DE3140449C2 - N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycine A, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung - Google Patents

N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycine A, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung

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DE3140449C2 DE3140449A DE3140449A DE3140449C2 DE 3140449 C2 DE3140449 C2 DE 3140449C2 DE 3140449 A DE3140449 A DE 3140449A DE 3140449 A DE3140449 A DE 3140449A DE 3140449 C2 DE3140449 C2 DE 3140449C2
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Abstract

Es werden neue Erythromycin A-Verbindungen der allgemeinen Formel (Formel) in welcher R ↓1 für Methyl steht, während R ↓2, R ↓3, R ↓4 und R ↓5, welche identisch oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder C ↓1-C ↓3-Alkanoylgruppen stehen oder R ↓4 und R ↓5 zusammen eine C=O-Gruppe bilden können, sowie ein neues Verfahren zu deren Herstellung, wonach man a) 11-Aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin A der obigen Formel 1, in welcher R ↓1, R ↓2, R ↓3, R ↓4 und R ↓5 identisch sind und für Wasserstoffatome stehen, mit Formaldehyd umsetzt, b) das erhaltene Produkt der Formel 1, in welcher R ↓1 für Methyl und R ↓2, R ↓3, R ↓4 und R ↓5 für Wasserstoffatome stehen, mit Äthylencarbonat umsetzt, und c) die gemäß den obigen Schritten a) und b) erhaltenen Produkte der Acylierung mit Carbonsäureanhydriden der Formel R ↓6-O-R ↓7 (2) in welcher R ↓6 und R ↓7 den Bedeutungen für R ↓2 bzw. R ↓3 oder R ↓4 bzw. R ↓5 entsprechen, vorausgesetzt, daß sie für C ↓1-C ↓3-Alkanoylgruppen stehen, unterwirft, zur Verfügung gestellt. Die neuen Verbindungen besitzen eine antibakterielle Wirkung.

Description

H3CO'
CH3
in der die Substituentcn folgende Bedeutung haben-Ri Methyl,
R_' und Rj. welche identisch oder verschieden sein können. Wasserstoff, Acetyl oder Propionyl. Rj und R-, Wasserstoff oder zusammen eine Carbonyl-Gruppe.
2. N-Methyl-1 l-aza-lO-dcsoxo-IO-dihydro-erythromycin A.
3. 13.14-cyclischesCarbonat des N-Methyl-1 l-aza-lO-dcsoxo-IO-dihydro-erythromycins A.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) 11 -Aza-IO-desoxo-IO-diyhdro-crythromycin A mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt und das so erhaltene N-Methyl-11 -aza-iO-dcsoxo-IO-dihydro-erythromycin A jeweils in an sich bekannter Weise gegebenenfalls
Β,) mit Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid acyliert oder
B:) mit Athylencarbonat umsetzt und das so erhaltene 13,14-cyclische Carbonat gegebenenfalls noch gemäß Bi) acyliert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensstufe A) mit einem i bis 3 molaren Überschuß an Formaldehyd und Ameisensäure in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
b. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrenssiufe A) in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff bei Rückflußtcmperatiir durchrührt.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.
Die Erfindung betrifft neue Erythromycin A-Verbindimgcn, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen, entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
Die neuen Verbindungen, das N-Methyl-1 l-aza-IO-desoxo-IO-dihydro-erythiomycin A und dessen Derivate, sind durch die allgemeine Formel
N(CHj)2
H5C2
CH3
OR3
H3COT CH3
(D
in der die Substituenten die folgende Bedeutung haben: Ri Methyl,
R2 und Rj, welche identisch oder verschieden sein können, Wasserstoff, Acetyl oder Propionyl. R4 und Ri Wasserstoff oder zusammen eine Carbonylgruppc,
charakterisiert und besitzen eine antibakterielle Wirkung.
Ks ι..· bekannt, daß man Ammoniak, primäre und sekundäre Amine reduktiv mit Aldehyden bzw. Ketonen alkylier· η kann, wobei tert.-Amine anfallen (Org. Reactions 4, 174 — 225, 1948: Org. Reactions 5 301 1949· J. Org. Chem. 37,1673,1972; Synthesis 55,1974).
Es ist ebenso bekannt, daß die Melhylierung von primären und sekundären Aminen überwiegend gemäß der Eschweiler-Clark-Methode, nämlich durch die Reaktion eines Amins mit Formaldehyd in Anwesenheit von Ameisensäure, ausgeführt wird (Ber. 38, 880-882, 1905; ). Amer. Chem. Soc. 55, 4571-4587, !933: The Acylic AliphaticTertiaryAmines.S. 44-52,The Macmillan Company, New York 1965).
Weiterhin ist es bekannt, daß die Bcckmann'sche Umlagerung des Erythromycin A-oxims und die anschließende Reduktion des gewonnenen Produktes zu einem 15-gliedrigen halbsynthetischen Antibiotikum der Eryihromycin-Reihe, namentlich dem 11-Aza-IO-desoxo-IO-dihydro-erythromyciii A(DE-OS 30 12 533)führt.
Es ist auch bekannt, daß die Reaktion des Erythromycins A mit Äthylencarbonat ein 11,12-cyclischcs Carbonat des Erylhromycins A ergibt, welches eines der seltenen Derivate des Erythromycins mit einer im Vergleich mit den Ausgangsantibiotikum verbesserten antibaktcricllcn Wirkung ist (US-PS 34 17 077· Roe/. Chem 46 2212-2217,1972). ' '
Aufgabe der Erfindung war es, N-Methyl-1 i-aza-10-desoxo-IO-dihydro-erythromycin A sowie einige seiner Derivate zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird wie aus den vorstehenden Ansprüchen ersichtlich, gelöst.
Die erfindungsgemäße Methylierung des 11-Aza-IO-desoxo-IO-dihydro-erythromyeins A wird am vorteilhaftesten in einem 1 bis 3-molaren Überschuß von Formaldehyd und Ameisensäure in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff ausgeführt. Die Reaktion ist unter Rückfluß in 2 bis 8 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt wird auf übliche Weise isoliert, am vorteilhaftesten durch Abkühlen auf Raumtemperatur, durch Zugabe von Wasser, die Einstellung des pH-Wertes auf etwa 5,0 mit 2 N HCl, die Abtrennung des Lösungsmittels und Extraktion der wässerigen Schicht mit demselben Lösungsmittel nach erfolgter Einstellung des pH-Wertes auf etwa 7 5 mit 20 Mass -%iger Natronlauge. Die vereinigten organischen Extrakte werden über KjCOi getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein chromatographisch reines N-Methyl-11-aza-IO-desoxo-IO-dihydro-ervthromvcin A (Eluierung mit Dimethylformamid : Methanol = 3 : 1) erhallen wird.
Es wurde auch gefunden, daß die Reaktion des oben erhaltenen N-Methyl-11-aza-IO-desoxo-IO-dihvdroerythromycins A mit einem 1 bis 6-molaren Überschuß von Äthylencarbonat in Gegenwart eines Alkalis wie z. B. KjCOj, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Äthylenacetat bei -mer Temperatur von etwa 60 bis 801C im Laufe von 1 bis 8 Stunden des 1 3.14-cyclischcn Carbonats des N-Metlnl-11-aza-IO-desoxo-IO-dihydro-erythromycins A ergibt. Das Produkt kann auf übliche Weise, am vorteilhaftesten durch Waschen der organischen Lösung mit Wasser und Trocknen über CaCk isoliert werden
Die Umsetzung des N-Methyl-1 l-aza-IO-desoxo-IO-dihydro-eryihromydns A und dessen 1 3 14-cxclischcn Carbonaten mit Essigsäure- oder Propionsäureanhvdrid wird in Pyridin bei etwa Raumtemperatur bis /u eis\a
0,05 0,01 0.1 0.5 0.05 0,1
0.5 0.5 0,5 2,5 0.05 0,1
0.5 0.5 0.5 0,5 0.1 0,5
0,05 0.01 0,5 0.1 0.05 0.5
0.05 0.05 0.1 0.1 0.05 0.05
0.5 0.5 0.5 0,5 0.5 0,5
80°C ausgeführt. Beim Erwärmen sollte eine N_>-A;mosphäre eingesetzt werden. Das anfallende Produkt wird nach üblichen Extraktionsmethoden isoliert (J. Med.Chem. 15,631,1972).
Die neuen Verbindungen wurden in vitro an einer Reihe von Testmikroorganismen geprüft. Die Ergebnisse wurden in den Tabellen 1 und 2 als Minimale Hemmkonzentration (MHK) im Vergleich mit dem Ausgangsstoff 1 l-Aza-lO-desoxo-IO-dihydro-erythromycin A zusammengefaßt. Die antibakterielle Wirkung der neuen Verbindungen entspricht im wesentlichen der Wirkung der Kontrollbubstanz. doch besitzen das N-Methyl-11-azalO-desoxo-IO-dihydro-erythromyciri A und dessen Derivate eine erhöhte Wirksamkeit auf einige Testmikroorganismen im Vergleich mit der Ausgangssubstanz 1 l-Aza-10-desoxo-IO-dihydro-erythromycin A.
IU Tabelle 1
MinimrJe Hemmkonzentration(MHK)
Teststamm Ergebnisse, definiert in mcg/ml
Vergleichs- 1 2 J 4 5 *)
substanz
Streptococcus faecalis ATCC 8043
Staphylococcus epidermidis 20 ATCC12228
Staphylococcus aureus ATCC 6538-P Micrococcus flavus ATCC 10240 Sarcinalutea ATCC 9341
Bacillus cereus var. mycoides 25 ATCC 11778
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,5 0,1 0.1 2.5 0,5 0.1
Vcrgleichssubstanz: 1 i-Aza-lO-desoxo-lO-dihydro-erythromycin A
1: N-Meihyl-ll-aza-IO-desoxo-lO-dihydro-erythromycin A
2: 2'-Acetyl-N-methyI-l l-aza-lO-desoxo-lO-dihydro-erylhromycin A
3: 2'.4"-Diacetyl-N-methyl-l l-aza-lO-desoxo-dihydro-erythromycin A
4: 2'-Propionyl-N-methyl-l l-aza-IO-desoxo-lO-dihydro-erythromycin A
5: 2'.4"-Dipropionyl-N-methyl-1 l-aza-lO-desoxo-K-dihydro-erythromycin A
*) Die arabischen Ziffern entsprechen der Numerierung der Beispiele.
35 Tabelle 2
Minimale Hemmkonzentration(MHK)
Teststamm Ergebnisse.definiert in nicg/ml
6 [___ S_ 9 10 ')
Streptococcus faecalis ATCC 8043 Staphylococcus epidermidis
ATCC 12228
45 Staphylococcus aureus ATCC 6538-P Micrococcus flavus ATCC 10240 Sarcinalutea ATCC 9341 Bacillus cereus var. mycoides
ATCC 11778
Bacillus subtilis ATCC 6633 0.1 0,1 2,5 1,0 1,0
b: 13.14-cyclischesCarbonat des N-Methyl-1 i-a/.a-IO-desoxo-IO-dihydro-crythroinyeins A
7: l3.14-cyclischcsCarbonaldcs2'-Acelyl-N-mcthvl-l l-aza-IO-dcsoxo-IO-dihydro-erythromycins Λ
8: 13.14-cyclischesCarbonat des 2'-4"-Diacetyl N-methyl-1 l-aza-lO-desoxo-lO-dihydro-erythromycins A
9: 13.14-cyclischesCarbonat des 2'-Propionyl-N-methyl-l l-aza-lO-desoxo-lu-dihydro-erythromycins A
" lü: l3.14-cyclischesC'arbonatdes2'.4"-Dipropionyl-N-methyl-l 1-azo-IO-desoxo-IO-dihydro-
eryihromycins A
*) Die arabischen Ziffern entsprechen der Numerierung der Beispiele.
Die Prüfung der antibakteriellen Aktivität auf eine Reihe von grampositiven und gramnegativen klinischen b(i Isolaten (Tabellen 3 und 4) ergab, daß im Vergleich mit Erythromycin A die Empfindlichkeit der geprüften Stämme auf das N-Methyl-1 l-aza-lO-desoxo-lO-dihydroerythromycm A viel ausgeprägter war, wobei gleichzeitig auch die Zahl der resistenten Mikroorganismen stark reduziert wurde.
Bei der Bestimmung der akuten Toxizilät auf NMRI Mäuse nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode wurde weiter gefunden, daß das N-Methyl-1 l-aza-IO-desoxo-IO-dihydroerythromyein A weniger toxisch als Erythron", myein A ist (Tabelle 5).
Bei der Prüfung der Stabilität der neu hergestellten Verbindungen in saurem Medium wurde ferner beobachtet, daß das N-Methyl-1 l-aza-IO-desoxo-lO-dihydroerythromycin A sowie sein 13,14-cyclisches Carbonat bei einem pH-Wert von 1.2. d.h. bei Bedingungen, weiche die Situation im Magen-Darm-Trakt imitieren sollen.
0.05 0,05 0.5 0.1 0,1
0,5 0.5 2.5 0,5 2,5
0,1 0.1 2,5 0.5 2.5
0.1 0,1 1.0 0.5 0,5
0,1 0.05 0,1 0,05 0,05
0,1 0,1 2.5 0,5 1,0
stabiler als Erythromycin Λ sind (Tabelle b). Die Prüfung wurde durch die Aussetzung der testierten Verbindungen der Wirkung von 1 N HCI wahrend 30 Minuten I 3 und b Stunden sowie durch die Bestimmung der minimalen Henimkon/entration mit dem Test-Stamm Staphylococcus aureiis ATCC br> SK P ermittelt.
Tabelle 3
Die antibaktcrielle Wirkung des N-Methyl-1 l-a/a-IO-deso\o-!0-dihydro-er\ ihromycins A auf gramposiii\e klinische Testmikroorganisnien
I eslsuimm
Enterococcus
Staph. aureus
Staph.albus
Streptococcus
Pneumoniae
Streptococcus
Haeniolyticus
Vurhiii Milk (mi·: ml)
iliiiii! I).') 1.0 2.0 .1.0 Hf) IW) J2.0 Mf) 12H.0
E 2b I 1 9
1 r> 13 10
E 9 7 12
1 Ii 10 4
E T) b 12
I 30 12
E 9 7
I
E 17
1 13
E 83 34 η
1 80 47 14 12
E - Erythromycin Λ
1 - N-Mcthvl-1 l-aza-IO-desoxo-IO-dihvdrocrythrormcin Λ
R
7
i
b3 41 42 Ib
20
182 182
Tabelle 4
Die antibakterielle Wirkung des N-Methyl-1 l-a/a-lO-desoxo-lO-dihydro-erythromycins A auf gramnegative klinische Testmikroorganisnien
Testslamm
Verbin- MHK(mcg/ml)
tlung 0.5 1.0 2.0 4.0 8.0 lb.O 32.0 54.0 128.0
No.
E. coli
Klebsiella pneumon.
Klebsieila aerogenes Proteus mirabilis
Pseudomonas aerug.
Enierobacter aerog.
Enterobacter liquef.
Mimapolymorpha
Herella
Haemophylus influ.
E 1
E 1
E 1
E 1
E 1
4 42 45 5 28
2		 40
1		 8
1		 22
0		 100
4 4 1
1		 2 2 4 9
9 1 1 2 7 10
1 3
2		 1 10 3 Ib
1 1 1
5		 '·
3 6 h ? 1 17
1		 18
1 1 1
1 2 1 2 3
1 1 1 3
3		 1
1		 1 6
1
3		 3 2 3 6
1
3		 0
8		 2
43		 3
54		 16
28		 35
13		 45
17		 15
7		 64
6		 179
179
E - Erythromycin A
I - N-Methyl-1 l-aza-lO-desoxo-'O-dihydrocrythromycin A
Tabelle 5
Die ii kulc Ί οχ i/i ι al des N-Methyl-1 l-;i/;i -IO-deso\o-IO-dih>droeryihroinycins Λ (mg/kg)
WrI)IiIiIuHg1) 1.13-.,, 360 (241.9)**) 1.13,„ UX.,
Erythromycin Λ 520 (349.4)
I.V. - 280 460
I.P. J2b 840
P.O. 825 (421,b) - -
Verbindung aus Beispiel I I 200 (513.2)
I.V. > 10 000 (5100) blO 1 020
I. P. 1 010 1 400
P.O.
*} Oie Verhiii/JuniM.-M vnd in (!or !■'<··■»! der !.«kl.«"!·»!'.'!!;! !salze yeprii!''..
r') Pie |->gcbnisse berechnet ;iul Inhall der Akti\ komponente.
Tabelle b
Stabilität in saurem Medium
Atisscl/unjjs/cit (h) MIC'(mcg/ml)
Kmhioimcin A Verbindung'iius Verbindung aus
Beispiel I Beispiel b
I 2 3 4
Kontrolle 0
1/2
0.1 0.1 0.5
5 0.1 0.5
10 0.1 0.5
10 0.5 0.5
25 1,0 1,0
25 2.5 1.0
Stumm:.Staphylococcus uurcus ATCC b5J8-P
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel!
N-Methyl-1 l-aza-lO-desoxo-lO-dihydro-eryihromycin A
Eine Lösung von 0,54 g (0,000722 Mol) 1 l-Aza-lO-desoxolO-dihyclro-crythromycin A in 20 ml CHCl3 wurde unter Rühren mit 0,0589 ml (0,000741 Mol) Formaldehyd (etwa 35 Mass./Mass.-'%.) und 0,283 ml (0.000735 Mol) Ameisensäure (etwa 98 bis 100 Mass./Mass.-%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß gerührt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 15 ml Wasser versetzt (pH-Wert von 5,8), dann wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 5,0 mit 2 N HCI eingestellt und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Der wässerige Teil wurde mit 15 ml CHCl3 versetzt, der pH-Wert der Reaktionssuspension wurde auf 7,5 mit 20 Mass./Mass.-°/o NaOH eingestellt, die Schichten wurden getrennt und anschließend wurde die wässerige Schicht dreimal mit 15 ml CHCl3 extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte, welche einen pH-Wer i νυΐι 7,5 aufwiesen, wurden über KjCO1 getrocknet und unier vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,45 g(82.4%) N-Methyl-1 l-aza-lO-desoxo-lO-dihydro-erythromycin A, F. 113— 115°C, erhalten wurden.
[λ] S 37,0(1% in CHCl 3)
Beispiel 2
2'-Acetyl-N-methyl-Π-aza-10-desoxo-10-dihydΓO-erythromycin A
Eine Lösung von 1,5 g (0,002 Mol) N-Methyl-11-aza-lO-desoxo-lO-dihydro-erythromycin A in 40 ml Pyridin wurde mit 5 ml (0,053 MoI) Acetanhydrid versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von etwa 50 cm3 Eis und 30 ml CHCI3 beendet, worauf der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 8,3 mit 20 Mass7Mass.-%iger NaOH eingestellt wurde. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit jeweils 30 mi CHCI3 extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser (2 ■ 50 ml) gewaschen, die Chloroformschicht wurde über K2CO3 getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,5 g (94,6%) des rohen 2'-Acetyl-N-rnethy!-l l-aza-10-desoxo-lO-dihydro-erythromycins A, F. 110—113°C. anfielen. Für die Analyse wurde das Produkt auf einer Silicagel-Kolon-
nc, l.auimittel Chloroform : Methanol 4:1, gereinigt. Das chromaiographisch reine Produkt (Chloroform : Methanol = 7 : 3) wies die folgenden Konstanten auf:
I·. 118-124 C
IR(CHCI1): 1745cm '(C = O Ester). 1730 cm (C = O l.acton) und 1240 cm > (-C-O- Acetat) 1II NMR(CDCIi): 3.33(31 l)s, 2,2b(JH)S, 2.25(hl l)s. l.99( ill)s ppm.
Beispiel i
2'.4"-Di ace IvI-N -met In I-1 1-a/a- I0-deso\o-lO-dihvdm ei \ lh mim cm Λ :>,
Eine Lösung von 1,5 g (0,002 Mol) N-Methyl-1 l-a/a-l()-deso\o-I0-dih\dro-erythrom\cin Λ in 40 ml Pvridi:i wurde mit 10 ml (0,106 Mol) Acetanhydrid versetzt und anschließend 7 Tage bei Raumtemperatur gehalien. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von etwa 50 cm' Eis beendet, wonach das Produkt wie in Beispiel _' beschrieben isoliert wurde. Das rohe 2'.4"-Diacetat (1,52k. 89.9%) wurde unter Erwärmen in n-Hc\;in gelöst, das <\ Ungelöste wurde abfiltriert und das Eiltrat auf einem Eisbad auskristallisicren gelassen. Es wurde anaiv lisch reines Diacctat, F.98— 102 C.gewonnen.
IR(CHCh): 1745 cm '(C = O Ester). 1730 cm '(C = OLaclonWind 1240 cm '{-C-O- Acetal)
1H NMR(CDCIi):3.2b(3H)s,2.23(6H)s,2.l0(3H)s,2.0b(3H)s. 1.98 (3H)s ppm. :,,
Beispiel 4
2'-Propionyl-N-methyl-l I-a/a-10-deso\o-10-di hydro-erythromycin A
Eine Lösung von 0,7 g (0,00094 Mol) N-Methyl-1 l-a/a-IO-desoxo-lO-dihydro-erylhromvcin A in 20 ml Pv rid in wurde mit 6 ml (0,046 Mol) Propionsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt wurde durch Extraktion mit Chloroform bei einem pH-Wert von 8.6 wie in Beispiel 2 angegeben isoliert. Das rohe .'-Monopropionat (0.73 g. 97.J1O) wurde in Äther suspendiert,der unlösliche Niederschlag wurde abfiliriert und erneut in 40 ml CH-CI: gelöst, die Dichlor- in methanlösung wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck auf ein Drittel des Volumens eingeengt, was zur Kristallisation des analytisch reinen 2'-Propionyl-N-methvl-l 1-a/a-IO-desoxo-lO-dihvdro-ervthromvcins A führte.
F. 164-166° C i,
IR(CHCIj): 173Ocm-'(C = O Ester und Lacton). 1180 cm '(-C-O- Propionat).
Beispiel 5
2'-,4"-DipiOpionyl-N-mcthyl-l 1-aza-IO-desoxo-lO-dihydro-ervthromvcin A -in
Eine Lösung von 0,7 g(0,00094 Mol) N-Methyl-1 l-aza-10-desoxo-lO-dihydro-ervihromvcin A in 20 ml Pyridin wurde mit 20 ml Propionsäureanhydrid (0,155MoI) versetzt und 7 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt auf die in Beispiel 2 angegebene Weise isoliert.
Ausbeute: 0,72 g(89.4%). Die Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne. Lauf mittel Chloroform zu M et ha- -h nol = 7 :3.ergabdas analytisch reine Produkt. F.80—83X.
Beispiel 6
13.14-cyclischesCarbonat des N-Methyl-1 l-aza-lO-desoxo-lO-dihydro-ervthromyeins Λ ίο
Eine Lösung von 15 g (0.002 Mol) N-Methyl-1 l-aza-lO-dcsoxo-lO-dihydro-ervthromycin A in 30 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren mit 1 g (0.007 Mol) K.-COj und 1 g (0.011 Mol) Äthylencarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 3 Stunden gerührt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt, die Benzollösung mit Wasser (3 · 30 ml) gewaschen und über CaCl_> getrocknet. Das Abdampfen des Benzols ergab 1,37 g (88,38%) des rohen 13,14-cyclischen Carbonats des N-Methyl-1 l-aza-lO-desoxo-lO-dihydro-erythromycins A, welches für die Analyse durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne. Laufmittel Chloroform zu Methanol = 7:3, gereinigt wurde.
F.115-119°C [λ] Ψ -aril Mass. /Mass.-%ige Lösung in CHCl3)
- '(C = O-Carbonat)und 1740 cm"1 (C = O-Lacton).
Beispiel 7
I 3.14 evelisclies Car buna t des 2'-Acetyl-N-methyl-1 I-a/a-! O-desi mi-10-di hul ro-erythromycins A
> Kinc Lösung von 1 g (0.001 J MoI) des Ij.14-cyclischcn Carbonyls des N-Meth\l-11-aza- IO-desoxo-10-dihydroery.hromycins A in 20 ml Pyridin wurde mil 5 ml (0.053 Mol) Accianhydrid versetzt u.id 45 Minuten bei Raumtemperatur gehallen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Kis beendet und das Produkt durch Extraktion mit Chloroform bei einem pH-Wert von 8,8 wie in Beispiel 2 angegeben isoliert. Das Chloroform wurde verdampft und der harzartige Rückstand in einer geringen Menge von Atlicr gelöst und filiiiert. Die Zugabe von n-Hexan
ο und das Kühlen auf einem liisbad führten zur Kristallisierung des 2'-Aceiats.
Ausbeute:0.64 g(bO.7%).
Γ. 15J-158 C
IR(CHCIi): 1805 cm-'(C = OCarbonal). 1740 cm ! (C = O Ester. Laeion). 1240 cm ' (-C-O- Acetat)
-, 1H NMR(CDCI,):3.J(3H)s.2.28(6H)s.2.21 (3H)s und 2.05(3H)s ppm.
Beispiel 8
13.1Acyclisches Carbonat des 2'.4"-Diacetyl-N-methyl-1 l-aza-10-desoxo-IO-dihvdiO-
;n erythromycins A
Eine Lösung von 0.7 g (0.0009 Mol) des 13.14-cyclischen Carbonats des N-Methyl-1 l-aza-10-dcsoxo-IO-dihydro-erythromycins A in 20 ml Pyridin wurde mil 5 ml (0.053 Mol) Accianhydrid versetzt und 72 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt wurde durch die ;-> Extraktion mit Chloroform bei einem pH-Wert von 8.4 wie in Beispiel 2 angegeben isoliert. Nach Verdampfen des Lösungsmittel und dem Trocknen des erhaltenen Produkts mit Benzol wurde der harzartige Rückstand in 10 ml trockenem Äther unter Kühlen und Rühren suspendiert. Das unlösliche 2'.4"-Diacetai wurde filtriert und erneut mit kaltem Äther gewaschen.
so Ausbeute:0.4 g(51.7°/o).
F. 150-154-C
1H NMR(CDCIi):3.31 (3H)s.2,3(6H)s.2.2(3H)s.2.1 (3H)s und 2.04 (3H)s ppm.
Beispiel 9
13.14-cyclischesCarbonat des 2'-Propionyl-N-methyl-1 l-aza-10-desoxo-IO-dihydro-
crythromycins A
Eine Lösung von 0.7 g (0.0009 Mol) des 13.14-cyclischen Carbonats des N-Methyl-1 i-aza-10-desoxo-IO-dihydro-erythromycins A in 20 ml Pyridin wurde mit 10 ml (0.078 Mol) Propionsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Das rohe 2'-Monopropionat wurde wie in Beispiel 2 angegeben isoliert. Das Chloroform wurde verdampft und der ölige Rückstand durch Kristallisierung aus Äther mit η-Hexan gereinigt.
Ausbeute: 0.44 g (58,6%).
j-, F. 152-154CC
IR(CHCIj): 1805 cm"1 (C = O Carbonat). 1740 cm-' (C = O Ester, Lacton) und 1180 cm-' (-C-O- Propionat).
Beispiel 10
13.14-cyclisches Carbonat des 2'.4"-Dipropionyl-N-methyl-1 1-aza-lO-desoxo-lO-dihydro-
erythromycins A
Eine Lösung von 0,75 g (0,00097 Mol) des 13,14-cyclischen Carbonats des N-Methyl-1 l-aza-10-desoxo-lO-dihydro-erythromycins A in 20 ml Pyridin wurde mit 20 ml (0,155 Mol) Propionsäureanhydrid versetzt und 72 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt wurde auf die in Beispiel 2 angegebene Weise isoliert. Das Chloroform wurde verdampft und das verbliebene Produkt wurde unter Kühlen in trockenem Äther suspendiert und filtriert (Benzol zu Chloroform zu Methanol = 40 :55 :5; NH3-Atmosphäre), wobei das chromatographisch reine 2\4"-Dipropionat, F. 207—2080C, gewonnen wurde.
Ausbeute: 0,54 g(62,9%).
IR(CHCI3): 1805 cm-1 (C = O Carbonat), 1740 cm-1 (C = O Ester, Lacton) und 1180cm-1 (Propionat).
~

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    . N-Methyl-11-aza-IO-desoxo-lO-dihydro-erythromycine Λ der allgemeinen Formel
    N(CH1),
    R,0
    CH,
    OR,
DE3140449A 1981-03-06 1981-10-12 N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycine A, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung Expired DE3140449C2 (de)

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