JPS5838250A - 複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、４−グアニジノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸−２’−ベンジルオキシカルボニルフェニルエス
テル酸付加塩とシクロデキストリンとから得られる４−
グアニンツメチルシクロヘキサンカルボ７酸−２’−ベ
ンジルオキシカルボニルフェニルエステル酸付加塩−シ
クロデキストリン複合体に係るものである。

４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−２′
−ヘンシルオキシカルボニルフェニルエステル酸付加塩
（以下、ＧＣＰ酸付加塩と略記する）は、トリプシン、
キモトリプシン、トロンビン、カリクレイン、ウロキナ
ーゼなどの蛋白分解酵素活性を阻害する性質を持ってい
るので、有用な医薬としての用途が期待され、る化合物
である。殊に、酵素活性阻害との関連において潰瘍治療
剤としての用途を開発すべく種々研究を行った本発明者
らは、ＧＣＰ酸付加塩をシクロデキストリンと処理して
得られるＧＣＰ酸付加塩−７クロデキストリン複合体が
、すぐれた効果を発揮するととＧＣＰ酸付加塩に比べ水
に対する溶解度が画期的に上昇すること、消化器官から
の吸収が改善されることを見い出した。即ち、本発明は
、潰瘍治療効果の高いＧＣＰ酸付加塩−７クロデキスト
リン複合体を提供するものである。

本発明によるＧＣＰ酸付加塩−シクロデキストリン複合
体は、次のようにして造られる。

即ち、ＧＣＰ酸付加塩とシクロデキストリンとを水中、
混和、加温、溶解したのち、これを常法どお鯵凍結乾燥
するか、または、濃縮分離することにより製造すること
ができる。

ここにおいてＧＣＰ酸付加塩としては、塩化水素、臭化
水素、沃化水素、炭酸、酢酸、硫酸、ハラトルエンスル
ホン酸、メタンスルホ／酸、乳Ｍ、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸などの各種酸の酸付加塩があげら
れる。次に、用いられるシクロデキストリンとしては、
α−シクロデキストリン、β−７クロデキストリン　γ
−シクロデキストリンがアケラれ、特にβ−シクロデキ
ストリンが好ましい。また、これらシフロブキストリ／
はＧＣＰ酸付加塩１モルに対して０１〜５０モル使用さ
れる。

かくして得られるＧＣｐ酸付加塩−７クロデキストリン
複合体は、経口、非経口、いずれの゛方法でも投与され
る。即ち、経口投与には錠剤、カプセル剤、頼粒、細粒
などの剤′型で、非経口投与には注射剤、坐剤などの剤
型で使用できる。

以下、実施例を記述して本発明を更に詳述する。

実施例１ ４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ７ｍ−２’
−ペンジルオキシカルボニルフエニｋｌスｆｋ塩酸＄４
６．５９　（０，１モル）ヲ水６００　ｍｌに加え、７
０〜７５℃に加温して溶解し、これにβ−シクロデキス
トリン１１３５Ｅｌ　（０，１モル）を加え攪拌溶解し
、澄明な溶液を得た。この溶液を常法に従って、凍結乾
燥し、４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルポン酸
−２’−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル塩
酸塩−β−シクロデキストリン複合体を得た。　得量１
５５ｆ 得られた複合体について、Ｘ線回折を行い非晶質化して
いることを確認した。即ち、得られた複合体は原料化合
物特有の回折パターンを示さなかった。また、得られた
複合体をＴＬＣ測定し、用いた各々の原料と得られた複
合体の挙動が異なることを確認した。即ち、アセトニト
リルにて展開したとき異なるＲｆを示した。更に、得ら
れた複合体の経口投与時における血中濃度はＧＣＰ塩酸
塩に比べ良好であった。

イ）Ｘ線回折 ２６（’） 口）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）測定（ＵＶ発色
による） ハ）血中濃度測定 実施例１で得た複合体について、七の薬理効果を次に示
す。

１）ラットを使用して、ストレス潰瘍、インドメタシン
潰瘍抑制効果を検査したところ、次のとおりの結果を得
だ。

複合体は、ストレス開始１０分前に経 口的に投与 複合体はインドメタシン投与（２０Ｈｇ／ｋｇ）１０分
前に経口的に投与 Ｃ）胃液分泌に対する作用 与胃液は幽門結像７時間後に採取 実施例２゜ トランス−４−グアニジノメチル７クロヘキサンカルボ
ン酸−２’−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステ
ル塩酸塩１０ｇとβ−ノンクロデキスト１７１４．１ｆ
ｌを水１５０露／に懸濁し、加温する。

７５℃で均一溶液とし、同温度で３０分間保った後、減
圧濃縮し、固型物を得た。このものをア七ト二トリルで
洗った後、乾燥して複合体１４．４ｆを得た。

β−シクロデキストリンの量と溶解度（水、２５℃）本
グラフは、ＧＣＰ塩酸塩の溶解度がβ−シクロデキスト
リンの量に比例して増大することを示す。

出願人 帝国化学産業株式会社 手続補正書（自発） 昭和５７年７り〕２日 特許庁長官殿 １、　事件の表示 昭和５６年特許願第１５８　’０４８号２　発明の名称 複　　合　　体 ５　補正をす占者 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪市西区北堀江１丁目１番１８号４　補正の
対象 １）願　　書 ２）明細書の浄書（内容に変更なし） 手続補正書（自発） 特許庁長官殿 １、　事件の表示 昭和５６年特許願第１３８０４８号 ２　発す］の名称 複　　合　　体 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪市西区北堀江１丁目１査１８号ティコク　
カ　ガクサ／ギョウ ４、補正の対象 昭和５７年７月２６日差出のタイプ印書された明細書の
１発明の詳細な説明」の欄５　補正の内容 １）５ページ、末行から３行目 ２）５ページ、末行から１〜２行目 １・・・・・・・・・良好であった。」とあるを１・・
・・・・・・・良好であった（血漿中のサリチル酸量を
測定して比較した）。」と訂正する。

ろ）　８ページ、４行目 「・・・・・・・潰瘍抑制効果」と［を検査した・・・
・・・」との間に［、胃液分泌に対する作用」を挿入す
る。

４）８ページ、ｂ）インドメタシン潰瘍抑制効果の表中 イ）　　ｒｌ　２０．２　Ｉ　７５　）ＪとあるをＮ　
２０．２　（３５，５）Ｊと訂正する。

口）　　［−２ｊ）０．４（１’５０）Ｊとあるを１−
２４０．４　（７５）Ｊと訂正する。

５）８ページ、ｂ）インドメタシン潰瘍抑制効果の表の
次に 「（）内はＧＣＰ塩酸塩量」を挿入す る。

６）９ページ、Ｃ）胃液分泌に対する作用の表の次に １（）内はＧＣＰ塩酸塩量」を挿入する。

７）１０ページ、「出願人」の前に次のグラフ（別紙）
を挿入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−
   ２’−−＜ンジルオキシカルポニルフェニルエステル酸
   付加塩とシクロデキストリンとから得られる４−グアニ
   ジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−２′−べ／ジル
   オキシカルボニルフェニルエステル酸付加塩−シクロデ
   キストリン複合体。 ２）４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−
   ２’−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル酸付
   加塩が塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の複合体
   。