CH647759A5 - Derivato della glicina, metodo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono. - Google Patents
Derivato della glicina, metodo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono. Download PDFInfo
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Description
La presente invenzione riguarda un composto, e precisamente l'a-(3,4,5-trimetossibenzoiltio)propionilglicina, di formula (I)
CH3-CH-CO-NH-CH2-COOH
(I)
L'invenzione riguarda inoltre processi per la preparazione del composto (I). Infine essa ha per oggetto composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo il composto (I), adatte per la cura di broncopatie acute e croniche, di epatopatie e di postumi da intossicazione.
È noto che la 2-mercaptopropionilglicina
5 possiede una notevole attività farmacologica, che la rende idonea, quale epatoprotettore, alla cura di epatopatie acute e croniche e di postumi da intossicazione. È altrettanto noto, però che la 2-mercaptopropionilglicina presenta una scarsa stabilità — sia allo stato di polvere secca, sia in so-io luzione — non solo quando viene conservata in condizioni ambientali particolari e sfavorevoli quali alta temperatura, elevata concentrazione di umidità, esposizione alla luce, ma anche in condizioni normali, con bassa umidità relativa e temperatura ambiente.
15 Questa cattiva stabilità del prodotto, che si manifesta anche dopo un periodo di conservazione relativamente breve, comporta alcuni inconvenienti, il peggiore dei quali è senz'altro rappresentato dall'alterazione delle caratteristiche organolettiche, con formazione di odore e sapore vera-20 mente sgradevoli.
Questa caratteristica comporta effetti psicologici negativi a livello del paziente, e si ripercuote anche sulle proprietà terapeutiche della formulazione.
Si è ora trovato che Pa-(3,4,5-trimetossibenzoiltio)pro-25 pionilglicina, di formula (I) vista sopra, oltre ad essere dotata di una stabilità notevolmente superiore a quella del composto (II) e a possedere ottime caratteristiche farmacologiche, che la rendono altrettanto adatta nel trattamento di epatopatie acute e croniche, e di postumi da intossica-30 zione, presenta anch un'attività protettiva nella bronchite subacuta e cronica considerevolmente superiore a quella del-l'a-mercaptopropionilglicina.
Inoltre nel corso della sperimentazione si è riscontrata l'ottima tollerabilità clinica, a livello gastrico, del compo-35 sto (I), tollerabilità dovuta alla stabilità del prodotto, e quindi alla mancanza di odore e sapore sgradevoli.
Secondo l'invenzione, il composto (I) viene ottenuto facendo reagire il 3,4,5-trimetossibenzoil-cloruro con la 2-mer-captopropionilglicina, in ambiente acquoso e in presenza 40 di una base, per esempio carbonato o bicarbonato di un metallo alcalino, in particolare di potassio o di sodio.
L'esempio seguente illustra l'invenzione senza però limitarla.
45 Esempio
21,8 grammi di 3,4,5-trimetossibenzoil-cloruro vengono aggiunti, sotto agitazione, a una soluzione contenente 18,0 g di 2-mercaptopropionilglicina e 40 g di K2COs in 100 cc di H20. Si mantiene l'agitazione fino a completa scomparso sa del cloruro, quindi si porta a pH •—3 con H2S04 al 10%. Si raccoglie sul filtro il precipitato, che viene lavato con acqua e cristallizzato con etanolo.
P.f. 175-177°C.
La struttura del composto è confermata dai dati anali-55 tici e spettroscopici (IR e NMR). Il composto ottenuto ha J'aspetto di polvere bianca microcristallina, inodore e quasi insapore. È solubile in soluzione satura di bicarbonato di sodio e in altre soluzioni basiche. Insolubile in acqua, solubile a caldo in etanolo.
60 Le caratteristiche farmaco-tossicologiche del composto (I) appaiono dalle osservazioni sperimentali sotto riportate.
Per brevità, il composto in oggetto viene contrassegnato con la sigla TBPG.
ss Tossicità acuta
La tossicità acuta è stata studiata utilizzando topi albini Swiss e ratti albini Wistar, di entrambi i sessi.
II prodotto è stato somministrato per via orale e per via
3
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endoperitoneale e il periodo di osservazione è stato di 10 giorni dal trattamento. I valori di DL50 con i relativi limiti fiduciali al 95%, calcolati mediante il metodo dei probits, sono riportati nella tabella 1.
TABELLA 1
Tossicità acuta nel topo e nel ratto
Specie
Via di somministrazione
N.
animali
Dose mg/kg
N. animali morti
%
morti
DL50 mg/kg (limiti fiduciali)
orale topo
20 20 20 20 20
3000 4000 5000 6000 7000
1 6
10 15 18
5 30 50 75 90
4863
(4539-5254)
orale
20 20 20 20 20
1500 2000 2500 3000 3500
10 13 18
0 40 50 65 90
2534
(2192-2963)
ì.p.
20 20 20 20 20
3000 4000 5000 6000 7000
9 12 17
5 30 45 60 85
ratto
5321
(4879-5873)
ì.p.
20 20 20 20 20
1500 2000 2500 3000 3500
0 6 9 14 17
0 30 45 70 85
2666
(2483-2887)
Tossicità subcronica Il trattamento per via rettale di conigli leprati per otto settimane consecutive con TBPG (2 supposte/die/animale pari a 400 mg/kg) non ha determinato anomalie nel comportamento e nell'accrescimento corporeo degli animali.
Anche i reperti ematologici, ematochimici e delle funzionalità epatica e renale, come pure gli esami autoptici e i controlli macro-microscopici dei principali organi, non hanno evidenziato variazioni rispetto alla norma.
Tossicità cronica La tossicità cronica di TBPG è stata indagata nel ratto e nel cane trattati per 24 settimane con 125 e 250 mg/kg per via orale e 200 mg/kg per via inalatoria.
Il trattamento si è rivelato assolutamente innocuo in quanto non si sono osservati cenni di alterazione del comportamento e la mortalità è risultata nulla. Anche gli altri parametri considerati, quali accrescimento corporeo, esami ematologici e ematochimici, prove di funzionalità epatica e renale ed esami macro e microscopici dei principali organi, non hanno fatto rilevare alterazioni degne di nota, rientrando sempre nell'ambito della normalità.
Tossicità fetale La tossicità fetale di TBPG è stata studiata nel ratto albino Sprague-Dawley e nel coniglio New Zealand. Per i ratti, sia maschi che femmine, il trattamento è stato iniziato 4 settimane prima dell'accoppiamento poi è proseguito, solo nelle femmine, nei 20 giorni di gestazione.
40 Per le coniglie i trattamenti sono stati effettuati durante i 28 giorni di gestazione.
La somministrazione quotidiana di TBPG per via orale e per via sottocutanea alle dosi di 250 e 500 mg/kg non ha indotto malformazioni fetali e non ha influito sul nu-45 mero e sul peso dei nati vivi.
Farmacodinamica
Il TBPG, fino a dosi di 50 mg/kg i.V., ha mostrato di possedere un'ottima tollerabilità nel gatto anestetizzato, so Infatti provoca solo una modesta e temporanea riduzione della pressione arteriosa senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca, sulla dinamica respiratoria e sull'elettrocardiogramma.
55 Attività farmacologica
Attività protettiva nella bronchite subacuta indotta da inalazione di acido citrico nella cavia
Il prodotto TBPG, somministrato per via orale, rettale 60 o inalatoria alle dosi di 50 e 200 mg/kg per 2 settimane, ha dimostrato di possedere una efficace azione protettiva, dose dipendente, nei confronti dei quadri bronchitici indotti sperimentalmente nella cavia con inalazione di una soluzione al 7,5 % di acido citrico. Questo è stato confer-65 mato sia dagli esami macro e microscopici condotti a livello polmonare come pure dall'indice di mortalità, notevolmente ridotto dal trattamento con TBPG.
L'efficacia del farmaco in esame è risultata inoltre so-
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4
vrapponibile a quella delPa-mercaptopropionilglicina, utilizzata quale farmaco di confronto e somministrata per via orale a dosi equimolari.
Attività protettiva sulla bronchite cronica indotta da inalazione di S02 nel ratto Gli animali nei quali erano state indotte lesioni broncopolmonari mediante aerosolizzazione di S02, sono stati trattati per 2 settimane con TBPG alle dosi di 100 e 400 mg/kg per via orale, rettale od inalatoria.
Anche in questo caso, come osservato nell'esperienza precedente, TBPG ha determinato un notevole effetto protettivo nei confronti sia delle lesioni broncopolmonari sia della mortalità. Risultati analoghi si sono ottenuti con dosi equimolari di a-mercaptopropionilglicina.
Attività secretoria nel coniglio Utilizzando il metodo descritto da E.M. Boyd e C.F. Boyd e modificato da P.C. Braga e coli. (Ipersecrezione bronchiale, 1973) si è valutata per ogni ora, per 4 ore, la quantità di secreto bronchiale proveniente dal tratto larin-gotracheale e da quello tracheo-bronchiale di conigli. Il prodotto TBPG, somministrato per via orale, rettale od inalatoria alle dosi di 50 e 200 mg/kg, si è dimostrato in grado di favorire in modo significativo e dose dipendente la secrezione laringo-bronchiale nel coniglio.
L'efficacia del farmaco in esame è risultata sovrapponibile a quella dell'a-mercaptopropionilglicina, nella valutazione del secreto 1 aringo-tracheale (significatività: P < 0,05 verso i controlli) mentre ha fatto rilevare una più marcata attività sul secreto tracheo-bronchiale (significatività TBPG: P < 0,05 vs. i controlli; a-mercaptopropionilglicina = n.s.).
Attività broncosecretolitica nel ratto Si è determinata l'attività secretolitica di TBPG 300 mg/ kg i.p. e di a-mercaptopropionilglicina 135 mg/kg i.p. (dosi equimolari), basandosi sulla metodica della fluorescina sodica descritta da H. Mawatari (Expérimental studies on the expectorant action of several drugs, Kogoshima Daigakeu Igakeu Zasshi 27, 561, 1976).
Sulla base dei risultati ottenuti si può affermare che l'attività broncosecretolitica di TBPG è molto più marcata di quella del farmaco di confronto (33,4% contro il 15,2% dei trattati con a-mercaptopropionilglicina).
Attività antibroncospastica nella cavia L'aerosol di istamina determina nella cavia broncospasmo con convulsioni, collasso irreversibile e morte.
TBPG somministrato per via orale, rettale od inalatoria in dosi di 200 e 400 mg/kg, ha mostrato di aumentare in modo netto e significativo il tempo intercorrente tra la somministrazione dell'aerosol e la comparsa di broncospasmo, con efficacia simile a quella di dosi equimolari di a-mer-captopropionilglicina.
Azione epatoprotettrice nell'intossicazione da CCl4 Gli animali intossicati con CC14 per 7 giorni, sono stati trattati negli stessi giorni e nei 7 successivi con TBPG alla dose di 200 e 400 mg/kg os e con a-mercaptopropionilglicina 90 e 180 mg/kg os e con a-mercaptopropionilglicina 90 e 180 mg/kg os.
Al 15° giorno i ratti sono stati trattati con BSF 10 mg/kg i.v.
La determinazione delle concentrazioni ematiche di BSF ha permesso di evidenziare che la somministrazione di TBPG è in grado di favorire in misura statisticamente significativa l'eliminazione della BSF nel ratto intossicato con CC14.
Tale azione risulta dose-dipendente ed è comparabile a quella esercitata da dosi equimolari di a-mercaptopropionilglicina.
5 Azione rigenerativa nell'epatectomia parziale
TBPG, somministrato per via orale alle dosi di 200 e 400 mg/kg per 6 giorni in ratti precedentemente sottoposti a epatectomia parziale (con asportazione del 70% dell'intero organo), ha dimostrato di essere in grado di favorire io (in misura statisticamente significativa e sovrapponibile a quella esercitata da dosi equimolari di a-mercaptopropionilglicina) il processo di rigenerazione tissutale epatico.
Azione sulla durata del sonno indotto da barbiturici 's L'efficacia di TBPG, somministrato per 2 giorni alle dosi di 200 e 400 mg/kg os, è stata valutata in base alla riduzione del tempo di sonno indotto da Nembutal su ratti intossicati da CC14.
L'attività di TBPG, manifestatasi in misura significativa 20 e con chiara correlazione dose-effetto, risulta essere sovrapponibile a quella di dosi equimolari di a-mercaptopropionilglicina.
Azione sulla glutationeperossidasi (GSHP) 25 L'esperienza è stata condotta per valutare l'eventuale attività inibitoria di TBPG nei riguardi della GSHP, enzima notoriamente correlato con i processi flogistici.
I risultati ottenuti utilizzando il sistema glutatione/ NADPH/GSH-reduttasi/cumene idroperossido hanno di-30 mostrato che TBPG è in grado di svolgere attività inibitoria sulla GSHP con una Ki apparente 5,4 . IO-3 molare.
Studi biochimici sul metabolismo Dopo somministrazione per via orale nel ratto di dosi 35 equimolari di TBPG e di a-mercaptopropionilglicina, la distribuzione negli organi è risultata abbastanza omogenea con la eccezione, per entrambi i farmaci, di concentrazioni più elevate a livello renale.
Per TBPG è stato però osservato un più marcato confi tenuto polmonare, statisticamente significativo rispetto all'a-mercaptopropionilglicina: questo è verosimilmente attribuibile a uno spiccato tropismo polmonare posseduto da TBPG. Oltre ai già citati vantaggi farmacologici, il composto secondo l'invenzione possiede rispetto alla a-mercapto-45 propionilglicina caratteristiche organolettiche decisamente migliori, dovute alla superiore stabilità documentata da quanto segue.
Caratteristiche e limiti della stabilità di TBPG in confronto so con l'a-mercaptopropionilglicina (MPG) ed eventuali prodotti di degradazione
Stabilità a temperatura ambiente Cinque diversi lotti di TBPG e di a-mercaptopropionil-55 glicina sono stati conservati a temperatura ambiente in recipienti chiusi per 36 mesi. Alla fine della conservazione sono stati controllati: sapore e odore, cromatografia ed I.R. Dai risultati ottenuti è emerso che, mentre i due prodotti non si alterano dal punto di vista chimico-fisico, le caratte-60 ristiche organolettiche dell'a-mercaptopropionilglicina invece si alterano notevolmente.
Stabilità isotermica secondo Garret Le prove di stabilità accelerata sono state condotte sui 65 prodotti in polvere (in flaconi di vetro tappati ermeticamente con capsula a vite di plastica) e sui prodotti disciolti in acqua (500 mg in 10 mi, in flaconcini di vetro trasparente da 20 mi tappati con capsula a vite di plastica).
5
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Le eventuali formazioni di impurezze dovute a degradazione dei prodotti in esame sono state ricercate mediante TLC. Le condizioni adottate, i tempi ed i risultati ottenuti sono riportati nella tabella 2.
L'impurezza cromatografica evidenziata nel campione di TBPG risulta essere l'a-mercaptopropionilglicina, proveniente dall'idrolisi del TBPG.
TBPG - t.a. = nessuna decomposizione
50° = leggera colorazione gialla, ma non prodotti di degradazione MPG - t.a. = notevole alterazione delle caratterstiche organolettiche 50° = profonda alterazione del colore, dell'odore e del sapore, e prodotti di degradazione.
Stabilità alla luce Il TBPG in polvere, esposto alla luce di una lampada da 60 watt per 3 mesi, non si altera mentre MPG presenta una intensa colorazione gialla, prodotti di degradazione, odore e sapore sgradevole.
TABELLA 2 Risultati dei controlli di stabilità accelerata
Tempe- Tempo Impurezze cromatografiche ratura (h) polvere soluzione
TBPG MPG TBPG MPG
0
—
—
assente assente
320
assente tracce
»
0,5%
640
»
»
0,5%
0,6%
960
»
1%
0,7%
1 %
1280
»
1%
1,2%
1,5%
1600
»
2%
1,3%
2,5%
120
assente tracce
—
—
180
—
—
assente
1 %
240
assente
1%
1,1%
2 %
480
»
2%
1,2%
2,5%
45
assente
1%
assente
1 %
90
»
1%
1,2%
2,5%
120
—
—
1,3%
1,5%
180
assente
2%
—
—
Stabilità all'umidità Campioni di TBPG e di MPG sono stati mantenuti in flaconi aperti a temperatura ambiente in condizioni di umidità relativa del 90%, ed a 50°C sempre con umidità relativa del 90%.
Dopo un mese di esposizione si è osservato:
Stabilità in soluzione io Ambiente acido: entrambi i composti, posti in soluzione acida (HCl 0,1 N) al 10% a 60°C per 5 giorni, non si degradano.
Ambiente alcalino: entrambi i composti, posti in soluzione alcalina (NaOH 0,1 N) al 10% a 60°C per 5 giorni, 15 si degradano.
Ambiente ossidante: entrambi i composti, conservati in presenza di acqua ossigenata al 3 % per 2 mesi, presentano notevole decomposizione, ma l'alterazione è maggiore per MPG.
20 Ambiente riducente: in presenza di S02 - soluzioni contenenti rispettivamente 25 mg/ml di TBPG e di MPG in presenza di sodio bisolfito (calcolato come S02) sono state riscaldate a riflusso per 3 ore. Mentre TBPG non ha subito alcuna alterazione sia chimico-fisica che organolettica, MPG 25 invece ha subito una sensibile alterazione sia chimico-fisica che organolettica.
Conclusioni
Dalle prove effettuate si può dedurre che il prodotto 30 TBPG è nettamente più stabile dell'a-mercaptopropionilgli-cina sia allo stato secco sia allo stato umido, in varie condizioni di conservazione.
L'a-mercaptopropionilglicina subisce notevoli alterazioni dal punto di vista organolettico, mentre questo non si veri-35 fica per TBPG. Anche dal punto di vista chimico-fisico TBPG è più stabile dell'a-mercaptopropionilglicina.
Il prodotto secondo l'invenzione può essere somministrato per via orale o parenterale, in varie formulazioni farmaceutiche, quali ad esempio:
40 — capsule da 500 mg
— confetti da 500 mg
— compresse da 500 mg
— fiale per uso parenterale e aerosolico da 250-500-1000 mg
45 — sciroppo al 2%-3%-4%
— supposte adulti da mg 400
— supposte bambini da mg 200
— supposte lattanti da mg 100
— bustine con granulare al 4%.
v
Claims (5)
- 647759
- 2. Procedimento per la preparazione della a-(3,4,5-tri-metossibenzoiltio)propionilglicina, caratterizzato dal fatto che si fa reagire il 3,4,5-trimetossibenzoil-cloruro con la 2-mercaptopropionilglicina in presenza di una base.2RIVENDICAZIONI 1. a-(3,4,5-Trimetossibenzoiltio)propionilglicina di formula (I)CH3~ÇH-CO-NH-CH2-COOHCH,-CH-CO-NH-CH,-COOHSH(II)(DOCH.OCH.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che si opera in ambiente acquoso.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che si opera in presenza di una base quale carbonato di potassio o di sodio.
- 5. Formulazioni farmaceutiche per la terapia di bronco-patie subacute e croniche, di epatopatie acute e croniche e di postumi da intossicazione, da somministrarsi per via orale o parenterale, caratterizzate dal fatto che come principio attivo contengono Pa-(3,4,5-trimetossibenzoiltio)pro-pionilglicina di formula (I).
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