CH647958A5 - Verfahren zur herstellung von mikrokapseln enthaltend eine pharmazeutisch aktive verbindung. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von mikrokapseln enthaltend eine pharmazeutisch aktive verbindung. Download PDF

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CH647958A5
CH647958A5 CH448/82A CH44882A CH647958A5 CH 647958 A5 CH647958 A5 CH 647958A5 CH 448/82 A CH448/82 A CH 448/82A CH 44882 A CH44882 A CH 44882A CH 647958 A5 CH647958 A5 CH 647958A5
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Masayoshi Samejima
Goichi Hirata
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Tanabe Seiyaku Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, die eine pharmazeutisch aktive Verbindung enthalten und beispielsweise im Magen-Darm-Trakt löslich sind.
Es ist bekannt, Mikrokapseln unter Ausnutzung der Vorteile der Phasentrennung eines polymeren Beschichtungsmaterials in Lösung in einem organischen Lösungsmittel herzustellen. Beispielsweise werden Sulfamethizol enthaltende Mikrokapseln hergestellt durch Coacervation von Carboxymethyl-äthylcellulose und einem im Darm löslichen polymeren Beschichtungsmaterial aus einer Lösung in Äthylacetat in Gegenwart von Polymilchsäure, wie von M. Nakano et al., «International Journal of Pharmacology», 4 (1980), S. 291-298, Verlag Elsevier/North-Holland Biomedicai Press, beschrieben. Ausserdem wird Kalium-penicillin V mikroverkapselt mit polymeren Beschichtungsmaterialien, wie solchen, die im Magen, Darm oder in beiden löslich sind, durch Zusatz eines organischen nicht-Lösungsmittels zu ei2
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ner das genannte polymere Beschichtungsmaterial und das Penicillin in Teilchenform als Kernmaterial enthaltenden Dispersion, um flüssig/flüssig-Phasentrennung des Polymers auf den Teilchen des Kernmaterials und um diese herum zu erzielen, wie in der JP-OS 55820/1974 beschrieben. Für industrielle Herstellung von Mikrokapseln sind jedoch diese bekannten Methoden noch unbefriedigend, da es schwierig ist, die beschichteten Teilchen auf Grund von deren Haftung und Agglomeration in loser Form zu gewinnen. Wenn beispielsweise in der genannten Methode von Nakano Carboxymethyl-äthylcellulose in einem Mengenanteil von nicht weniger als 0,1 g/ml des organischen Lösungsmittels eingesetzt wird, koagulieren die aus der Lösung des organischen Lösungsmittels abgetrennten Teilchen des polymeren Beschichtungsmaterials mit den festen Teilchen des Kernmaterials und es ist praktisch unmöglich, daraus frei fliessende, voneinander getrennte Mikrokapseln zu gewinnen.
Als Alternative zu den vorstehend genannten Methoden wird in der US-PS 3 336 155 ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln beschrieben, wobei die flüssig/flüssig-Phasentrennung eines polymeren Beschichtungsmaterials, beispielsweise eines Styrol/Maleinsäure-Copolymers oder von Polyvinylacetat, in Gegenwart eines Mineralsilikats erfolgt. Da jedoch in diesem Verfahren der grosse Überschuss von beispielsweise 2,5-5 g des Mineralsilikats pro g polyme-rem Beschichtungsmaterial intermittierend während der Mi-kroverkapselungsstufe, d.h. der Zugabe eines organischen nicht-Lösungsmittels zu einer das polymere Beschichtungsmaterial und das Kernmaterial enthaltenden Dispersion zugegeben werden muss, wird das Mineralsilikat unvermeidlich in die Kapselwände der Mikrokapseln eingebracht. Durch diesen Einschluss von Mineralsilikat in die Kapselwände wird es schwierig, Mikrokapseln mit kompaktem Wandgefü-ge zu erhalten und die Wandeigenschaften des polymeren Beschichtungsmaterials, wie Undurchlässigkeit, Flexibilität, Stabilität und dergleichen, werden nachteilig beeinträchtigt. Da ausserdem das Mineralsilikat, das ohne in die Kapselwände eingebracht zu werden in der Dispersion verbleibt, in feinverteilter Form mit dem polymeren Beschichtungsmaterial beschichtet wird, werden die den Wirkstoff als Kernmaterial enthaltenden Mikrokapseln durch diejenigen des Silikats verunreinigt.
Durch ausgedehnte Forschung zur Herstellung von Mikrokapseln unter Verwendung eines im Darm löslichen oder von anderen, im Magen-Darm-Trakt löslichem polymeren Beschichtungsmaterial wurde gefunden, dass freifliessende Mikrokapseln einheitlicher Teilchengrösse erhältlich sind durch Phasentrennung-Ausflockung des genannten polymeren Beschichtungsmaterials in Gegenwart von Äthylcellulose, und auch dass die genannte im Phasentrennungssystem vorhandene Äthylcellulose die Koagulation des polymeren Beschichtungsmaterials oder die Haftung oder Agglomeration der Mikrokapseln auf ein Minimum herabsetzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren.
Im erfindungsgemässen Verfahren kann als wandbildendes Material eine grosse Anzahl verschiedener polymerer Be-schichtungsmaterialien zum Einsatz gelangen. Geeignete polymere Beschichtungsmaterialien sind beispielsweise solche, die im Darmsaft löslich sind, d.h. in wässeriger Flüssigkeit bei einem pH-Wert von nicht weniger als 5. Bevorzugte derartige Materialien sind Carboxyalkyl-alkylcellulose wie Carboxymethyl-äthylcellulose; organische Dicarbonsäure-ester, wie solche von Phthal- und Succinsäure und Alkylcellulose, Hydroxyalkyl-alkylcellulose oder Celluloseacetat, wie Methylcellulose-, Hydroxypropyl-methylcellulose-, Hy-droxyäthyl-äthylcellulose-phthalat, Celluloseacetat-succinat und -phthalat; Copolymere aus einer Alkenylcarbonsäure
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und einem Alkylester solcher Säure, wie solche aus Methacrylsäure und Methacrylat oder Acrylat; Copolymere aus einer Alkenylcarbonsäure und zwei Alkylestern solcher Säure, wie aus Methacrylsäure, Methacrylat, Methylmethacry-lat, Methacrylsäure, Methylmethacrylat, Octylacrylat.
Andere für die Wandbildung im erfindungsgemässen Verfahren geeignete Materialien sind beispielsweise wasserunlösliche, säurelösliche polymere Beschichtungsmaterialien, d.h. polymere Beschichtungsmaterialien, die in wässeriger Lösung bei einem pH-Wert von nicht mehr als 5 löslich sind; bevorzugte derartige polymere Beschichtungsmaterialien sind Copolymere aus (A) Dialkyl-aminoalkylestern von Alkenylcarbonsäure und (B) einem oder zwei Ester(n) von Alkenylcarbonsäure, wie Copolymere aus Dimethyl-amino-äthyl-methacrylat und Methylmethacrylat und gegebenenfalls Butyl-methacrylat; sowie Polyvinylacetal-dialkylamino-acetat, wie Polyvinylacetal-diäthyl-aminoacetat. Weitere für die Wandbildung im erfindungsgemässen Verfahren geeignete polymere Beschichtungsmaterialien sind amphotäre Materialien, die in wässeriger Lösung bei einem pH-Wert von nicht weniger als 6 und nicht höher als 4,5 löslich sind. Bevorzugte derartige amphotäre polymere Beschichtungsmaterialien sind Copolymere aus (A) Vinylpyridin oder Alkylvinylpyridin, (B) Alkenylcarbonsäure und (C) einem Monomer aus der Gruppe von Acrylnitril, Styrol und einem Alkylester von Alkenylcarbonsäure, wie 2-vinylpyridin, Methacrylsäure und Methacrylat; 2-methyl-5-vinylpyridin, Methacrylsäure und Methacrylat; 2-vinyl-5-äthylpyridin, Methacrylsäure, Styrol; 2-vinylpyridin, Methacrylsäure, Acrylnitril; 2-vinyl-5-äthylpyridin, Methacrylsäure, Methacrylat. Weitere, für das erfindungsgemässe Verfahren geeignete polymere Beschichtungsmaterialien sind beispielsweise in Darmflüssigkeit lösliche Polymermaterialien wie Stärkeace-tat-, Polyvinylalkohol-, Polyvinylbutylat-, Polyvinylaceto-acetal-phthalat, Copolymere aus Vinylacetat oder Vinylbu-tyläther und Maleinsäureanhydrid, aus Styrol und Malein-säure-monoester, aus Styrol, Maleinsäureanhydrid und Ma-leinsäure-monolaurylester, sowie aus Styrol und Acrylsäure; in Wasser unlösliche, säurelösliche polymere Beschichtungsmaterialien wie Benzyl-aminomethyl-, Diäthylamino-methyl-, Piperidyl/äthyl/hydroxyäthyl-cellulose, Cellulose-acetat-diäthylaminoacetat, Celluloseacetat/dibutylamino/ hydroxy-propyläther, Vinyldiäthylamin/Vinylacetat-, Vinyl-benzylamin/Vinylacetat-, Vinylpiperidylacetoacetal/Vinyl-acetat-, Copolymer, Polyvinylacetal/diäthylaminoacetat, Po-lydimethylaminoäthyl-methacrylat, Polydiäthylaminome-thylstyrol; amphotäre polymere Beschichtungsmaterialien wie Carboxymethyl-piperidyl-stärke, Carboxymethyl(ben-zylamino)cellulose, Poly-2-(vinylphenyl)-glycin und N-Vinylglycin/Styrol-Copolymer.
Für die erfindungsgemässe Herstellung der Mikrokapseln wird das polymere Beschichtungsmaterial vorzugsweise in einem Mengenanteil von 0,02-10 g, insbesondere 0,1-5 g, pro Gramm Kernmaterial eingesetzt.
Bei der erfindungsgemässen Herstellung von Mikrokapseln unter Verwendung der vorstehend angeführten polymeren Beschichtungsmaterialien wird zur Verhinderung der Koagulation des polymeren Beschichtungsmaterials und der Haftung oder Agglomeration der Mikrokapseln zweckmässig eine Äthylcellulose mit einem Äthoxygehalt von 44-55 Gew.-% eingesetzt. Vorzugsweise beträgt die Viskosität der genannten Äthylcellulose, gemessen bei 25 °C, an einer 5 gew.-%igen Lösung in 3:1 oder 4:1 Toluol/Äthanol 3-500 mPa.s, insbesondere 40-350 mPa.s. Vorzugsweise beträgt der Mengenanteil Äthylcellulose 0,05-5 g, insbesondere 0,1-2 g, pro Gramm des eingesetzten polymeren Beschichtungsmaterials.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können belie3
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bige pharmazeutisch wirksame Verbindungen als Kernmaterial für die Mikrokapseln eingesetzt werden. Diese Verbindungen können fest, gelförmig oder halbfest sein. Für die Herstellung einer homogenen Dispersion für die Mikrover-kapselung beträgt die Teilchengrösse der pharmazeutisch aktiven Verbindung vorzugsweise 5-1000 um, insbesondere 50-500 (am. Für Mikroverkapselung geeignete Festkörper sind beispielsweise Vitamine, wie Ascorbinsäure; Aminosäuren, wie Kalium und Magnesium-Aspartat; Mineralien, wie Kaliumchlorid; antimikrobielle Mittel wie das Kaliumsalz von Benzylpenicillin, Sulfomethizol; Antitumormittel, wie 5-fluoruracil, Bleomycin-hydrochlorid; metabolische Mittel, wie Glutathion; kardiovaskuläre Mittel, wie Diltiazem-hydrochlorid; Analgetika, wie Acetylsalicylsäure; AntiHistamine, wie Diphenhydramin-hydrochlorid, neuro-psychotrope Mittel, wie Calcium-N-(y,y-dihydroxy-ß,ß-dimethylbutyryl)-y-aminobutyrat; Mittel zur Behandlung des Verdauungstraktes, wie Methylmethionin-sulfonium-chlorid, Di-(2-thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidili-den)methan-methylbromid, gefälltes Calciumcarbonat, 2-di-methylamino-2-phenylbutyl-3,4,5-trimethoxybenzoat-hydrogenmaleat; Mittel zur Behandlung der Atmungsorgane, wie Trimethochinol-hydrochlorid. Für die Mikroverkapselung geeignete halbfeste Körper sind beispielsweise Auf-schlämmungen von 30 Gew.% Natriumpolyacrylat, 40 Gew.% Wasser und 30 Gew.% 5-fluoruracil. Gelförmige, für die Mikroverkapselung geeignete Verbindungen sind beispielsweise Dextrangel, in welchem ein Arzneimittel, beispielsweise Methylmethionin-sulfoniumchlorid adsorbiert ist, formalinbehandeltes Gelatinegel, in welchem ein Arzneimittel, beispielsweise Sulfamethomidin, dispergiert ist.
Im erfindungsgemässen Verfahren kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, welches das polymere Beschichtungsmaterial und die Äthylcellulose, nicht jedoch die pharmazeutisch aktive Verbindung als Kernmaterial löst. Geeignete derartige Lösungsmittel sind beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe mit 1-3 C-Atomen, wie Chloroform, Tetrachlormethan, Methylen- und Äthylendichlorid; Alkanole mit 1-4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, Iso-propanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser; Alkanone mit 1-5 C-Atomen, wie Aceton, Methyläthylketon; Alkanol und Äthylacetat, 2-methoxy-, 2-äthoxy- und 2-butoxyätha-nol, Diäthylenglycol, Dioxan, Dimethylformamid, Epichlor-hydrin, Trimethyl- und Triäthyl-phosphat, Tetrahydrofu-ran, Diacetonalkohol.
Für die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden das polymere Beschichtungsmaterial und die Äthylcellulose zweckmässig in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel gelöst und die als Kernmaterial verwendete, teilchenförmige, pharmazeutisch aktive Verbindung in dieser Lösung durch Rühren dispergiert. Vorzugsweise werden das polymere Beschichtungsmaterial und die Äthylcellulose in solchen Mengenanteilen eingesetzt, dass die Konzentration des polymeren Beschichtungsmaterials in der Lösung 0,1-40 Gew.%, insbesondere 2-20 Gew.%, und diejenige der Äthylcellulose 0,1-20 Gew.%, insbesondere 0,2-10 Gew.% beträgt.
Das nicht-Lösungsmittel wird dann der Dispersion des Kernmaterials graduell zugegeben, um flüssig/flüssig-Phasentrennung des polymeren Beschichtungsmaterials zu erzielen. Die Temperatur ist im erfindungsgemässen Verfahren nicht kritisch und die erwähnten Verfahrensschritte können bei jeder beliebigen Temperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, nicht-Lösungsmittels, bzw. des Gemischs davon ausgeführt werden.
Die hier verwendete Bezeichnung «nicht-Lösungsmittel» bezieht sich auf eine organische Flüssigkeit, die mit dem Lösungsmittel mischbar ist und kein Lösungsmittel für das polymere Beschichtungsmaterial und das Kernmaterial darstellt. Geeignete derartige nicht-Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie n-Heptan und -Hexan, Cyclo-hexan, Cyclohexen, Petroläther; Äther wie Äthyläther, Iso-propyläther. Ausserdem kann in Abhängigkeit vom jeweiligen polymeren Beschichtungsmaterial auch Aceton als nicht-Lösungsmittel eingesetzt werden. Der Mengenanteil des nicht-Lösungsmittels kann in weitem Bereich variieren in Abhängigkeit vom Lösungsmittel und dem polymeren Beschichtungsmaterial, wobei jedoch im allgemeinen ein Mengenanteil von 6 ml/ml Lösungsmittel bevorzugt wird.
Durch graduellen Zusatz des nicht-Lösungsmittels zur Dispersion des Kernmaterials scheidet das polymere Beschichtungsmaterial aus der Dispersion aus und bildet eine Flüssigphase oder ein Gel, die, bzw. das sich auf den Teilchen des Kernmaterials und um diese Teilchen herum ablagert und dabei nach weiterer Zugabe vom nicht-Lösungsmittel eine nahtlose und vollständige Wandung bildet, Bei Ausführung dieser Mikroverkapselung wird durch die Äthylcellulose erfolgreich die Agglomeration der Mikrokapseln verhindert, da jede sich bildende Kapsel durch eine an der Oberfläche jeder Kapsel gebildete Absorptionsschicht aus Äthylcellulose geschützt wird.
Im erfindungsgemässen Verfahren kann in Kombination mit der Äthylcellulose zusätzlich ein Plastifizierungsmittel eingesetzt werden. Geeignete derartige Plastifizierungsmittel sind beispielsweise Ester von Alkansäuren mit 10-18 C-Atomen mit Glycerin oder Acetylglycerin, wie Glycerin-monocaprylat, -monolaurat, -monooleat, Acetylglycerin-monostearat; Organopolysiloxane wie Dimethylpolysiloxan, Methylphenylpolysiloxan und Silicon/Glykol-Copolymer; Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Glycerin-monoacetat, -diacetat, -triacetat, Polyvinylacetat, Polymilchsäure. Vorzugsweise beträgt der Mengenanteil derartiger Plastifizierungsmittel 0,01-1,0 g/g polymerem Beschichtungsmaterial. Es wird auch bevorzugt, ein solches Plastifizierungsmittel der Dispersion des Kernmaterials vor der Zugabe des nichtLösungsmittels zuzusetzen, zweckmässig in einer Konzentration von bei - 300 g/1.
Die so erhaltenen Mikrokapseln können auf konventionelle Art gewonnen werden, beispielsweise durch Dekantieren, Zentrifugiren, Abfiltrieren. Ausserdem können pharmazeutisch aktive Verbindung enthaltende Mikrokapseln, die praktisch frei sind von Äthylcellulose leicht erhalten werden durch Waschen der erhaltenen Mikrokapseln in einem Gemisch des nicht-Lösungsmittels und eines organischen Lösungsmittels, das Äthylcellulose, nicht jedoch das Kernmaterial und das polymere Beschichtungsmaterial löst. Ge-wünschtenfalls können die erhaltenen Mikrokapseln weiterhin mit dem nicht-Lösungsmittel gewaschen werden.
Nach dem beschriebenen Verfahren werden mit hoher Ausbeute Mikrokapseln einheitlicher Teilchengrösse erhalten, die als Granulat oder Pulver verwendet werden können, da Äthylcellulose auf der Oberfläche der sich bildenden Kapseln, die durch Ausflockung des polymeren Beschichtungsmaterials auf der Oberfläche des teilchenförmigen Kernmaterials gebildet werden, absorbiert wird, bevor das abgelagerte polymere Beschichtungsmaterial fest wird, sodass jede Mikrokapsel wirksam gegen Agglomeration zu grossen Klumpen aus tausenden von individuellen Kapseln geschützt wird. Ausserdem können leicht von Äthylcellulose befreite Mikrokapseln erhalten werden durch Abwaschen der an der Kapseloberfläche absorbierten Äthylcellulose wie vorstehend beschrieben. Das beschriebene Verfahren kann unter Vermeidung von Brand- und/oder Explosionsgefahr des Lösungsmittels ausgeführt werden, da es unterhalb Zimmertemperatur und wenn benötigt sogar bei einer Temperatur unter 0 °C glatt verläuft. Bei Verwendung von Äthylcel-
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lulose in Kombination mit einem Plastifizierungsmittel wirkt letzteres zur Erhöhung der Viskoelastizität oder Flexibilität des polymeren Beschichtungsmaterials durch Einbringung eines geringen Mengenanteils des Plastifizierungsmittels in die Kapselwände. Eine solcherart erhöhte Viskoelastizität 5 dient zur Verbesserung der Wandeigenschaften des auf dem teilchenförmigen Kernmaterial abgelagerten polymeren Beschichtungsmaterials, d. h. zur Bildung der freifliessenden, voneinander getrennten Mikrokapseln mit kompakter und vollständiger Struktur der Wandung. 10
Im nachstehenden werden praktische und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung erläutert. Die hier verwendete Bezeichnung «Alkyl» bezieht sich auf Alkyl mit 1-8, vorzugsweise 1-4 C-Atomen. Andererseits bezieht sich die hier verwendete Bezeichnung «Alkenyl» auf solches mit 3-5, 15 vorzugsweise 3 oder 4 C-Atomen.
Versuch A
Trimethochinol-hydrochlorid (ehem. Bezeichnung: 1-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid-monohydrat) enthaltende Mikrokapseln wurden hergestellt wie nachstehend beschrieben.
Dann wurden die Ausbeute an Mikrokapseln, der Mengenanteil der in den Kapseln enthaltenen aktiven Verbindung, 25 die prozentuale Freisetzungsrate der aktiven Verbindung in künstlichem Magensaft und die zur vollständigen Freisetzung der aktiven Verbindung aus den Mikrokapseln in einer
Pufferlösung von pH-Wert 6,8 benötigte Zeitdauer bestimmt.
(i) Kernmaterial:
Trimethochinol-hydrochlorid einer Teilchengrösse von
350-420 um.
(ii) Herstellung der Mikrokapseln:
180 g Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat mit einem Methoxygehalt von 20 Gew.%, Hydroxypropylgehalt von 7 Gew.%, Carboxybenzoylgehalt von 31 Gew.%, das in Wasser bei einem pH-Wert nicht unterhalb 5,5 löslich ist, und ein in der nachstehenden Tabelle 1 angegebener Mengenanteil Äthylcellulose und eines Plastifizierungsmittels, wurden in 21 Aceton gelöst. In der erhaltenen Lösung wurden 300 g des vorstehend angeführten Kernmaterials dispergiert und dann wurden graduell unter Rühren bei 400/min über einen Zeitraum von 120 min verteilt 41 Cyclohexan in die Dispersion eingerührt. Die dabei gebildeten Mikrokapseln wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Mikrokapseln wurden durch ein JIS (Japanischer Industrie Standard) Standardsieb mit 500 um Maschenöff-nung und dann durch ein JIS Standardsieb mit Maschenöffnung 105 |xm gesiebt. Die Mikrokapseln, welche durch das erste Sieb, jedoch nicht durch das zweite Sieb gingen, wurden gesammelt, wobei Trimethochinol-hydrochlorid als Wirksubstanz enthaltende Mikrokapseln erhalten wurden, welche dem Standard «feines Granulat» gemäss «The Phar-macopoeia of Japan» 9. Ed. entsprachen.
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Tabelle 1
Versuch Mengenanteil
Aethylcellulose 1) (Viskosität mPa.s) g
Plastifizierungsmittel und Mengenanteil davon, g
Lösungsmittel zum Waschen Ausbeute an Mikro-d. Mikrokapseln kapseln, g 2)
a b
Blindversuch
120
(100)
120
(100)
120
(100)
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(100)
Glycerintriacetat 70 Aceton Cyclohexan (1:2), 473 und Cyclohexan wie oben 461
Propylenglykol 35 Polyvinylacetat 60
Chloroform Cyclohexan 469 (1:2) und Cyclohexan Aceton Cyclohecan (1:2) 464 und Cyclohexan
Auf Grund von Agglomeration der Kapseln konnten keine voneinander getrennte Mikrokapseln erhalten werden.
Anmerkungen:
1) Aethylcellulose mit 48,5 Gew.-% Aethoxygehalt. Viskositätsbestimmung bei 25°C in 5 gew.%iger Lösung in 4:1 Toluol/Aethanol.
2) Gewichtsanteil der dem Normstandard «feines Granulat» entsprechenden Mikrokapseln.
(iii) Einfluss der Kapselwand auf die Freisetzung von aktiver Verbindung aus den Mikrokapseln:
Die unter (ii) erhaltenen Mikrokapseln wurden unter Rühren während 3 h mit künstlichem Magensaft gemäss «The Pharmacopoeia of Japan», 9. Ed. vermischt. Danach wurde die prozentuale Freisetzungsrate der aktiven Verbindung Trimethochinol-hydrochlorid in den künstlichen Magensaft aus dem tatsächlichen, aus den Mikrokapseln freigesetzten Mengenanteil errechnet. Andererseits wurde die Dauer der vollständigen Freisetzung der aktiven Verbindung aus den Mikrokapseln bestimmt, in dem die Mikrokapseln mit einer Standardpufferlösung von pH-Wert 6,8 gemäss «British Pharmacopoeia» (1973) vermischt und die zur Freisetzung von 100% der aktiven Verbindung aus den Mikrokapseln benötigte Zeitdauer gemessen wurde.
Aus der nachstehenden Tabelle 2 geht hervor, dass nach dem erfindungsgemässen Verfahren Mikrokapseln in hoher Ausbeute erhältlich sind. Ausserdem zeigen die so hergestellten Mikrokapseln hervorragende Eigenschaften der in Darmflüssigkeit löslichen Wandungen, da sie langsame Freisetzung der aktiven Verbindung im künstlichen Magensaft, jedoch rapide Freisetzung in der Pufferlösung von pH-Wert 6,8 zeigten.
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Versuch Gehalt Trimethochinol- Ausbeute In künstlichem Magensaft Zeitdauer für hydrochlorid/Mikro- Mikrokapseln % 1) freigesetzte aktive vollständige Frei kapsel Gew.% Komponente, Gew.% Setzung min
Erfindungsgemäss a
62,5
98,6
4,2
38
b
63,7
97,8
10,8
24
c
62,6
97,9
2,1
46
d
63,9
98,9
8,4
40
V ergleichsversuch e 2) 62,5 0 100 <27
Anmerkungen:
1) Die Ausbeute an Mikrokapseln wurde nach der nachstehenden Formel errechnet:
Y = ^ x Yobs b worin a den prozentualen Mengenanteil aktive Verbindung in den Mikrokapseln,
b den verwendeten Gesamtanteil an aktiver Verbindung in g,
Y Ausbeute und
Yobs die Ausbeute in g von Mikrokapseln, welche dem Normstandard «feine Granulat» entsprechen, bedeuten.
2) Da im Vergleichsversuch keine dem Normstandard «feine Granulat» entsprechenden Mikrokapseln erhältlich waren, wurden für die Auswertung die agglomerierten Mikrokapseln als solche eingesetzt.
Versuch B
Glutathion als aktive Verbindung enthaltende Mikrokapseln wurden hergestellt wie nachstehend beschrieben. Dann wurden die Ausbeute an Mikrokapseln, der Gehalt an aktiver Verbindung in den Mikrokapseln, die Zeitdauer für vollständige Freisetzung der in den Mikrokapseln enthaltenden aktiven Verbindung in künstlichem Magensaft und die Zeitdauer für die Freisetzung von 50% der in den Mikrokapseln insgesamt enthaltenen aktiven Verbindung in einer Pufferlösung von pH-Wert 6,0 bestimmt.
/
(i) Kernmaterial:
20 Gewichtsteile einer wässerigen, 150 g/1 Methylcellulo-se enthaltenden Lösung wurden einem Gemisch von 40 Gewichtsteilen Glutathion und 57 Gewichtsteilen Lactose zugesetzt und das Gemisch wurde granuliert und auf konventionelle Art getrocknet. Das erhaltene Granulat einer Teilchengrösse von 350-420 (im wurde dann als Kernmaterial verwendet.
(ii) Herstellung der Mikrokapseln:
180 g eines Copolymers aus 2-methyl-5-vinylpyridin, Methacrylat und Methacrylsäure im Molverhältnis 2,4:1,9:1, das in Wasser von pH-Wert unterhalb 4 oder oberhalb 7, dazwischen jedoch nicht löslich ist, und 100 g Äthylcellulose mit einem Äthoxygehalt von 48-50 Gew.%, wurden in 21 Methanol gelöst und in der erhaltenen Lösung 300 g des Glutathion enthaltenden Granulats dispergiert. Der erhaltenen Dispersion wurden graduell 21 Aceton und 81 n-Hexan zugesetzt. Die so gebildeten Mikrokapseln wurden abfiltriert, mit einem 1:2-Gemisch von Aceton und n-Hexan und danach mit n-Hexan gewaschen.
Nach Trocknung wurden 467 g der Standardnorm «feines Granulat» entsprechende Mikrokapseln nach dem in
Versuch 1 beschriebenen Verfahren ausgesiebt. Für Vergleichszwecke wurden auf gleiche Art, jedoch ohne Mitverwendung von Äthylcellulose, Glutathion enthaltende Mikrokapseln hergestellt, die jedoch zu grossen Klumpen aus mehreren Tausend einzelnen Kapseln agglomerierten, wobei kei-35 ne dem Normstandard «feines Granulat» entsprechenden Mikrokapseln erhalten werden konnten.
(iii) Bestimmung der Freisetzungs-Zeitdauer:
Gemäss (ii) hergestellte Mikrokapseln wurden mit vor-40 stehend beschriebenem künstlichen Magensaft vermischt und bei 37 °C gerührt. Der im Verlaufe der Zeit aus den Mikrokapseln freigesetzte Mengenanteil aktiver Verbindung wurde laufend überwacht und aus den Resultaten die Zeitdauer für die vollständige Freisetzung des gesamten Gehal-45 tes an aktiver Verbindung geschätzt.
Andererseits wurde die zur Freisetzung von 50% des gesamten Inhaltes an aktiver Verbindung aus den Mikrokapseln benötigte Zeitdauer bestimmt, indem die Mikrokapseln mit der vorstehend beschriebenen Standard-Pufferlösung 50 von pH-Wert 6,0 getaucht wurden und der für die Freisetzung von 50% des Wirkstoffgehaltes benötigte Zeitdauer gemessen wurde.
Aus der nachstehenden Tabelle 3 geht hervor, dass die 55 Glutathion enthaltenden Mikrokapseln nach dem erfindungsgemässen Verfahren mit hoher Ausbeute erhalten wurden. Die solcherart unter Verwendung des Copolymers aus 2-methyl-5-vinyl-pyridin, Methacrylat und Methacrylsäure, das sowohl im Magen- wie auch im Darmsaft löslich ist, als 60 Wandbildungsmaterial erhaltenen Mikrokapseln waren in einer Pufferlösung mit pH-Wert 6,0 ziemlich stabil. Dies lässt darauf schliessen, dass diese Mikrokapseln bei oraler Verabreichung in der Mundhöhle praktisch nichts von der aktiven Verbindung freisetzen.
65
7
647 958
Versuch Viskosität der
Ausbeute an Mikro
Gehalt an Glut
Zeitdauer der Frei
Geschmack
Aethylcellulose kapseln, %
athion in den Mi setzung von
mPa.s
krokapseln Gew.%
100% min
50% min
1)
2)
3)
4)
5)
Erfindungsgemäss
a 10
96,1
26,9
<2
40
(-)
b 20
95,0
26,7
<2
58
(-)
c 45
96,9
25,2
<5
75
(-)
d 100
97,3
25,0
^5
70
(-)
Vergleichsversuch
(+)
e 6)
0
25,1
^2
15
Anmerkungen:
1) Viskositätsmessung der Aethylcellulose wie unter Tabelle 1 angegeben.
2) Ausbeute an Mikrokapseln errechnet wie unter Tabelle 2 angegeben.
3) Zeitdauer zur Freisetzung des gesamten Gehalts an aktiver Verbindung in künstlichem Magensaft.
4) Zeitdauer der Freisetzung von 50% des Gesamtinhaltes in Pufferlösung von pH-Wert 6,0.
5) (—) = geschmacklos (+) = bitter
6) Da im Vergleichsversuch keine Mikrokapseln nach dem Normstandard «feines Granulat» erhalten werden konnten, wurden für die Auswertung die erhaltenen agglomerierten Mikrokapseln als solche eingesetzt.
Beispiel 1
180 g eines Copolymers aus Methacrylat, Methacrylsäure und Methylmethacrylat im Molverhältnis 1:1,2:1,2, 180 g Acetyl-glycerin-monostearat und 120 g Äthylcellulose mit einem Äthoxygehalt von 48,5 Gew.%, gemessen bei 25 °C an einer 5 gew.%igen Lösung in einem 4:1-Gemisch von To-luol/Äthanol von 45 mPa.s wurden in 21 Äthanol gelöst. In der erhaltenen Lösung wurden 300 g Glutathion einer Teilchengrösse von 350-420 um dispergiert und die Dispersion wurde unter Rühren bei 400/min graduell mit 41 Cyclohexan versetzt. Die so gebildeten Mikrokapseln wurden abfiltriert mit einem 1:3-Gemisch von Äthanol/Cyclohexan und dann mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Nach Absieben durch ein JIS-Standardsieb mit 500 |tm Maschenweite wurden 464 g Glutathion enthaltende Mikrokapseln mit dem Normstandard «feines Granulat» erhalten. Der Mengenanteil Glutathion in den Mikrokapseln betrug 62,7 Gew.%. Wie vorstehend beschrieben ausgeführte Bestimmungen der Freisetzung der aktiven Komponente aus den Mikrokapseln in künstlichem Magensaft sowie der für die vollständige Freisetzung des gesamten Inhalts an aktiver Verbindung aus den Mikrokapseln in der genannten Standard-Pufferlösung von pH-Wert 6,8 benötigten Zeitdauer ergaben 15 Gew.%, bzw. < 28 min.
Beispiel 2
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen wurden Mikrokapseln mit der Ausnahme hergestellt, dass an Stelle des Copolymers aus Methacrylat, Methacrylsäure und Methyl-methacrylat 180 g Celluloseacetat-phthalat mit einem Acetylgehalt von 21,8 Gew.% und einem Carboxybenzoyl-gehalt von 32,5 Gew.%, und 35 g Polyäthylenglykol 1500 zum Einsatz gelangten. Es wurden 461 g Glutathion enthaltende Mikrokapseln, die dem Normstandard «feines Granulat» entsprachen, erhalten. Der Mengenanteil Glutathion in den Mikrokapseln betrug 63,0 Gew.%. Gleiche Bestimmungen der Freisetzung der aktiven Verbindung aus den Mikrokapseln im künstlichen Magensaft und der für die vollständige Freisetzung des gesamten Inhaltes an aktiver Verbindung aus den Mikrokapseln in einer Standard-Pufferlösung von pH-Wert 6,8 ergaben 17 Gew.%, bzw. 34 min.
Beispiel 3
180 g eines Copolymers aus 2-vinylpyridin, Methacrylat und Methacrylsäure im Molverhältnis 1:2:1,120 g Äthylcel-30 lulose mit gleichem Äthoxygehalt und gleicher Viskosität, wie in Beispiel 1 angegeben, und 144 g Glycerin-monocapry-lat, wurden in 21 Methanol gelöst. In der erhaltenen Lösung wurden 300 g Alloprinol (chemische Bezeichnung: 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol) einer Teilchengrösse von 35 74—177 (im dispergiert. In die erhaltene Dispersion wurden unter Rühren bei 400/min 21 Aceton und danach 8 1 n-Hexan eingetropft. Die so gebildeten Mikrokapseln wurden . abfiltriert mit einem 1:2-Gemisch von Aceton/n-Hexan und dann mit n-Hexan gewaschen und getrocknet. Dann wurden 40 die Mikrokapseln durch ein JIS-Standardsieb mit 350 (im Maschenweite abgesiebt, wobei 469 g Alloprinol enthaltende Mikrokapseln erhalten wurden, welche dem Normstandard «Pulver» gemäss «The Pharmacopoeia of Japan» 9. Ed. entsprachen.
45 Der Mengenanteil des in den Mikrokapseln als aktive Verbindung enthaltenen Alloprinols betrug 62,7 Gew.%. Auf gleiche Art wie vorstehend beschrieben wurden die für die vollständige Freisetzung der aktiven Verbindung aus den Mikrokapseln in künstlichem Magensaft und die für die so Freisetzung von 50% des Gesamtinhaltes an aktiver Verbindung aus den Mikrokapseln in einer Standard-Pufferlösung von pH-Wert 6,0 benötigte Zeitdauer bestimmt, welche ^ 5 min bzw. 90 min betrug.
55 Beispiel 4
180 g Polyvinylacetal-diäthyl-aminoacetat mit einem Stickstoffgehalt von 2,0 Gew.%, 100 g Äthylcellulose mit gleichem Äthoxygehalt und gleicher Viskosität wie in Beispiel 1 beschrieben und 70 g Glycerin-triacetat wurden in 21 60 Aceton gelöst. In der erhaltenen Lösung wurden 300 g eines Gemischs aus gleichen Gewichtsteilen Kalium- und Magne-sium-aspartat einer Teilchengrösse von 105-350 (im dispergiert. Die erhaltene Dispersion wurde auf — 20 CC gekühlt und unter Rühren mit 300/min graduell mit 351 Äthyläther 65 versetzt. Die so gebildeten Mikrokapseln wurden abfiltriert, mit einem 1:3-Gemisch von Aceton/Äthyläther und dann mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Dann wurden die Mikrokapseln durch ein JIS-Standardsieb mit 500 (im Ma-
647 958
sehen weite abgesiebt, wobei 471 g Aspartat als aktive Verbindung enthaltende Mikrokapseln erhalten wurden, die dem Normstandard «feines Granulat» entsprachen. Die Mengenanteile Kalium- bzw. Magnesium-aspartat in den Mikrokapseln betrugen 31,5 Gew.%, bzw. 31,7 Gew.%. Bestimmung der für vollständige Freisetzung des gesamten Gehaltes an aktiver Verbindung aus den Mikrokapseln in künstlichem Magensaft benötigten Zeitdauer ergab rg 4 min.
Beispiel 5
180 g Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat mit 22 Gew.% Methoxygehalt, 8 Gew.% Hydroxypropylgehalt und 24 Gew.% Carboxybenzoylgehalt, 120 g Äthylcellulose mit einem Äthoxygehalt von 48,5 Gew.%) und einer Viskosität, gemessen bei 25 °C an einer 5 gew.%igen Lösung in einem 4:1-Gemisch von Toluol/Äthanol, von 100 mPa.s und 100 g Dimethylpolysiloxan einer Viskosität, gemessen bei 25 °C, von 200 mm2/s, wurden in einem Gemisch von je 750 ml Aceton und Methanol und 900 ml Cyclohexan gelöst. In der erhaltenen Lösung wurden als Kernmaterial, bzw. aktive Verbindung 300 g Kaliumchlorid einer Teilchengrösse von 149-250 (im dispergiert. Die erhaltene Dispersion wurde graduell bei 5 °C unter Rühren bei 300/min 31 Cyclohexan zugegeben. Die so gebildeten Mikrokapseln wurden abfiltriert und mit einem 1:1:5-Gemisch von Methanol/Aceton/ Cyclohexan von 5 °C und dann mit n-Hexan gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Mikrokapseln wurden durch ein JIS-Standardsieb mit 350 (xm Maschenweite abgesiebt, wobei 472 g Kaliumchlorid als aktive Verbindung enthaltende Mikrokapseln erhalten wurden, die dem Normstandard «Pulver» entsprachen. Der Mengenanteil aktive Verbindung in den Mikrokapseln betrug 62,6 Gew.%. Wie vorstehend beschrieben ausgeführte Bestimmung der Freisetzung der aktiven Verbindung aus den Mikrokapseln in künstlichem Magensaft sowie der für die Freisetzung des gesamten Inhaltes der aktiven Verbindung aus den Mikrokapseln in einer Standard-Pufferlösung von pH-Wert 6,8 benötigte Zeitdauer ergaben 20 Gew.% bzw. :g 17 min.
Beispiel 6
200 g Carboxymethyl-äthylcellulose mit einem Substitutionsgrad von Äthoxygruppen/mol Glukose von 0,65,110 g Äthylcellulose mit gleichem Äthoxygehalt und gleicher Viskosität wie in Beispiel 1 angegeben, und 40 g Polymilchsäure, wurden in 21 Äthylacetat gelöst. In der erhaltenen Lösung wurden 300 g Sulfamethizol einer Teilchengrösse von 210-297 (im dispergiert. Nach Abkühlung der Dispersion auf —10 °C wurden unter Rühren bei 300/min graduell 51 Äthyläther gleicher Temperatur zugesetzt. Die so gebildeten Mikrokapseln wurden abfiltriert, bei —10 °C mit einem 1:2,5-Gemisch von Äthylacetat/Äthyläther und dann mit n-Hexan gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Mikrokapseln wurden durch ein JIS-Standardsieb mit 350 (im Maschenweite abgesiebt, wobei 520 g Sulfamethizol als aktive Verbindung enthaltende Mikrokapseln erhalten wurden, welche dem Normstandard «Pulver» entsprachen. Der Mengenanteil aktiver Verbindung in den Mikrokapseln betrug 56,1 Gew.%. Wie vorstehend beschrieben, wurden die Freisetzung von aktiver Verbindung aus den Mikrokapseln im künstlichen Magensaft und die für die vollständige Freisetzung der aktiven Verbindung aus den Mikrokapseln in einer Standard-Pufferlösung von pH-Wert 6,8 benötigte Zeitdauer bestimmt, wobei Werte von 2,1 Gew.%, bzw. ^ 21 min, ermittelt wurden.
Beispiel 7
Mikrokapseln wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen mit der Ausnahme hergestellt, dass anstelle des Copolymers aus Methacrylat, Methacrylsäure und Methylmethacrylat und Glycerin-monostearat 180 g eines Copolymers aus Methacrylat und Methacrylsäure im Molverhältnis 1:1 und 30 g Polymilchsäure verwendet wurden. Es wurden 480 g Glutathion als aktive Verbindung enthaltende Mikrokapseln erhalten, welche dem Normstandard «feines Granulat» entsprachen. Wie vorstehend beschrieben wurden die prozentuale Freisetzung der in den Mikrokapseln enthaltenen aktiven Verbindung in künstlichem Magensaft sowie die zur vollständigen Freisetzung der gesamten in den Mikrokapseln enthaltenen aktiven Verbindung in einer Standard-Pufferlösung von pH-Wert 6,8 benötigte Zeitdauer ermittelt, wobei Werte von 11 Gew.%, bzw. g 23 min ermittelt wurden.
Beispiel 8
240 g eines Copolymers aus Dimethylamino-äthyl-methacrylat und Methylmethacrylat im Molverhältnis 1:1 und 140 g Äthylcellulose mit 54,8 Gew.% Äthoxygehalt und einer bei 25 °C an einer 5 gew.%igen Lösung in einem 4:1-Gemisch von Toluol/Äthanol gemessenen Viskosität von 5 mPa.s, wurden in 21 eines 1:3,8-Gemischs von Aceton/ Cyclohexan gelöst. In der erhaltenen Lösung wurden 300 g Diltiazem-hydrochlorid einer Teilchengrösse von 210-297 Jim dispergiert. Der erhaltenen Dispersion wurden bei 40 °C unter Rühren bei 300/min graduell 401 Cyclohexan zugesetzt. Die so gebildeten Mikrokapseln wurden abfiltriert, bei 40 °C mit Cyclohexan und dann bei 6 °C mit n-Hexan gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Mikrokapseln wurden durch ein JIS-Standardsieb mit 350 um Maschenweite abgesiebt, wobei 534 g Diltiazem-hydrochlorid als aktive Verbindung enthaltende Mikrokapseln erhalten wurden, welche dem Normstandard «Pulver» entsprachen. Der Mengenanteil aktive Verbindung in den Mikrokapseln betrug 55,6 Gew.%. Wie vorstehend beschrieben, wurden die zur Freisetzung des gesamten Inhalts an aktiver Verbindung aus den Mikrokapseln in künstlichem Magensaft benötigte Zeitdauer und die zur Freisetzung von 50% des Gesamtinhaltes an aktiver Verbindung aus den Mikrokapseln in einer Standard-Puverlösung von pH-Wert 6,0 benötigte Zeitdauer bestimmt, wobei Werte von ^ 10 min, bzw. 70 min ermittelt wurden.
Beispiel 9
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen wurden Mikrokapseln mit den Ausnahmen hergestellt, dass an Stelle des Copolymers aus Methacrylat, Methacrylsäure und Methyl-methacrylat und Acetylglycerin-monostearat 180 g eines Copolymers aus Methacrylsäure und Methyl-methacrylat im Molverhältnis 1:1, und 20 g Glycerin-monoacetat verwendet wurden. Es wurden 466 g Glutathion als aktive Verbindung enthaltende Mikrokapseln erhalten, welche dem Normstandard «reines Granulat» entsprachen.
Beispiel 10
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen wurden Mikrokapseln mit den Ausnahmen hergestellt, dass an Stelle des Copolymers aus Methacrylat, Methacrylsäure und Me-thyl-methacrylat und Acetylglycerin-monostearat 180 g eines Copolymers aus Methacrylsäure und Methyl-methacrylat im Molverhältnis 1:2, und 20 g Glycerin-monoacetat verwendet wurden. Es wurden 470 g Glutathion als aktive Verbindung enthaltende Mikrokapseln erhalten, welche dem Normstandard «feines Granulat» entsprachen.
Beispiel 11
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen wurden mit den Ausnahmen Mikrokapseln hergestellt, dass an Stelle
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des Copolymers aus Methacrylat, Methacrylsäure und Methyl-methacrylat und Acetylglycerin-monostearat 180 g Methacrylsäure und Äthylacrylat im Mol Verhältnis 1:1, und 20 g Glycerindiacetat verwendet wurde. Es wurden 461 g Glutathion als aktive Verbindung enthaltende Mikrokapseln erhalten, welche dem Normstandard «feines Granulat» entsprachen.
Beispiel 12
200 g eines Copolymers aus 2-dimethylaminoäthyl-methacrylat, Methyl-methacrylat und Butyl-methacrylat im Molverhältnis 2:3:1, und 100 g Äthylcellulose mit 48,1 Gew.% Äthoxygehalt und einer bei 25 °C an einer 5 gew.%i647 958
gen Lösung in einem 4:1-Gemisch von Toluol/Äthanol gemessenen Viskosität von 200 mPa.s, wurden in 21 eines 1:1-Gemischs von Aceton/Isopropanol gelöst. In der erhaltenen Lösung wurden 300 g Glutathion einer Teilchengrösse von 149-297 |im dispergiert. Die erhaltene Dispersion wurde bei 5 °C unter Rühren bei 400/min graduell mit 81 n-Hexan versetzt. Die so gebildeten Mikrokapseln wurden abfiltriert, mit n-Hexan gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Mikrokapseln wurden durch ein JIS-Standardsieb mit 350 (im Maschenweite abgesiebt, wobei 490 g Glutathion als aktive Verbindung enthaltende Mikrokapseln erhalten wurden, welche dem Normstandard «Pulver» entsprachen.
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Claims (13)

647 958 PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, gekennzeichnet durch die Verfahrensschritte:
(i) Lösen eines polymeren Beschichtungsmaterials in Form eines in Wasser unlöslichen und in Säure löslichen Polymermaterials, eines im Darm löslichen Polymermaterials oder eines amphotären Polymermaterials und von Äthylcel-lulose in einem Lösungsmittel,
(ii) Dispergierung einer teilchenförmigen pharmazeutisch aktiven Verbindung in der erhaltenen Lösung,
(iii) Zusatz einer organischen, mit dem Lösungsmittel mischbaren Flüssigkeit, die für das polymere Beschichtungs-material und die pharmazeutisch aktive Verbindung kein Lösungsmittel darstellt zur Dispersion, und
(iv) Gewinnung der dabei gebildeten Mikrokapseln.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als polymeres Beschichtungsmaterial eine Carb-oxyalkyl-alkylcellulose, einen organischen Dicarbonsäure-ester einer Alkylcellulose, Hydroxyalkyl-alkylcellulose oder von Celluloseacetat, ein Copolymer aus einer Alkenylcar-bonsäure und einem Alkylester einer Alkenylcarbonsäure, ein Copolymer aus einer Alkenylcarbonsäure und zwei Al-kylestern einer Alkenylcarbonsäure, ein Copolymer aus (A) einem Dialkyl-aminoalkylester einer Alkenylcarbonsäure und (B) einem oder zwei Alkylester (n) einer Alkenylcarbonsäure, ein Polyvinylacetal-dialkyl-aminoacetat oder ein Copolymer aus (A) Vinylpyridin oder einem Alkylvinylpyridin, (B) einer Alkenylcarbonsäure und (C) einem Monomer aus der Gruppe von Acrylnitril, Styrol und einem Alkylester einer Alkenylcarbonsäure verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als polymeres Beschichtungsmaterial eine Carb-oxyalkyl-alkylcellulose, einen Phthal- oder Succinsäureester, einer Alkylcellulose, Hydroxyalkyl-alkylcellulose oder von Celluloseacetat, ein Copolymer aus Acryl- oder Methacryl-säure und einem Alkylester von Acryl- oder Methacrylsäure, ein Copolymer aus Acryl- oder Methacrylsäure, einem Al-kylacrylat und einem Alkyl-methacrylat, ein Copolymer aus (A) einem Dialkyl-aminoalkyl-methacrylat und (B) einem oder zwei Alkyl-methacrylat (en), ein Polyvinylacetal-dial-kylaminoacetat, oder ein Copolymer aus (A) Vinylpyridin oder einem Alkylvinylpyridin, (B) Acryl- oder Methacrylsäure und (C) einem Monomer aus der Gruppe von Acrylnitril, Styrol und einem Alkylester von Acryl- oder Methacrylsäure verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als polymeres Beschichtungsmaterial eine Carb-oxyalkyl-alkylcellulose, einen Phthalsäureester einer Hydroxyalkyl-alkylcellulose oder von Celluloseacetat, ein Copolymer aus Methacrylsäure und einem Alkyl-acrylat, ein Copolymer aus Methacrylsäure und einem Alkyl-methacry-lat, ein Copolymer aus Methacrylsäure, einem Alkyl-acrylat und einem Alkyl-methacrylat, ein Copolymer aus einem Di-alkyl-aminoäthyl-methacrylat, von Butyl-methacrylat und Methyl-methacrylat, ein Polyvinylacetal-bialkyl-aminoace-tat oder ein Copolymer aus (A) Vinylpyridin oder einem Alkylvinylpyridin, (B) Methacrylsäure und (C) einem Alkyl-acrylat verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die im polymeren Beschichtungsmaterial vorhandenen Alkylgruppen 1-4 C-Atome aufweisen.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als polymeres Beschichtungsmaterial Carboxymethyl-äthylcellulose, Celluloseacetat-phthalat, Hydroxypro-pyl-methylcellulose-phthalat, ein Copolymer aus Dimethyl-amino-äthyl-methacrylat, Methyl-methacrylat und Butyl-methacrylat, Polyvinylacetal-diäthyl-aminoacetat, ein Copolymer aus Methacrylsäure, Methacrylat und Methylmeth-
acrylat, ein Copolymer aus Methacrylsäure und Methyl-methacrylat, ein Copolymer aus Methacrylsäure und Athyl-acrylat, ein Copolymer aus 2-Vinylpyridin, Methacrylsäure und Methacrylat oder ein Copolymer aus 2-Methyl-5-vinyl-pyridin, Methacrylat und Methacrylsäure verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Äthylcellulose mit einem Äthoxygehalt von 44-55 Gew.-% verwendet, deren Viskosität, gemessen bei 25 °C an einer 5 gew.-%igen Lösimg in 3:1 oder 4:1 Toluol/Äthanol vorzugsweise 3-500 m Pa.s, insbesondere 40-350 m Pa.s beträgt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man das polymere Beschichtungsmaterial und die Äthylcellulose im Lösungsmittel löst, in der erhaltenen Lösung die teilchenförmige pharmazeutisch aktive Verbindung einer Teilchengrösse von 5-1000 p.m dispergiert und der erhaltenen Dispersion graduell die organische Flüssigkeit zusetzt, um auf den Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung und um diese Teilchen herum Wände aus dem polymeren Beschichtungsmaterial zu bilden.
9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man der Lösung des polymeren Beschichtungsmaterials und der Äthylcellulose ausserdem ein Plastifizierungsmittel zusetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Plastifizierungsmittel einen Ester einer Alkansäure mit 10-18 C-Atomen und Glycerin oder Acetylgly-cerin, ein Organopolysiloxan, Propylenglykol, Polyäthylen-glykol, Glycerin-monoacetat, -diacetat, -triacetat, Polyvinyl-acetat oder Polymilchsäure verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Plastifizierungsmittel ein Dialkylpolysil-oxan, wie Dimethylpolysiloxan, Acetylglycerin-monostearat oder Glycerin-monocaprylat verwendet.
12. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man das polymere Beschichtungsmaterial in einem Mengenateil von 0,02-10 g/g der pharmazeutisch wirksamen Verbindung, und die Äthylcellulose in einem Mengenanteil von 0,05-5 g/g des polymeren Beschichtungsmaterials einsetzt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9-12, dadurch gekennzeichnet, dass man das Plastifizierungsmittel in einem Mengenanteil von 0,01-1,0 g/g des polymeren Beschichtungsmaterials einsetzt.
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57197214A (en) * 1981-05-29 1982-12-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd Rapid-releasing microcapsule and its preparation
US4530840A (en) * 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
JPS5973529A (ja) * 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US5364620A (en) * 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US4612364A (en) * 1984-10-05 1986-09-16 Takeda Chemical Industries Method for producing formed product of high molecular compounds
US4867984A (en) * 1984-11-06 1989-09-19 Nagin K. Patel Drug in bead form and process for preparing same
BR8506634A (pt) * 1984-12-20 1986-09-09 Rhone Poulenc Sante Composicoes para o revestimento de aditivos alimentares destinados aos ruminantes e granulados sob forma de microcapsulas assim revestidos
SE458576B (sv) * 1985-06-20 1989-04-17 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en guar-gum produkt
US5238686A (en) * 1986-03-27 1993-08-24 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
JPS63188621A (ja) * 1987-01-30 1988-08-04 Taisho Pharmaceut Co Ltd 矯味経口製剤
JPS63287543A (ja) * 1987-05-19 1988-11-24 Eisai Co Ltd マイクロカプセルの製造方法
ZA885069B (en) * 1987-07-24 1989-03-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Sustained-release percutaneous preparations
US5219621A (en) * 1987-10-16 1993-06-15 Elan Corporation, Plc Methods of treatment with diltiazem formulations
US5051261A (en) * 1987-11-24 1991-09-24 Fmc Corporation Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition
US5344657A (en) * 1988-04-27 1994-09-06 Elf Sanofi Microbeads of diltiazem, a process for their manufacture and a substained-release pharmaceutical composition containing them
FR2630647B1 (fr) * 1988-04-27 1991-08-16 Sanofi Sa Microbilles de diltiazem, leur procede de fabrication et compositions pharmaceutiques a liberation prolongee les contenant
DE3900811A1 (de) * 1989-01-13 1990-07-19 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue arzneiform
US4992277A (en) * 1989-08-25 1991-02-12 Schering Corporation Immediate release diltiazem formulation
US5000962A (en) * 1989-08-25 1991-03-19 Schering Corporation Long acting diltiazem formulation
US5149775A (en) * 1991-01-25 1992-09-22 Eastman Kodak Company Method for purifying high molecular weight vinylpyridine/styrene polymers from solution
US5252337A (en) * 1991-06-25 1993-10-12 Eurand America, Inc. Controlled release calcium channel blocker microcapsules
GB2258613B (en) * 1991-08-12 1996-01-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical diltiazem formulation
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US7070806B2 (en) * 1992-01-27 2006-07-04 Purdue Pharma Lp Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
DE4223169C1 (de) * 1992-07-10 1993-11-25 Ferring Arzneimittel Gmbh Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe
AU4701593A (en) * 1993-07-22 1995-02-20 Esseti S.A.S. Laboratorio Chimico Farmaco Biologico Di A. Ievoli & C. Oral pharmaceutical compositions comprising reduced glutathion
JPH08277230A (ja) * 1993-12-27 1996-10-22 Sanei Touka Kk 粉末製剤及びその製造方法
DE9414065U1 (de) * 1994-08-31 1994-11-03 Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt Thermoplastischer Kunststoff für darmsaftlösliche Arznei-Umhüllungen
TW561064B (en) * 1998-03-05 2003-11-11 Sumitomo Chemical Co Method for microencapsulating of a solid substance
US20030180368A1 (en) * 1998-03-14 2003-09-25 Cenes Drug Delivery Limited Production of microparticles
JPH11322587A (ja) * 1998-05-18 1999-11-24 Sumitomo Chem Co Ltd 常温で固体の生理活性物質のマイクロカプセル化方法およびこの方法により得られるマイクロカプセル組成物
US6620571B2 (en) * 2000-03-17 2003-09-16 Eastman Kodak Company Method for producing microcapsules having improved wall characteristics
GB0012448D0 (en) 2000-05-24 2000-07-12 Astrazeneca Ab New process
US7223421B2 (en) * 2000-06-30 2007-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Teste masked pharmaceutical particles
GB0104752D0 (en) * 2001-02-27 2001-04-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
EP1469846A2 (de) * 2002-01-07 2004-10-27 Pharmacia Corporation Behandlung von schmerz, entzündung und entzündungsstörungen mit einer kombination aus einem selektiven cyclooxygenase-2-hemmer und aspirin
DE10306604A1 (de) * 2003-02-18 2004-08-26 Goldschmidt Ag Kosmetische Zubereitungen mit Wirkstoffen in Mikrokapseln
US8431141B2 (en) * 2007-10-29 2013-04-30 Ayman Boutros Alloplastic injectable dermal filler and methods of use thereof
US8475815B2 (en) 2007-10-29 2013-07-02 Ayman Boutros Alloplastic injectable dermal filler and methods of use thereof
US8709395B2 (en) 2007-10-29 2014-04-29 Ayman Boutros Method for repairing or replacing damaged tissue
US7910134B2 (en) * 2007-10-29 2011-03-22 Ayman Boutros Alloplastic injectable dermal filler and methods of use thereof
VN27088A1 (en) * 2008-07-31 2011-08-25 Feyecon Bv Microencapsulate and process for the manufacture thereof.
US8815228B2 (en) 2010-04-30 2014-08-26 Ayman Boutros Alloplastic injectable dermal filler and methods of use thereof
CN103893150B (zh) * 2014-03-28 2016-06-08 北京联合大学 一种青霉素v钾微囊及其制备方法
CA2936740C (en) 2014-10-31 2017-10-10 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
CN112403410B (zh) * 2020-11-09 2023-04-25 浙江省林业科学研究院 一种多用途的微胶囊制备装置及方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL262192A (de) * 1960-03-09
US3405070A (en) * 1961-01-30 1968-10-08 Ibm Process for preparation of microcapsules
NL282752A (de) * 1961-09-10
DE1249823B (de) * 1964-01-15 1967-09-14
JPS528795B2 (de) * 1971-12-30 1977-03-11
JPS4955820A (de) * 1972-10-06 1974-05-30
US4089800A (en) * 1975-04-04 1978-05-16 Ppg Industries, Inc. Method of preparing microcapsules

Also Published As

Publication number Publication date
IT8219161A0 (it) 1982-01-18
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FR2498084B1 (de) 1984-01-27
DE3201411C2 (de) 1989-06-08
GB2091203B (en) 1984-11-28
GB2091203A (en) 1982-07-28
JPS57120518A (en) 1982-07-27
JPS6111933B2 (de) 1986-04-05
DE3201411A1 (de) 1982-08-19
US4443497A (en) 1984-04-17

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