CH650006A5

CH650006A5 - Process for the preparation of 5-fluorouracil derivatives

Info

Publication number: CH650006A5
Application number: CH2395/84A
Authority: CH
Inventors: Tsuneo Baba; Masakatsu Kaneko; Bunji Shimizu; Masao Arakawa
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1976-10-28
Filing date: 1977-10-28
Publication date: 1985-06-28
Also published as: GB1541185A; DE2748562A1; FR2369296A1; NL7711911A; CH642974A5; DK149818C; DK478177A; CH643272A5; DK149818B; FR2369296B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von einen Glycosidrest enthaltenden 5-Fluoruracilderivaten.

Bestimmte 5-FIuoruracilderivate sind als Antitumormittel bekannt. Z.B. wurde behauptet, dass 5-Fluoruracil selbst (das im folgenden als «5-FU» bezeichnet wird) und N'-(2-Tetra-hydrofuryl)-5-fluoruracil (das im folgenden als «FT-207» bezeichnet wird) eine gute Antitumorwirkung zeigen [R. Duschinsky et al., J. Amer. Chem. Soc. 79,4559 (1957) und S.A. Hiller et al., Dokl. Akad. Nauk. (USSR) 176,332 (1967)]. Es besteht jedoch ein Bedarf für ein Mittel mit einer Antitu-moraktivität, die ebensogut wie oder besser als diejenige von 5-FU und FT-207 ist, aber mit weniger Nebenwirkungen und einer geringen Toxizität.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 5-Fluoruracilderivate entsprechen der Formel:

(I)

worin eines der Symbole R1 und R2 eine Schutzgruppe bedeu-10 tet und das andere einen Glycosidrest der Formel:

ro-ch

25

ro-ch h rj h r h r

30 darstellt, worin R Wasserstoff bedeutet, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt und R4 Hydroxyl, eine Alkoxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Aminogruppe der Formel:

,5

R

\

4S

N—

40 bedeutet, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Aralkylgruppen oder Arylgruppen darstellen oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7gliedrige cyclische Aminogruppe bilden, sowie, 45 falls R3 eine Aminogruppe bedeutet, die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze davon.

Erfindungsgemäss werden die 5-Fluoruracilderivate der Formel I, in welcher R4 keine Hydroxylgruppe darstellt, nach dem im Anspruch 1 definierten Verfahren, jene der Formel I, so in welcher R4 nur die Hydroxylgruppe darstellt, nach den in den Ansprüchen 13 und 14 definierten Verfahren hergestellt.

Bevorzugte Beispiele von Hydroxylschutzgruppen, die in den Verbindungen der Formel II durch R8 oder R9 wiedergegeben werden können, sind Benzylgruppen, die unsubstituiert 55 sein können oder deren Phenylrest durch eine oder mehrere Nitrogruppen und/oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein können, z.B. Benzyl selbst, o-Nitrobenzyl, m-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, o-Chlorbenzyl, m-Chlorbenzyl, p-Chlorbenzyl, o-Brombenzyl, m-Brombenzyl, p-Brombenzyl, 60 o-Fluorbenzyl, m-Fluorbenzyl oder p-Fluorbenzyl, sowie ß-Halogenäthylgruppen, z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, 2,2,2-Tri-bromäthyl, 2,2-Dichloräthyl oder 2,2-Dibromäthyl.

Die Acylgruppe R' ist vorzugsweise eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl, n-65 Propionyl, n-Butyryl oder Isobutyryl, oder eine aromatische Acylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-Methylbenzoyl, p-Methoxybenzoyl oder Naphthoyl.

5

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Wenn R3' eine geschützte Aminogruppe darstellt, ist diese vorzugsweise leicht durch Reduktion entfernbar. Derartige Schutzgruppen sind z.B.: Benzyloxycarbonylgruppen, die unsubstituiert sein können oder deren Phenylrest einen oder mehrere Nitro- und/oder Halogensubstituenten aufweisen kann, z.B. Benzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, m-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Chlor-benzyloxycarbonyl, m-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Chlorben-zyloxycrbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, m-Brombenzyl-oxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, o-Fluorbenzyloxy-carbonyl, m-Fluorbenzyloxycarbonyl oder p-Fluorbenzyl-oxycarbonly, oder ß-Halogenäthoxycarbonylgruppen, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, 2,2-Dibromäthoxycarbonyl oder 2,2-Dichloräthoxycarbonyl.

R4 bedeutet vorzugsweise Hydroxyl, eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy, sek.-Hexyloxy, n-Heptyloxy, n-Octyloxy oder 2-Äthylhex-yloxy, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Cyclohep-tyloxy, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, deren aromatischer Ring unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus Alkyl-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Pro-poxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, oder Halogenatome, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, gewählt sind, z.B. Benzy-loxy oder Phenyläthyloxy, oder eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, deren aromatischer Ring unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, oder Halogenatomen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, gewählt sind, z.B. Phenyloxy.

Wenn R4 eine Aminogruppe der Formel:

N— '

R6^ '

darstellt, sind R5 und R6 gleich oder verschieden und bedeuten jeweils vorzugsweise Wasserstoff, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pen-tyl oder Isopentyl, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclo-heptyl, eine Aralkylgruppe mit7 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzyl oder Phenyläthyl, deren aromatischer Ring unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, oder Halogenatomen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, gewählt sind, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl, deren aromatischer Ring unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, oder Halogenatomen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, gewählt sind, oder R5 und R6 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Aminogruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, z.B. 1-Pyrrolidinyl, Piperidino oder Morpholino, bedeuten.

Bevorzugte Beispiele von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden im folgenden aufgezählt. Die Nummern, mit denen die Verbindungen in der folgenden Liste bezeichnet sind, werden im folgenden zur Identifizierung dieser Verbindungen verwendet.

53. N-Methyl-l-0-(4-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)--ß-D-glucopyranuronsäureamid,

54. N-Äthyl-1 -0-(4-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid,

101.1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäuremethylester,

102. 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäure,

104. 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäureisopropylester,

107. N-Methyl-l-0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)--ß-D-glucopyranuronsäureamid,

111. 02-Benzyl-04-(ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil,

112. l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäuremethylester,

113. l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäure,

116. l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäuremethylester,

117. l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäure,

119. 02-Benzyl-04-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyrano-syl)-5-fluoruracil,

121. 04-Benzyl-02-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyrano-syl) -5-fluoruracil.

In der Verbindung der Formel:

OR

bedeutet eines der Symbole R7 und R8 ein Metallion und das andere eine Hydroxylschutzgruppe. Das Metallion kann ein beliebiges einwertiges Ion sein, das ein Metall enthält, wobei das Metall selbst einwertig oder mehrwertig sein kann. Wenn das Metall einwertig ist, besteht das Metallion vorzugsweise aus dem Metall allein, z.B. ein Silberion, ein Mercuroion (Hg+) oder ein Alkalimetallion, z.B. ein Natrium- oder Kaliumion. Wenn das Metall mehrwertig ist, enthält das Metallion das Metall und einen oder mehrere anionische Liganden, so dass das Metallion selbst einwertig ist. Beispiele sind HgCl+ und HgBr+. Wenn das Metall mehrwertig ist, kann die Verbindung der Formel 11 auch mehr als einen Rest eines 5-Fluor-uracylderivates enthalten, und das Metallion wird dann so angesehen, als ob es aus dem Metall und allen diesen Resten mit Ausnahme eines einzigen besteht.

Statt das Metallsalz der Formel II für sich zu dem Reaktionsgemisch zuzugeben, kann das Metallsalz in situ aus dem entsprechenden freien 5-Fluoruracilderivat gebildet werden. Z.B. kann die Reaktion ausgeführt werden, indem man z.B. Mercuricyanid zu einer Lösung des entsprechenden freien 5-Fluoruracilderivates gibt und dann die Verbindung der Formel III hinzugibt.

Die Verbindung der Formel III ist ein a-Glycosylhaloge-nid, wobei das Halogenatom vorzugsweise Chlor oder Brom ist. Wenn dieses a-Glycosylhalogenid mit der Verbindung der

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10

15

20

25

30

35

40

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50

55

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Formel II reagiert, so bildet sich das entsprechende ß-Glyco-sid des 5-Fluoruracilderivates.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und III miteinander wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. Es kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol oder Xylol, Dialkylamide von aliphatischen Säuren, z.B. N,N-Dimethyl-formamid oder N,N-Dimethylacetamid, Dialkylsulfoxyde, z.B. Dimethylsulfoxyd, Phosphorsäureamide, z.B. Hexame-thylphosphorsäuretriamid, Nitroalkane, z.B. Nitromethan, und Nitrile, z.B. Acetonitril. Obgleich keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur besteht, wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C ausgeführt. Wenn ein nicht polares Lösungsmittel verwendet wird, beträgt die bevorzugte Reaktionstemperatur 100 bis 150 °C. Wenn ein polares Lösungsmittel verwendet wird, wird eine Reaktionstemperatur von annähernd Umgebungstemperatur bevorzugt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich von der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Lösungsmittel ab, liegt aber im allgemeinen zwischen 5 Minuten und 20 Stunden.

Nach Beendigung der Umsetzung kann die resultierende Verbindung der Formel IV aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden abgetrennt werden. Z.B. kann das Lösungsmittel nach Abfiltrieren von unlöslichen Substanzen aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt werden, worauf der Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert werden kann. Der Extrakt kann dann mit Wasser gewaschen und getrocknet werden, worauf das Lösungsmittel durch Destillation aus dem Extrakt entfernt werden kann. Der so erhaltene Rückstand kann mit einer organischen Flüssigkeit, wie Äthanol, versetzt werden, worauf man das Gemisch in der Kälte, z.B. in einem Kühlschrank, stehen lassen kann, um die gewünschte Verbindung der Formel IV in Form von Kristallen zu erhalten.

Die Hydrolysereaktion kann ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel IV mit einer Base in Gegenwart eines Lösungsmittels in Berührung bringt, um die durch R' dargestellte Acylgruppe in dieser Verbindung zu entfernen. Als Base verwendet man vorzugsweise Ammoniak oder ein Alkalimetallalkoholat, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat. Es kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht stört, obgleich die Verwendung eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder eines Gemisches eines oder mehrerer dieser Alkohole mit einem oder mehreren anderen organischen Lösungsmitteln, wie Äthern, z.B. Tetrahydrofu-ran oder Dioxan, oder Halogenkohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, bevorzugt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt. Es besteht keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur; Temperaturen im Bereich von -30 bis + 50 °C, vorzugsweise von 0 °C bis etwa Umgebungstemperatur, liefern gute Ergebnisse. Die Reaktionsdauer hängt in erster Linie von der Reaktionstemperatur ab, beträgt aber im allgemeinen 2 bis 20 Stunden.

Nach Beendigung der Umsetzung kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden gewonnen werden. Z.B. kann das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer kleinen Menge wasserfreiem Methanol gelöst werden, wonach durch Zusatz von Chloroform Kristalle ausfallen, die abfiltriert werden können.

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel IV, worin R4 eine Alkoxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin R4 Hydroxyl darstellt, wird vorzugsweise bei ca. pH = 11 unter Verwendung von Ammoniak in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. Die Art des 5 Lösungsmittels unterliegt keinen Beschränkungen, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst; im allgemeinen wird vorzugsweise ein Gemisch eines Alkohols, z.B. Methanol oder Äthanol, mit Wasser verwendet. Es besteht auch keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Reaktionstem-lo peratur; die Reaktion wird daher im allgemeinen bei einer Temperatur von - 10 bis + 50 ° C ausgeführt. Der Bequemlichkeit halber erfolgt die Reaktion vorzugsweise bei etwa Umgebungstemperatur. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich von der Reaktionstemperatur ab, 15 liegt aber im allgemeinen im Bereich von 3 bis 24 Stunden.

Nach Beendigung der Umsetzung kann das Produkt mittels herkömmlichen Methoden gewonnen werden. Z.B. kann das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand 2o dann durch Fraktionierung mit Hilfe der präparatien Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel gereinigt werden. Die erhaltene Fraktion, welche die gewünschte Verbindung enthält, kann mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, extrahiert werden, worauf das Lösungsmittel durch 25 Destillation aus dem Extrakt entfernt werden kann. Durch Zugabe einer organischen Flüssigkeit, wie Äthanol, zu dem Rückstand und Stehenlassen des Gemisches in der Kälte, z.B. in einem Kühlschrank, erhält man das gewünschte Produkt in Form von Kristallen.

30 Verbindungen der Formel I, worin R4 eine Gruppe der

Formel:

R

6X

N—

darstellt, werden erfindungsgemäss auch hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R4 eine Alkoxy-40 grappe bedeutet, mit einem Amin der Formel R5R6NH in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.

Es besteht keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Art des für diese Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst; es ist im 45 allgemeinen zweckmässig, einen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, zu verwenden. Die Reaktionstemperatur spielt ebenfalls keine entscheidende Rolle; im allgemeinen werden gute Resultate bei Temperaturen von 0 bis 100 °C, vorzugsweise bei etwa Umgebungstemperatur, erhalten. Die für die Reak-5o tion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich von der Reaktionstemperatur ab, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 3 bis 18 Stunden, gewöhnlich von 12 bis 18 Stunden, wenn die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt wird.

Nach Beendigung der Umsetzung kann das Produkt aus 55 dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden abgetrennt werden. Z.B. kann das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das gewünschte Produkt durch Zugabe einer organischen Flüssigkeit, wie Äthanol, zu dem resultierenden 60 Rückstand erhalten werden.

5-Fluoruracilderivate der Formel I, worin R3 eine Aminogruppe bedeutet, können in herkömmlicher Weise in pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze übergeführt werden. Beispiele von geeigneten Salzen sind die Säureadditions-65 salze mit Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z.B. Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Zitronensäure.

S

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Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Antitumormitteln, welche in der Einleitung erwähnt worden sind.

Die Erfindung sei ferner durch das folgende Präparat, welches die Herstellung eines beim vorliegenden Verfahren zur Anwendung gelangenden Ausgangsmaterials erläutert, und durch die folgenden Beispiele erläutert.

Herstellung 1

Silbersalz von 02-Benzyl-5-fluoruracil

5,387 g (24,5 mMol) 02-Benzyl-5-fiuoruracil wurden in 90 ml Wasser suspendiert und hierauf durch Zugabe von 29,4 ml einer wässrigen ln-Natriumhydroxydlösung vollständig gelöst. Zu dieser Lösung wurde hierauf tropfenweise eine Lösung von 4,17 g (24,5 mMol) Silbernitrat in 30 ml Wasser eingerührt und das Gemisch anschliessend während weiteren 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Niederschlag durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Durch weiteres Trocknen bei 60 °C in Gegenwart von Phosphorpentoxyd während 7 Stunden erhielt man 7,9 g des gewünschten Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluoruracil.

Elementaranalyse für CnHs02N2FAg-0,5H20:

Berechnet: C 39,31 H 2,70 N 8,34 F 5,65%

Gefunden: C 39,14 H 2,48 N 8,41 F 5,78%

Andere Metallsalze von 5-Fluoruracilderivaten lassen sich in ähnlicher Weise herstellen.

Beispiel 1

l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranu-ronsäuremethylester a) 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-ace-tyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester

CH-O-CO

0,

qcoch ooc-cht-

7,9 g (24,2 mMol) des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluor-uracil (erhalten gemäss Herstellung 1) wurden in 320 ml trok-kenem Xylol suspendiert, worauf ungefähr 90 ml des Lösungsmittels durch Destillation entfernt wurden, wobei man zur Entfernung des Wassers in der Suspension einen Wasserabscheider verwendete. Das entstandene Gemisch wurde hierauf abkühlen gelassen. Zu der so erhaltenen Suspension wurden 9,1 g (24,2 mMol) 2,3,4-Tri-0-acetyI-1 -brom-1 -desoxy-a-D-glucopyranuronsäuremethylester hinzugegeben und das Gemisch anschliessend während 5 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wurde das Gemisch abkühlen gelassen, und die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde nacheinander mit 5 gew.-%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlö-sung und 20 gew.-%iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschwasser wurden mit Chloroform extrahiert. Nach dem Vereinigen und Trocknen der Chloroformphasen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen karamellähnlichen Rückstand erhielt. Hierauf wurde Äthanol dem Rückstand zugegeben und das Gemisch über Nacht bei 4 °C stehen gelassen, wobei man 7,3 g des gewünschten 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)--2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylesters in Form von Kristallen, welche bei 120 bis 121 °C schmelzen, erhielt.

Elementaranalyse für C24H25O11N2F:

Berechnet: C 53,73 H 4,70 N 5,22 F 3,54%

Gefunden: C 53,94 H 4,56 N5,19 F 3,48%

Ultraviolettabsorptionsspektrum :

^max(0,ln-HCl, CHjOH) 271 nm (e, 8000);

Àmax(CH30H) 271 nm (e, 7300);

Xmax(0,ln-NaOH, CH3OH) 270 nm (e, 9000).

b) 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäuremethylester ch-0-ç0

O.

oh oh

6,06 g (11,3 mMol) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester (erhalten nach den Àngaben gemäss Stufe a) wurden zu 70 ml einer Mischung von wasserfreiem Methanol und Methylenchlorid (Mischungsverhältnis 3:2 Vol.-Teile) hinzugegeben. Nach dem Kühlen des Gemisches mit Eiswasser wurde es mit 6,6 ml einer methanolischen ln-Natriummethylatlösung versetzt und das Gemisch sofort gerührt. Hierauf wurde es während weiteren 40 Minuten bei 0 °C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden dem Gemisch 2,5 ml ln-Salzsäure hinzugegeben, um es neutral zu stellen. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation aus der getrockneten Lösung entfernt, wobei man 4,46 g eines karamellartigen Rückstandes erhielt. Dieser Rückstand wurde über 100 g Kieselgel unter Verwendung von 2,5 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform der Säulenchromatographie unterworfen. Das Eluat wurde gesammelt und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Dann wurde Äthanol dem Rückstand hinzugegeben und das Gemisch dann stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen, wobei man 1,78 g des gewünschten l-0-(2-Ben-zyIoxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureme-thylesters (Verbindung 101) in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 159 bis 160 °C erhielt. Weitere 540 mg Kristalle Hessen sich noch aus der Mutterlauge gewinnen.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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8

Elementaranalyse für CisHmOs^F:

Berechnet: C 52,68 H 4,67 N 6,83 F 4,63% Gefunden: C 53,05 H 4,50 N 6,93 F 4,41%

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

Xmax(0,ln-HCl) 269 nm (e, 7100);

?imax(H20)-270 nm (e, 7300);

?Wx(0,ln-NaOH) 269 nm (e, 7700).

Beispiel 2

l-0-(2-BenzyIoxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranu-ronsäure

C6H5CH2V^»K

nAp

COOK I

H <Pr

OH

1,025 g (2,5 mMol) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester (erhalten nach den Angaben gemäss Beispiel 1) wurden in 23 ml einer Mischung von Methanol, Wasser und konzentriertem wässri-gem Ammoniak (Mischungsverhältnis 6:3,9:0,1 Vol.-Teile) gelöst. Die Lösung wurde hierauf während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Ablauf dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt, wobei man 1,2 g eines karamellartigen Rückstandes erhielt. Dieser Rückstand wurde über Kieselgel unter Verwendung von 35 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Entwicklungslösungsmittel der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktion wurde mit Methanol extrahiert und das Lösungsmittel aus dem Extrakt verdampft. Dann wurde Äthanol dem so erhaltenen karamellartigen Rückstand zugegeben und das Gemisch in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 724,5 mg des gewünschten Produktes (Verbindung 102) in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 129 bis 130 °C erhielt.

Elementaranalyse für C17H17O8N2F• 2H2O :

Berechnet: C 47,23 H 4,90 N6,48 F 4,39%

Gefunden: C 47,77 H 4,60 N 6,39 F 4,00%

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

Xn,ax(pH 4,01) 269 nm (e, 8800);

A,max(H20) 269 nm (e, 8400);

^max(pH 9,18) 269 nm (e, 8500).

Beispiel 3

l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranu-ronsäureisopropylester a) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-ace-tyl-ß-D-glucopyranuronsäureisopropylester

(CH,)-CH0-Ç0

CH-COO

OOC-CH.

3,27 g (10 mMol) des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluor-uracil wurden in 150 ml trockenem Xylol suspendiert. Um das Wasser zu entfernen, wurden ungefähr 40 ml des Lösungsmittels bei gewöhnlichem Druck abdestilliert, worauf die verbleibende Suspension kühlen gelassen wurde. Die Suspension wurde anschliessend mit 4,25 g 2,3,4-Tri-O-acetyl-l-brom-1 -desoxy-a-Dglucopyranuronsäureisopropylester versetzt und das Gemisch während 5 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch kühlen gelassen und die ausgefällten, unlöslichen Substanzen anschliessend abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand verblieb, welcher anschliessend in 100 ml Chloroform gelöst wurde. Die Chloroformlösung wurde nacheinander mit 50 ml einer wässrigen 5%igen Natriumhy-drogencarbonatlösung und 50 ml einer wässrigen 20%igen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschwasser wurden erneut mit 50 ml Chloroform extrahiert und sämtliche Chloroformphasen vereinigt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei man zu einem farblosen, karamellähnlichen Rückstand gelangte. Dieser Rückstand wurde in Äthanol gelöst und die Lösung über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Diese beim Stehenlassen ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4,97 g des gewünschten l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimi-din-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäureisopropy-lesters (Verbindung 26) in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 138 bis 139 °C erhielt.

Elementaranalyse für C26H29O11N2F:

Berechnet: C 55,32 H 5,18 N 5,00 F 3,37%

Gefunden: C 55,08 H 5,21 N4,93 F 3,12%

Ultraviolettabsorptionsspektrum :

?Wx(50% 0,ln-HCl, 50% CH3OH) 270 nm (s, 10500);

^mnax(50% CHsOH, 50% H2O) 270 nm (e, 10300);

Xmax(50% O.ln-NaOH, 50% CHsOH) 270 nm (e, 10800).

b) 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäureisoprbpylester

OH

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

650 006

100 ml wasserfreies Methanol wurden in einem Dreihalskolben eingetragen, worauf man 0,366 g metallisches Natrium hinzugab. Das Gemisch wurde in Abwesenheit von Feuchtigkeit auf — 30 ° C gekühlt. Zur so erhaltenen methanolischen Natriummethylatlösung gab man 4,50 g l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuron-säureisopropylester hinzu, worauf man das Gemisch während 6 Stunden rührte. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Essigsäure neutral gestellt und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und die Äthylacetatlösung zweimal mit jeweils 2,5 gew.-%iger wässriger Natriumhydro-gencarbonatlösung bzw. mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand verblieb, welcher aus Methanol umkristallisiert wurde. Auf diese Weise erhielt man den gewünschten l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureisopropyIe-ster (Verbindung 104), Schmelzpunkt 68-69 °C.

Elementaranalyse für C2oH230sN2F- 'A H2O:

Berechnet: C 54,05 H 5,37 N6,30 F 4,28%

Gefunden: C 54,06 H 5,45 N6,24 F 4,04%

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

>-n,ax(CH30H) 270 nm (e, 7300).

Beispiel 4

N-Methyl-1 -0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-gluco-pyranuronamid

C

CH,NH-C0

oh

1,34 g l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester wurden in 70 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Dann wurde innerhalb von 10 bis 15 Minuten feuchtigkeitsfrei trockenes Monomethyla-min in die Lösung eingeführt. Der Reaktionsbehälter wurde hierauf mit einem Stopfen verschlossen und die Lösung während 3 Stunden bei 0 °C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Abdestillieren unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Durch Zugabe von wasserfreiem Äthanol zum so erhaltenen Rückstand wurden Kristalle ausgefällt, welche durch Filtrieren gewonnen wurden. Auf diese Weise erhielt man 538 mg des gewünschten N-Methyl-1 -0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronamids (Verbindung 107) vom Schmelzpunkt 159 bis 160 °C.

Aus der Mutterlauge Hessen sich weitere 114 mg der gewünschten Verbindung gewinnen.

Elementaranalyse für C18H20O7N3F:

Berechnet: C 52,81 H 4,92 N 10,26 F 4,64%

Gefunden: C 52,58 H 5,11 N 10,24 F 4,55%.

Ultraviolettabsorptionsspektrum :

Xmax(0,ln-HCl) 270 nm (e, 7100);

Xmax(CH30H) 270 nm (e, 7400);

^max(0,ln-NaOH) 270 nm (e, 7800).

Beispiel 5

02-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-04-benzyl-5-fluoruracil

AcOCH.

OAc?

OAc

Ac = Acetyl

1,95 g (6,1 mMol) des Silbersalzes von 04-Benzyl-5-fluo-ruracil wurden in 100 ml wasserfreiem Xylol, welches zuvor mittels Calciumhydrid entwässert und hierauf destilliert worden war, suspendiert. Das Gemisch wurde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, um ungefähr 10 ml des Lösungsmittels zu entfernen. Dabei wurde das Wasser durch azeotrope Destillation beseitigt. Nach dem Kühlen des entstandenen Gemisches wurde es mit 2,51 g (6,1 mMol) 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-glu-copyranosylbromid versetzt und das Gemisch während 5 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurden die unlöslichen Materialien abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert, wobei man zu einem karamellartigen Rückstand gelangte, welcher in 30 ml Äthylacetat gelöst und hierauf einmal mit einer wässrigen 5 gew.-%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen wurde. Die Waschwasser wurden mit 15 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man zu einer karamellartigen Substanz gelangte, die man in 15 ml Äthanol löste. Die Lösung wurde stehen gelassen, worauf weisse Kristalle ausschieden. Diese Kristalle wurden aus einer Mischung von 15 ml Äthanol und 4 ml Benzol umkristallisiert, wobei man 1,986 g 02-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-04-benzyl-5-fluoruracil (Verbindung 63), Schmelzpunkt 140-141 °C, erhielt.

Die Mutterlauge wurde weiter eingeengt und getrocknet, worauf der Rückstand unter Verwendung von Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel der Säulenchromatographie unterzogen wurde, um verschiedene Fraktionen zu erhalten, welche man reinigte. Auf diese Weise erhielt man 274 mg des gewünschten kristallinen Produktes.

Elementaranalyse für C25H27O11N2F:

Berechnet: C 54,55 H 4,94 N5,09 F 3,45%

Gefunden: C 54,34 H 5,08 N5,04 F 3,30%

Ultraviolettabsorptionsspektrum :

>Wnax(0,ln-HCl in CHsOH) 264 nm (e, 5200);

Xmax(CH30H) 264 nm (e, 5100);

A-max(0,1 n-NaOH in CH3OH) 265 nm (e, 5500).

Beispiel 6

02-Benzyl-04-(ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil a) 04-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl) -02-ben-zyl-5-fluoruracil

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

650 006

c6h5ch2\y\

AcOCH? I

1-1 °

rv

VAo i/

0\c>

OAc worin Ac=Acetyl

4,91 g (15 mMol) des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluor-uracil wurden in 220 ml trockenem Xylol suspendiert; dann wurden 20 ml Xylol abdestilliert, um alles Wasser zu entfernen. Danach wurden 6,17 g (15 mMol) 2,3,4,6-Tetra-O-ace-tyla-D-glucopyranosylbromid zu der Suspension gegeben, worauf das Gemisch 5 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurde ein gräulichgelbes unlösliches Material abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet. Der Rückstand wurd ein 100 ml Äthylacetat gelöst, worauf die Lösung einmal mit 70 ml einer 5 gew.-%igen wässrigen Natriumhy-drogencarbonatlösung und zweimal mit 70 ml Wasser gewaschen wurde. Die wässrigen Waschflüssigkeiten wurden mehrere Male mit 50 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei eine karamellähnliche Substanz erhalten wurde, die dann in Äthanol gelöst wurde. Durch Zugabe von Isopropanol zu der Äthanollösung fielen Kristalle aus, die abfiltriert und getrocknet wurden und 5,795 g des gewünschten 04-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-gluco-pyranosyl)-02-benzyl-5-fluoruracils (Verbindung 65) in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 95 bis 96 °C ergaben.

Elementaranalyse für C25H27O11N2F:

Berechnet: C 54,54 H 4,94 N 5,09 F 3,26%

Gefunden: C 54,33 H 4,92 N4,70 F 3,26%

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

^niüx(0,1 —normale HCl in CH3OH) 270 nm (e=7200); Xmax(CH30H) 270 nm (e = 7100);

^*max(0,1 -normale NaOH in CH3OH) 270 nm (e = 8300).

b) 02-Benzyl-04-(a-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil

550 mg 04-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranoysl)-02-benzyl-5-fluoruracil (wie in Stufe a beschrieben erhalten) wurden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf das Gemisch mit trockenem Ammoniak bei Raumtemperatur gesättigt und nach dichtem Verschliessen des Reaktionsgefäs-ses 2 Stunden lang gerührt wurde. Als die Umsetzung beendet

10

war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 410 mg einer karamellartigen Sustanz zurückblieben, die der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Fraktionierungskieselgelplatte unterwor-5 fen wurde und mit 10 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Entwicklungslösungsmittel eluiert und gereinigt wurde. Es wurden 310 mg des gewünschten 02-Benzyl-04-(ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils (Verbindung 111) in Form einer karamellartigen Substanz erhalten, die bei der 10 Dünnschichtchromatographie einen einzigen Flecken ergab und einen Schmelzpunkt von 82 bis 83 °C hatte.

Beispiel 7

l-0-(4-Benzyloxy-5-fiuorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranu-15 ronsäuremethylester a) 1 -0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4-tri-0-ace-tyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester

5,23 g (15 mMol) des Silbersalzes von 04-Benzyl-5-fluor-35 uracil wurden in 250 ml trockenem Xylol suspendiert, worauf die Suspension zum Rückfluss erhitzt wurde. Dann wurden ca. 50 ml Xylol durch azeotrope Destillation entfernt, um das Wasser zu beseitigen. Die restliche Suspension wurde mit 6,35 g (16 mMol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-l-brom-l-desoxy-a-D-glucopy-40 ranuronsäuremethylester versetzt und das Gemisch 12 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung Hess man das Gemisch sich abkühlen, worauf unlösliche Substanzen, die beim Stehenlassen ausfielen, durch Filtration entfernt wurden. Das Filtrat wurde dann durch Destillation 45 unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, der in 100 ml Äthylacetat gelöst wurde. Die Äthylacetatlösung wurde der Reihe nach mit 50 ml einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung, 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und 50 ml 50 Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein karamellähnliches Material zurückblieb. Dieses Material wurde mit einem Gemisch aus Benzol und Äthanol versetzt, 55 wodurch das Material kristallisierte. Es wurden 7,107 g des gewünschten l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylesters (Verbindung 51) in Form von weissen pulvrigen Kristallen erhalten. Weitere 450 mg Kristalle wurden aus der Mutterlauge erhalten. 60 Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 141 °C. Elementaranalyse für C24H25O11N2F:

Berechnet: C 53,73 H 4,70 N 5,22 F 3,54%

Gefunden: C 54,03 H 4,68 N5,03 F 3,56% Ultraviolettabsorptionsspektrum:

65 ?Wnax(50% 0,1-normale HCl, 50% CH3OH) 264 nm (s = 8200); A.max(50% CH3OH, 50% H2O) 264 nm (s = 8000) ; ^(50% 0,1-normale NaOH, 50% CH3OH) 265,5 nm (8 = 8200).

11

650 006

b) 1 -0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäuremethylester c

OH

mMol) 1 -0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-

2,3,4-tri-O-acetyI-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester wurden in einem Gemisch aus 18 ml wasserfreiem Methanol und 12 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung mit 5,5 ml einer 1-normalen methanolischen Natri-ummethylatlösung versetzt, worauf das Gemisch unter Rühren 1,5 Stunden lang stehen gelassen wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurde 1-normale Salzsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um den pH-Wert der Lösung auf ca. 7 herabzusetzen; das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst und die Äthylacetatlösung mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde hierauf durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 5,8 g eines kristallinen Rückstandes erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung einer Kieselgel enthaltenden Säule (4 x 22 cm) unterworfen. Die mit 5 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform eluierten Fraktionen wurden gesammelt, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Äthanol versetzt und ergab 2,735 g des gewünschten 1 -0-(4-Benzyloxy-5-fiuorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester (Verbindung 112) als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 146 bis 148 °C.

Elementaranalyse für C18H19O8N2F:

Berechnet: C 52,68 H 4,67 N6,83 F 4,63%

Gefunden: C 52,25 H 4,64 N7,03 F 4,36

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

WCHaOH) 265 nm (e = 7700).

Beispiel 8

l-0-(4-Benzyloxy-5-fiuorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranu-

5

COOH

OH

821 mg (2,0 mMol) l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester (wie in Beispiel 7 beschrieben erhalten) wurden in 20 ml eines Gemisches aus

Methanol, Wasser und konzentriertem wässrigem Ammoniak im Vol.-Verhältnis 6:3,9:0,1 gelöst; die Lösung wurde bei Raumtemperatur 21 Stunden lang gerührt. Dann wurden weitere 0,2 ml konzentriertes wässriges Ammoniak zu der Lösung gegeben, um den pH-Wert auf 10 bis 11 einzustellen; die resultierende Lösung wurde dann bei Raumtemperatur weitere 48 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Methanol gelöst und das Produkt durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel abgetrennt. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Methanol isoliert, mit Äthanol versetzt und der erhaltene pulvrige Rückstand durch Filtration isoliert, wobei 660 mg der gewünschten 1 -0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäure (Verbindung 113) als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 155 bis 159 °C (unter Zersetzung) erhalten wurden.

Elementaranalyse für CnHnOs^F- 1,5H20:

Berechnet: C 48,23 H 4,76 N 6,62 F 4,49%

Gefunden: C 48,23 H 5,13 N7,06 F 4,10%

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

?w(CH30H) 266 nm (e = 7800).

Beispiel 9

N-Methyl-1 -0-(4-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäureamid

CH

N

O.

OH

590 mg (1,1 mMol) l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester wurden in 40 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Die Lösung wurde dann durch Einleiten von trockenem Methylamin in die Lösung mit Methylamin gesättigt. Nach Verschliessen des das Gemisch enthaltenden Gefässes mit einem Stopfen wurde das Gemisch 35 Stunden lang bei 0 °C gerührt. Als die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand in wasserfreiem Äthanol suspendiert, worauf die Suspension 30 Minuten lang gerührt wurde. Das ausgefällte Pulver wurde durch Filtration gewonnen, mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und getrocknet und ergab 378 mg des gewünschten N-Methyl-1 -0-(4-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamids (Verbindung 53) als weisses Pulver, das bei der Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Entwicklung mit 10 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform einen einzigen Flecken ergab. Der Schmelzpunkt der Verbindung betrug 181 bis 182 °C unter Zersetzung.

Elementaranalyse für C18H20O7N3F:

Berechnet: C 52,81 H 4,92 N 10,27 F 4,64%

Gefunden: C 53,16 H 5,21 N 10,23 F 4,34%

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

^WCHsOH) 265 nm (e = 7500).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

650 006

12

Beispiel 10

l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopyranu-ronsäuremethylester a) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-ace-tyl-ß-D-galactopyranuronsäuremethylester wîv»'

ch^o-co q o.

vry ri oao

7,9 g des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluoruracil wurden in 320 ml trockenem Toluol suspendiert, worauf ca. 90 ml des Lösungsmittels durch Destillation unter Verwendung eines Wasserabscheiders entfernt wurden, um das Wasser zu beseitigen. Die zurückbleibende Suspension Hess man abkühlen. Dann wurden 9,1 g 2,3,4-Tri-O-acetyl-l-brom-l-desoxy-a-D-galactopyranuronsäuremethylester zugesetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurden unlösliche Substanzen durch Filtration entfernt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde in 300 ml Äthylacetat gelöst und die resultierende Lösung nacheinander mit 200 ml Wasser, 300 ml 5 gew.-%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 200 ml 20 gew.-%iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Jede der wässrigen Waschflüssigkeiten wurde mit 200 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die Äthylacetatlösungen vereinigt wurden. Die vereinigten Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde und ein karamellartiger Rückstand zurück-blieb. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluie-rungsmittel gereinigt und ergab 10,1 g des gewünschten l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-galactopyranuronsäuremethylesters (Verbindung 80) als karamellartige Substanz, die bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Flecken lieferte.

Elementaranalyse für C24H25O11N2F:

Berechnet: C 53,73 H 4,70 N 5,22 F 3,54%

Gefunden: C 53,96 H 4,55 N 5,20 F 3,52%

Ultraviolettabsorpitonsspektrum:

^(0,01-normale HCl, CH3OH) 271 nm;

^(CHjOH) 271 nm;

?Wx(0,l -normale NaOH, CH3OH) 270 nm.

b) 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopy-ranuronsäuremethylester c6h5ch2

Eine Lösung von Natriummethylat in Methanol wurde hergestellt, indem man 0,55 g metallisches Natrium in 160 ml wasserfreiem Methanol löste, und dann auf — 30 °C abgekühlt; diese Lösung wurde mit 6,44 g l-0-(2-Benzyloxy-5-fiu-5 orpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-galactopyranuronsäu-remethylester versetzt, worauf man das Gemisch unter wasserfreien Bedingungen 6 Stunden lang bei - 30 °C reagieren Hess. Dann wurde eine Lösung von 2,01 g Essigsäure in 10 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt, worauf man sich über-10 zeugte, dass das Gemisch neutral reagierte. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei sich ein karamellartiger Rückstand bildete, der danach in 90 ml Äthylacetat gelöst und einmal mit 100 ml einer wässrigen Phosphatpufferlösung (pH = 7,0) sowie zwei-15 mal mit 60 ml einer 10 gew.-%igen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Jede wässrige Waschflüssigkeit wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die Äthylacetatlösungen vereinigt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Darauf wurde das Lösungsmit-20 tel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Als der grösste Teil des Äthylacetates entfernt worden war, wurden 50 ml Isopropanol zu dem restlichen Gemisch gegeben, worauf dieses Lösungsmittel allmählich entfernt wurde. Als der Geruch von Äthylacetat vollständig verschwunden war, 25 wurde die weisse pulvrige Substanz, die ausfiel, durch Filtration isoliert und getrocknet und ergab 1,8 g des gewünschten l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopyranu-ronsäuremethylesters (Verbindung 116).

Elementaranalyse für CisHis>OaN2F:

30 Berechnet: C 52,68 H 4,67 N 6,83 F 4,63%

Gefunden: C 52,81 H 4,50 N6,91 F 4,42%

Ultraviolettabsorptionsspektrum :

Xmax(H20) 270 nm.

35 Beispiel 11

I-0-(2-Benzyloxy-5-fiuorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopyranu-ronsäure

40

45

X )

1,0 g l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galac-topyranuronsäuremethylester (wie in Beispiel 10 beschrieben erhalten) wurden in 23 ml eines Gemisches aus Methanol, 55 Wasser und konzentriertem wässrigem Ammoniak im Vol.-Verhältnis 6:3,9:0,1 gelöst, worauf man die Lösung 24 Stunden lang unter Rühren stehen Hess. Als die Umsetzung beendet war, wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,1 g 60 eines karamellartigen Rückstandes zurückblieben. Dieser Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen und eine Fraktion, welche die gewünschte Verbindung enthielt, unter Verwendung von 35 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Entwicklungslö-65 sungsmittel abgetrennt. Diese Fraktion wurde mit Methanol extrahiert, worauf das Methanol aus dem Extrakt verdampft wurde, wobei ein karamellartiger Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde mit Äthanol versetzt, worauf man das

13

650 006

Gemisch in einem Kühlschrank stehen liess; darauf fiel eine pulvrige Substanz aus und wurde anschliessend durch Filtration isoliert. Sie ergab die gewünschte l-0-(2-Benzyloxy-5-flu-orpyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopyranuronsäure (Verbindung 117).

Elementaranalyse für CnHnOaNîF-ZHkO:

Berechnet: C 47,23 H 4,90 N6,48 F 4,39%

Gefunden: C 47,56 H 4,51 N6,32 F 4,21%

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

Xmax(H20) 269 nm.

Beispiel 12

02-Benzyl-04-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluo-ruracil a) 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichlorät-hoxycarbonylamino-ß-D-glucopyranosyI)-5-fluoruracil

C

ACOCH2

NH-C0-0CH-CC1

23,1 g (71 mMol) des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluoru-racil wurden in 710 ml wasserfreiem Toluol, die mit Calcium-hydrid entwässert und destilliert worden waren, suspendiert; die Suspension wurde danach destilliert, bis 50 ml Toluol entfernt worden waren, um Wasser durch azeotrope Destillation zu beseitigen. Die Suspension wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 33,6 g (71 mMol) 3,4,6-Tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycarbonylamino-2-a-D-glu-copyranosylbromid in 100 ml trockenem Toluol wurde zu der Suspension gegeben, worauf das Gemisch unter Rühren 15 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Als die Reaktion beendet war, wurden unlösliche Substanzen abfiltriert, worauf das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet wurde. Dabei bildete sich ein karamellartiger Rückstand, der in 500 ml Äthylacetat gelöst und dann nacheinander mit 300 ml einer 5 gew.-%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Nach dem Abfiltrieren von unlöslichen Substanzen wurde die organische Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Dabei wurden 43,2 g des gewünschten 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycar-bonylamino-ß-D-glucopyranosyl) -5-fluoruracils (Verbindung 94) als karamellartige Substanz erhalten. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung im folgenden Beispiel 44 verwendet, aber für die Analyse wurde sie durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 1 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt.

Ultraviolettabsorpitonsspektrum:

^■max(0,l-normale HCl in CHsOH) 270 nm (£ = 6950); Xmax(CH3OH) 271 nm (e = 7260);

^max(0.1 -normale NaOH in CH3OH) 272 nm (e = 7310).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb), 8 (ppm): 6,30 (Dublett, H in der l'-Stellung, J|<_2' = 8,5 Hz)

Elementaranalyse für C26H270uN3CbF- HCHCb: Berechnet: C 43,77 H 3,81 N5,81 F 2,56%

Gefunden: C 43,88 H 3,66 N 6,04 F 2,56%

b) 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil

ACOCH2

NH,

worin Ac = Acetyl

43,2 g (63,0 mMol) des in Stufe a) erhaltenen rohen 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycar-bonylamino-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils wurden in 200 ml 80%iger Essigsäure gelöst. Inzwischen wurden 20,4 g (31,5 mMol) Zinkstaub in 330 ml 80%iger Essigsäure suspendiert, ca. 5 Minuten lang gerührt und mit Eis auf ca. 20 °C abgekühlt. Die Lösung wurde dann unter Rühren zu der Suspension gegeben und das Gemisch nach der Zugabe von 80%iger Essigsäure weitere 70 Minuten lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden unlösliche Substanzen abfiltriert, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft wurde. Es wurde ein Rückstand erhalten, der in 300 ml Äthylacetat gelöst und dann der Reihe nach mit 300 ml Eiswasser, mit 500 ml 5 gew.-%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, mit 200 ml Wasser und mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen wurde. Jede der wässrigen Waschflüssigkeiten wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert, worauf alle Äthylacetatlösungen vereinigt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; darauf wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Äthanol gelöst und die Lösung destilliert, um ihr Volumen auf ca. 100 ml zu verringern; danach liess man die Lösung über Nacht bei ca. 5 °C stehen. Die Kristalle, die ausfielen, wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 14,38 g des gewünschten 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils (Verbindung 118) in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 141 bis 142 °C.

Ultraviolettabsorptionsspektrum :

^max(0,l -normale HCl in CH3OH) 270 nm (s = 6900); Àmax(CH30H) 271 nm (e = 6990);

^max(05l-normale NaOH in CH3OH) 270 nm (e = 6880).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb), 8(ppm): 8,24 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6h_f = 2,0 Hz); 5,90 (Dublett, H in der l'-Stellung, Jr_y = 8,5 Hz); 5,40 (Singulett, -CH_-CsHs).

Elementaranalyse für C23H26O9N3F:

Berechnet: C 54,44 H 5,16 N8,28 F 3,74%

Gefunden: C 54,18 H 5,44 N 8,28 F 3,45%

• c) 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil-hydrochlorid

3,04 g (6 mMol) 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil, das wie in Stufe b beschrieben erhalten wurde, wurden in 160 ml Aceton gelöst; eine Lösung von 1,96 ml Diäthyläther, die 0,95

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

650 006

14

Äquivalente Chlorwasserstoff enthielten, in 40 ml Aceton wurde zugetropft. Als die Umsetzung beendet war, wurde der erzeugte weisse Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet und ergab 2,67 g des gewünschten Produktes in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172 °C (unter Zersetzung). Das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein kristalliner Rückstand zurückblieb, der mit 200 ml Aceton versetzt wurde. Weitere 378 mg des gewünschten Produktes wurden durch Abfiltrieren des Rückstandes, Waschen mit Aceton und Trocknen erhalten. Auch dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 171 bis 172 °C (unter Zersetzung).

Ultraviolettabsorptionsspektrum :

^max(CH30H) 270 nm (e = 7030).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-ds), ô(ppm):

8,63 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6h-f=2,7 Hz); 6,78 (dublett, H in der l'-Stellung, Ji'_2' = 8,5 Hz).

Elementaranalyse für C23H2609N3F-HCl:

Berechnet: C 50,79 H 5,00 N7,73 Cl 6,52 F 3,49% Gefunden: C 50,84 H 4,98 N7,80 Cl 6,55 F 3,30%

d) 02-Benzyl-04-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl) -5-fluoruracil

PH

OH

NH.

2

2,06 g (4 mMol) 02-BenzyI-04-(3,4,6-tri-0-acetyI-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil wurden in einem Gemisch aus 30 ml wasserfreiem Methanol und 20 ml Methylenchlorid gelöst, worauf die Lösung auf -35 °C abgekühlt wurde. 8 ml einer 1-normalen methanolischen Natriummethy-latlösung wurden zugesetzt, worauf das Gemisch 2 Stunden lang auf einer Temperatur von —30 bis — 25 °C gehalten wurde. Am Ende dieser Zeit wurde die Lösung auf - 40 °C abgekühlt und mit 10 ml wasserfreiem Methanol in 528 mg Essigsäure versetzt. Eine Lösung von wasserfreiem Methanol in 0,1 ml Essigsäure wurde zugetropft, um den pH-Wert auf 6 bis 7 einzustellen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft wurde, wobei ein gelartiger Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde mit 50 ml einer 0,1-normalen Phosphorsäurepufferlösung und 50 ml Äthylacetat versetzt, worauf das Gemisch gut gerührt wurde. Es bildete sich ein Niederschlag, der zerkleinert, abfiltriert, mit je 20 ml Äthylacetat und Wasser gewaschen und dann getrocknet wurde und 597 mg des gewünschten 02-Benzyl-04-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 124 bis 126 °C (unter Zersetzung) ergab.

Ultraviolettabsorptionsspektrum :

Xmax(CH30H) 270 nm (s = 6930).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-de), 8(ppm))

8,50 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6h-f=2,5 Hz); 5,83 (Dublett, H in der l'-Stellung, = 8,0 Hz); 5,40 (Singulett, -CH.z-CsHs).

Elementaranalyse für C17H20O6N3F:

Berechnet: C 53,54 H 5,29 N 11,02 F 4,93%

Gefunden: C 53,54 H 5,45 NI 1,03 F 4,51%

Beispiel 13

04-Benzyl-02-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluo-ruracil a) 04-Benzyl-02(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichlorät-hoxycarbonylamino-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil

AoOCH,

OAc worin Ac = Acetyl

10,8 g (33 mMol) des Silbersalzes von 04-Benzyl-5-fluor-uracil wurden in 330 ml wasserfreiem Toluol, die mit Calcium-hydrid entwässert und dann destilliert worden waren, suspendiert. Die Suspension wurde dann erhitzt, um ca. 30 ml Toluol abzudestillieren und so Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen; die Suspension wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Darauf wurde die Suspension mit einer Lösung von 17,9 g (33 mMol) 3,4,6-Tri-O-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycarbonylamino-a-D-glucopyrano-sylbromid in 30 ml wasserfreiem Toluol versetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst und einmal mit 150 ml 5 gew.-%iger wässriger Natriumhydro-gencarbonatlösung sowie zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen. Jede der wässrigen Waschflüssigkeiten wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die Äthylacetatlösungen vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 26,3 g des gewünschten 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycarbonyIamino-ß-D-gIucopyrano-syl)-5-fluoruracils als rohes karamellartiges Produkt erhalten wurden. Zwecks Identifizierung wurde dieses rohe Produkt durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung vonl Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Eluie-rungsmittel gereinigt. Es wurde jedoch ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial im folgenden Beispiel 51 verwendet.

Ultraviolettabsorptionsspektrum :

}i_max(0,l-normale HCl in CH3OH) 265 nm (e= 6900); ATOax(H20/CH30H) 265 nm (e= 8200);

Ä-max(0,l-normale NaOH in CH3OH) 266 nm (s = 8000).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb), 8(ppm): 8,48 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6h-f = 2,6 Hz); 6,18 (Dublett, H in der l'-Stellung, Jr_2' = 9,0 Hz); 5,55 (Singulett, -CH_2-CöH5).

Elementaranalyse für C26H27O11 NsCbF- '/sCHCb ■ 0,5CH3OH :

Berechnet: C 44,80 H 4,11 N 5,89 Cl 16,76 F 2,66% Gefunden: C 44,63 H 3,82 N 5,57 Cl 16,72 F 2,41%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

650 006

b) 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil

■H,

AoOÇH,

OAc worin Ac = Acetyl

9,8 g (150 mMol) Zinkstaub wurden in 250 ml 80%iger Essigsäure suspendiert, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt und auf ca. 20 °C abgekühlt wurde. Die resultierende Suspension wurde mit einer Lösung von 20,5 g (30 mMol) des in Beispiel 50 erhaltenen rohen 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycarbonyl-amino-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils in 80 ml 80%iger Essigsäure versetzt; dann wurde das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden unlösliche Substanzen abfiltriert, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wobei ein karamellähnlicher Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde in 350 ml Äthylacetat gelöst und einmal mit je 300 ml Eiswasser, 300 ml einer wässrigen Natriumhydro-gencarbonatlösung bzw. 300 ml Eiswasser gewaschen. Jede der wässrigen Waschflüssigkeiten wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die Äthylacetatlösungen vereinigt wurden. Die vereinigten Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Es wurde ein Rückstand erhalten, der in Äthanol gelöst wurde. Die Äthanollösung wurde eingeengt, wobei sich Kristalle bildeten, die abfiltriert wurden und 10,7 g des gewünschten 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils (Verbindung 120) vom Schmelzpunkt 61 bis 62 °C ergaben.

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

?Wx(0,l -normale HCl in CH3OH) 263,5 nm (e= 8300); Àmax(H20/CH30H) 265 nm (e = 8200);

^raax(05l -normale NaOH in CH3OH) 265 nm (e= 8200).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-dö), 8(ppm):

8,49 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6H_F = 2,6 Hz); 5,94 (Dublett, H in der l'-Stellung, Jv_v = 8,5 Hz); 5,58 (Singulett,-CH_2-C6Hs).

Elementaranalyse für C23H26O9N3F-0,5C2HsOH: Berechnet: C 54,34 H 5,51 N 7,92 F 3,58%

Gefunden: C 53,91 H 5,31 N8,00 F 3,50%

c) 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil-hydrochlorid

9,3 g (18,3 mMol) 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluorurcil (wie in Stufe b beschrieben erhalten) wurden in einem Gemisch aus 60 ml Aceton und 30 ml Diäthyläther gelöst. Dann wurde die Lösung unter Eiskühlung mit einer ätherischen Lösung, die ein Äquivalent Chlorwasserstoff enthielt, versetzt. Als die Umsetzung beendet war, wurden ca. 80 ml Aceton zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wodurch Kristalle ausfielen.

Diese Kristalle wurden zerkleinert, abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet und ergaben 8,5 g des gewünschten 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracilhydro-chlorids in Form von weissen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 157 bis 159 CC (unter Zersetzung).

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

A.max(CH30H) 263 nm (e = 7600).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-de), ô(ppm):

8,55 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6h_f = 2,5 Hz); 6,57 (Dublett, H in der l'-Stellung, J_v_2> = 8,0 Hz); 5,61 (Singulett, -CHz-CeHs).

Elementaranalyse für C23H26O9N3F• HCl :

Berechnet: C 50,48 H 5,00 N 7,73 C16,51 F 3,49% Gefunden: C 50,48 H 5,03 N 7,55 Cl 6,50 "F3,28%

d) 04-Benzyl-02-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)--5-fluorurcil

CH

NH',

2,18 g (4 mMol) 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil-hydro-chlorid (erhalten wie in Stufe c) beschrieben) wurden in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf die Lösung auf -30 °C abgekühlt wurde. Durch Zugabe von 4 ml (1 Äquivalent) einer 1-normalen methanolischen Natriummethylatlö-sung fiel ein weisser Niederschlag der freien Aminoverbindung aus, der durch weitere Zugabe von 30 ml Methylenchlorid gelöst wurde. 8 ml (2 Äquivalente) einer 1-normalen Lösung von Natriummethylat in Methanol wurden dann zugesetzt, worauf das Gemisch 3,5 Stunden lang bei

— 30 ± 5 °C gerührt wurde. Nach Abkühlen der Lösung auf

— 40 °C wurden 10 ml wasserfreies Methanol, die 625 mg (10,4 mMol) Essigsäure enthielten, zugetropft. Das Gemisch . wurde dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit 30 ml einer 1 -molaren Phosphorsäurepufferlösung (pH = 6,5) versetzt wurde, so dass sich Kristalle bildeten. Diese Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergaben 1,53 g des gewünschten 04-Benzyl-02-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopy-ranosyl)-5-fluoruracils als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 116 bis 119 °C.

Ultraviolettabsorptionsspektrum:

Ä-max((U -normale HCl) 262 nm (e = 8100);

A.max(H20/CH30H) 264 nm (e = 7900);

^-max(0,1 -normale NaOH) 265 nm (e = 8000).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-dö), 5(ppm):

8,50 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6H_F = 2,5 Hz); 5,80 (Dublett, H in der l'-Stellung, J|^2' = 8,5 Hz); 5,55 (Singulett, -CH_2C6H5).

Elementaranalyse für Cn^oOeNsF^^O-'Ä^HPO-t: Berechnet: C 44,29 H 5,30 N9,12 F 4,12%

Gefunden: C 43,76 H 5,34 N9,58 F 4,29%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

650 006

Beispiel 14

N-Methyl-1 -0-(2-benzyloxy-5-fIuorpyrimidin-4-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäureamid a) N-Methyl-1 -0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäureamid worin Ac = Acetyl

3,27 g (10 mMol) des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluo-rurcil wurden in 130 ml trockenem Xylol, das mit Calciumhy-drid entwässert und destilliert worden war, suspendiert; ca. 30 ml des Lösungsmittels wurden dann unter Verwendung eines Wasserabscheiders abdestilliert, um Wasser aus der Suspension zu entfernen, worauf man das restliche Gemisch sich abkühlen liess. Danach wurden 3,96 g (10 mMol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-l-brom-l-desoxy-N-methyl-a-D-glucopyra-nuronsäureamid zu der Suspension gegeben, worauf das Gemisch 5 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurden unlösliche Materialien abfiltriert, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst und dann zuerst mit einer 5 gew.-%igen wässrigen Natriumhydro-gencarbonatlösung und dann mit einer 20 gew.-%igen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Jede der wässrigen Waschflüssigkeiten wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Danach wurden die Äthylacetatlösungen vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei ein karamellartiger Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde ohne weitere Reinigung im folgenden Beispiel 58 verwendet. Für Analysenzwecke wurden jedoch Teile des Mate16

rials durch Säulenchromatogrphie über Kieselgel unter Eluie-ren mit Chloroform gereinigt, wobei man das gewünschte N-Methyl-l-0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäureamid (Verbindung 27) als 5 chromatographisch reine, karamellähnliche Substanz erhielt. Elementaranalyse fr C24H26O10N3F:

Berechnet: C 53,83 H 4,89 N7,85 F 3,55%

Gefunden: C 53,59 H 4,66 N7,81 F 3,31% Ultraviolettabsorptionsspektrum:

10 À.max(CH30H) 271 nm;

?w(0,l-normale NaOH in CH3OH) 271 nm;

^max(0,l-normale HCl in CH3OH) 271 nm.

b) N-Methyl-1 -0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-15 glucopyranuronsäureamid

2,67 g (5 mMol) N-Methyl-1 -0-(2-benzyloxy-5-fluorpyri-midin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäureamid wurden zu 30 ml eines Gemisches aus wasserfreiem Methanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 3:2 gegeben. 20 Nach Abkühlen des Gemisches mit Eiswasser wurden 2,5 ml einer 1-normalen methanolischen Natriummethylatlösung zugesetzt und dann gerührt, worauf das Gemisch weitere 40 Minuten lang 0 °C gerührt wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurden 2,5 ml 1-normale Essigsäure in Methanol zuge-25 setzt, um das Reaktionsgemisch zu neutralisieren, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Darauf wurde das Lösungsmittel durch 30 Destillation entfernt, wobei 1,80 g eines karamellartigen Rückstandes erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde der Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 10 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Eluie-rungsmittel unterworfen. Das Lösungsmittel wurde aus dem 35 aufgefangenen Eluat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, worauf der resultierende Rückstand in einem kleinen Volumen Methanol gelöst wurde. Dann wurde eine kleine Menge Äthanol zugesetzt. Die Lösung wurde danach durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf ca. 30 ml 40 eingeengt, wobei das gewünschte N-Methyl-l-0-(2-benzy-loxy5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid als weisses pulvriges Material erhalten wurde. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes stimmten vollständig mit denjenigen des in Beispiel 4 erhaltenen Produktes über-45 ein.

g

Claims

650 006

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracilderivaten der Formel:

,2

ro-ch

(I)

worin eines der Symbole R1 und R2 eine Hydroxylschutz-gruppe bedeutet und das andere einen Glycosidrest der Formel:

10

• ro-ch

ro-ch

rq

INT yi orj—^ ì

M
h. r3

or r-

h r"

oder h r darstellt, wobei R Wasserstoff bedeutet, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt und R4 eine Alkoxy-gruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Aminogruppe der Formel:

N—

worin eines der Symbole R7 und R8 ein Metallion bedeutet und das andere eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel :

R'-X

(III)

worin X ein Halogenatom bedeutet und R9 einen Glycosidrest der Formel:

• or'

r'o-çh

"N"

yi

V V

h f«**"

or1 r3'

oder h r h r-

h r-

darstellt, wobei R' eine Acylgruppe bedeutet, R3' eine Gruppe 20 der Formel -OR' oder eine geschützte Aminogruppe darstellt und R4 wie oben definiert ist, zu einer Verbindung der Formel:

OR

,11

(iv)

bedeutet, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellen oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7gliedrige cyclische Aminogruppe bilden, und, falls R3 eine Aminogruppe bedeutet, von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formel:

(ii)

r100

worin eines der Symbole R10 und Rn eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet und das andere die Gruppe R9 darstellt, umsetzt

35 (b) die Verbindung der Formel IV der Hydrolyse unterwirft, um die Verbindung der Formel I herzustellen, und

(c) die Verbindung der Formel I gegebenenfalls der Salzbildung zu einem Säureadditionssalz unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

40 dass das Metallion ein Silber-, Mercuro-, Natrium- oder

Kaliumion oder ein Ion der Formel HgCl+ oder HgBr+ ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (a) in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, eines Dialkylamides einer alipha-

45 tischen Säure, eines Dialkylsulfoxydes, eines Phosphorsäu-reamides, eines Nitroalkans oder eines Nitrils als Lösungsmittel ausführt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur so von 0 bis 150 °C ausführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe (a) ein nicht polares Lösungsmittel verwendet und diese Stufe bei einer Temperatur von 100 bis.150 °C ausführt.

55 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (a) in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels und bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur ausführt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch

60 gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Stufe (b) mit Hilfe einer Base in Gegenwart eines Lösungsmittels ausführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Ammoniak oder ein Alkalimetallalkoholat verwendet.

65 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salzbildung in Stufe (c) mit Hilfe von Salzsäure ausführt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch

3

650 006

gekennzeichnet, dass eines der Symbole R10 und R" Benzyl, eine substituierte Benzylgruppe mit einem oder mehreren Nitro- und/oder Halogensubstituenten im Phenylrest oder eine ß-Halogenäthylgruppe bedeutet und das andere einen Glycosidrest der im Zusammenhang mit Formel III angegebenen Formel darstellt, wobei R' eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine aromatische Acylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3' eine Gruppe der Formel -OR', eine Benzyloxycarbonylamino-gruppe, eine substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe mit einem oder mehreren Nitro- und/oder Halogensubstituenten im Phenylrest oder eine ß-Halogenäthoxycarbonylami-nogruppe darstellt und R4 eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal-koxygruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, eine Aral-koxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Aralkoxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der aromatische Ring einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen gewählt sind, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen,

eine substituierte Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der aromatische Ring einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen gewählt sind, oder eine Aminogruppe der Formel:

N-

bedeutet, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine unverzweigte oder verzweigte Alkyl-gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der aromatische Ring einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen gewählt sind, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der aromatische Ring einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen gewählt sind, darstellen oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7gliedrige cyclische Aminogruppe bilden.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10,

dadurch gekennzeichnet, dass eines der Symbole R10 und R" eine Benzylgruppe oder eine ß-Halogenäthylgruppe bedeutet und das andere einen Glycosidrest der im Zusammenhang mit Formel III angegebenen Formel darstellt, wobei R' eine Acetylgruppe bedeutet, R3' eine Gruppe der Formel -OR'.

eine Benzyloxycarbonylaminogruppe oder eine ß-Halogen-äthoxycarbonylaminogruppe darstellt und R4 eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe der Formel :

bedeutet, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen.
12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-Fluoruracilderivaten der Formel I, in welcher eines der Symbole R1 und R2 eine Hydroxylschutzgruppe und das andere einen Glycosidrest der Formel:

4

r -co oder h

darstellt, wobei R Wasserstoff bedeutet, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt und R4 eine Aminogruppe der Formel :

20

e/

25 darstellt, wobei R5 und R6 die in Ansprach 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R4 eine Alkoxygruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel R5R6NH in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.

30 13. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracilderivaten der Formel I, in welcher eines der Symbole R1 und R2 eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet und das andere einen Glycosidrest der Formel:

40

50

darstellt, wobei R Wasserstoff bedeutet, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt und R4 Hydroxyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 entsprechende Verbindungen der Formel I, in welcher R4 eine Alkoxygruppe, eine Cycloal-koxygruppe, eine Aralkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe bedeutet, herstellt und diese Verbindungen der Hydrolyse unterwirft.
14. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracilderivaten der Formel I, in welcher eines der Symbole R! und R2 eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet und das andere einen Glycosidrest der Formel:

55

r^-co oder r

h r'

65 darstellt, wobei R Wasserstoff bedeutet, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt und R4 Hydroxyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formel :

650 006

(ii)

r'o worin eines der Symbole R7 und R8 ein Metallion bedeutet und das andere eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel :

R9-X

(III)

worin X ein Halogenatom bedeutet und R9 einen Glycosidrest der Formel:

•li r -co oder r'o

. , M

TV

darstellt, wobei R' eine Acylgruppe bedeutet, R3' eine Gruppe der Formel -OR' oder eine geschützte Aminogruppe darstellt und R4 eine Alkoxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel :

(iv)

worin eines der Symbole R10 und R" eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet und das andere die Gruppe R9 darstellt, umsetzt und

(b) die Verbindung der Formel IV der Hydrolyse unterwirft, derart, dass auch die Carbonsäureestergruppe gespalten wird.