säureanhydriden der Formel R1CO-O-COR11, worin Ri und Rn Alkyl bedeuten, umsetzt, wobei man 2' ,4", 13,N-Tetraacyl-derivate erhält.
- 20. Verfahren zur Herstellung von 11 - Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A der allgemeinen Formel 1, worin Ri eine 4-R-C6 H4-S02 -Gruppe bedeutet, in welcher R Alkyl, Halogen oder Acylaminogruppe darstellt, und R2, R3, R4 und Rs Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss einem der Ansprüche 9 bis 16 erhaltene 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A mit Sulfochloriden der Formel 4-R-C6H4-SO2CI, in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei man Sulfonamide erhält.
- 21. Verfahren zur Herstellung von 11-Aza-l0-deoxo-10-dihydroerythromycin A der allgemeinen Formel 1, worin Ri Acyl und R2, R3, R.4und Rs Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 17 erhaltene2' ,N-Diacylderivate von 11 -Aza-10-deoxo-10-dihydroery-thromycin A mittels Hydrolyse oder Methanolyse in N-Acylderivate überführt.
- 22. Verfahren zur Herstellung von 11 -Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A der allgemeinen Formel 1, worin Ri, R2, R3 Wasserstoff und R4 und Rs eine Carbonylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss einem der Ansprüche 9 bis 16 erhaltene 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A mit Äthylencarbonat in Gegenwart von K2CO3 in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, wobei man 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A-cyclisches-13,14-carbonat erhält.
- 23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Umsetzung von 1 l-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A in Äthyl-acetat durchgeführt wird.
- 24. Verfahren zur Herstellung von 11 - Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A der allgemeinen Formel 1, worin Ri, R2, R3 Acyl und R4 und Rs eine Carbonylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss Anspruch 22 erhaltene 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A-cyclische-13,14-carbonat mit Säureanhydriden der Formel R1CO-O-COR11, worin Ri und R11 Alkylreste bedeuten, umsetzt, wobei man Acylderivate der Formel 1, in welcher51015202530354045505560653646 440Ri, R2, R3, R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, erhält.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU768/79A YU43116B (en) | 1979-04-02 | 1979-04-02 | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH646440A5 true CH646440A5 (de) | 1984-11-30 |
Family
ID=25551353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH257280A CH646440A5 (de) | 1979-04-02 | 1980-04-01 | 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-aethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyloxacyclopentadecan-2-on und dessen derivate sowie ein verfahren zu deren herstellung. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4328334A (de) |
| JP (1) | JPS57114598A (de) |
| AT (1) | AT369750B (de) |
| CA (1) | CA1142517A (de) |
| CH (1) | CH646440A5 (de) |
| DE (2) | DE3051049C2 (de) |
| GB (1) | GB2047247B (de) |
| SI (1) | SI7910768A8 (de) |
| SU (1) | SU1093253A3 (de) |
| YU (1) | YU43116B (de) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5788193A (en) * | 1980-11-21 | 1982-06-01 | Pliva Pharm & Chem Works | 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin a, derivatives and manufacture |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| ZA835204B (en) * | 1982-07-19 | 1985-02-27 | Pfizer | N-methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin a,intermediates therefor and processes for their preparation |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
| US4492688A (en) * | 1983-11-25 | 1985-01-08 | Pfizer Inc. | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor |
| DE3461803D1 (en) * | 1983-05-23 | 1987-02-05 | Pfizer | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor |
| JPS59225198A (ja) * | 1983-05-23 | 1984-12-18 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | 抗菌性を有する９―デオキソ―９ａ―アザ―９ａ―ホモエリスロマイシンＡ，その製造方法および組成物 |
| US4464527A (en) * | 1983-06-30 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore |
| SI8311553A8 (en) * | 1983-07-18 | 1995-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 7,16-dioxa-2-aza-10-0-cladynosil-12-0-desosaminyl-4,5-dihydroxy-6- ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicyclo (11.2.1.) hexadeca-1(2)-ene-8-ones |
| US4465674A (en) * | 1983-09-06 | 1984-08-14 | Pfizer Inc. | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor |
| ATE38519T1 (de) * | 1983-09-06 | 1988-11-15 | Pfizer | Azahomoerythromycin-b-derivate und zwischenprodukte. |
| US4512982A (en) * | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
| US4518590A (en) * | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| YU44599B (en) * | 1986-09-12 | 1990-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing complex of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a with metals |
| EP0283055B1 (de) * | 1987-09-03 | 1990-08-29 | SOUR PLIVA farmaceutska, Kemijska prehrambena i kozmeticka industrija, n.sol.o. | 10-Dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolid-A-Verbindungen,Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln und in deren Herstellung |
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| US5554605A (en) * | 1991-04-09 | 1996-09-10 | Abbott Laboratories | Macrocyclic lactam prokinetic agents |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| ES2104386T3 (es) * | 1993-05-19 | 1997-10-01 | Pfizer | Compuesto intermedio para la acitromicina. |
| RU2144924C1 (ru) * | 1996-06-21 | 2000-01-27 | Зинченко Евгений Яковлевич | Способ получения азитромицина и способы получения промежуточных соединений |
| ES2122905B1 (es) * | 1996-07-11 | 1999-11-16 | Astur Pharma Sa | Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato). |
| HRP970141A2 (en) * | 1997-03-12 | 1999-02-28 | Banić-Tomaueić Zrinka | New secomacrolydes of erythromicin a, and a process for the preparation thereof |
| ATE353014T1 (de) * | 1997-09-10 | 2007-02-15 | Merial Ltd | Verwendung von 9a-azaliden als antimikrobielle mittel für tiere |
| US6339063B1 (en) * | 1997-09-10 | 2002-01-15 | Merck & Co., Inc. | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents |
| HRP970714B1 (en) * | 1997-12-31 | 2003-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
| AP9801420A0 (en) * | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| HRP980189B1 (en) * | 1998-04-06 | 2004-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel 15-membered lactams ketolides |
| UA70972C2 (uk) | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| HRP990130B1 (en) * | 1999-05-03 | 2004-06-30 | Pliva D D | HALOGEN DERIVATIVES 9a-N-(N'-ARYLCARBAMOYL)- AND 9a-N-(N'-ARYLTHIOCARBAMOYL)-9-DEOXO-9a-AZA-9a OF HOMOERYTHROMYCIN A |
| IL145739A0 (en) * | 1999-05-24 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| US6764996B1 (en) * | 1999-08-24 | 2004-07-20 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| EP1101769A3 (de) * | 1999-11-18 | 2001-10-24 | Pfizer Products Inc. | Stickstoff-enthaltend Erythromycin-Derivate |
| ATE320441T1 (de) | 2000-07-25 | 2006-04-15 | Silanes Sa De Cv Lab | Einstufiges verfahren zur herstellung von 7,16- |
| DE60114028T2 (de) | 2000-08-23 | 2006-07-13 | Wockhardt Ltd. | Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin |
| ES2179756B1 (es) * | 2000-11-30 | 2004-10-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento de obtencion de azaeritromicina. |
| KR100491183B1 (ko) * | 2001-03-21 | 2005-05-25 | 한미약품 주식회사 | 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물 |
| WO2002088158A1 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Pfizer Products Inc. | Process for preparing 4'-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives |
| HRP20010301A2 (en) * | 2001-04-27 | 2001-12-31 | Pliva D D | New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases |
| IL158591A0 (en) * | 2001-05-22 | 2004-05-12 | Pfizer Prod Inc | Crystal forms of azithromycin |
| US6861413B2 (en) * | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
| HRP20040163A2 (en) * | 2001-08-21 | 2005-02-28 | Pfizer Products Inc. | Single dose azithromycin for treating respiratory infections |
| WO2003070254A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Antibiotic conjugates |
| EP1483579A4 (de) * | 2002-02-15 | 2006-07-12 | Merckle Gmbh | Konjugate biologisch aktiver verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung, formulierung und pharmazeutische anwendungen davon |
| US20040186063A1 (en) * | 2002-02-15 | 2004-09-23 | Hans-Jurgen Gutke | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| WO2003070174A2 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| ITMI20021209A1 (it) * | 2002-06-04 | 2003-12-04 | Chemi Spa | Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza |
| HRP20020779A2 (en) * | 2002-09-27 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES |
| ITMI20022292A1 (it) * | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| HRP20020991A2 (en) * | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
| HRP20030381B1 (en) * | 2003-05-14 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 3-DECLADINOZYL 9a-N-CARBAMOYL AND 9a-N-THIOCARBAMOYL DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICYNE A |
| WO2005019238A1 (ja) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 新規アザライド及びアザラクタム誘導体とその製造法 |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| CA2615581A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Merckle Gmbh | Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase |
| CN102260306B (zh) * | 2011-07-22 | 2012-07-18 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种制备泰拉霉素的方法 |
| CN102863486A (zh) * | 2012-09-18 | 2013-01-09 | 太仓市运通化工厂 | 一种9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素的合成方法 |
| EP3585794B1 (de) | 2017-02-22 | 2020-12-23 | ISR Immune System Regulation Holding AB (publ) | Neuartige immun-stimulierende verbindung |
| WO2018153954A1 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Immune System Regulation Holding Ab | Novel immune stimulating macrolide |
| CA3190926A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-10 | Ola Winqvist | Vaccine comprising an antigen and a tlr2 agonist |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU31319B (en) * | 1967-08-03 | 1973-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Postupak za dobijanje acil derivata eritromicin oksima |
| GB1100504A (en) * | 1967-08-16 | 1968-01-24 | Pliva Pharm & Chem Works | Erythromycin oxime and 9-amino-3-o-cladinosyl-5-o-desosaminyl-6,11,12-trihydroxy-2,4,6,8,10,12-hexamethylpentadecane-13-olide |
| US3652537A (en) * | 1969-11-21 | 1972-03-28 | Lilly Co Eli | Epierythromycylamine and epierythromycyl b amine |
-
1979
- 1979-04-02 SI SI7910768A patent/SI7910768A8/sl unknown
- 1979-04-02 YU YU768/79A patent/YU43116B/xx unknown
-
1980
- 1980-03-28 US US06/134,816 patent/US4328334A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-31 DE DE3051049A patent/DE3051049C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-31 DE DE19803012533 patent/DE3012533A1/de active Granted
- 1980-03-31 GB GB8010833A patent/GB2047247B/en not_active Expired
- 1980-04-01 CA CA000348934A patent/CA1142517A/en not_active Expired
- 1980-04-01 CH CH257280A patent/CH646440A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-02 AT AT0179380A patent/AT369750B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-02 JP JP55042067A patent/JPS57114598A/ja active Granted
- 1980-04-02 SU SU802903453A patent/SU1093253A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3051049C2 (de) | 1991-08-22 |
| JPS57114598A (en) | 1982-07-16 |
| SU1093253A3 (ru) | 1984-05-15 |
| YU76879A (en) | 1982-10-31 |
| JPS6364438B2 (de) | 1988-12-12 |
| DE3012533A1 (de) | 1980-10-16 |
| SI7910768A8 (en) | 1996-06-30 |
| ATA179380A (de) | 1982-06-15 |
| YU43116B (en) | 1989-04-30 |
| US4328334A (en) | 1982-05-04 |
| DE3012533C2 (de) | 1988-09-29 |
| CA1142517A (en) | 1983-03-08 |
| GB2047247A (en) | 1980-11-26 |
| GB2047247B (en) | 1983-05-25 |
| AT369750B (de) | 1983-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3012533C2 (de) | ||
| DE3140449C2 (de) | N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycine A, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| DE69810842T2 (de) | Herstellung von Azithromycin | |
| DD211565A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4"-epi-erythromycin a und derivaten hiervon als brauchbare antibakterielle mittel | |
| DE2740950A1 (de) | Verfahren zur herstellung von flavonen | |
| DE2622638C2 (de) | Rifamycin-Verbindungen | |
| CH647788A5 (de) | Methylsulfate von n,n,n-trimethylammonium-polyenmakroliden und verfahren zu deren herstellung. | |
| CH615197A5 (en) | Process for the preparation of antibiotic compounds | |
| DE3788389T2 (de) | Cervinomycinabkömmlinge als antibiotika und deren herstellungsverfahren. | |
| DE2458921C3 (de) | N-(2-Hydroxy-4-aminobutyryl)-Derivate des Antibiotikums XK-62-2, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1076676B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Desocytetracyclinen | |
| DE2409675C3 (de) | 5-Hydroxytryptophan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2549921A1 (de) | Streptaminderivat und dessen salze, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE932670C (de) | Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin und seinen Salzen | |
| DD248584A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (3s)-3-amino-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfat und seinen salzen mit basen | |
| DE2900120C2 (de) | ||
| DE3913326A1 (de) | Verfahren zur herstellung von etoposiden | |
| EP0000199B1 (de) | 4-O-Aminoglycosyl-1,3-diaminocyclitole und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE69116188T2 (de) | Oleandomycin-Oxime, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| CH593994A5 (en) | Antibiotic kanamycin A deriv - ie 1-(L-(-)-gamma-amino-alpha-hydroxy-butyril)-kanamycine A, prepd. by selective substn of kanamycine A | |
| DE2752115A1 (de) | Antitumorglycoside und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2723417C3 (de) | 5,6-Epineamin und dessen Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen | |
| DE69300691T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Etoposidphosphat und Zwischenprodukte davon. | |
| CH617441A5 (en) | Process for the preparation of a kanamycin A derivative | |
| DE2435618C3 (de) | Desalanyltetain-Derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |