CH647787A5 - Procede d'obtention d'extraits de lierre grimpant, extraits obtenus et compositions pharmaceutiques. - Google Patents

Procede d'obtention d'extraits de lierre grimpant, extraits obtenus et compositions pharmaceutiques. Download PDF

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CH647787A5
CH647787A5 CH5153/80A CH515380A CH647787A5 CH 647787 A5 CH647787 A5 CH 647787A5 CH 5153/80 A CH5153/80 A CH 5153/80A CH 515380 A CH515380 A CH 515380A CH 647787 A5 CH647787 A5 CH 647787A5
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extract
active
ivy
antiparasitic
titrating
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Guy Balansard
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Synthelabo
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Description

La présente invention concerne l'obtention, à partir de lierre grimpant, d'un extrait consistant en un mélange complexe de sapo-is nines titrant à environ 60% d'hédérasaponine C, puis l'obtention d'un extrait consistant en saponines purifiées titrant à 90% en hédé-rasaponine C, et enfin l'obtention d'a-hédérine.
Le procédé selon l'invention consiste à préparer, dans un premier temps, un extrait de saponines titrant à environ 60%. A cet effet, on 20 effectue d'abord une lixiviation de la poudre de lierre à l'aide d'acétone ou d'un solvant présentant une constante diélectrique identique à celle de l'acétone, par exemple un mélange acétate d'éthyle/alcanol tel que méthanol ou éthanol. La poudre épuisée par le solvant est ensuite séchée. On effectue alors une seconde lixiviation avec du mé-25 thanol pur.
On concentre la solution que l'on traite avec du charbon activé neutre, puis on filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute alors au filtrat de l'éther éthylique ou un mélange de solvants ayant une polarité identique à celle de l'éther, par exemple un 30 mélange chloroforme/acétate d'éthyle, afin de précipiter l'extrait de saponines. Cet extrait est repris par du méthanol pur, filtré et séché, de préférence sous pression réduite ou par atomisation.
Le produit ainsi obtenu est un mélange complexe de saponines contenant environ 60% d'hédérasaponine C. Ce complexe de 35 couleur jaune est très soluble dans l'eau et le méthanol et peu soluble dans l'éthanol.
En Chromatographie sur couche mince sur gel de silice, avec pour solvant un mélange benzène 65/méthanol 35/acide acétique 10 et comme révélateur une solution à 1% de vanilline dans de l'acide sul-40 furique, on met en évidence différentes taches colorées, dont en particulier celle de l'hédérasaponine C colorée en brun-noir.
Selon le procédé de l'invention, dans un second temps, on prépare un extrait titré à 90% en hédérasaponine C. A cet effet, on traite le précédent extrait à 60% d'hédérasaponine C sur une colonne d'alu-45 mine en éluant avec du méthanol pur.
On recueille l'éluat qui contient au minimum 90% d'hêdérasapo-
50
"dGlu
1
dGlu
(I)
lIBhamn.
CH3 CHJOH
Selon le procédé de l'invention, on prépare enfin l'a-hédérine ou ses sels alcalins à partir de l'extrait précédent par saponification à l'aide de soude ou de potasse, de formule:
60
65
1.Rhannu.-1.Arabin.
COOH
(II)
HOCH
3
647 787
Les trois substances, obtenues à chaque stade du procédé de l'invention, ont été étudiées quant à leur activité antifongique et antiparasitaire in vitro et in vivo.
L'exemple suivant illustre le procédé de l'invention.
Exemple:
1. On traite 25 kg de poudre de lierre grimpant avec 1201 d'acétone. On concentre et sèche. On obtient une masse visqueuse vert foncé pesant environ 1000 g. On sèche.
On ajoute 1101 de méthanol pur. On concentre sous pression réduite jusqu'à 25 1. On agite avec 100 à 200 g de charbon activé neutre. On filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite à 101 environ. On ajoute aux 10 1 de filtrat 20 1 d'éther éthylique. On obtient un précipité On ajoute au filtrat, concentré à 6 1, 20 1 d'éther éthylique. Il se forme un précipité P2 que l'on réunit avec le précipité Pj. On reprend les précipités par 101 de méthanol pur, on filtre et on sèche sous pression réduite. On obtient 1,5 à 2 kg d'extrait contenant 60% d'hédérasaponine C.
2. La séparation sur colonne d'alumine afin d'obtenir l'extrait contenant 90% d'hédérasaponine C est effectuée de la manière suivante:
On disperse 1 kg d'alumine neutre W20o dans du méthanol pur. On la place alors dans la colonne. On élue avec du méthanol pur jusqu'à ce que l'éluat soit parfaitement limpide. On introduit alors 300 g de l'extrait précédent dilués dans 21 de méthanol pur. On élue avec du méthanol pur. On recueille 41 d'éluat que l'on évapore sous pression réduite. On obtient 190 g d'extrait contenant au minimum 90% d'hédérasaponine C.
3. On traite l'extrait à 90% d'hédérasaponine C, en milieu aqueux, par NaOH ou KOH 2N, à chaud pendant 1 h. On acidifie et lave le précipité. On le reprend par du méthanol pur. On filtre et sèche. On obtient l'a-hédérine.
Les extraits de lierre grimpant obtenus selon le procédé de l'invention, l'extrait titré à 60% en hédérasaponine C, l'extrait titré à 90% en hédérasaponine C et l'a-hédérine, se sont révélés être actifs en tant qu'antiparasitaires et antifongiques.
La toxicité des extraits a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale.
La DL50 (24 h) varie de 2000 à 3200 mg. La DL50 (8 d) varie de 1500 à 2500 mg.
Activité antiparasitaire
L'activité anthelminthique et l'activité protozoocide des extraits de l'invention ont été étudiées.
1. L'activité anthelminthique vis-à-vis des cestodes, des némato-des et des trématodes a été déterminée in vitro et in vivo.
1.1 L'activité à l'égard des cestodes a été étudiée sur le tasnia de la souris:
Essai in vitro:
Les Hymenolepis nana vaer .fraterna sont récupérés par dissection de l'intestin grêle des souris parasitées, et sont placés dans un milieu de Sen et Hawking à l'étuve à 37°.
L'essai consiste à mettre en contact les différentes dilutions des produits à essayer avec les vers maintenus en survie et à déterminer la dose létale après 24 h.
On opère par rapport à:
— 1 lot de vers non traités qui doivent survivre plusieurs jours,
— 1 lot de vers traités par des produits de référence, hêlênine et santonine.
Essai in vivo:
Il consiste à faire ingérer à la souris parasitée des doses variables de produits à tester et de contrôler dans les fèces l'émission des œufs A' Hymenolepis.
On évalue la guérison en effectuant une numération des œufs par gramme de selle. Cette numération doit être négative en fin de traitement.
Pour avoir la certitude que le déparasitage est total, on réalise après autopsie une dissection de l'intestin de la souris afin de s'assurer qu'il n'y a plus de vers ou encore qu'ils sont tous morts.
Les substances de référence utilisées dans le test in vz'vo'sont la mépacrine et l'hélénine.
Les résultats des essais in vitro sont exprimés en doses létales DL100 après 24 h, c'est-à-dire en quantités de produits suffisantes pour tuer 100% des cestodes au bout de 24 h.
Les résultats des essais in vivo indiquent le pourcentage de déparasitage obtenu pour les quantités indiquées.
In vitro
Substance
DL100 (24 h)
Og/ml)
Hélénine (substance de référence)
50
Santonine (substance de référence)
100
a-Hédérine
100
Extrait à 90%
1
Extrait à 60%
5
In vivo
Substance
Dose
% de déparasitage
- (mg/kg)
Mépacrine
220
100
Hélénine
300
60
a-Hédérine
400
20
Extrait à 90%
400
30
Extrait à 60%
400
60
1.2 L'activité nématicide a été étudiée sur Syphacia obvelata de la souris.
On effectue les tests in vitro et in vivo de la même manière que ceux qui ont été pratiqués pour la recherche de l'activité tsenicide. Les produits de référence sont ici la santonine et l'hélénine in vitro et la pipérazine et l'hélénine in vivo.
In vitro
Substance
DL100 (24 h)
(lig/ml)
Hélénine
10
Santonine
100
a-Hédérine
1
Extrait à 90%
5
Extrait à 60%
5
In vivo
Substance
Dose
% de déparasitage
(mg/kg)
Citrate de pipérazine
200
90
Hélénine
300
80
a-Hédérine
400
10
Extrait à 90%
400
30
Extrait à 60%
400
70
1.3 L'activité à l'égard des trématodes a été étudiée à l'égard des douves in vitro et in vivo.
Essai in vitro:
Les douves Fasciola hepatica (grande douve) et Dicrocoelium lan-ceolatum (petite douve) sont récoltées aussitôt après l'abattage des
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647 787
ovins et des bovins parasités, par dissection des canaux biliaires et hépatiques de ces animaux. Ces vers sont directement placés dans le milieu de survie de Benex modifié par Cavier, à l'étuve à 37".
Les produits à tester sont mis en contact à différentes concentrations et on détermine la dose létale (DL100) après 24 h; les substances de référence sont l'hélénine et la santonine.
Essai in vivo sur des ovins parasités:
On contrôle au préalable, par une numératin des œufs de douves dans les fèces, le taux d'infestation des moutons à traiter. Puis on fait ingérer aux animaux, à l'aide d'un pistolet doseur placé au fond de la gorge, trois doses successives des différents produits à 8 d d'intervalle. La durée du traitement est donc de 3 semaines.
Pendant tout le temps du traitement, on contrôle par numération la diminution des œufs dans les fèces jusqu'à disparition. Enfin, pour s'assurer de la guérison, on abat les moutons et on recherche la disparition des douves dans les canaux hépatiques et biliaires, ce qui est la preuve irréfutable de l'activité douvicide des produits essayés.
Les résultats sont exprimés de la même manière que dans les essais précédents:
In vitro
a) Sur Fasciola hepatica
Substance
DLjoo (24 h)
(Hg/ml)
Santonine
100
Hélénine
10
a-Hédérine
5
Extrait à 90%
5
Extrait à 60%
1
b) Sur Dicrocoelium lanceolatum
Substance
DL100 (24 h)
(Hg/ml)
Santonine
50
Hélénine
10
a-Hédérine
10
Extrait à 90%
5
Extrait à 60%
500
In vivo:
Trois cures de 800 mg/kg à 8 d d'intervalle ont été faites sur des moutons parasités par la petite douve (Dicrocoelium lanceolatum). Avec l'a-hédérine, il y a diminution des œufs dans les fèces alors que, avec les deux extraits de 60 à 90% en hédérasaponine C, il y a disparition totale des œufs.
Le contrôle après autopsie a montré qu'il y avait effectivement disparition des douves ou que les douves étaient mortes lorsque les animaux avaient été traités à l'aide des deux extraits à 60 et à 90%.
2. L'activité protozoocide a été étudiée à l'égard des protozoaires intestinaux (amibes) et à l'égard des Trichomonas intestinalis.
L'activité des substances est étudiée sur deux tests:
— Inhibition au départ des cultures
On détermine la concentration minimale inhibitrice (CMI), c'est-à-dire la plus petite quantité de produit qui, introduite dans le milieu de culture avant ensemencement, arrête complètement le développement de la culture après un délai de contact de 72 h à 37°.
— Action létale sur une culture de 48 h
On détermine la plus petite quantité de produit à étudier qui, introduite dans une culture de 2 d en pleine croissance, est susceptible de tuer tous les protozoaires (amibes ou Trichomonas) après une incubation de 48 h à 37°.
Ces deux tests sont menés en parallèle avec un produit de référence connu, le métronidazole.
4
Pour ces tests, on a effectué un contrôle de l'activité des produits en réalisant des rétrocultures à partir des milieux où les protozoaires ont été tués. Ces rétrocultures négatives ont confirmé l'activité des produits essayés.
5 Les résultats sont les suivants:
Substance
CMI (ng/ml)
Métronidazole
5
a-Hédérine
50
Extrait à 90%
> 10
Extrait à 60%
> 10
15 Activité antifongique
L'activité a été étudiée sur les levures et les dermatophytes.
1. L'activité sur les levures (Candida albicans) a été étudiée in vitro et in vivo.
20 In vitro:
On met en culture la levure de Candida albicans sur le milieu de Sabouraud liquide à double concentration d'une suspension de 10e cellules.
On met en contact une quantité déterminée de cet inoculum avec 25 des doses décroissantes des dilutions des produits à tester. La lecture se fait après 24 h d'incubation à 37°.
Les tubes dans lesquels les produits ont agi restent limpides. On contrôle cette activité antifongique en pratiquant des rétrocultures qui, 72 h après incubation à l'étuve à 37°, doivent rester négatives. 30 La substance de référence est l'amphotéricine B.
In vivo:
L'étude est effectuée sur la souris.
Après épilation dorsale des souris et exposition aux UV pour en-35 traîner une réaction inflammatoire, on réalise un abcès candidosique sous-cutané en inoculant 0,25 ml d'une culture diluée au Vio de Candida albicans.
2 d plus tard, on commence le traitement en répartissant les souris en différents lots qui recevront des concentrations différentes 40 de produits à tester par ingestion forcée à l'aide d'une sonde stomacale. Ce traitement est mené en parallèle avec un produit de référence, l'amphotéricine B. Le temps de traitement est de 10 d.
La guérison se manifeste par la disparition progressive des abcès candidosiques.
45 Les témoins non traités conservent ces abcès pendant plus d'un mois.
Les résultats sont exprimés en concentrations minimales d'inhibition (CMI) pour le test in vitro.
Substance
CMI (ng/ml)
Amphotéricine B
2,5
a-Hédérine
500
Extrait à 90%
> 50
Extrait à 60%
> 50
Pour le test in vivo, on détermine la disparition ou non de l'abcès sous-cutané provoqué chez la souris.
«o — L'abcès persiste plus d'un mois chez les animaux non traités.
— L'abcès persiste chez les animaux traités par 2,5 mg/kg d'am-photéricine B, mais un nouveau traitement pendant 10 d permet la disparition de l'abcès.
— Les trois substances de l'invention, l'a-hédérine, les extraits à 65 90% et 60% d'hédérasaponine C, à la dose de 50 mg/kg/d pendant
. 10 d, entraînent la disparition des abcès dans tous les cas.
2. L'activité sur les dermatophytes a été étudiée in vitro sur le Mi-crosporum canis.
5
647 787
La mise en culture du dermatophyte est effectuée de la manière suivante:
L'inoculum est une dilution au Vio dans de l'eau stérile d'une culture de 7 d. Chaque tube reçoit 0,1 ml de cette dilution, 1 ml de milieu de Sabouraud double concentration et 1 ml de dilution des s produits.
La lecture de l'activité antifongique sera faite au bout de 7 d. On recherche l'inhibition de croissance dans les différents tubes.
Lorsque cette inhibition est constatée, on procède à une rétroculture pour contrôle et la lecture sera faite 15 d après; la négativité de cette io rétroculture confirme alors l'activité antifongique du produit.
La substance de référence est l'amphotéricine B.
Les résultats sont exprimés en CMI
15
Les résultats des essais précédents montrent que les substances obtenues selon l'invention sont des médicaments à activité antiparasitaire et antifongique.
Les substances obtenues par le procédé de l'invention, l'a-hédé-rine, l'extrait de lierre à 90% d'hédérasaponine C et l'extrait de lierre à 60% d'hédérasaponine C, peuvent être utilisées pour le traitement des affections parasitaires et fongiques, en thérapeutique humaine et vétérinaire.
Les substances peuvent être présentées sous toute forme appropriée pour l'administration par voie locale, orale ou parentérale, en association avec tout excipient approprié, par exemple sous forme de comprimés, gélules, capsules, solutions buvables et injectables, poudres lyophilisées, crèmes, lotions, etc.
A titre d'exemple, les gélules peuvent avoir la composition suivante:
200 mg de l'extrait à 60% d'hédérasaponine C,
20 mg de mannitol,
35 mg de cellulose microcristalline,
5 mg de stéarate de magnésium, pour une gélule N° 1.
Substance
CMI (ng/ml)
Amphotéricine B a-Hédérine
2,5 50
r

Claims (10)

647787
1. Rharom. -1 .Arabin.
HOCH2 -"3
1. Procédé d'obtention d'extraits de lierre grimpant, actifs en tant qu'agents antiparasitaires et antifongiques et consistant en un mélange complexe de saponines titrant à environ 60% d'hédérasa-ponine C, caractérisé en ce que l'on effectue une lixiviation de la poudre de lierre à l'aide d'acétone ou d'un solvant présentant une constante diélectrique identique à celle de l'acétone, on sèche la poudre épuisée par le solvant, on effectue une seconde lixiviation avec du méthanol pur, on concentre la solution que l'on traite avec du charbon activé neutre, puis on filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite, on ajoute au filtrat de l'éther éthylique ou un mélange de solvants de polarité identique à celle de l'éther pour précipiter l'extrait de saponines, on reprend ce dernier par du méthanol pur, on le filtre et sèche, obtenant ainsi l'extrait désiré.
2. Procédé d'obtention d'extraits de lierre grimpant, actifs en tant qu'agents antiparasitaires et antifongiques et consistant en un mélange complexe de saponines titrant à 90% d'hédérasaponine C, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, un extrait titrant à environ 60% d'hédérasaponine C, de dGlu
I
dGlu l.'Rhanm.
tration orale sous forme de gélules, en vue de l'administration paren-térale sous forme de solutions injectables éventuellement lyophilisées, en vue de l'administration topique sous forme de pommades, de collyres ou de solutés.
CH,
ch2oh et on traite cet extrait sur une colonne d'alumine en éluant avec du méthanol pur.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé d'obtention d'a-hédérine ou de ses sels alcalins, actifs en tant qu'agents antiparasitaires et antifongiques, à partir de lierre grimpant, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 2, un extrait consistant en un mélange complexe de saponines titrant à 90% d'hédérasaponine C, on saponifie cet extrait à l'aide de soude ou de potasse et on isole l'a-traitement-hédérine de formule:
,CH,
COOH
(II)
4. Extrait de lierre grimpant actif en tant qu'agent antiparasitaire et antifongique et consistant en un mélange complexe de saponines titrant à environ 60% d'hédérasaponine C, obtenu par le procédé selon la revendication 1.
5. Extrait de lierre grimpant actif en tant qu'agent antiparasitaire et antifongique et consistant en un mélange complexe de saponines titrant à 90% d'hédérasaponine C, obtenu par le procédé selon la revendication 2.
6. a-Hédorine et ses sels alcalins, actifs en tant qu'agent antiparasitaire et antifongique, obtenus par le procédé selon la revendication 3.
7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un extrait de lierre grimpant selon la revendication 4.
8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un extrait de lierre grimpant selon la revendication 5.
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif de l'a-hédérine ou l'un de ses sels alcalins selon la revendication 6.
10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 7, 8 ou 9, caractérisée en ce qu'elle est présentée en vue de l'adminisîo On a déjà préparé des extraits de lierre (Hedera) et plus particulièrement de lierre grimpant (Hedera hélix) par extraction à l'aide d'eau et/ou d'alcool.
CH5153/80A 1979-07-05 1980-07-04 Procede d'obtention d'extraits de lierre grimpant, extraits obtenus et compositions pharmaceutiques. CH647787A5 (fr)

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