JPS5830305B2 - ２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルチオ）プロピオニルグリシン、その製造法およびそれを有効成分とする気管支炎ならびに肝炎の治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（■）： で表わされる２−（３，４，５−１−リメトキシベンゾ
イルチオ）プロピオニルグリシン（以下、ＴＢＰＧとい
う）、その製造法およびそれを有効成分とする亜急性気
管支炎、慢性気管支炎および急性肝炎、慢性肝炎の治療
剤に関する。

で表わされる２−チオプロピオニルグリシン（以下、Ｔ
ＰＧという）が重要な薬理活性、すなわち急性肝炎、慢
性肝炎および中毒によって生じた病状などに対してすぐ
れた治療効果を有するということはよく知られている。

しかしながら、ＴＰＧにはつぎの欠点があることも知ら
れている。

すなわち、ＴＰＯは乾燥粉末の固体状または溶液の状態
のいずれであっても不安定であり、それは高温下、高湿
下、露光下などの好ましくない条件下だけでなく、低湿
度で室温の比較的好ましい条件下においても認められる
。

ＴＰＯは比較的短期間においてすら劣化が認められ、そ
れにより明らかに多くの欠点が生ずる。

そのもつとも顕著なものは臭いや味が不快なものに変化
してしまうという感覚受容性の性質の変化である。

この変化は、それが投与されている患者にマイナスの心
理学的効果を与えてしまい、また薬剤それ自体の性質に
も影響をおよぼす。

本発明者は、前記一般式（Ｉ）で表わされるＴＢＰＧが
ＴＰＯよりもかなり安定であり、ＴＰＯと同様な薬理活
性、すなわち急性肝炎、慢性肝炎および中毒によって生
じた病状に対してすぐれた治療効果を有するだけでなく
、さらにはＴＢＰＧが亜急性気管支炎および慢性気管支
炎に対してＴＰＧよりもはるかにすぐれた治療効果を有
することを見出し、本発明を完成するにいたった。

またＴＢＰＧは斜上の利点に加えて、胃液反応に対する
明らかな耐性を有していることもわかった。

この耐性は胃液反応によって不快な臭いや味を有する物
質が生成しないためである。

で表わされる３、４．５−トリメトキシベンヅイルーク
ロライド（以下、ＴＢＣという）とＴＰＯとを、水媒体
中で塩基、たとえばアルカリ金属（好ましくはナトリウ
ムまたはカリウム）の炭酸塩または炭酸水素塩などを存
在させて反応させることによりうろことができる。

つぎに実施例をあげてＴＢＰＧの製造法およびＴＢＰＧ
の性質を詳細に説明するが、ＴＢＰＧの製造法はかかる
実施例のみに限定されるものではない。

実施例 Ｉ ＴＰＧＩ８ｇおよび炭酸カリウム４０．９を水１００ｍ
１に溶かした溶液に、ＴＢＣ２１，８ｇを攪拌しながら
加えた。

ＴＢＣが完全に反応してしまうまで攪拌を続け、そのの
ち１０％硫酸水溶液を加えてｐＨを約３に調節した。

えられた沈殿を炉取し、水洗したのち、エタノールから
再結晶してＴＢＰＧの結晶（融点：１７５〜１７７℃）
をえた。

えられた化合物（ＴＢＰＧ）の構造は元素分析、赤外線
吸収スペクトル、核磁気共鳴吸収スペクトルなどによっ
て確認した。

えられた化合物の外観は白色の微結晶粉末であり、殆ん
ど無味無臭であった。

またその結晶は飽和炭酸水素すｌ−ＩＪウムやそのほか
の塩基性水溶液に可溶、水に不溶、温エタノールに可溶
であった。

つぎにＴＢＰＧの毒性試験および薬理試験について述べ
る。

（４）毒性試験 （ａ） 急性毒性試験 急性毒性はスイス・アルピノ・ラットおよびウィスター
・アルピノ・ラットを用い、それぞれオスおよびメスの
両方を用いて試験を行なった。

ＴＢＰＧを経口投与または腹腔内投与し、投与後から１
０日間の実験動物の生存または死亡を調べた。

信頼限界を９５％までとしプロビット法によって算出し
たＬＤ５゜値を第１表に示す。

（ｂ） 亜慢性毒性試験 ウサギを用い、ＴＢＰＧを座薬に製剤したものを２つ、
すなわち４００■／一体重のＴＢＰＧを８週間にわたっ
て毎日直腸内投与した。

その結果、行動性の変異や生体成長の変異は認められな
かった。

また肝機能、腎機能などの血液化学的データおよび解剖
による主要臓器の巨視的観察および微視的観察において
は正常状態を保ったままであった。

（Ｃ） 慢性毒性試験 ＴＢＰＧの慢性毒性はラットおよびイヌをを用い、ＴＢ
ＰＧの１２５■／ｋｙ体重もしくは２５０■／に９体重
を２４週間にわたって毎日経口投与する方法または２０
０■／ｋｙ体重を２４週間にわたって毎日吸入投与する
方法によって試験した。

その結果、行動性の変化やその徴候はまったく認められ
ず、死亡した実験動物は皆無であった。

また生体の成長のパラメータ、血液病学的パラメータ、
血液化学的パラメータなどにおいては肝機能や腎機能の
変異は認められず、さらには主要臓器の巨視的および微
視的観察においても正常状態にくらべてなんら変化が認
められなかった。

（ｄ） 胎児における毒性試験（胎仔検査）胎児にお
ける毒性はアルピノＳＤラット （ａｌｂｉｎｏ Ｓｐｒａｇｕｅ −Ｄａｗｌｅｙ ｒ
ａｔ）およびニュージランドウサギ（Ｎｅｗ Ｚｅａｌ
ａｎｄｒａｂｂｉｔ）を用いて試験した。

ラットを用いるばあい、交配前にオスとメスの両方に ＴＢＰＧの投与を行ない、つぎにメスについてのみ妊娠
中の２８日間にわたって投与をつづけた。

またウサギのばあい、メスを用いて妊娠中の２０日間に
ＴＢＰＧを投与した。

投与方法は経口投与または皮下注射によ′−）で行ない
、１日あたりのＴＢＰＧの投与量を２５０■／ｋｇ体重
または５００■／一体重とした。

その結果、胎児にはまったく変異が認められず、胎児の
数や体重にも影響はなかった。

（ｅ） 薬力学的試験 麻酔がかけられたネコにＴＢＰＧを静脈内注射したばあ
い、５０■／に９体重までの投与量であれば非常に高い
耐性を示した。

すなわち、そのばあい動脈圧はわずかにかつ一時的にの
み低下がみられるが、そのときの心拍数や呼吸数および
心電図には変化がみられなかった。

（Ｂ） 薬理試験 （ａ）モルモットにクエン酸を吸入せしめて誘発させた
亜急性気管支炎の保護活性 この試験は、モルモットに７．５％クエン酸溶液を霧状
にしたものを吸入させ、人為的に誘発させた気管支の病
状に対するＴＢＰＧの保護活性を調べることからなって
いる。

ＴＢＰＧは経口投与、直腸内投与または吸入法によって
１日あたり５０ ｒｎ９／ｋｇ体重または２００■／ｋ
ｙ体重をそれぞれ２週間にわたって投与した。

その結果、保護活性の効果はＴＢＰＧの投与量に比例し
て向上し九さらにこの保護活性は肺内の巨視的ならびに
微視的観察およびＴＢＰＧの投与によって実質的に低減
されている死亡率指数の両者によって確認した。

またこの保護活性は、ＴＰＧの当モル量を経口投与した
ばあいと殆んど同等の効果であった。

結果を第２表に示す。

注１＝正常を０とし、最大の出血状態を５としたときの
出血状態の指数。

２：肺の分泌過多が認められないばあいをＯとし、顕著
に分泌過多が認められるばあいを３としたときの分泌状
態の指払 ３：均一に着色されているばあいをＯとし、きわめて不
均一に着色されているばあいを３としたときの着色状態
の指払 （ｂ） ラットに二酸化イオウを吸入せしめて誘発さ
せた慢性気管支炎の保護活性。

ラットに二酸化イオウを吸入させて気管支肺の病変を誘
発させた。

つぎにこのラットには、ＴＢＰＧを経口投与法、直腸内
投与法または吸入法によって１日あたり１００１１Ｔ９
／ｋｇ体重または４００■／ｋｇ体重を２週間にわたり
投与した。

このばあいにおいても前記（ａ）の試験においてみられ
たばあいと同様に、ＴＢＰＧ気管支肺の病変に対して気
管支および肺の両方ともに顕著な保護活性を示し、また
ラットの死亡率は減少した。

同様な結果はＴＰＧを当モル投与したばあいにおいても
みられた。

結果を第３表に示す。

なお第３表において、巨視的観察、微視的観察およびア
ルシアンブルー着色の結果の評価は第２表と同じである
。

（ｃ） ウサギを用いる分泌活性試験 この試験はイー・エム・ボイド（Ｅ−Ｍ・Ｂｏｙｄ）お
よびシー・エフ・ボイド（Ｃ−Ｆ・Ｂｏｙｄ）著、ピー
・シー・ブラガ（Ｐ−Ｃ・Ｂｒａｇａ）ら編の著書（Ｂ
ｒｏｎｃｈｉａｌ Ｈｙｐｅｒｓｅｃｒｅｔｉｏｎ、
１９７３ ）に記載されている方法にしたがって行な
った。

すなわち、この分泌活性の測定はウサギの喉頭気管およ
び気管気管支からの気管支分泌物の量を１時間ごとに４
時間にわたって調べることからなっている。

ＴＢＰＧを経口投与、直腸内投与または吸入法投与によ
って５０■／ｋｙ体重または２００■／ｋｇ体重投与し
たばあい、顕著にかつ投与量に比例して喉頭気管支の分
泌物の量を増加させる活性がみられた。

ＴＢＰＧ投与による喉頭気管支分泌物量増加の活性は、
ＴＰＯ投与においてみられる活性とほぼ同程度であった
。

（Ｐ値０．０５（対照例に対して））。方、ＴＢＰＧ投
与による気管気管支分泌物量増加の活性にはＴＰＯ投与
のばあいと大きな違いがみられ、ＴＢＰＧ投与のばあい
の方がはるかにすぐれた活性を示した（ＴＢＰＧ投与の
ばあいのＰ値は０．０５（対照例に対し−０１ＴＰＯ投
与のばあいとくに変化なし）。

結果を第４表に示す。

（ｄ） ラットを用いる気管分泌結石活性ＴＢＰＧの
分泌結石活性（５ｅｃｒｅｔｏｌｉｔｈｉｃａｃｔｉｖ
ｉｔｙ）はそれの３００ ■／ｋｙ体重を腹腔内投与す
るばあいについて調べ、比較例としてＴＰＧの当モル、
すなわち１３５Ｔｎ９／ｋｇ体重を腹腔内投与するばあ
いについて調べた。

試験方法はフルオレシンのナトＩＪウム塩を用いるエイ
チ・エム・マワクリ（Ｈ−Ｍ・ Ｍａｗａｔａｒｉ ）の方法にしたがった（ Ｅｘｐｅ
ｒｉ−ｍｅｎｔａｌ Ｓ ｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ
ＥｘｐｅｃｔｏｒａｎｔＡｃｔｉｏｎ ｏｆ ５ｅｖ
ｅｒａｌ Ｄｒｕｇｓ、 ＫａｇｏｓｈｉｍａＤａｉｇ
ａｋｕ Ｉｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ、２７．５６１（１
９７６）参照）。

その結果、ＴＢＰＧの気管分泌結石活性は３３．４％と
高く、これに対してＴＰＧのばあいわずかに１５．２％
であった。

ｅ）モルモットを用いる抗気管支痙彎活性この試験は、
モルモットにエアゾール状のヒスタミンを吸入投与させ
、痙彎、非可逆な虚脱、死亡などを伴なった気管支痙彎
の症候を生せしめ、そののちＴＢＰＧを投与することか
らなっている。

すなわち、ＴＢＰＧの２００■／ｋｇ体重または４００
■／ｋｙ体重を経口投与、直腸内投与または吸入法投与
したばあい、モルモットにおいてヒスタミンのエアゾー
ルの吸入から気管支痙彎の症候が認められるまでの時間
がかなり延長され、ＴＰＯの当モル量を投与したばあい
よりも有効であった。

結果を第５表に示す。

（ｆ） 四塩化炭素中毒に対する肝臓の保護活性７日
間かけてラットを四塩化炭素中毒にした。

第１グループのラットにはＴＢＰＧの２００■／ｋｙ体
重または４００■／Ｘ？体重を前記７日問およびそのの
ち７日間の計１４日間にわたって毎日投与した。

また第２グループのラットには比較例としてＴＰＧの９
０ＴＩＶ′ｋｇ体重または１８０■／ゆ体重を同様にし
て投与したーまたその間に、ブロムサルファレイン（以
下、ＢＳＰという）の１０■／ｋｙ体重を静脈内注射し
、数１０分後に静脈血の血清中のＢＳＰ濃度を測定する
肝機能検査を行なった。

その結果、ＴＢＰＧを投与したばあい、四塩化炭素中毒
とされたラットにおいてもＢＳＰの濃度減少は統計上か
なりの改善がみられた。

またその活性はＴＰＯを当モル投与したばあいの活性に
匹敵するものであった。

結果を第６表に示す。

（ｇ） 部分切除せられた肝臓の再生活性この試験は
、肝臓が７０％切除されたラットを用い、ＴＢＰＧの２
００ ｍ９７ｋｇ体重マタは４００■／ｋｙ体重を７日
間経ロ投与することからなっている。

試験を行なった結果、肝臓の組織にかなりの再生がみら
れ、その活性はＴＰＧの当モル量を投与したばあいに匹
敵するものであった。

結果を第７表に示す。

（ｈ） バルビッール酸塩によって生ぜしめた睡眠の
期間短縮活性 四塩化炭素中毒としたラットを用い、２日間にわたって
ＴＢＰＧの２００■／ｋｙ体重または４００ｍ９／ｋｇ
体重を投与し、そのラットにネンブータル（ベントバル
ビッール酸ナトリウム塩）を投与して眠らせ、その睡眠
時間の短縮（ＴＢＰＧを投与しないばあいにくらべて）
を調べた。

その結果、睡眠時間の短縮活性はＴＢＰＧの投与量にほ
ぼ比例し、また非常に有効であった。

またその活性はＴＰＧの当モル投与のばあいにほぼ匹敵
するものであった。

結果を第８表に示す。

（ｉ） 還元型グルタチオン過酸化酵素に対する作用 この試験は、ＴＢＰＧが還元型グルタチオン過酸化酵素
（以下、ＧＳＨＰという）に対して抑制活性があるか否
かを調べるために行なった。

ＧＳＨＰは炎症の過程で発生する酵素である。

グルタチオン−ＮＡＤＰＨ−グルクチオン還元酵素、ク
メンハイドロパーオキサイドの系を用いて実験を行なっ
た結果、ＴＢＰＧがＧＳＨＰの抑制活性を有し、Ｋｉ値
が５．４×１０ モルであった。

（ｊ） 代謝に関する生物化学的研究 ３５ＳでラベルされたＴＢＰ０４５■／ｋｇおよび３５
ＳでラベルされたＴＰＧ２０■／に９をラットに経口投
与し、各臓器への分布を調べたところ、いずれも腎臓で
高濃度が認められ、そのほかの臓器へはほぼ均一に分布
しているのが認められた。

しかし、ＴＢＰＧのばあい、ＴＰＯにくらべてかなり高
濃度の分布が肺に認められた。

この事実は、ＴＢＰＧの肺への向性を証明している。

ＴＢＰＧおよびＴＰＯの各臓器への分布状態を第９表に
示す。

ＴＢＰＧには斜上の薬理学的活性に加えて、実質的にＴ
ＰＯよりもすぐれた感覚受容性の性質を有する。

この性質はＴＢＰＧ自体のすぐれた安定性に起因するも
のと考えられる。

つぎにＴＢＰＧの性質および安定性について述べる。

また比較としてＴＰＯを用いた。（Ｑ 安定性試験 （ａ） 室温での安定性 ＴＢＰＧおよびＴＰＧのそれぞれ５つの試料を密閉した
容器内で室温下に３６力月間保存した。

保存期間終了後、つぎの項目について調べた。

（ｉ）味、（１１）臭い、（１［Ｄクロマトグラフィー
、（Ｖ）赤外線吸収スペクトル 物理化学的観点からはＴＢＰＧおよびＴＰＧともになん
らの変化も認められなかったが、感覚受容性の性質に関
してはＴＰＯにはかなりの変化が認められた。

（ｂ） ギヤレット（ＧａｒｒｅＯの方法による等温
の安定性 促進安定性の試験を、（１）プラスチック性のスクリュ
ーキャブで密閉されたガラスの小ビンに封入した粉末お
よび（１［）プラスチックスクリユーキャブで密閉され
た２０ｍ１容量のガラス容器内に封した水溶液（粉末５
００■を水１０ＴＬｌに溶解せしめたもの）を用いて行
なった。

物質の劣化による不純物生成は薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）によって確認した。

試験条件および結果を第１０表にまとめて示す。

なおＴＢＰＧの劣化によって生じたものはＴＢＰＧの加
水分解生成物、すなわち ＴＰＧと考えられる。

（ｃ） 光に対する安定性 粉末状のＴＢＰＧを６０ワツトのランプの下で３力月間
露光した力５．変化は認められなかった。

これに対しＴＰＯを同じ条件で露光したところ、劣化し
て強い黄色に変化し、また不快な臭いと味が認められた
。

（ｄ） 湿気に対する安定性 ＴＢＰＧおよびＴＰＧを、密閉されていない小ビンの中
にそれぞれ採り、相対湿度を９０％として室温または５
０℃で１力月間保存した。

その結果を第１１表に示す。（ｅ） 溶液状態での安
定性 （［）酸性溶液中 ＴＢＰＧまたはＴＰＯを０．ｌＮ−ＨＣｌ水溶液中で１
０％溶液となるように溶かし、６０℃で５日間放置した
が、両者とも殆んど変化は認められなかった。

（ｉｊ）アルカリ性溶液中 ＴＢＰＧまたはＴＰＯを０．ｌＮ−ＮａＯＨ水溶液中で
１０％溶液となるように溶かし、６０℃で５日間放置し
たところ、両者に劣化が認められた。

（ｉｉｉ） 酸化性溶液中 ３％過酸化水素水中でＴＢＰＧまたは ＴＰＧを２力月間放置したところ、両者ともかなり分解
したが、その分解の度合は ＴＰＧのほうが犬であった。

ＩＶ） 還元性溶液中 ＴＢＰＧまたはＴＰＯを２５１ｎＩ？／ｒｕｌ含有する
水溶液、。

硫酸ナトリウムを加え、２時間加熱還流を行なった。

その結果、ＴＢＰＧには物理化学的変化または感覚受容
性の変化は認められなかったが、ＴＰＧにはかなりの物
理化学的変化および感覚受容性の変化が認められた。

本発明の化合物は適当なキャリヤー、賦形剤などを加え
て、経口投与、静脈内注射、直腸内投与などに好適な種
々の形態に製剤した医薬組成物とすることができる。

その具体例をあげると（１） Ｔ Ｂ ｐ ｅを有効
成分として５００■を含有するカプセル、錠剤、糖衣錠 （ｉｉ）ＴＢＰＧを２５０■、５００■または１０００
■含有する静脈内注射用またはエアゾール吸入投与用の
小ビン （ｍ）ＴＢＰＧを２％、３％または４％の濃度で含有す
るシロップ Ｑｙ） Ｔ Ｂ Ｐ Ｇを４００■含有する成人用の
座薬（Ｖ）ＴＢＰＧを２００■含有する小児中の座薬（
ｖｌ出産直後の婦人用のＴＢＰＧを１００■含有する座
薬 （Ｖｉｉ）ＴＢＰＧを４％以上の濃度で含有する顆粒を
封入してなる小袋 などがあげられる。

ＴＢＰＧの分析結果を以下にあげる。

元素分析値” １５Ｈ１９ＮＳ ０７（分子量３５７と
して） 理論値％：Ｃ５０，４２Ｈ５，３２ Ｎ３．９２ ８８．９０ 実測値（至）：Ｃ５０，３Ｌ Ｈ５，３８Ｎ３．８４
８８．７８ 赤外線吸収スペクトル（ヌジョール）： ３３５０（Ｎ−Ｈ）、３５００〜２６００（０−Ｈ）、
１７４０（チオエステルの Ｃ−０）、１６７０（カルボン酸のＣ＝Ｏ）、１６３０
（アミド基の０−０）ＣｒｒＬ−１核磁気共鳴吸収スペ
クトル（測定溶媒： ＣＤＣｌ３およびＤＭＳＯ−ｄ６、内部標準：ＴＭＳ）
：δ値１．５ （ｄ１３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ）、３．９ （
Ｓ、９Ｈ，３個の０ＣＨ３）、４．０（ｄ、２Ｈ，−Ｃ
Ｈ２−）、４．５（ｑ。

Ｉ ＨｌＣＨ−−ＣＨ３）、５．７〜６．３ （ｍ１０
Ｈ）、７．２（ｓ、２Ｈ，芳香環水素）、７．３〜７．
６ （ｍ１ＮＨ’）ｐｐｍ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 で表わされる２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
   ルチオ）プロピオニルグリシン。 で表わされる２−チオプロピオニルグリシンと式で表わ
   される３、４．５−１−リメトキシベンゾイイルクロラ
   イドを塩基の存在下で反応させることからなる式（Ｉ）
   ： で表わされる２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
   ルチオ）プロピオニルグリシンの製造法。 ３ 反応を水溶媒中で行なうことを特徴とする特許請求
   の範囲第２項記載の製造法。 ４ 前記塩基が炭酸カリウムまたは炭酸ナト’Ｊウムで
   ある特許請求の範囲第２項または第３項記載の製造法。 ５ 式（Ｉ）： で表わされる２−（３，４，５−１−リメトキシベンゾ
   イルチオ）プロピオニルグリシンを有効成分とする亜急
   性気管支炎および慢性気管支炎の治療剤。 ６ 薬理学的に許容しうるキャリヤーまたは賦形剤を用
   いて経口投与、静脈内注射または直腸内投与に好適な形
   態に製剤されている特許請求の範囲第５項記載の治療剤
   。 で表わされる２−（３，４，５−１−リメトキシベンヅ
   イルチオ）プロピオニルグリシンを有効成分とする急性
   肝炎および慢性肝炎の治療剤。 ８ 薬理学的に許容しつるキャリヤーまたは賦形剤を用
   いて経口投与、静脈内注射または直腸内投与に好適な形
   態に製剤されている特許請求の範囲第７項記載の治療剤
   。