CH649544A5 - Thienyl- und benzothienyl-tertiaere butylaminophenoxypropanole. - Google Patents

Thienyl- und benzothienyl-tertiaere butylaminophenoxypropanole. Download PDF

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CH649544A5
CH649544A5 CH2867/82A CH286782A CH649544A5 CH 649544 A5 CH649544 A5 CH 649544A5 CH 2867/82 A CH2867/82 A CH 2867/82A CH 286782 A CH286782 A CH 286782A CH 649544 A5 CH649544 A5 CH 649544A5
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William E Dr Kreighbaum
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Bristol Myers Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Gruppe von selektiv wirsamen ß-adrenergischen Blockierungsmitteln der Formel (I), oder (VI) sowie auf nicht toxische pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
CH-\ j
OH
CH2-C-NHCH2CHCH2-< CR-
(I)
In der Formel (I) sind R1 und R2 Wasserstoff oder sie ergeben zusammengenommen einen Phenylenring; X stellt den Substituenten im Phenoxy-Ring dar und ist ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkynyloxy, Niederhydroxy-lalkyl, wobei Nieder- für 1-4 C-Atome steht, Benzyloxy, Cyano, Acylamino und Cyanolalkyl mit 2-4 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Carboxamido, Halogen, Was-25 serstoff, Methylthio, Nitro oderTrifluormethyl. Bevorzugte Verbindungen tragen X in ortho-Stellung des Phenoxy-Rings, wobei X Cyano oder Niederalkyl, insbesondere Methyl, darstellt. Die Butylaminophenoxypropanol-Seiten-kette kann entweder in 2- oder 3-Stellung des Thiophenrings 30 vorliegen.
ch.
oh
CH^C-NHCH2CHCH2-0
CH.
Formel VI ist mit Ausnahme des Phenyloxy-Ringsubstitu-enten Y identisch mit Formel I, wobei dieser Substituent ausgewählt ist aus Amino, Hydroxyl oder N-Hydroxycarboxi-mido.
Die Erfindung umfasst Verbindungen der genannten Formeln I und VI sowie Säureadditionssalze davon. Die Säureadditionssalze werden erhalten durch Reaktion einer organischen Base der Formel I oder VI mit einer Säure, vorzugsweise durch In-Kontakt-Bringen in Lösung oder nach irgendeiner anderen bekannten und in der Literatur beschriebenen Methode.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten ein asymmetrisches C-Atom in der Propanolamin-Seitenkette und sie existieren demzufolge in Form von optisch aktiven Isomeren oder als Racemate. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese stereoisomeren Formen. Die Auftrennung von racemischen Gemischen in die Enantiomeren erfolgt ebenfalls in herkömmlicher Weise unter Verwendung von üblichen optisch aktiven Reagenzien.
Biologische Tests der Verbindungen der Formel I bei Tieren zeigen deren ausgeprägte adrenergische ß-Rezeptorblockierende Wirkung zusammen mit einer eigenen sympa-thomimetischen Aktivität. Die Verbindungen zeigen ebenfalls ß-blockierende Cardioselektivität durch grössere Inhibitorwirkung auf schnelleren Puls-Schlag als auf erniedrigten Blutdruck beim Test mit ß-adrenergischer Stimulierung im Experiment am Tier.
Herkömmliche Screening-Tests wurden zur Bestimmung des cardiovasculären Wirkungsprofils dieser Verbindungen verwendet. Solche Tests sind:
(VI)
1. Orale Verabreichung bei Ratten gefolgt von Verabrei-40 chung von Isoproterenol intravenös. Isoproterenol ist ein bekannter adrenergischer ß-Rezeptor-Stimulant, welcher eine pulsbeschleunigende und blutdrucksenkende Wirkung hat. Diese Wirkungen werden durch adrenergische ß-Rezeptor-blockierende Mittel antagonisiert und relative 45 Wirksamkeits- Werte werden erhalten durch Regressionsanalyse von logarithmischen Dosis/Wirkungs-Kurven.
2. Intravenöse (I.V.) Verabreichung bei anästhesierten Hunden mit bilateral durch Sektion freigelegtem Vagus,
so gefolgt von intravenöser Isoproterenol-Verabreichung. Diese Methode ist besser geeignet als die vorgenannte zur Untersuchung von ß-adrenergischen Blockierungsmitteln, welche selbst sympathomimetische Wirkung haben. Die Ergebnisse der Screening von ausgewählten Verbindungen unter Ver-55 wendung dieser Methode zeigen die dosisabhängige Hemmwirkung auf Blutdruck und Puls-Schlag, antagonistisch zu Isoproterenol. Bezogen auf die Grundwerte vor Verabreichung sowie nach Verabreichung der Verbindungen zeigen diese pulsbeschleunigende und blutdrucksenkende Wirkung.
60
Diese cardiovasculären Wirkungen wie oben für die erfin-dungsgemässen Verbindungen beschrieben, sind assoziiert mit einem wünschbaren Profil für cardiovasculäre Mittel, verwendbar als hypotensive Wirkstoffe. Die Verabreichung 65 der erfindungsgemässen Verbindung erfolgt systemisch oral oder parenteral mit einer wirksamen nicht toxischen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes davon bei Mensch oder
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4
Säugetier mit einem Krankheitszustand, wie er resultiert aus excessiver Stimulation der adrenergischen ß-Rezeptoren, oder bei einem Individuum mit Hypertension. Eine wirksame Dosis ist eine solche, welche eine adrenergische ß-Rezeptor blockierende Wirkung oder antihypertensive Wirkung beim behandelten Individuum aufweist, jedoch keine toxischen Nebenerscheinungen zeigt. Die Dosierung variiert je nach Subjekt und gewählter Verabreichungsart, dies in einem Bereich von 0,1 (ig-100 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz davon, wobei im allgemeinen der gewünschte therapeutische Effekt erreicht wird.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch s Anwendung bekannter Verfahren (z.B. US-PS 4.234.595) auf entsprechende Ausgangsprodukte. Im besonderen können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
(ch3)2chco2h
1) NaH
2) n-BuLi
CH.
, 3
LiC-CO-Na » *
CH„
RN—-,
CH„
J-^-cr2CI r1
R S
T— CH.-C-NH
KOH
2 T 2 ch3
(iv)
y
OCH.CHCH-
2\/ 2
(ii)
CH.
t *
* , n-cH2-?-co2H
ch3
(v)
tC6B5)2î.
/
\
N.
N.
CH. , 3
11 ij-CH2-C-NC0 S CH_
U
,CH
C1CH-CHCH-4 — x
OH
(iii)
(I)
(VI)
Im vorgenannten Reaktionsschema sind R1, R2 und X wie in Formel I definiert.
Eine weitere Reaktion von Verbindungen der Formel I liefert Verbindungen der Formel VI, wobei die Gruppe X in eine Gruppe Y umgewandelt wird. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I umfasst Erhitzen von ausgewähltem Thienyl-tert.-butylamin (IV) mit entsprechend substituiertem Epoxypropyl-Äther (II) in Äthanol bei Rückflusstemperatur und unter Stickstoff während 12-24 h. Die Reaktion verläuft leicht in gebräuchlichen Reaktionsgefassen und unter üblichen Reaktionsbedingungen. Die Herstellung der Verbindungen der Formel I nach dem erfindungsgemässen Verfahren umfasst Erhitzen von II und IV allein oder in Gegenwart von verschiedensten reaktionsinerten organischen Lösungsmitteln. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Butanol, Hexanol, Methanol, Dimethoxy-äthan, Äthylenglykol etc. Geeignete Temperatur für die
Reaktion beträgt 60-200°C. Es wird weder ein Katalysator noch ein Kondensationsmittel benötigt.
Die Epoxypropyläther-Zwischenprodukte (II) werden leicht hergestellt durch Umsetzen eines entsprechend substi-55 tuierten Phenols (III) mit Epichlorhydrin in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Amins, gefolgt von Behandlung mit wässerigem Alkalimetallhydroxyd oder durch Durchführen der Reaktion in wässerigem Alkalimetallhydroxyd als Reaktionsmedium, wobei der Amin-Katalysator nicht benö-60 tigt wird.
Erhitzen von Epichlorhydrin in molarem Überschuss zusammen mit einem Phenol, enthaltend 1 oder 2 Tropfen Piperidin als Katalysator, auf dem Dampfbad über Nacht resultiert in Kondensation zur Verbindung (II). Ein Teil des 65 entsprechenden Halogenhydrin-Zwischenprodukts wird ebenfalls produziert und kann ohne vorgängige Isolierung durch Behandeln mit wässerigem Alkalimetallhydroxyd in Verbindung der Formel II umgesetzt werden. In einer Alter-
native können Phenol und Epichlorhydrin in Gegenwart eines genügenden Anteils einer verdünnten wässerigen Lösung von Alkalimetallhydroxid zur Neutralisierung der sauren Phenolgruppe bei Zimmertemperatur unter Bildung des gewünschten Zwischenprodukts (II) zur Reaktion gebracht werden. Das Verfahren, welches zu Thionyl-tert.-butylaminen (IV) führt, umfasst Behandlung von Isobuttersäure mit Natriumhydrid, gefolgt von N-butyllithium und anschliessendem Behandeln des resultierenden organometal-lischen Salzes mit einem entsprechend substituierten Chlor-methylthiophen oder Benzothiophen. Chlormethylthiophen-Verbindungen sind im Handel erhältlich oder in der chemischen Literatur beschrieben mit Herstellungsmethoden, siehe z.B. F. F. Blicke und J. H. Burckhalter, Journal of the American Chemical Society, 64,477, (1942); W. J. King und F. F. Nord, Journal of Organic Chemistry, 13, 635 (1948). Die resultierende Thienopropansäure (V) wird zuerst mit Diphe-nylphosphorylazid und dann mit Kaliumhydroxyd-Lösung behandelt, wobei die Verbindung der Formel IV erhalten wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach herkömmlicher pharmazeutischer Praxis zu pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einheitsdosisform gebracht werden, z.B. zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Emulsionen, Suspensionen und ähnlichem. Die festen Zubereitungen enthalten die aktive Komponente gemischt mit anderen nicht toxischen pharmazeutischen Zusätzen wie inerten Verdünnungsmitteln wie z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat und Natriumphosphat, Granulierungs- und Verteilungsmitteln, z.B. Mais, Stärke oder Algynsäure, Bindemitteln wie z.B. Stärke, Gelatine oder Acacia und Schmiermitteln wie z.B. Magnesium-stearat, Stearinsäure oder Talk. Die Tabletten können entweder unbeschichtet vorliegen oder sie können in herkömmlicher Weise beschichtet werden, um die Auflösung und Aufnahme der Wirkstoffe in den gastro-intestinalen Trakt zu verzögern und dadurch eine verlängerte Wirkungsdauer zu erhalten.
Flüssige Zubereitungen, geeignet für parenterale Verabreichung, umfassen Lösung, Suspensionen und Emulsionen der Verbindungen der Formel I. Die wässerigen Suspensionen der pharmazeutischen Dosierungsformen der Verbindungen der Formel I enthalten aktive Komponenten gemischt mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutischen Zusätzen, wie sie für die Herstellung von wässerigen Suspensionen üblich sind. Geeignete Zusätze sind z.B. suspendierende Mittel wie Natriumcarboxyäthylcellulose, Methylcel-lulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalgynat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanth-Gummi und Acacia-Gummi. Geeignete dispergierende oder Netzmittel sind natürlich vorkommende Phosphatide, wie z.B. Lecithin oder Polyoxyäthylenstearate.
Nicht wässerige Suspensionen können formuliert werden durch Suspendieren der aktiven Komponente in einem vege-tabilen Öl, wie z.B. Arachidöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl oder in einem Mineralöl wie z.B. flüssigem Paraffin. Die Suspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol. Süssstoffe und Aromastoffe können ebenfalls eingebracht werden, wie Saccharin, Natriumcyclamat, Zucker oder Karamel, wodurch geniessbare orale Zubereitungen erhalten werden. Die Zusammensetzungen können ebenfalls weitere adsorbierende Mittel, Stabilisatoren, Wägemittel und Puffer enthalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, deren Herstellung und biologische Wirkungen sollen durch die nachfolgenden Beispiele näher beschrieben werden, wobei diese Beispiele jedoch in keiner Weise einschränkenden Charakter
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haben. In den folgenden Beispielen werden alle Temperaturangaben in Celsius angegeben, die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Kernresonanz-Spektraldaten (NMR) beziehen sich auf chemische Verschiebungen (S) ausgedrückt als «parts per million» (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Standard. Die relative Fläche, die angegeben ist für die verschiedenen Verschiebungen in den H-NMR-Spektral-daten entspricht der Anzahl Wasserstoffatome in einer bestimmten funktionellen Position im Molekül. Die Natur der Verschiebungen bezüglich der Multiplizität wird angegeben als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), oder Doublett (d). Verwendete Abkürzungen sind DMSO-de (Deuterodimethylsulfoxid), CDCb (Deuterochloroform). Die Infrarot-Spektraldaten (IR) umfassen nur Absorptionswellenzahlen (cm-1) mit Identifizierungswert für die funktionellen Gruppen. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Angaben bei den Elementaranalysen erfolgen in Gewichtsprozenten.
Beispiel 1
2-(2,3-Epoxypropoxy)benzonitril (IIa; X=2-CN)
Eine Lösung von 25,0 g (0,21 mol) 2-Cyanophenol, 117 g (1,26 mol) Epichlorhydrin und 10 Tropfen Piperidin wurde gerührt und im Ölbad während 2 h auf 115-120° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Entfernung von nicht umgesetztem Epichlorhydrin eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol verdünnt und zur Trockne eingeengt, um die letzten Spuren von flüchtigem Material zu entfernen. Das verbleibende Öl wurde in 260 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde bei 40-50° während 1 h mit 260 ml 1 n NaOH gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und zu einem Öl eingedampft, welches mit der wässerigen Phase vereinigt wurde. Das Gemisch wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab 36,6 g ( 100%) eines Öls, welches langsam zu einem wachsartigen Feststoff erstarrte. Dieses Produkt (IIa) wurde ohne weitere Aufarbeitung in den Reaktionen mit Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel I umgesetzt. Weitere Epoxy-propyl-Äther wurden in gleicher Weise erhalten.
Beispiel 2
2,3-Epoxy-l-(methylphenoxy)propan (IIb; X=2-CH3)
Eine Lösung von 64,8 g (0,6 mol) ortho-cresol und 330 g (3,6 mol) Epichlorhydrin und 5 Tropfen Piperidin wurde reagieren gelassen, und das Produkt wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Konzentration des Methylenchloridextrakts ergab 95 g des rohen Epoxids (IIb), welches ohne weitere Aufarbeitung verwendet wurde.
Beispiel 3
2,2-Dimethyl-3-(2-thienyl)propansäure(Va; R1, R-=H) Ein Gemisch von 3,14 g (0,074 mol) einer 57%igen Ölemul-sion von Natriumhydrid, 68 ml THF und 6,87 g (0,068 mol) Diisopropylamin wurde unter Stickstoff gebracht. 5.98 g (0,068 mol) Isobuttersäure würden tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde während 15 min auf Rückfl usstem-peratur erhitzt, um die vollständige Salzbildung zu erreichen. Nach Abkühlen auf 0° wurde eine Lösung von 42 mi (0,068 mol) l,6molarem n-butyl-lithium in Hexan in kleinen Portionen zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10° gehalten wurde. Die resultierende trübe Lösung wurde während 15 min bei 0° gehalten und dann während 30 min auf 30-35° erwärmt. Nach erneutem Abkühlen auf 0° wurden tropfenweise 9 g (0,068 mol) 2-Chlormethylthiophen während 15-20 min zugegeben, wobei die Temperatur auf 0-5° gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann während 30 min
5
5
10
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23
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40
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65
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bei 0°, während 1 h bei 30-35° gehalten und dann auf 15° abgekühlt. 90 ml Wasser wurde tropfenweise zugegeben, und die wässerige Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit einem Gemisch von 50 ml Wasser und 75 ml Et20 gewaschen, die wässerigen Extrakte wurden vereinigt, mit Et:0 gewaschen und dann mit konz. HCl angesäuert. Das ölige Produkt wurde mit Et2Ü extrahiert, und die vereinigten Et20-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Et2Û im Vakuum erhielt man 11,4 g (91%) eines Produktes von genügender Reinheit für die nachfolgende Umwandlung in Verbindung (IVa). Das NMR-Spektrum zeigte Übereinstimmung mit der erwarteten Struktur.
Beispiel 4
2,2-Dimethyl-3-(3-benzo[b]thienyl)propansäure (Vb; R1, R2=C4H4)
Diese Verbindung wurde in 82%iger Ausbeute erhalten aus 3-(chIormethyl)benzo[b]thiophen nach Verfahren aus Beispiel 3. Das gelbe viskose Öl ergab ein NMR-Spektrum, welches Übereinstimmung mit der erwarteten Struktur zeigte, und das Produkt war genügend rein für Weiterverwendung. TLC auf Silikagelplatten ergab Rf=0,7 (EtOAc).
Beispiel 5
a,a-Dimethyl-ß-(thienyl)äthanamin (IVa; R1, R2=H)
Eine Lösung von 11,2 g (0,06 mol) 2,2-dimethyl-3-(2-thienyl)propansäure (Va), 16,7 g (0,06 mol) Diphenylphos-phorylazid (Aldrich Chemical Co.) und 6,14 g (0,06 mol) Triäthylamin in 100 ml tert.-butanol wurde während 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde in 300 ml Wasser gegossen und das Rohprodukt wurde mit Et2Û extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, und man erhielt 11,9 g des rohen Zwischenprodukts. Dieses Öl wurde zu einem Gemisch von 50 ml Äthylenglykol, 20 Tropfen H2O und 10 g KOH gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, auf 25° abgekühlt, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit konz. HCl auf pH 1 gebracht. Durch Waschen mit Et20 wurde das unlösliche saure Material entfernt und verworfen. Die wässerige Lösung wurde mit 50% NaOH basisch gemacht, und das Produkt wurde mit Et20 extrahiert. Die Äther-Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, und man erhielt 6,9 g (74%) des Produkts. Das NMR-Spektrum zeigte Übereinstimmung mit der erwarteten Struktur.
Beispiel 6
a,a-Dimethyl-ß-(3-benzo[b]thienyl)äthanamin (IVb; R1, R2=C4H4)
Diese Verbindung wurde in 71%iger Ausbeute erhalten aus der Verbindung (Vb) in einem Verfahren analog zu demjenigen aus Beispiel 5. Das rohe Öl ergab ein NMR-Spektrum, welches mit der erwarteten Struktur konsistent war, und das Produkt war genügend rein für die Weiterverwendung. TLC auf Silikagelplatten ergab Rr=0,6 (CHCb, NH3).
Beispiel 7
2-(3-{[l, 1 -Dimethyl-2-(2-thienyl)äthyl]amino}-2-hydroxy-propoxy)benzonitril (la; -X=2-CN, R1, R2=H)
Eine Lösung von 3,5 g (0,02 mol) 2-(2,3-epoxypro-poxy)benzonitril (IIa) und 3,1 g (0,02 mol) a,a-Dimethyl-ß-(2-thienyl)äthanamin (IVa) in 100 ml absolutem Äthanol wurde unter Stickstoff während 20 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand auskristallisieren gelassen. Der kristalline Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert,
und man erhielt 3,8 g eines Produkts vom Smp 90-96°. Dieses Produkt wurde mit pulverisierter Aktivkohle während einer zweiten Umkristallisation aus Äthylacetat entfernt. Ein weisser kristalliner Feststoff wurde isoliert im Gewicht von 5 2,3 g vom Smp 90-92°.
Analysedaten für C18H22N2O2S:
Ber.: C 65,43; H 6,72; N 8,48;
10 Gef.: C 65,20; H 6,81; N 8,46.
NMR (DMSO-dö): 1,02 (6,s); 1,50 (I,bs); 2,80 (4, m); 3,92 (l,m); 4,16 (2,d); 5,02 (l,bs); 6,90 (2,m); 7,18 (3,m); 7,65 (2,m). IR (KBr): 690,760,1025,1260,1285,1450,1490,1600,2225 ls und 2930 cm-1.
Beispiel 8
1 -{[1,1 -Dimethyl-2-(2-thienyl)äthyl]amino)-3-(2-methyl-phenoxy)-2-propanol-Hydrochlorid (1b; X=2-CH3- R1, 20 R2=H)
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 wurden 2,3-Epoxy-l-(2-methyl-phenoxy)propan umgesetzt. Umkristallisation aus Acetonitril ergab 10,4g eines weissen Feststoffes, Smp 120-122°.
25
Analysedaten für CisH^sNChS-HCl:
Ber.: C 60,74; H 7,36; N 3,94;
39 Gef.: C 60,81; H 7,19; N 3,86.
NMR (DMSO-dô): 1,35 (6,s); 2,21 (3,s); 3,28 (4,m); 4,05 (2,d); 4,36 (l,m); 5,60 (l,bs); 7,01 (6,m); 7,45 ( ,m); 9,00 (l,bs); 9,60 (l,bs).
35 IR (KBr): 700,750, 1125, 1250, 1465, 1500, 1590, 1605,2800 und 2980 cm-1.
Beispiel 9
2-(3--([2-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-1,1 -dimethyl-
40 âthyl]amino}-2-hydroxypropoxy)benzoniîril-Hydrochlorid (le; X=2-CN, R1, R2=CtH4)
Das Vorgehen in diesem Beispiel war im wesentlichen gleich wie in Beispiel 7 beschrieben. Eine Lösung von 1,8 g (0,01 mol) 2-(2,3-Epoxypropoxy)benzonitril (IIa) und 1,6 g 45 (0,01 mol)a,a-Dimethyl-ß-(3-benzo[b]thienyl)äthanamin (IVb) in 50 ml absolutem Äthanol wurde unter Stickstoff während 20 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionslösung wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 75 ml EtOAc gelöst. Nach Abkühlen wurde ein 50 kristalliner Feststoff abfiltriert und anschliessend mit kaltem Äthylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 2,3 g eines Produkts vom Smp 131-132° erhalten wurden, welches dann durch Auflösen in absolutem Äthanol und Ansäuern mit äthanolischem HCl in das Hydrochlorid über-55 geführt wurde. Eindampfen und Abkühlen ergab 1,6 g eines weissen Feststoffs vom Smp 164-165°, welcher abfiltriert wurde.
Analysedaten für C22H24N2ChS" HCl:
60
Ber.: C 63,38; H 6,05; N 6,72;
Gef.: C 63,44; H 6,08; N 6,65.
NMR (DMSO-dô): 1,31 (6,s); 3,40 (4,m); 4,35 (3,m); 6,08 65 (l,bs); 7,30(4,m);7,71 (3,m); 8,07(2,m); 9,11 (l,bs);9,65 (l,bs).
IR (KBr); 750,1110,1260,1290,1450,1490, 1600,2225,2800 und 2980 cm-1.
7
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Beispiel IO
1 -Q2-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-1,1 -dimethyläthyljamino)--3-(2-methylphenoxyl]-2-propanol-Hydrochlorid (Id; X=2-CH3, R1, R2=C4H4)
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 9 beschrieben erhielt man durch Umsetzen von 2,3-Epoxy-l-(2-methylphe-noxy)propan mit a,a-Dimethyl-ß-3-benzo[b]thienyl)äthy-anamin das obengenannte Produkt. Zweimaliges Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ergab 6,1 g eines weissen Feststoffs vom Smp 179-181°.
Analysedaten für C22H27NO2S • HCl:
Ber.: C 65,09; H 6,95; N 3,45;
Gef. C 65,11; H 7,17; N 3,33.
NMR (DMSO-dó): 1,33 (6,2); 2,23 (3,s); 3,40 (4,m); 4,10 (2,d); 4,41 (l,m); 5,10 (l,bs); 7,07 (4,m); 7,42 (2,m); 7,62 (l,s); 8,06 (2,m); 9,20 (2,bs).
IR (KBr): 750,1125,1250, 1460,1500, 1590,1605,2800 und s 2980 cm"1.
io Beispiele 11-26
Die folgenden Verbindungen in Tabelle A wurden nach dem Verfahren aus Beispielen 7-10 durch Umsetzen der Verbindung der Formel II, des Epichlorhydrinderivats des Ausgangs-Phenols mit der Verbindung der Formel (IV), einem ls ausgewählten Thienyl-tert.-butylamin, erhalten.
Tabelle A
CK.
t
'3 0h Cïfcj-C-NHCH CK-CH -0
CH.
(I)
Beispiel
II
X-Komponente
IV
Heterocyclische Komponente
Name
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
4-CN 2-benzothienyl
2-CH2CH=CHz 3-thienyl
3-Me
O
II
4-NHCCH3 2-Br
2-C=CCHs
2-OCHa
2-CH2OH
2-benzothienyl
2-thienyl
3-thienyl 3-benzothienyl 2-thienyl 2-benzothienyl
2-OCH2C=CH 3-benzothienyl 2-OCH2CH=CH2 3-thienyl
O
2-thienyl
22
4-CH2C-NH2 2-CsH<>
2-thienyl
23
2-SCHj
3-benzothienyl
24
2-CF3
3-thienyl
25
2-NO2
2-Benzothienyl
26
O
2-thienyl
27
y
2-C-NH2 H
2-benzothienyl
28
2-CH2CN
3-thienyl
4-(3-{[2-(Benzo[b]thiophen-2-yl)-l, 1 -dimethyläthyl]amino}-2-hydroxypropoxy)benzonitril
1 -{[1,1 -Dimethyl-2-(3-thienyl)-äthyl]amino}-3-( 1 -propen-2-yl-phenoxy)-2-propanol
1 -{[2-(Benzo[b]thiophen-2-yl)-1,1 -dimethyläthyl]amino}-3-(3-methylphenoxy)-2-propanol
3-(4-Acetamidophenoxy)-1 -{[1,1 -dimethyl-2-(2-thienyl)-äthyl]amino}-2-propanol
3-(2-Promophenoxy)-2-{[l,l-dimethyl-2-(3-thienyl)äthyl]ami-no}-2-propanol
1 -{[2-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-l, 1 -dimethyläthyl]amino}-3-(2-propynylphenoxy)-2-propanol l-{[l,l-Dimethyl-2-(2-thienyl)-äthyl]amino}-3-(2-methoxy-phenoxy)-2-propanol
1-{[2-(Benzo[b]thiophen-2-yl)-l,l-dimethyläthyl]amino}-3-[2-(hydroxymethyl)phenoxy]-2-propanol
1 -{[2-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-1,1 -dimethyläthyl]amino}-3-[2-(propargyloxy)phenoxy]-2-propanol 3-[2-(Allyloxy)phenoxy]-1 -{[1,1 -dimethyl-2-(3-thienyl)-äthyl]amino}-2-propanol
3-[4-(Carbamoylmethyl)phenoxy]-1 -{[1,1 -dimethyl-2-(2-thie-nyl)äthyl]amino}-2-propanol
3 -(2-Cyclopentylphenoxy)-2-{[ 1,1 -dimethyl-2-(2-thienyl)-äthyl]amino}-2-propanol
1 -{[2-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-1,1 -dimethyläthyl]amino}-3-[2-(methylthio)phenoxy]-2-propanol
1 -{[1,1 -Dimethyl-2-(3-thienyl)äthyl]amino}-3-[2-(trifluorome-thyl)phenoxy]-2-propanol
1 -{[2-(Benzo[b]thiophen-2-yl)-1,1 -dimethyläthyl]amino}-3-(2-nitrophenoxy)-2-propanol
2-(3-{[ 1,1 -Dimethyl-2-(2-thienyl)äthyl]amino}-2-hydroxy-propoxy)benzamide
1 -{[2-(Benzo[b]thiophen-2-yl)-1,1 -dimethyläthyl]amino}-3-phenoxy-2-propanol
2-(3 -{[1,1 -Dimethyl-2-(3-thienyl)-äthyl]amino}-2-hydroxy-propoxy)phenylacetonitrile
649 544 8
Tabelle (Fortsetzung)
Beispiel
11
IV
I
X-Komponente
Heterocyclische Komponente
Name
29
4-OCH2Ph
2-thienyl
3-(4-Benzyloxy)-1 -{[1,1 -dimethyl-2-(2-thienyl)äthyl]amino}-2-
propanol
Beispiel 30 dimethyläthyl]amino}-2-propanol.
1 -<[2-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-1,1 -dimethyläthyl]amino}- Diese Verbindung wurde hergestellt durch katalytische
3-[2-(N-hydroxycarboximidophenoxy]-2-propanol Hydrierung des Produkts aus Beispiel 25 unter Verwendung
Diese Verbindung wurde erhalten durch Behandeln einer üblicher Hydrierungs-Bedingungen und -Katalysatoren,
methanolischen Lösung enthaltend ein Äquivalent der Ver- is bindung (Ic) als freie Base mit zwei Äquivalenten Hydroxyl-
amin-Base in Methanol und anschliessendem Erhitzen auf Beispiel 32
Rückflusstemperatur während 12 bis 24 h. Eindampfen im 1 -{[1,1 -Dimethyl-2-(2-thienyl)äthyl]amino)~3-(4-hydroxy-
Vakuum zu einem Rückstand und Umkristallisieren aus phenoxy)-2-propanol
Alkohol lieferte das gewünschte Produkt. 20 Diese Verbindung wurde hergestellt durch katalytische
Hydrogenolyse des Produkts aus Beispiel 29 unter üblichen
Beispiel 31 Hydrogenolyse-Bedingungen mit einem Palladium/Aktiv-
3-(2-Aminophenoxy)-1 -{[2-(benzo[b]thiophen-2-yl)-1,1- kohle-Katalysator.
B

Claims (3)

    649 544 PATENTANSPRÜCHE
  1. (1)
    Einige benzo[b]thiophenoxy-Verbindungen der Formel (2)
    ?H
    n-ch2-ch-ch2-o mit ß-adrenergischer Blockierungswirkung werden beschrieben in Goldenberg, et al., Eur. J. Med. Chem.-Chemica Therapeutica, 9/2,123-127 (1974).
    Royer, et al., ibid. 14/5, 467-469 (1979).
    . 65 Agence Nat. Valorisation, E.P. 20-266.
    ' ' Bei diesen Verbindungen wurde das Benzothienyl-System substituiert anstelle des Aryl-Rings von herkömmlichen 3-aryloxy-2-hydroxypropylaminen.
    3 649544
    Eine Reihe von 3-indolyl-tert.-butylaminopropanolen (3) mit antihypertensiven Eigenschaften wurden beschrieben in ck.
    OH
    t
    CH„-C-NHCHoCH-CH--0-Ar-X 2 2 n
    3
    1. Verbindung der Formel ,1
    ch oh i
    ch2-c-nhch2chch2-0-ch,
    (I)
    worin
    X Niederalkvl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Niederalkoxy, Niederalkenv loxy, Niederalkynyloxy, Niederhydroxylalkyl, wobei Nieder- für 1-4 C-Atome steht, Benzyloxy, Cyano, Acylamino oder Cyanoalkyl mit 2-4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Carboxamido, Halogen, Wasserstoff, Methylthio, Nitro oder Trifluormethyl darstellt und R' und R2 Wasserstoff oder zusammen genommen einen Phe-nylenring ergeben und worin die Butylaminophenoxypropanol-Seitenkette entweder in 2-oder 3-Stellung an den Thiophen-Ring gebunden ist, sowie die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze davon.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X in ortho-Stel-lung an den Phenoxy-Ring gebunden ist.
    3. 2-(3-{[l, 1 -Dimethyl-2-(2-thienyl)äthyl]amino}-2-hydro-
    ch-
    t 3
    xypropoxy)benzonitril oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon, als Verbindung gemäss Anspruch 1.
    4. 1-Q1 ,l-Dimethyl-2-(2-thienyl)-äthyl]amino}-3-(2-me-is thylphenoxy)-2-propanol oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon, als Verbindung gemäss Anspruch 1.
    5. 2-(3-{[2-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-1,1 -dimethyläthyl]-amino}-2-hydroxypropoxy)benzonitril oder ein pharmazeu-
    20 tisch verwendbares Säureadditionssalz davon, als Verbindung gemäss Anspruch 1.
    6. 1 -{[2-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-1,1 -dimethyl-äthyl]amino)--3-(2-methylphenoxy)-2-propanol oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon, als
    25 Verbindung nach Anspruch 1.
    7. Verbindung der Formel oh t
    ch2-c-nhch2chch2-0 ch-
    (VI)
    Kohlenstoffverbindungen aus der Gruppe der Thiophene mit Aminosubstituenten.
    Verbindungen aus der Gruppe der 3-aryloxy-2-hydroxy-propylamine sind seit längerem bekannt für ß-adrenergische 40 Eigenschaften und sind demzufolge verwendbar für die Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen. Ein typisches Beispiel für eine solche Verbindung ist Propranolol (Formel 1), l-isopropylamino-3-(naphtoxy)-2-propanol. Propranolol und einige Verwandte Naphtoxypropanolamine 45 bilden Gegenstand von US-PS 3.337.628. Eine grosse Zahl ' von nachfolgenden Patenten wurden erteilt, welche carbocy-
    clische Äther umfassen, bei denen andere aromatische Ringsysteme oder heterocyclische Systeme die Naphtoxy-Gruppe Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf heterocyclische von Propranolol ersetzen.
    worin
    Y Amino, Hydroxyl oder N-Hydroxycarboximid; und Rl und R2 Wasserstoff oder zusammen genommen einen Phe-nylenring ergeben, und die Butylaminophenoxypropanol-Seitenkette entweder in 2-oder 3-Stellung an den Thiophen-Ring gebunden ist, sowie die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze davon.
    ch.
    ch.
    oh ch-nh-ch2-ch-ch2-o
  3. (3)
    Kreighbaum, et al, US-PS 4.234.595.
CH2867/82A 1981-05-07 1982-05-07 Thienyl- und benzothienyl-tertiaere butylaminophenoxypropanole. CH649544A5 (de)

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