CH648302A5 - Lactates du 4'-(9-acridinylamino-methanesulf-m-anidiside, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouveaux sels d'addition de l'acide lactique d'un composé connu sous la forme de la base libre, qui sont doués de propriétés antitumorales avantageuses et qui ont en outre une très grande solubilité dans l'eau, ce qui permet donc la préparation de formes posologiques cliniques utiles pour l'administration intraveineuse.
Le dérivé d'acridine appelé m-AMSA (4'-(9-acridmylamino)-méthanesulf-m-anisidide) possède, d'après Cain et collaborateurs, «Europ. J. Cancer», 10, 539-549 (1974), une activité antitumorale importante dans les systèmes de tumeurs que présentent des animaux. Par conséquent, ce composé a été soumis à une évaluation clinique et a donné de premiers résultats très prometteurs.
Lorsqu'un agent antitumoral tel que le m-AMSA est utilisé clini-quement en médecine humaine, on constate que la solubilité de cet agent constitue souvent le facteur déterminant dans le choix de la voie d'administration et des formes posologiques. Par exemple, une substance hydrosoluble peut en général être administrée par voie intraveineuse, tandis qu'une substance insoluble dans l'eau est limitée à d'autres formes d'administration parentérale, par exemple la voie intramusculaire et la voie sous-cutanée. Un agent thérapeutique doué de solubilité dans l'eau facilite également la préparation de formes posologiques orales et parentérales non intraveineuses pour l'administration humaine. Ainsi, il est incontestablement avantageux qu'un agent thérapeutique soit soluble dans l'eau, notamment si l'on considère que la voie la plus directe pour établir des taux sanguins thérapeutiques d'un médicament dans le corps humain est l'administration intraveineuse.
La forme base libre du m-AMSA a une solubilité dans l'eau très limitée et on ne peut donc pas l'utiliser comme forme posologique pour l'administration intraveineuse. On a tenté de préparer des sels d'addition d'acides pour vaincre ce problème de solubilité, mais le monochlorhydrate et le monoéthanesulfonate, sels dont il a été question, se sont aussi montrés insuffisamment hydrosolubles pour une application clinique. La formulation actuellement en usage clinique se compose de deux liquides stériles que l'on mélange avant l'usage. Une solution de m-AMSA dans du N,N-diméthylacétamide anhydre est contenue dans une ampoule. Une fiole séparée contient une solution aqueuse d'acide L(+)-lactique destinée à être utilisée comme diluant. Après le mélange, la solution de m-AMSA résultante est administrée par infusion intraveineuse.
Bien que la formulation clinique en question constitue une forme posologique intraveineuse, elle présente plusieurs inconvénients. Outre les difficultés évidentes de la préparation et de l'administration de la forme posologique, cette forme contient comme véhicule du diméthylacêtamide. On a attribué à ce dernier divers symptômes de toxicité chez les animaux et il s'avère donc que ce composé est inacceptable ou indésirable comme véhicule pharmaceutique.
En conséquence, la présente invention a pour but de trouver une forme hydrosoluble stable, thérapeutiquement acceptable, du m-AMSA que l'on puisse administrer par voie intraveineuse (ainsi que par d'autres voies) et qui ne renferme ou ne nécessite pas de diméthylacêtamide comme véhicule pharmaceutique. Cet objectif, ainsi que d'autres caractéristiques et avantages de la présente invention, ressortira nettement de la description détaillée qui va suivre.
L'objet de l'invention est: 1) l'hémiacétonate de L(+)-monolac-tate cristallin de m-AMSA contenant environ 0,5 mol d'acétone par mole de lactate, 2) le solvate à l'acétone cristallin du DL-monolac-tate de m-AMSA contenant 0,6 à 0,7 mol d'acétone par mole de lactate, et 3) l'hémiacétonate de D(—)-monolactate de m-AMSA cristallin contenant environ 0,5 mol d'acétone par mole de lactate. Sur les dessins annexés:
la fig. 1 représente le spectre d'absorption infrarouge de l'hémiacétonate de mono-L(+)-lactate de m-AMSA en pastille dans du bromure de potassium;
la fig. 2 représente le spectre de résonance magnétique nucléaire de l'hémiacétonate de mono-L(+)-lactate de m-AMSA dans le diméthylsulfoxyde (100 MHz);
la fig. 3 représente le spectre d'absorption infrarouge du solvate à l'acétone du DL-monolactate de m-AMSA en pastille dans du bromure de potassium;
la fig. 4 représente le spectre de résonance magnétique nucléaire du solvate à l'acétone du DL-monolactate de m-AMSA dans le diméthylsulfoxyde (100 MHz);
la fig. 5 représente le spectre d'absorption infrarouge de l'hémiacétonate de D(—)-monolactate de m-AMSA en pastille dans du bromure de potassium, et la fig. 6 représente le spectre de résonance magnétique nucléaire de l'hémiacétonate du D(—)-monolactate de m-AMSA dans le diméthylsulfoxyde (100 MHz).
De nombreux sels classiques d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique du m-AMSA ne sont que légèrement solubles dans l'eau et ne conviennent par conséquent pas pour la préparation de solutions aqueuses intraveineuses. Cela ressort des références bibliographiques concernant les sels d'acide chlorhydri-que et d'acide méthanesulfonique ainsi que des tests de solubilité qui ont été conduits parallèlement à la présente invention sur des sels tels que.le sulfate, le lévulinate et le citrate.
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En étudiant les propriétés de solubilité des sels d'addition d'acides du m-AMSA, on a découvert le fait surprenant que les sol-vates cristallins à l'acétone du L(+)-monolactate, du D(—)-mono-lactate et du DL-monolactate de m-AMSA sont doués d'une hydrosolubilité suffisamment grande à la température ambiante pour donner des formes posologiques intraveineuses acceptables du point de vue clinique. De plus, ces trois sels cristallins: 1) ont une excellente stabilité tant sous la forme solide qu'après reconstitution avec de l'eau, et 2) peuvent être reconstitués avec de l'eau pour former des solutions diluées (par exemple à 3-5 mg/ml) de m-AMSA pour l'administration intraveineuse qui restent limpides (sans précipitation de sel) pendant au moins plusieurs heures.
La préparation des lactates cristallins de la présente invention est effectuée par réaction du m-AMSA base avec l'acide L(+)-lactique, l'acide D(—)-lactique ou l'acide DL-lactique dans l'acétone utilisée comme solvant. Sous l'effet de l'agitation de préférence à la température ambiante, le sel désiré cristallise dans la solution et peut être recueilli par exemple par filtration.
Dans la mise en œuvre du procédé décrit ci-dessus, il est préférable de préparer tout d'abord des solutions acétoniques de m-AMSA base et d'acide lactique, puis de les filtrer avant de les mélanger pour former le produit cristallin. On peut faire réagir l'acide lactique et le m-AMSA base en proportions d'environ 1 à 4 Eq molaires d'acide lactique par mole de m-AMSA. Toutefois, pour obtenir les meilleurs résultats, on utilise un excès d'acide lactique (de préférence au moins 2 et notamment environ 2,5 Eq molaires). On peut conduire la réaction dans une large plage de températures, par exemple d'environ 0 à 40° C, mais on la conduit très avantageusement à la température ambiante. Le cas échéant, des germes cristallins du lactate cristallin désiré peuvent être ajoutés au mélange réactionnel pour provoquer et/ou favoriser la cristallisation. Lorsque le sel cristallin a été recueilli, il est lavé à l'acétone et séché par des opérations classiques, par exemple par séchage sous vide à 50° C pendant 16-24 h.
On a découvert qu'il importe, dans la préparation des monolac-tates, d'éviter la contamination par des ions chlorure, sulfate, phosphate et carbonate contenus dans les matières de départ et dans le solvant. La présence de tels ions peut éventuellement entraîner:
1) une réduction progressive de la solubilité initiale apparente du sel,
2) une prolongation du temps de reconstitution, et 3) une précipitation du sel au repos dans la solution aqueuse.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention propose une forme posologique pharmaceutique solide stable, soluble dans l'eau, en vue de la reconstitution avec de l'eau ou avec un véhicule aqueux pour former une solution stable de m-AMSA, cette forme posologique étant produite par des étapes de:
1) formation d'une solution aqueuse d'hémiacétonate de L(+)-monolactate de m-AMSA cristallin contenant environ 0,5 mol d'acétone par mole de lactate, d'un produit cristallin de solvatation à l'acétone du DL-monolactate de m-AMSA contenant environ 0,6 à 0,7 mol d'acétone par mole de lactate ou d'un hémiacétonate de D(—)-monolactate de m-AMSA cristallin contenant environ
0,5 mol d'acétone par mole de lactate, et
2) lyophilisation de la solution aqueuse ainsi produite.
La préparation d'acétonates de lactates lyophilisés s'effectue par simple dissolution de l'hémiacétonate de L(+)-monolactate, de l'hémiacétonate de D(—)-monolactate ou du produit de solvatation à l'acétone du DL-monolactate cristallins dans un volume convenable d'eau pour former une solution totale, la solution aqueuse étant ensuite soumise (après une étape éventuelle de filtration) à une opération classique de lyophilisation. On constate que les matières solides lyophilisées contiennent environ 1 mol d'acide lactique par mole de m-AMSA et qu'elles sont dépourvues d'acétone. On peut les recontituer aisément avec de l'eau ou avec un véhicule aqueux pour obtenir des solutions vraies à au moins 3-5 mg/ml de m-AMSA ayant d'excellentes caractéristiques de stabilité.
Les acétonates de monolactates cristallins et les produits lyophilisés obtenus conformément à la présente invention déploient sensiblement les mêmes propriétés antitumorales que les formes connues de m-AMSA. Mais en raison de leur grande solubilité dans l'eau, on peut les utiliser pour préparer des formes posologiques cliniques en fioles individuelles à charge sèche et lyophilisées pour l'administration intraveineuse, qui ne renferment pas de véhicule pharmaceutique indésirable tel que le diméthylacétamide. Les nouvelles formes posologiques conviennent toutes à une reconstitution rapide et pratique avec de l'eau ou un véhicule aqueux stérilisé. On a trouvé qu'une solution aqueuse des acétonates de lactates ou des produits lyophilisés, renfermant une activité en m-AMSA de 3-5 mg/ml, représente une forme posologique particulièrement appréciable pour l'administration intraveineuse.
Les sels de m-AMSA et les produits lyophilisés de la présente invention peuvent être utilisés pour préparer des formes posologiques orales ou parentérales non intraveineuses de même que le produit préféré injectable par voie intraveineuse.
Dans le traitement de tumeurs chez les mammifères, les formes posologiques de la présente invention peuvent être administrées oralement ou par voie parentérale, mais de préférence par voie parenté-raie, aux doses et selon les posologies déjà indiquées dans la littérature.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.
Exemple 1:
Préparation de l'hémiacétonate du L(+)-monolactate de m-AMSA
400 mg de m-AMSA sont dissous dans 35 ml d'acétone après 10 min d'agitation. On ajoute à cette solution, en agitant, une solution de 450 mg (4 Eq) d'acide L( + )-lactique dans 10 ml d'acétone. Une portion aliquote du mélange résultant est grattée à l'aide d'une tige de verre dans un petit tube à essai en verre pour former des cristaux. Les cristaux sont ajoutés au mélange réactionnel et le mélange est agité pendant 2 h à la température ambiante. Les cristaux de couleur orangée qui se forment sont séparés par filtration, lavés avec 10 ml d'acétone et séchés sous vide à 50° C pendant 18 h. Le rendement en monolactate cristallin est de 0,53 g.
Propriétés de l'hémiacétonate du mono-L(+)-lactate a) Point de fusion: 135-143° C (décomposition),
b) Analyse spectrale: le spectre infrarouge, le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre ultraviolet sont concordants, pour un monolactate solvaté contenant 0,5 mol d'acétone par mole de m-AMSA,
c) Teneur en eau (méthode Karl Fischer) = 0,64%,
d) Analyse élémentaire:
Calculé: C 58,44 H 5,58 N7,70 S 5,95%
e) Solubilité dans l'eau: 5 mg/ml,
f) Stabilité: 15 mg de sel ont été reconstitués avec 10 ml d'eau stérilisée. La solution s'est montrée stable pendant au moins 24 h et a présenté une perte d'activité de moins de 6% après deux semaines d'entreposage à 45° C.
Exemple 2:
Préparation de l'hémiacétonate de L( -1- )-monolactate de m-AMSA lyophilisé
L'hémiacétonate de monolactate de m-AMSA cristallin (10 mg) préparé conformément à l'exemple 1 est dissous dans 0,5 ml d'eau stérilisée, dans une fiole en verre flint de 8,2 ml. La fiole est lyophilisée dans un appareil de lyophilisation de laboratoire pendant 16 h. De l'eau stérilisée (0,5 ml) est ajoutée à la fiole. Une solution est obtenue après agitation par secousses pendant 2 min.
On répète cette expérience en utilisant 10 mg de l'hémiacétonate de monolactate dissous dans 15 ml d'eau stérilisée. La solution plus diluée est préférable pour la préparation du produit lyophilisé.
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Exemple 3:
Cristallisation stérile de l'hémiacétonate de mono-(L(+)-lactate de m-AMSA
1. Délayer 1,0 g de m-AMSA base libre dans 100 ml d'acétone à 22-28° C. Une dissolution totale ou quasi totale est obtenue en
10 min.
2. En utilisant une technique aseptique, faire passer la solution acêtonique de m-AMSA à travers un filtre Millipore-Fluoropore ou Mitex stérile. Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou en acier inoxydable.
Laver le filtre avec 15 ml d'acétone et ajouter au filtrat ci-dessus l'acétone qui a traversé le filtre. On obtient ainsi une solution A. Utiliser la solution A dans l'étape 5 dans un intervalle de 5 h.
3. Dissoudre 1 g d'acide L(+)-lactique dans une quantité suffisante d'acétone pour obtenir 10 ml de solution (100 mg/ml d'acide L(-l-)-lactique). Agiter pendant 15 min.
4. En opérant dans des conditions aseptiques, faire passer la solution acêtonique d'acide L(+)-lactique à travers un filtre Millipore-Fluoropore ou Mitex stérile. Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou en acier inoxydable. On obtient ainsi la solution B. Ne pas laver le filtre.
5. En agitant modérément, ajouter 5,8 ml de solution B à la totalité de la solution A en une période de 1 à 2 min. Cela représente 2,5 Eq (0,58 g) d'acide L(+)-lactique. Des cristaux doivent se former en une période d'agitation de 10 min. Si des cristaux ne se forment pas, des cristaux d'ensemencement d'hémiacétonate de monolactate de m-AMSA stérile peuvent être ajoutés ou bien les côtés du récipient peuvent être grattés avec une baguette de verre stérile pour provoquer la cristallisation.
6. Agiter pendant encore 1 h après le début de la cristallisation.
7. Séparer les cristaux par une technique de filtration stérile ne laissant pas de fibrilles. Laver les cristaux avec 25 ml d'acétone préalablement filtrée sur un filtre Millipore-Fluoropore ou Mitex stérile.
8. Sécher les cristaux à 50° C sous vide pendant 16 à 24 h. Le rendement en hémiacétonate de mono-L(+)-lactate de m-AMSA est égal à 1,1 g.
Exemple 4:
Préparation du solvate à l'acétone cristallin du mono-DL-lactate de m-AMSA
On maintient en suspension pendant 15 min à 45° C 150 mg de m-AMSA base dans 15 ml d'acétone. On enlève par filtration sous vide sur un filtre en verre fin de 15 cm une petite quantité de matières insolubles. On ajoute au filtrat 0,15 ml d'une solution à 80% d'acide DL-lactique en agitant rapidement. Des cristaux se forment en 10 min environ. Le mélange est ensuite agité pendant encore 30 min. Les cristaux sont recueillis par filtration sous vide sur un filtre en verre fin de 15 cm. Ils sont ensuite lavés avec 2 ml d'acétone et séchés sous vide à 50° C pendant 16 h. On obtient 180 mg du sel indiqué dans le titre.
Propriétés:
Analyse élémentaire:
Calculé: C 59,05 H 5,55 N7,85 S 5,88%
Teneur en eau (Karl Fischer) = 1,03%.
Point de fusion (méthode capillaire, valeur non corrigée) = 159-166° C (décomposition).
Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit est conforme à un monolacte de m-AMSA contenant 0,6 mol d'acétone par mole de sel. Le produit contient comme impureté 0,1 mol-% de lactate de lactyle qui est formé à cause de la présence d'une proportion atteignant 20% d'acide lactyllactique dans l'acide DL-lactique (on peut l'éviter en utilisant à la place d'acide DL-lactique un mélange équimolaire d'acide L(+)-lactique pur et d'acide D(—)-lactique pur) de pureté ACS. Le sel obtenu comme produit peut être reconstitué avec de l'eau pour former une solution à 5-7,5 mg/ml qui reste limpide à 17° C pendant au moins 6 h. Des solutions aqueuses reconstituées de 5, 7,5 et 10 mg/ml sont faciles à obtenir par agitation par secousses à 23,9° C pendant 3 min. La solubilité du sel dans l'eau à la température ambiante est d'au moins 15 mg/ml.
Exemple 5:
Préparation du solvate à l'acétone cristallin du mono-DL-lactate de m-AMSA
On maintient en suspension pendant 10 min 15 g de m-AMSA base dans 1,5 1 d'acétone à 22-24° C. On filtre ce mélange sous vide et on lave les matières insolubles avec 50 ml d'acétone. On ajoute la liqueur de lavage au filtrat et on place ensuite le filtrat dans une fiole d'Erlenmeyer de 21. On ajoute en un intervalle de 1 min 10,7 ml d'une solution à 80% d'acide DL-lactique (2,5 Eq). On ensemence le mélange réactionnel avec des cristaux de produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA. Les cristaux commencent à se former en 5 min. Le mélange est agité pendant 1 h à 20-23° C. Les cristaux sont séparés par filtration sous vide et lavés avec 150 ml d'acétone. Les cristaux lavés sont séchés sous vide à 50° C pendant 18 h en donnant 17,8 g de produit indiqué dans le titre.
Propriétés:
Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge concordent avec un monolactate de m-AMSA ayant environ 0,7 mol d'acétone de solvatation par mole de sel. On note également la présence de petites quantités de lactate de lactyle comme impureté.
Analyse élémentaire:
Calculé: C 59,57 H 5,53 N7,84 S 5,81%
Teneur en eau (Karl Fischer) = 0,81%.
Le sel a pu être aisément reconstitué avec de l'eau stérilisée pour former une solution à 7,5 mg/ml. Des solutions aqueuses ayant des concentrations de 5 et 7,5 mg/ml sont restées limpides pendant au moins 16 h à la température ambiante (17° C).
Exemple 6:
Préparation du solvate à l'acétone cristallin du mono-DL-lactate de m-AMSA
On maintient en suspension pendant 10 min 20 g de m-AMSA base dans 21 d'acétone à 25° C. Le mélange est filtré sous vide et les matières insolubles sont lavées avec 100 ml d'acétone (la liqueur de lavage est ensuite ajoutée au filtrat). On ajoute au filtrat en agitant rapidement en un intervalle de 1 min 11,45 ml d'acide DL-lactique à 85% (2,5 Eq). Des cristaux se forment en 5 min. On agite le mélange pendant encore 1 h. On sépare les cristaux par filtration sous vide et on les lave avec 150 ml d'acétone. En séchant les cristaux sous vide à 50° C pendant 24 h, on obtient 25 g du produit indiqué dans le titre.
Propriétés:
Analyse élémentaire:
Calculé: C 59,95 H 5,35 N7,61 S 5,85%
Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont conformes à un monolactate de m-AMSA renfermant environ 0,67 mol d'acétone solvatée par mole de lactate. On note également la présence de petites quantités de lactate de lactyle comme impureté.
Essai de solubilité: des solutions aqueuses recontituées de 7,5 et 10 mg du sel par millilitre d'eau restent limpides pendant 24 h à la température ambiante. Une solution à 15 mg/ml reste limpide pendant 6 h à la température ambiante.
Exemple 7:
Lyophilisation du solvate à l'acétone cristallin du mono-DL-lactate de m-AMSA
On dissout en agitant 180 mg du produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA (préparé dans l'exemple 6) dans 24 ml d'eau stérilisée. On fait passer la solution claire résultante
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(pH 4,2) à travers un filtre Millipore de 25,4 mm, à pores de 0,45 (im. On introduit 2 ml du filtrat dans une fiole en verre flint de 8,2 cm3 et on lyophilise la solution pendant 24 h.
L'addition de 2 ml d'eau stérilisée à la fiole lyophilisée donne une solution limpide à 7,5 mg/ml. La solution reste limpide pendant au 5 moins 6 h à 17° C. L'agitation par secousses de la solution sur une secoueuse horizontale à faible vitesse donne une solution limpide pendant une période atteignant 5 h.
Exemple 8: io
Cristallisation stérile du solvatate à l'acétone cristallin du DL-lactate de m-AMSA
1. Mettre en suspension 1,0 g de m-AMSA base dans 100 ml d'acétone à 22-28° C. On obtient une dissolution totale ou quasi ,5 totale en 10 min.
2. En opérant dans des conditions aseptiques, faire passer la solution acêtonique à travers un filtre stérile Millipore-Fluoropore ou Mitex. Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou en acier inoxydable.
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Laver le filtre avec 10 ml d'acétone et ajouter l'acétone filtrée au filtrat. On obtient ainsi une solution A. Utiliser la solution A dans l'étape 5 dans les 5 h qui suivent.
3. Dissoudre 1 g d'acide DL-lactique (1,18 ml de solution à 85% d'acide DL-lactique) dans une quantité suflïsante d'acétone pour 2J obtenir 10 ml de solution acêtonique (100 mg/ml d'acide DL-lactique). Agiter pendant 5 min.
4. En opérant dans des conditions aseptiques, faire passer la solution acêtonique d'acide DL-lactique à travers un filtre stérile Milli-pore-Fluoropore ou Mitex. Recueillir le filtrat dans un récipient 30 stérile en verre ou en acier inoxydable. On obtient ainsi la solution B. Ne pas laver le filtre.
5. En agitant modérément, ajouter 5,8 ml de solution B à la totalité de la solution A en une période de 1 à 2 min. Cela représente
2,5 Eq (0,58 g) d'acide DL-lactique. Des cristaux doivent se former 3J en une période d'agitation de 10 min. Si des cristaux ne se forment pas, des germes cristallins stériles du produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA peuvent être ajoutés ou bien les côtés du récipient peuvent être grattés avec une baguette stérile en verre pour provoquer la cristallisation.
6. Agiter encore 1 h après le début de la cristallisation.
7. Séparer les cristaux par une technique de filtration stérile ne laissant pas de fibrilles. Laver les cristaux avec 10 ml d'acétone préalablement filtrée sur un filtre stérile Millipore-Fluoropore ou Mitex.
8. Sécher les cristaux sous vide à 50° C pendant 16 à 24 h. Le 45 rendement attendu en produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate est de 1,1 g.
Propriétés:
Spectre infrarouge (voir fig. 3).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (voir fig. 4). On note 50 qu'environ 0,7 mol d'acétone est solvatée avec le sel et on observe la présence d'environ 0,1 mol-% de lactate de lactyle comme impureté.
Point de fusion = 159-166° C (décomposition).
m-AMSA dans le sel = 72% (d'après l'analyse par Chromatographie en phase liquide sous haute pression). 55
Solubilité dans l'eau = 25 mg/ml à la température ambiante.
Exemple 9:
Formulation parentérale à charge sèche de produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA
Ingrédient
Par fiole
Produit stérile de solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA, particules de 0,25 à 0,42 mm
** 0,02 g d'activité en m-AMSA
* On observe le fait que l'addition de 100 mg de mannitol raccourcit le temps de reconstitution avec l'eau.
** La quantité nécessaire de produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA est fonction de la concentration du sel, du surremplissage nécessaire et de la retenue aiguille-seringue-fiole. Si l'on prend par exemple un produit renfermant 0,7 mol d'acétone par mole de sel, la teneur en m-AMSA de ce produit est de 74,46%. Ainsi, pour obtenir une activité en m-AMSA de
0.2.g, on doit utiliser 0,27 g de produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA d'une pureté de 100%. On ajuste ensuite cette quantité pour tenir compte de la concentration réelle du produit, du surremplissage nécessaire, etc.
1. En procédant dans des conditions aseptiques, placer la quantité désirée de DL-lactate de m-AMSA stérile en particules de 0,25 à 0,42 mm dans des fioles stériles. Boucher avec des bouchons stériles de caoutchouc. Obturer avec des capsules d'aluminium. Les fioles sont conservées à l'obscurité jusqu'à ce qu'elles soient prêtes à la reconstitution.
2. Pour effectuer la reconstitution, ajouter une quantité suffisante d'eau stérile pour injectables de manière à obtenir une solution renfermant une activité en m-AMSA de 5 mg/ml. Les solutions reconstituées peuvent être conservées à 20-25° C pendant 16 h. Précaution à observer: les solutions de m-AMSA sont incompatibles avec les ions chlorure, sulfate et phosphate. Des sels insolubles sont formés.
Exemple 10:
Préparation d'hémiacétonate de D(—)-monolactate de m-AMSA cristallin
1. Mettre en suspension 1,0 g de m-AMSA base dans 100 ml d'acétone à 22-28° C. On obtient une dissolution totale ou quasi totale en 10 min.
2. En opérant dans des conditions aseptiques, faire passer la solution acêtonique de m-AMSA à travers un filtre stérile de Millipo-re-Fluoropore ou Mitex. Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou en acier inoxydable.
Laver le filtre avec 10 ml d'acétone et ajouter au filtrat l'acétone filtrée sur Millipore. On obtient ainsi la solution A. Utiliser la solution A dans l'étape 5 dans un délai de 5 h.
3. Dissoudre 1 g d'acide D(—)-lactique dans une quantité suffisante d'acétone pour obtenir 10 ml de solution acêtonique
(100 mg/ml) d'acide (D—)-lactique. Agiter pendant 5 min.
4. En opérant dans des conditions aseptiques, faire passer la solution acêtonique d'acide D(—)-lactique à travers un filtre Millipore-Fluoropore ou Mitex. Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou en acier inoxydable. On obtient ainsi la solution B. Ne pas laver le filtre.
5. En agitant modérément, ajouter 5,8 ml de solution B à la totalité de la solution A en une période de 1 à 2 min. Cela représente 2,5 Eq (0,58 g) d'acide D-lactique. Des cristaux doivent se former en une période d'agitation de 10 min. Si des cristaux ne se forment pas, des germes cristallins stériles de produit de solvatation à l'acétone du D(—)-lactate de m-AMSA peuvent être ajoutés ou bien les côtés du récipient peuvent être grattés avec une baguette stérile en verre pour provoquer la cristallisation.
6. Agiter pendant encore 1 h après le début de la cristallisation.
7. Séparer les cristaux par une technique convenable de filtration stérile ne laissant pas de fibrilles. Laver les cristaux avec 10 ml d'acétone préalablement filtrée sur un filtre stérile Millipore-Fluoropore ou Mitex.
8. Sécher les cristaux à 50° C sous vide poussé pendant 16-24 h. Le rendement habituel en produit de solvatation à l'acétone du D(—)-monolactate de m-AMSA est de 1,1 g.
Propriétés:
Spectre infrarouge, voir fig. 5.
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Spectre de résonance magnétique nucléaire, voir fig. 6. On constate qu'environ 0,4 mol d'acétone est fixée au sel par solvatation.
Point de fusion (méthode capillaire, valeur non corrigée): 180-184° C (décomposition).
m-AMSA dans le sel = 78,4% (d'après l'analyse par Chromatographie en phase liquide sous haute pression).
Analyse élémentaire:
Calculé: C 59,47 H 5,20 N8,41 S 6,46%
Teneur en eau (Karl Fischer) = 0,39%.
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Exemple II:
Lyophilisation de l'acétonate de D(—)-monolactate de m-AMSA
En répétant le mode opératoire de l'exemple 7 et en remplaçant 5 le produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA par une quantité équimolaire du produit de solvatation à l'acétone du D(—)-monolactate de m-AMSA préparé dans l'exemple 10, on obtient une substance solide lyophilisée qui peut être reconstituée avec de l'eau pour former une solution ayant une activité en m-10 AMSA d'au moins 3-5 mg/ml. La substance solide contient d'après l'analyse 1 mol de m-AMSA par mole d'acide D(—)-lactique et ne renferme pas d'acétone.
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6 feuilles dessins
Claims (11)
- 648 3022REVENDICATIONS1. L'hémiacétonate de mono-L(+)-lactate de 4'-(9-acridinyl-amino)méthanesulf-m-anisidide cristallin.
- 2. Le solvate à l'acétone, cristallin, de mono-DL-lactate de 4'-(9-acridinylamino)mêthanesulf-m-anisidide contenant 0,6 à 0,7 mol d'acétone par mole de lactate.
- 3. L'hémiacétonate de mono-D(—)-lactate de 4'-(9-acridinyl-amino)méthanesulf-m-anisidide cristallin.
- 4. Procédé de production d'un solvate à l'acétone d'un lactate de 4'-(9-acridinylamino)méthanesulf-m-anisidide, caractérisé en ce qu'il consiste:1) à préparer une solution de 4'-(9-acridinylamino)méthanesulf-m-anisidide et d'acide lactique dans l'acétone, le rapport molaire de l'acide lactique au 4'-(9-acridinylamino)méthanesulf-m-anisidide ayant une valeur de 1:1 à 4:1, et2) à faire cristalliser le produit désiré de solvatation à l'acétone du lactate dans la solution ainsi formée.
- 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise 2 à 2,5 mol d'acide lactique par mole de 4'-(9-acridinyl-amino)méthanesulf-m-anisidide.
- 6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que ■ l'étape 1 est mise en œuvre à une température de 0 à 40° C.
- 7. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la solution formée dans l'étape 1 est sensiblement dépourvue de contamination par des ions chlorure, sulfate, phosphate ou carbonate.
- 8. Procédé de production d'un produit hydrosoluble solide stable lyophilisé destiné à la reconstitution avec de l'eau ou un véhicule aqueux d'une solution stable de 4'-(9-acridinylamino)méthane-sulf-m-anisidide, caractérisé en ce qu'il consiste:1) à préparer une solution aqueuse d'hémiacétonate de L(+)-mono-lactate de 4'-(9-acridinylamino)méthanesulf-m-anisidide cristallin, à solvater l'acétone cristallin du DL-monolactate de 4'-(9-acridinyl-amino)méthanesulf-m-anisidide contenant 0,6 à 0,7 mol d'acétone par mole de lactate ou d'hémiacétonate de D(—)-monolactate de 4'-(9-acridinylamino)méthanesulf-m-anisidide cristallin, et2) à lyophiliser la solution aqueuse ainsi produite.
- 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la solution aqueuse de l'étape 1 est filtrée avant la lyophilisation.
- 10. Produit hydrosoluble préparé selon le procédé suivant la revendication 8.
- 11. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par ou en ce qu'il contient un produit actif suivant l'une des revendications 1, 2 ou 3.
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