DE3201411C2

DE3201411C2 -

Info

Publication number: DE3201411C2
Application number: DE3201411A
Authority: DE
Inventors: Masayoshi Minoh Osaka Jp Samejima; Goichi Yawata Kyoto Jp Hirata
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1981-01-19
Filing date: 1982-01-19
Publication date: 1989-06-08
Also published as: IT1149471B; GB2091203A; JPS57120518A; JPS6111933B2; FR2498084A1; FR2498084B1; DE3201411A1; US4443497A; GB2091203B; CH647958A5; IT8219161A0

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln. Sie betrifft insbesondere die Herstellung von eine pharmazeutisch aktive Verbindung enthaltenden Mirkokapseln, die im gastrointestinalen Trakt löslich sind.

Es ist bekannt, Mikrokapseln unter Anwendung der Phasentrennung bei einem polymeren Überzugsmaterial in einer organischen Lösungsmittellösung herzustellen. Beispielsweise werden Mikrokapseln, die Sulfamethizol enthalten, hergetellt, indem man Carboxymethylethylzellulose, ein enterisches polymeres Überzugsmaterial aus einer Ethyl acetatlösung in Gegenwart von Polymilchsäure koacerviert (M. Nakano et al., International Journal of Pharmacology 4 (1980), 291-298, Elsevier/North-Holland Biomedical Press). Weiterhin hat man Penicillinkalium V mittels eines polymeren Überzugsmaterials, das im Magen, in den Eingeweiden oder in beiden löslich ist, mikroverkapselt, indem man einen organischen Nichtlöser zu einer Dispersion, die das polymere Überzugsmaterial und Teilchen des erwähnten Penicillins (Kernmaterial) enthielt, zugab, um dadurch eine Flüssig-Flüssig-Phasentrennung des Polymeren auf und um die Teilchen des Kernmaterials herum auszulösen (Fukushima et al., JA-OS 55 820/1974). Bei der technischen Herstellung von Mikrokapseln sind diese bekannten Verfahren jedoch noch unbefriedigend, weil man die überzogenen Teilchen aufgrund ihrer Adhäsion und Agglomeration nur schwer in diskreter Form gewinnen kann. Wendet man beispielsweise bei dem vorerwähnten, von M. Nakano et al. beschriebenen Verfahren Carboxymethylethylzellulose in einer Menge von nicht weniger als 0,1 g/ml des organischen Lösungsmittels an, so koagulieren die flüssigen Teilchen aus den von der organischen Lösungsmittellösung abgetrennten polymeren Überzugsmaterial mit den festen Teilchen des Kernmaterials und es ist nahezu unmöglich, frei fließende, diskrete Mikrokapseln daraus zu gewinnen.

Als Alternative zu den vorerwähnten Verfahren wird in US-PS 33 36 155 ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln beschrieben, bei dem man eine Flüssig-Flüssig- Phasentrennung eines polymeren Überzugsmaterials aus beispielsweise einem Styrol-Maleinsäure-Copolymer oder Polyvinylacetat in Gegenwart eines mineralischen Silikats durchführt. Da man jedoch bei diesem Verfahren einen großen Überschuß (z. B. 2,5 bis 5 g/g des verwendeten polymeren Überzugsmaterials) an dem mineralischen Silikat zwischenzeitlich während der Mikroverkapselungsstufe zusetzen muß (d. h. der Stufe, bei der man einen organischen Nichtlöser zu einer Dispersion, enthaltend das polymere Überzugsmaterial und die Kernmaterialien zugibt) wird das mineralische Silikat unvermeidlich in die Kapselwandlung der Mikrokapseln eingebaut.

Solche in die Kapselwandungen inkorporierten mineralischen Silikate erschweren es, Mikrokapseln mit einer kompakten Wandstruktur zu erhalten und ergeben eine Verschlechterung der Wandeigenschaften des polymeren Überzugsmaterials, wie Undurchlässigkeit, Flexibilität, Stabilität, usw. Da weiterhin das mineralische Silikat, das in der Dispersion zurückbleibt und nicht in die Kapselwandung inkorporiert wurde, sich in Form von feinen Teilchen abtrennt und als Überzug auf dem polymeren Über zugsmaterial vorliegen, sind die Mikrokapseln mit dem aktiven Bestandteil als Kernmaterial durch das Silikat verunreinigt.

US-PS 34 05 070 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, wobei Ethylzellulose als Wandmaterial verwendet wird. US-PS 32 05 175 offenbart Mikrokapseln, bei denen zwischen dem Kernmaterial und der Kapselwand aus hydrophilen, polymeren Materialien eine Zwischenschicht aus Ethylzellulose vorhanden ist.

Aufgrund von Untersuchungen für die Herstellung von Mikrokapseln unter Verwendung eines enterischen polymeren Überzugsmaterials oder anderer polymerer Überzugsmaterialien, die im gastrointestinalen Trakt löslich sind, wurde nun gefunden, daß man frei fließende Mikrokapseln mit gleichmäßiger Teilchengröße erhält, wenn man die Phasentrennung-Flokkulation des polymere Überzugsmaterials in Gegenwart von Ethylzellulose durchführt. Weiterhin wurde gefunden, daß durch die vorhandene Ethylzellulose in dem Phasentrennsystem die Koagulation des polymeren Überzugsmaterials oder die Adhäsion oder Agglomeration der Mikrokapseln minimalisiert wird.

Erfindungsgemäß werden pharmazeutisch aktive Verbindungen enthaltende Mikrokapseln, die im gastrointestinalen Trakt löslich sind, durch folgende Stufen hergestellt:

(i) Auflösen von polymerem Überzugsmaterial (wobei das Polymermaterial entweder ein wasserunlösliches, säurelösliches polymeres Überzugsmaterial, ein entsprechendes polymeres Überzugsmaterial oder ein amphoteres polymeres Überzugsmaterial ist) und Ethylzellulose in einem Lösungsmittel,
(ii) Dispergieren von pharmazeutisch aktiven Verbindungen in der Lösung,
(iii) Zugabe einer organischen Flüssigkeit, die mit dem Lösungsmittel mischbar ist und die das polymere Überzugsmaterial und die pharmazeutisch aktive Verbindung nicht auflöst, zu der Dispersion, und
(iv) Gewinnung der so gebildeten Mikrokapseln.

Man kann eine große Anzahl von verschiedenen polymeren Überzugsmaterialien als wandbildendes Material bei der vorliegenden Erfindung verwenden. Typische Beispiele für polymere Überzugsmaterialien sind enterische polymere Überzugsmaterialien, d. h. polymere Überzugsmaterialien, die in Wasser bei einem pH von nicht weniger als 5 löslich sind. Bevorzugte Beispiele für solche enterischen polymeren Überzugsmaterialien sind Carboxyalkyl · alkylzellulose (z. B. Carboxymethyl · ethylzellulose); organische Dikarbonsäureester, wie Phthalsäureester und Bernsteinsäureester der Alkylzellulose, Hydroxyalkyl · alkylzellulose oder Zelluloseacetat (z. B. Methylzellulosephthalat, Hydroxy propyl · methylzellulosephthalat, Hydroxyethyl · ethylzellulose phthalat, Zelluloseacetatsuccinat, Zelluloseacetatphthalat); Copolymere einer Alkylenkarbonsäure mit einem Alkylester der Alkenylkarbonsäure (z. B. Methacrylsäure-Methylmethacrylat- Copolymer, Methacrylsäure-Methacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer); und Copolymere aus einer Alkenylkarbonsäure und zwei Alkylestern der Alkenylkarbonsäure (z. B. Methacrylsäure-Methylacrylat- Methylmethacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Methylmethacrylat- Octylacrylat-Copolymer). Ein weiteres Beispiel für das wandbildende Material, das gemäß der Erfindung verwendet werden kann, sind wasserunlösliche, säurelösliche, poly mere Überzugsmaterialien (d. h. polymere Überzugsmaterialien die in Wasser bei einem pH von nicht höher als 5 löslich sind) und bevorzugte Beispiele für solche polymere Über zugsmaterialien schließen Copolymere aus (A) Dialkyl aminoalkylester von Alkenylkarbonsäuren und (B) ein oder zwei Alkylester von Alkenylkarbonsäure (beispielsweise Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Butyl methacrylat-Copolymer) ein, sowie Polyvinylacetaldialkyl aminoacetat (z. B. Polyvinylacetaldiethylaminoacetat). Ein amphoteres polymeres Überzugsmaterial, d. h. ein polymeres Überzugsmaterial, das in Wasser bei einem pH von nicht weniger als 6 oder bei einem pH von nicht mehr als 4,5 löslich ist, ist ein weiteres Beispiel für ein erfindungsgemäß verwendbares wandbildendes Material. Bevorzugte Beispiele für solche amphotere polymere Überzugsmaterialien sind Copolymere aus (A) Vinylpyridin oder Akylvinylpyridin. (B) Alkenylkarbonsäure und (C) einem Monomer, ausgewählt aus Acrylnitril, Styrol und einem Alkylester von Alkenylkarbonsäure (z. B. 2- Vinylpyridin-Methacrylsäure-Methylacrylat-Copolymer, 2- Methyl-5-vinylpyridin-Methacrylsäure-Methylacrylat-Copolymer, 2-Vinyl-5-ethylpyridin-Methacrylsäure-Styrol-Copolymer, 2-Vinylpyridin-Methacrylsäure-Acrylnitril-Copolymer, 2-Vinyl-5-ethylpyridin-Methacrylsäure-Methacrylat- Copolymer). Weitere Beispiele für polymere Überzugsmaterialien, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind enterische polymere Überzugsmaterialien, wie Stärke acetatphthalat, Polyvinylalkoholphthalat, Polyvinylbutylat phthalat, Polyvinylacetoacetalphthalat, Vinylacetat- Maleinsäureanhydrid-Copolymer. Vinylbutylether-Maleinsäure anhydrid-Copolymer, Styrol-Maleinsäuremonoester-Copolymer, Styrol-Maleinsäureanhydrid-Maleinsäuremonolaurylester- Copolymer und Styrol-Acrylsäure-Copolymer; wasserunlösliche, säurelösliche polymere Überzugsmaterialien, wie Benzylaminomethylzellulose, Diethylaminomethylzellulose, Piperidyl-ethyl-hydroxyethylzellulose, Zelluloseacetat- diethylaminoacetat, Zelluloseacetat-dibutylaminohydroxy- propylether, Vinyldiethylamino-Vinylacetat-Copolymer, Vinylbenzylamino-Vinylacetat-Copolmyer, Vinylpiperidyl- acetoacetal-Vinylacetat-Copolymer, Polyvinylacetal- diethylaminoacetat, Polymethylaminomethyl-Methacrylat und Polydiethylaminomethylstyrol; und amphotere polymere Überzugsmaterialien, wie Carboxymethyl-piperidylstärke, Carboxymethyl-(benzylamino)-zellulose, Poly-2- (vinylphenyl)-glyzin und N-Vinylglyzin-Styrol-Copolymer. Bei der erfindungsgemäßen Herstellung der Mikrokapseln wird bevorzugt, daß man diese polymeren Überzugsmaterialien in Mengen von etwa 0,02 bis etwa 10 g und insbesondere 0,1 bis etwa 5 g/g des verwendeten Kernmaterials anwendet.

Bei der Herstellung von Mikrokapseln unter Verwendung der vorerwähnten polymeren Überzugsmaterialien wurden Ethylzellulose mit einem Ethoxygehalt von etwa 44 bis etwa 55 G/G% erfolgreich verwendet, um ein Koagulieren des polymeren Überzugsmaterials und die Haftung der Agglomeration der einzelnen Mikrokapseln zu verhindern. Vorzugsweise soll die Viskosität der Ethylzellulose, gemessen bei 25°C, mit einer 5 G/G%igen Lösung in Toluol-Ethanol (3 : 1 oder 4 : 1) im Bereich von 3-500 mPas 3 bis 500 cP) und insbesondere 40-350 mPas (40 bis 350 cP) liegen. Es wird weiter bevorzugt, daß die Ethylzellulose in Mengen von etwa 0,05 bis etwa 5 g und insbesondere etwa 0,1 bis 2 g/g des polymeren Überzugsmaterials verwendet wird.

Jede beliebige pharmazeutisch aktive Verbindung (oder Arzneimittel) kann als Kernmaterial, das erfindungsgemäß mikroverkapselt wird, verwendet werden. Solche pharmazeutisch aktiven Verbindungen oder Arzneimittel, die mikroverkapselt werden sollen, können entweder in fester Form, als Gel oder in halbfester Form vorliegen. Zur Herstellung einer homogenen Disperion bei der Mikroverkapselungsstufe hat die pharmazeutisch aktive Verbindung oder das Arzneimittel vorzugsweise eine Teilchengröße von etwa 5 bis etwa 1000 µm und insbesondere 50 bis 500 µm. Geeignet als Feststoffe oder Teilchen solcher Materalien für die Mikroverkapselung sind beispielsweise Vitamine (z. B. Ascorbinsäure), Aminosäuren (z. B. Kaliumasparat oder Magnesiumasparat), Minerale (z. B. Kaliumchlorid), anti bakterielle Mittel (z. B. Benzylpenicilin-Kaliumsalz, Sulfomethizol), Antikrebsmittel (z. B. 5-Fluorouracil. Bleomycin- Hydrochlorid), metabolische Mittel (z. B. Glutathion), kardiovaskuläre Mittel (z. B. Diltiazem-Hydrochlorid), Analgetika (z. B. Acetylsalicylsäure), Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin-Hydrochlorid), neuropsychotrope Mittel (z. B. Kalzium-N-(γ,γ-dihydro-β,β-dimethylbutyryl)-γ- aminobutyrat), Mittel, welche die Verdauungsorgane beeinflussen (z. B. Methylmethioninsulfoniumchlorid, Di-(2- thienyl)-(N-methyl-5-methoxy-3-piperidiliden)-methan- methylbromid, ausgefälltes Kalziumkarbonat, 2-Dimethylamino- 2-phenylbutyl-3,4,5-trimethoxybenzoat-hydrogenmaleat), Mittel, die auf die Atmungsorgane einwirken (z. B. Trimethochinol- Hydrochlorid) und dergleichen.

Geeignet für die Mikroverkapselung sind auch halbfeste Stoffe, z. B. Aufschlämmungen, wie eine Aufschlämmung aus 30 G/G% Natriumpolyacrylat, 40 G/G% Wasser und 30 G/G% Fluorouracil. Als pharmazeutisch aktive Verbindung in Gelform, die man mikroverkapseln kann, eignet sich beispielsweise Dextrangel mit einem darin adsorbierten Arzneimittel (z. B. Methylmethioninsulfoniumchlorid), Formaldehyd-behandeltes Gel mit einem darin dispergierten Arzneimittel (z. B. Sulfamethomidin) und dergleichen.

Weiterhin kann bei der vorliegenden Erfindung jedes Lösungsmittel verwendet werden, das das polymere Überzugsmaterial und Ethylzellulose löst und das das Kern material nicht löst. Beispiele für solche Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (z. B. Chloroform, Tetrachlormethan, Methyldichlorid, Ethylenchlorid), Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol), ein Gemisch dieser Alkanole mit Wasser, Alkanole mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen (z. B. Aceton, Methylethylketon), ein Gemisch eines Alkanols mit einem Alkanon, Ethylacetat, ein Gemisch eines Alkanols mit Ethylacetat, 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol, 2-Butoxyethanol, Diethylenglykol, Dioxan, Dimethylformamid, Epichlorhydrin, Trimethylphosphat, Triethylphosphat, Tetrahydrofuran, Diacetonalkohol und dergleichen.

Bei der Herstellung von Mikrokapseln mit pharmazeutisch aktiven Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise das polymere Überzugsmaterial und Ethylzellulose in einem Lösungsmittel der vorerwähnten Art gelöst und dann werden die Teilchen einer pharmazeutisch aktiven Verbindung (Kernmaterial) in der Lösung unter Rühren dispergiert. In diesem Fall wird bevorzugt, das polymere Überzugsmaterial und Ethylzellulose so einzusetzen, daß die Konzentration des polymeren Überzugsmaterials in der Lösung etwa 0,1 bis etwa 40 G/G% und insbesondere etwa 2 bis etwa 20 G/G% beträgt und die Konzentration an Ethylzellulose in der Lösung etwa 0,1 bis etwa 20 G/G% und insbesondere etwa 0,2 bis 10 G/G% ausmacht.

Dann gibt man allmählich ein Nichtlösungsmittel zu der Disperion des Kernmaterials, um dadurch eine Flüssig- Flüssig-Phasentrennung des polymeren Überzugsmaterials auszulösen. Bei der Erfindung ist die Temperatur nicht kritisch und die vorerwähnten Verfahrensweisen können bei jeder Temperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, Nichtlösungsmittels oder eines Gemisches davon verwendet werden.

Bei der vorliegen Erfindung bedeutet der Ausdruck "Nichtlösungsmittel" eine organische Flüssigkeit, die mit dem Lösungsmittel mischbar ist und die für das polymere Überzugsmaterial und das Kernmaterial ein Nichtlöser ist. Beispiele für solche Nichtlöser sind Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Heptan, n-Hexan, Cyclohexan, Cyclohexen oder Petrolether) oder Ether (beispielsweise Ethylether oder Isopropylether). Weiterhin kann man Aceton in Abhängigkeit von dem zu verwendenden polymeren Überzugsmaterial verwenden. Die Menge des zu verwendenden Nichtlösers kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren, je nach der Art des Lösungsmittels und des polymeren Überzugsmaterials, aber im allgemeinen bevorzugt man es, in einer Menge von 1 bis 6 ml pro ml des Lösungsmittels anzuwenden.

Durch die allmähliche Zugabe des Nichtlösers zu der Dispersion des Kernmaterials trennt sich das polymere Überzugsmaterial aus der Dispersion ab und bildet eine Flüssigphase oder ein Gel und setzt sich auf und um die Teilchen des Kernmaterials ab und das so deponierte polymere Kernmaterial bildet bei der weiteren Zugabe des Nichtlösers nahtlos eine vollständige Wandung. Bei der Durchführung dieser Mikroverkapselungsstufe kann durch die Ethylzellulose die Agglomeration der einzelnen Mikrokapseln erfolgreich vermieden werden, weil während dieser Stufe alle Babykapseln durch die Absorptionsschicht aus Ethyl zellulose, die sich auf der Oberfläche solcher Kapseln bildet, geschützt werden.

Weiterhin kann man gemäß der Erfindung einen Weichmacher in Kombination mit Ethylzellulose verwenden. Geeignete Weichmacher, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind beispielsweise C_10-18-Alkansäureester von Glyzerin oder Acetylglyzerin, wie Glyzerinmonocaprylat, Glyzerinmonolaurat, Glyzerinmonooleat, Acetylglyzerin monostearat; Organopolysiloxane, wie Dimethylpolysiloxan, Methylphenylpolysiloxan und Silikon-Glykol-Copolymere; Propylenglykol; Polyethylenglykol; Glyzerinmonoacetat, Glyzerindiacetat, Glyzerintriacetat, Polyvinylacetat, Polymilchsäure, etc. Vorzugsweise wendet man solche Weichmacher in Mengen von etwa 0,01 bis 1,0 g/g des poly meren Überzugsmaterials an. Weiterhin wird bevorzugt, den Weichmacher zu der Dispersion des Kernmaterials vor der Zugabe des Nichtlösers zuzugegeben, wobei eine geeignete Konzentration des Weichmachers in der Dispersion bei etwa 0,1 bis 30 G/V% liegt.

Die so erhaltenen Mikrokapseln kann man in üblicher Weise gewinnen, z. B. durch Dekantieren, Zentrifugieren oder Filtrieren. Weiterhin kann man die eine pharmazeutisch aktive Verbindung enthaltenden Mikrokapseln, die im wesentlichen keine Ethylzellulose enthalten, einfach dadurch erhalten, daß man die so erhaltenen Mikrokapseln mit einer Mischung des Nichtlösers und eines organischen Lösungsmittels, die Ethylzellulose löst, aber das Kernmaterial und das polymere Überzugsmaterial nicht löst, wäscht. Erforderlichenfalls kann man die er findungsgemäß hergestellten Mikrokapseln noch weiter mit dem Nichtlöser waschen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Mikrokapseln einer gleichmäßigen Teilchengröße, die als solche als Granulate oder als Pulver verwendet werden können, in höherer Ausbeute erhalten werden, weil Ethylzellulose an der Oberfläche der Babykapsel (die sich bilden bei der Flokkulation des polymeren Überzugsmaterials auf der Oberfläche des Kernmaterials) adsorbiert werden, bevor das sich absetzende polymere Überzugsmaterial verfestigt und aus diesem Grund kann man verhindern, daß sich die Mikrokapseln zusammen zu großen Klumpen, die Milliarden einzelner Kapseln enthalten, agglomerieren. Weiterhin kann man ethylzellulosefreie Mikrokapseln einfach dadurch erhalten, daß man sie wie vorerwähnt wäscht um die auf den Kapseln adsorbierte Ethylzellulose zu entfernen. Schließlich kann man das erfindungsgemäße Verfahren durchführen, ohne daß für das verwendete Lösungsmittel Bedingungen eintreten, bei denen es brennen oder explodieren könnte, denn die Mikroverkapselung verläuft glatt unterhalb Raumtemperatur und erforderlichenfalls auch bei Temperaturen unterhalb 0°C. Wird die Ethylzellulose zusammen mit einem Weichmacher verwendet, so wird durch den Weichmacher die Viskoelastizität und Flexibilität des polymeren Überzugsmaterials verbessert, weil eine geringe Menge des Weichmachers in die Überzugswand der Kapseln eingebaut wird. Eine so erhöhte Viskoelastizität verbessert die Wandeigenschaften des polymeren Überzugsmaterials auf dem Kernmaterial und dadurch werden frei fließende, diskrete Mikrokapseln mit einer kompakten und vollständigen Wandstruktur gebildet.

Die praktische und derzeit bevorzugte Ausführung der vorliegenden Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen gezeigt. In der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeutet der Ausdruck "Alkyl" ein Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Weiterhin bedeutet der Ausdruck "Alkenyl" ein Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.

Versuch I

Nach den folgenden Methoden wurden Mikrokapseln hergestellt, die Trimethochinol-Hydrochlorid (chemischer Name: l-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-Hydrochloridmonohydrat) enthielten. Die Ausbeute der so erhaltenen Mikrokapseln, die Menge der in den Mikrokapseln enthaltenen aktiven Bestandteile, die Freigaberate (%) der aktiven Verbindung darin in einer simulierten Magenflüssigkeit und die 100%ige Freigabezeit (d. h. die Zeit die erforderlich war, um 100% der aktiven Bestandteile aus den Mikrokapseln freizugeben) in einer Pufferlösung (pH 6,8) wurde jeweils untersucht.

(i) Kernmaterial

Trimethochinol-Hydrochlorid mit einer Teilchengröße von 350 bis 420 µm wurde als Kernmaterial verwendet.

(ii) Herstellung von Mikrokapseln

180 g Hydroxypropylmethylzellulosephthalat (Methoxygehalt: 20 G/G%, Hydroxypropylgehalt: 7 G/G%, Carboxy benzoylgehalten: 31 G/G%, wobei das Zellulosephthalatderivat in Wasser bei einem pH von nicht weniger als 5,5 löslich ist) und eine in der nachfolgenden Tabelle 1 angegebene Menge an Ethylzellulose und Weichmacher wurden in 2 l Aceton gelöst. Nach dem Dispergieren von 300 g Trimethochinol-Hydrochlorid in der Lösung wurden 4 l Cyclohexan allmählich zur Dispersion im Laufe von etwa 120 Minuten unter Rühren mit ewta 400 UpM zugegeben. Die dabei gebildeten Mikrokapseln wurden durch Filtrieren gewonnen, gewaschen und getrocknet. Die Mikrokapseln wurden durch einen JIS-(Japanese Industrial Standard)-Standardsieb (500 µm Öffnung) und dann durch einen JIS-Standard-Sieb (105 µm Öffnung) gesiebt. Die durch das erste Sieb hindurchgehenden Mikrokapseln, die jedoch nicht durch das zweite Sieb hindurchgingen, wurden gesammelt und auf diese Weise erhielt man Trimethochinol- Hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln, die der Spezifizierung "feinkörnig" gemäß der Pharmacopeia of Japan, 9. Ausgabe, entsprachen.

Tabelle 1

(iii) Wirkung der Kapselwandung auf die Freigabe des aktiven Bestandteils aus den Mikrokapseln

Die gemäß (ii) erhaltenen Mikrokapseln wurden zu einer simulierten Magenflüssigkeit, wie sie in The Pharmacopeia of Japan, 9. Ausgabe, spezifiziert wird, gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 37°C gerührt. Nach dem Versuch wurde die Freigaberate von Trimethochinol-Hydrochlorid (aktiver Bestandteil) in der simulierten Flüssigkeit anhand der Menge an aktivem Bestandteil, der aus den Mikrokapseln abgegeben wurde, festgestellt.

Weiterhin wurde die 100%ige Freigabezeit des aktiven Bestandteils aus den Mikrokapseln dadurch untersucht, daß man Mikrokapseln zu einer Standardlösung von pH 6,8 gemäß British Pharmacopeia (1973) gab und dann die Zeit maß, die erforderlich war, um 100% der aktiven Bestandteile aus den Mikrokapseln freizugeben.

Aus der nachfolgenden Tabelle 2 wird erkennbar, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Mikrokapseln in hoher Ausbeute erhalten werden konnten. Weiterhin waren diese Mikrokapseln ausgezeichnet als enterisch überzogene Mikrokapseln geeignet, weil eine langsame Freigabe des aktiven Bestandteils in der simulierten Magenflüssigkeit erfolgt, jedoch eine schnelle Freigabe bei einem pH von 6,8.

Tabelle 2

Versuche II

Glutathion enthaltende Mikrokapseln wurden nach der nachfolgend beschrieben Verfahrensweise hergestellt. Dann wurde die Ausbeute der erhaltenen Mikrokapseln, die Menge der in den Mikrokapseln enthaltenen aktiven Substanz, die 100%ige Freigabezeit (die Zeit, die erforderlich ist, um 100% an aktiven Bestandteilen aus den Mikrokapseln freizugeben) in einer simulierten Magenflüssigkeit bzw. die 50%ige Freigabezeit der Mikrokapseln in einer Pufferlösung (pH 6,0) untersucht.

(i) Kernmaterial

20 Gewichtsteile einer wäßrigen 15 G/V%igen Methyl zelluloselösung wurden zu einer Mischung aus 40 Gewichtsteilen Glutathion und 57 Gewichtsteilen Laktose gegeben und das Gemisch wurde in üblicher Weise granuliert und getrocknet. Das so erhaltene Granulat (Teilchengröße: 350 bis 420 µm) wurde als Kernmaterial verwendet.

(ii) Herstellung der Mikrokapseln

180 g 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure- Copolymer (Molverhältnis 2,4 : 1,9 : 1) (dieses Copolymer ist in Wasser bei einem pH von niedriger als 4 oder höher als 7 löslich aber nicht in Wasser mit einem ph von 4 bis 7) und 100 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt: 48 bis 50 G/G%) wurden in 2 l Methanol gelöst und dann wurden 300 g des Glutathion enthaltenden Granulats darin dispergiert. Zu dieser Dispersion wurden allmählich 2 l Aceton und 8 l n-Hexan gegeben. Die gebildeten Mikrokapseln wurden durch Filtrieren gewonnen und mit Aceton-n-Hexan (1 : 2) und dann mit n-Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen der Mikrokapseln wurden die Mikrokapseln, die durch einen JIS-Standard-Sieb (500 µm Öffnung) hindurchgingen, aber nicht durch einen JIS-Standard-Sieb (105 µm Öffnung) gesammelt. 467 g an Glutathion enthaltenden Mikrokapseln, die der Spezifizierung "feinkörnig" gemäß Pharmacopeia of Japan, 9. Ausgabe, entsprachen, wurden dabei erhalten.

Wenn man andererseits glutathionhaltige Mikrokapseln (Kontrollprobe) in der gleichen Weise wie oben herstellte, jedoch ohne Verwendung von Ethylzellulose, agglomerierten die Mikrokapseln zusammen zu großen Klumpen, die jeweils aus Milliarden einzelner Kapseln bestanden und man konnte keine Mikrokapseln, die der vorerwähnten Spezifizierung "feinkörnig" entsprachen, erhalten.

(iii) Messung der Freigabezeit

Die gemäß (ii) erhaltenen Mikrokapseln wurden zu einer simulierten Magenflüssigkeit gemäß The Pharmacopeia of Japan, 9. Ausgabe, gegeben und das Gemisch wurde bei 37°C gerührt. Die Menge der freigegebenen aktiven Substanz aus den Mikrokapseln wurde von Zeit zu Zeit gemessen und die 100%ige Freigabezeit der aktiven Substanz aus den Mikrokapseln wurde daraus berechnet.

Weiterhin wurde die 50%ige Freigabezeit für die aktive Substanz in den Mikrokapseln untersucht, indem man die Mikrokapseln zu einer Standardlösung mit einem pH von 6,0 gemäß British Pharmacopeia (1973) gab und dann die Zeit maß, die erforderlich war, um 50% der aktiven Bestandteile aus den Mikrokapseln freizugeben.

Aus der nachfolgenden Tabelle 3 geht hervor, daß man die Glutathion enthaltenden Mikrokapseln erfindungsgemäß in hoher Ausbeute erhalten konnte. Weiterhin waren die unter Verwendung eines 2-Methyl-5-vinylpyridin- Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymers (wobei das Polymer sowohl im Magen als auch in den Eingeweiden löslich ist) als wandbildendes Material erhaltenen Mikrokapseln sehr stabil in einer Pufferlösung von pH 6,0. Daraus kann man ableiten, daß bei oraler Verabreichung die Mikrokapseln im wesentlichen keine aktiven Bestandteile in der Mundhöhle freigeben.

Tabelle 3

Beispiel 1

180 g Methylacrylat-Methacrylsäure-Methylmethacrylat- Copolymer (Molverhältnis 1 : 1, 2 : 1,2), 180 g Acetylglyze rinmonostearat und 120 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt: 48,5%, Viskosität (gemessen bei 25°C in einer Toluol- Ethanol (4 : 1)-Lösung, enthaltend 5 G/G% der Ethylzellulose); 45 mPa · s) wurden in 2 l Ethanol gelöst. 300 g Glutathion einer Teilchengröße von 250 bis 420 µm wurden in der Lösung dispergiert und zu der Dispersion wurden allmählich unter Rühren 400 UpM 4 l Cyclohexan gegeben. Die erhaltenen Mikrokapseln wurde abfiltriert, mit Ethanol-Cyclohexan (1 : 3) und dann mit Cyclohexan gewaschen und schließlich getrocknet. Die Mikrokapseln wurden durch einen JIS-Standard-Sieb (500 µm Öffnung) gesiebt und dabei erhielt man 464 g glutathionhaltige Mikrokapseln, die der Spezifizierung "feinkörnig" gemäß The Pharmacopeia of Japan, 9. Ausgabe, entsprachen.

Mengen an in den Mikrokapseln enthaltenem Glutathion: 62,7 G/G%.

Menge an in einer simulierten Magenflüssigkeit freigegebenem Glutathion (berechnet in gleicher Weise wie im Versuch I, Abstatz (iii)): 15%.

100%ige Freigabezeit an Glutathion in einer Standardlösung von pH 6,0 (berechnet in gleicher Weise wie im Versuch I, Absatz (iii)): ≦28 Minuten.

Beispiel 2

Mikrokapseln wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch 180 g Zelluloseacetatphthalat (Acetylgehalt: 21,8 G/G%, Carboxybenzoylgehalt: 32,5 G/G%) in 35 g Polyethylenglykol 1500 anstelle des Methylacrylat- Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymers sowie Acetylglyzerinmonostearat verwendet wurden. Es wurden 461 g glutathionhaltige Mikrokapseln, die der Spezifizierung "feinkörnig" entsprachen, erhalten.

Menge an in den Mikrokapseln enthaltenem Glutathion: 63,0 G/G%.

Menge an in einer simulierten Magenflüssigkeit freigegebenem Glutathion (berechnet in gleicher Weise wie im Versuch I, Absatz (iii)): 17%.

100%ige Freigabezeit an Glutathion in einer Standardlösung mit pH 6,8 (berechnet in gleicher Weise wie im Versuch I, Absatz (iii) beschrieben)): ≦34 Minuten.

Beispiel 3

180 g 2-Vinylpyridin-Methacrylat-Methacrylsäure-Copolymer (Molverhältnis=1 : 2 : 1), 120 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt und Viskosität sind die gleichen wie in Beispiel 1) und 144 g Glyzerinmonocaprylat wurden in 2 l Mathanol gelöst. In der Lösung wurden 300 g Alloprinol (chemische Bezeichnung: 1H-Pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin-4-ol) mit einer Teilchengröße von 74 bis 177 µm dispergiert. Tropfenweise gab man zu der Dispersion unter Rühren mit 400 UpM 2 l Aceton und dann 8 l n-Hexan. Die gebildeten Mikrokapseln wurden abfiltriert, mit Aceton-n-Hexan (1 : 2) und dann mit n-Hexan gewaschen und anschließend getrocknet. Dann wurden die Mikrokapseln durch einen JIS-Standard-Sieb (250 µm Öffnung) gesiebt, wobei man 469 g alloprinolhaltige Mikrokapseln erhielt, die der Spezifizierung "Pulver" gemäß Pharmacopeia of Japan, 9. Ausgabe, entsprachen.

Menge des in den Mikrokapseln enthaltenen Alloprinols: 62,7 G/G%.

100%ige Freigabezeit an Alloprinol in einer simulierten Magenflüssigkeit (gemessen in gleicher Weise wie im Versuch II, Absatz (iii)): ≦5 Minuten.

50%ige Freigabezeit für Alloprinol in einer Standardlösung mit pH 6,0 (berechnet in gleicher Weise wie im Versuch II, Absatz (iii) beschrieben): 90 Minuten.

Beispiel 4

180 g Polyvinylacetal-diethylaminoacetat (Stickstoffgehalt: 2,0 G/G%), 100 g Ethylzellulose (der Ethoxygehalt und die Viskosität waren die gleichen wie in Beispiel 1) und 70 g Glyzerintriacetat wurden in 2 l Aceton gelöst. 300 g einer Mischung aus Kaliumaspartat und Magnesiumaspartat (Mengenverhältnis 1 : 1, Teilchengröße 105 bis 350 µm) wurden in der Lösung dispergiert und dann wurden bei -20°C und unter Rühren mit 300 UpM 35 l Ethylether allmählich zu der Dispersion gegeben. Die gebildeten Mikrokapseln wurden abfiltriert, mit Aceton-Ethylether (1 : 3) und dann mit Ethylether gewaschen und schließlich getrocknet. Dann wurden die Mikrokapseln durch einen JIS-Standard-Sieb (500 µm Öffnung) gesiebt, wobei man 471 g aspartathaltige Mikrokapseln erhielt, die der Spezifizierung "feinkörnig" entsprachen.

Menge an in den Mikrokapseln enthaltenem Kaliumaspartat: 31,5%.

Menge an in den Mikrokapseln enthaltenem Magnesiumaspartat: 31,7%.

100%ige Freigabezeit für Kaliumaspartat in einer simulierten Magenflüssigkeit (berechnet in gleicher Weise wie im Versuch II, Absatz (iii) beschrieben): ≦4 Minuten.

Beispiel 5

180 g Hydroxypropylmethylzellulosephthalat (Methoxygehalt: 22 G/G%, Hydroxypropylgehalt: 8 G/G%, Carboxybezoylgehalt: 24 G/G%, 120 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt: 48,5 G/G%, Viskosität (gemessen bei 25°C in einer Toluol- Ethanol(4 : 1)-Lösung, enthaltend 5 G/G% Ethylzellulose): 100 mPa · s) und 100 g Dimethylpolysiloxan (Viskosität gemessen bei 25°C: 200 mPa · s) wurden in einer Mischung aus 750 ml Aceton, 750 ml Methanol und 900 ml Cyclohexan gelöst. Dann wurden 300 g Kaliumchlorid (Kernmaterial) mit einer Teilchengröße von 149 bis 250 µm in der Lösung dispergiert und 3 l Cyclohexan wurden allmählich unter Rühren mit 300 UpM bei 5°C zugegeben. Die erhaltenen Mikrokapseln wurden abfiltriert, bei 5°C mit Methanol-Aceton-Cyclohexan (1 : 1 : 5) und dann mit n-Hexan gewaschen und schließlich getrocknet. Dann wurden die Mikrokapseln durch einen JIS-Standard-Sieb (350 µm Öffnung) gesiebt, wobei man 472 g kaliumchloridhaltige Mikrokapseln erhielt, die der Spezifizierung "Pulver" gemäß obiger Definition entsprachen.

Menge an Kaliumchlorid in den Mikrokapseln: 62,6 G/G%.

Menge an Kaliumchlorid, das in einer simulierten Mangenflüssigkeit freigegeben wurden (berechnet in gleicher Weise wie in Versuch I, Absatz (iii)): 20%.

100%ige Freigabezeit für Kaliumchlorid in einer Standardlösung von pH 6,8 (berechnet in gleicher Weise wie im Versuch I, Absatz (iii)): ≦17 Minuten.

Beispiel 6

200 g Carboxymethylethylzellulose (Substitutionsgrad der Ethoxygruppen/Mol. Glukose=0,65), 110 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt und Viskosität waren die gleichen wie in Beispiel 1) und 40 g Polymilchsäure wurden in 2 l Ethylacetat gelöst. 300 g Sulfamethizol mit einer Teilchengröße von 210 bis 297 µm wurden in der Lösung dispergiert. Nach dem Kühlen der Dispersion auf -10°C wurden 5 l Ethylether allmählich bei der gleichen Temperatur unter Rühren mit 350 UpM zugegeben. Die erhaltenen Mikrokapseln wurden abfiltriert, bei -10°C mit Ethylacetat-Ethylether (1 : 2,5) und anschließend mit n-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Dann wurden die Mikrokapseln durch einen JIS-Standard-Sieb (350 µm Öffnung) gesiebt, wobei man 520 g sulfamethizolhaltige Mikrokapseln erhielt, die der Spezifizierung "Pulver" entsprachen.

Menge an Sulfamethizol in den Mikrokapseln: 56,1 G/G%.

Menge an in einer simulieren Magenflüssigkeit freigebenem Sulfamethizol (berechnet in gleicher Wewise wie im Versuch I, Absatz (iii)): 2,1%.

100%ige Freigabezeit für Sulfamethizol in einer Standardlösung von pH 6,8 (berechnet in gleicher Weise wie im Versuch I, Absatz (iii) beschrieben): ≦21 Minuten.

Beispiel 7

Mikrokapseln wurden wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch 180 g eines Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymers (Molverhältnis 1 : 1) und 30 g Polymilchsäure verwendet wurden anstelle von Methylacrylat-Methacrylsäure- Methylmethacrylat-Copolymer und Acetylglyzerinmonostearat. Man erhielt 480 g an glutathionhaltigen Mikrokapseln, die der Spezifizierung "feinkörnig" entsprachen.

Menge an Glutathion, das in einer simulierten Magenflüssigkeit freigegeben wurde (berechnet in gleicher Weise wie im Versuch I, Absatz (iii)): 11%.

100%ige Freigabezeit für Glutathion in einer Standardlösung von pH 6,8 (berechnet in gleicher Weise wie im Versuch I, Absatz (iii) beschrieben): ≦23 Minuten.

Beispiel 8

240 g Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat- Copolymer (Molverhältnis 1 : 1) und 140 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt: 54,8 G/G%, Viskosität (gemessen bei 25°C in einer Toluol-Ethanol(4 : 1)Lösung, enthaltend 5 G/G% der Ethylzellulose): 5 cP) wurden in 2 l Aceton- Cyclohexan (1 :3,8) gelöst. 300 g Diltiazem-Hydrochlorid mit einer Teilchengröße von 210 bis 297 µm wurden in der Lösung dispergiert und dann wurden 40 l Cyclohexan allmählich bei 40°C unter Rühren mit 300 UpM zugegeben. Die erhaltenen Mikrokapseln wurden abfiltriert, bei 40°C mit Cyclohexan und bei 6°C mit n-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Dann wurden die Mikrokapseln durch einen JIS-Standard-Sieb (350 µm Öffnung) gesiebt, wobei man 534 g Diltiazem-Hydrochlorid-haltige Mikrokapseln erhielt, die der Spezifizierung "Pulver" entsprachen.

Menge an Diltiazem-Hydrochlorid, enthalten in den Mikrokapseln: 55,6 G/G%.

100%ige Freigabezeit an Diltiazem-Hydrochlorid in einer simulierten Magenflüssigkeit (berechnet in gleicher Weise in Versuch II, Absatz (iii)): ≦10 Minuten.

50%ige Freigabezeit an Diltiazem-Hydrochlorid in einer Standardlösung mit pH 6,0 (berechnet in gleicher Weise wie im Versuch II, Absatz (iii) beschrieben): 70 Minuten.

Beispiel 9

Mikrokapseln wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch 180 g Methacrylsäure-Methylmethacrylat- Copolymer (Molverhältnis 1 : 1) und 20 g Glyzerinmonoacetat verwendet wurden, anstelle von Methylacrylat- Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer und Acetyl glyzerinmonostearat. Es wurden 466 g glutathionhaltige Mikrokapseln erhalten, die der Spezifizierung "feinkörnig" entsprachen.

Beispiel 10

Mikrokapseln wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch 180 g Methacrylsäure-Methylmethacrylat- Copolymer (Molverhältnis 1 : 2) und 20 g Glyzerinmonostearat verwendet wurden anstelle von Methylacrylat- Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer und Acetylgly zerinmonostearat. Es wurden 470 g glutathionhaltige Mikrokapseln erhalten, die der Spezifizierung "feinkörnig" entsprachen.

Beispiel 11

Mikrokapseln wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 180 g Methacrylsäure- Ethylacrylat-Copolymer (Molverhältnis 1 : 1) und 20 g Glyzerindiacetat anstelle von Methylacrylat-Methacrylsäure- Methacrylmethacrylat-Copolymer und Acetylglyzerinmono stearat verwendet wurden. Man erhielt 461 g glutathionhaltige Mikrokapseln, die der Spezifizierung "feinkörnig" entsprachen.

Beispiel 12

200 g 2-Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat- Butylmethacrylat-Copolymer (Molverhältnis 2 : 3 : 1) und 100 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt: 48,1%, Viskosität (gemessen bei 25°C in einer Toluol-Ethanol(4 : 1)Lösung, enthaltend 5 G/G% Ethylzellulose) 200 cP) wurden in 200 l Aceton-Isopropanol (1 : 1) gelöst. 300 g Glutathion mit einer Teilchengröße von 149 bis 297 µm wurden in der Lösung dispergiert und dann wurden allmählich zu der Dispersion bei 5°C unter Rühren mit 400 UpM 8 l n-Hexan gegeben. Die erhaltenen Mikrokapseln wurden abfiltriert, mit n-Hexan gewaschen und getrocknet. Dann wurden die Mikrokapseln durch einen JIS-Standard-Sieb (350 µm Öffnung) gesiebt, wobei man 490 g glutathionhaltige Mikrokapseln erhielt, die der Spezifizierung "Pulver" entsprachen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, gekennzeichnet durch folgende Stufen:

(i) Auflösen von polymerem Beschichtungsmaterial, wobei das Polymermaterial entweder ein wasserunlösliches, säurelösliches polymeres Über zugsmaterial, ein enterisches polymeres Überzugsmaterial oder ein amphoteres polymeres Überzugsmaterial ist, und Ethylzellulose in einem Lösungs mittel,
(ii) Dispergieren und pharmazeutisch aktiven Verbindungen in der Lösung,
(iii) Zugabe einer organischen Flüssigkeit, die mit dem Lösungsmittel mischbar ist und die das polymere Überzugsmaterial und die pharmazeutisch aktive Verbindung nicht auflöst, zu der Dispersion, und
(iv) Gewinnung der so gebildeten Mikrokapseln.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Überzugsmaterial Carboxyalkylalkylzellulose; Phthalsäure- oder Bern steinsäureester von Alkylzellulose, Hydroxyalkylalkyl zellulose oder Zelluloseacetat; ein Copolymer von Acryl- oder Methacrylsäure und einem Alkylester von Acrylsäure oder Methacrylsäure; ein Copolymer von Arcyl- oder Methacrylsäure, Alkylacrylat und Alkyl methacrylat; ein Copolymer von (A) Dialkylamino alkylmethacrylat und (B) einem oder zwei Alkylmeth acrylaten; Polyvinylacetaldialkylaminoacetat; oder ein Copolymer von (A) Vinylpyridin oder Alkylvinyl pyridin, (B) Acryl- oder Methacrylsäure und (C) einem Monomer ausgewählt aus Acrylnitril, Styrol und einem Alkylester von Acryl- oder Methacrylsäure ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppe in dem polymeren Überzugsmaterial eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Überzugsmaterial Carboxymethylethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, ein Copolymer aus Dimethylaminoethylmethacrylat, Methylmethacrylat und Butylmethacrylat, Polyvinylacetaldiethyl aminoacetat, ein Copolymer aus Methacrylsäure, Methylacrylat und Methylmethacrylat, ein Copolymer aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat, ein Copolymer aus Methacrylsäure und Ethylacrylat, ein Copolymer aus 2-Vinylpyridin, Methacrylsäure und Methylacrylat oder ein Copolymer aus 2-Methyl-5-vinylpyridin, Methacrylat und Methacrylsäure ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethylzellulose mit einem Ethoxygehalt von 44 bis 55 G/G% verwendet.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethylzellulose mit einem Ethoxygehalt von 44 bis 55 G/G% und mit einer Viskosität (gemessen bei 25°C bei einer 5 G/G% Lösung in Toluol-Ethanol) von 3 bis 500 mPa · s verwendet.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Ethylzellulose eine Viskosität von 40 bis 350 mPa · s hat.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Über zugsmaterial und Ethylzellulose mit einem Ethoxygehalt von 44 bis 55 G/G% in dem Lösungsmittel gelöst werden, daß Teilchen (Teilchengröße 5 bis 1000 µm) der pharmazeutisch aktiven Verbindung in der Lösung dispergiert werden und daß man die organische Flüssigkeit allmählich zu der Dispersion gibt unter Ausbildung von Überzugswänden aus dem polymeren Überzugsmaterial auf und um die Teilchen aus der pharmazeutisch aktiven Verbindung.

9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß zu der Lösungmittellösung zusätzlich ein Weichmacher gegeben wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher ausgewählt ist aus der Klasse: Glyzerinmonoacetat, Glyzerindiacetat, Glyzerintriacetat, Propylglykol, Polyvinyl acetat, einem Ester von Glyzerin oder Acetylglyzerin mit einer Alkansäure mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, Polyethylenglykol, Dialkylpolysiloxan und Polymilch säure.

11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Überzugsmaterial in einer Menge von 0,02 bis 10 g pro g der pharmazeutisch aktiven Verbindung verwendet wird und daß die Ethylzellulose in einer Menge von 0,05 bis 5 g/g des polymeren Überzugsmaterials verwendet wird.

12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher in einer Menge von 0,01 bis 1,0 g/g des polymeren Überzugsmaterials verwendet wird.