CH642974A5 - Process for the preparation of 5-fluorouracil derivatives - Google Patents

Process for the preparation of 5-fluorouracil derivatives Download PDF

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CH642974A5
CH642974A5 CH1318477A CH1318477A CH642974A5 CH 642974 A5 CH642974 A5 CH 642974A5 CH 1318477 A CH1318477 A CH 1318477A CH 1318477 A CH1318477 A CH 1318477A CH 642974 A5 CH642974 A5 CH 642974A5
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CH
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group
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carbon atoms
acid
fluoro
Prior art date
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CH1318477A
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Inventor
Tsuneo Baba
Masakatsu Kaneko
Bunji Shimizu
Masao Arakawa
Original Assignee
Sankyo Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von einem Glycosidrest enthaltenden 5-Fluoruracilderivaten.
Bestimmte 5-Fluoruracilderivate sind als Antitumormittel io bekannt. Z.B. wurde behauptet, dass 5-Fluoruracil selbst (das im folgenden als «5-FU» bezeichnet wird) und N'-(2-Tetra-hydrofuryl)-5-fluoruracil (das im folgenden als «FT-207» bezeichnet wird) eine gute Antitumorwirkung zeigen [R. Du-schinsky et al., J. Amer. Chem. Soc. 79,4559 (1957) und S.A. i5 Hiller et al., Dokl. Akad. Nauk. (USSR) 176,332 (1967)]. Es besteht jedoch ein Bedarf für ein Mittel mit einer Antitumor-aktivität, die ebensogut wie oder besser als diejenige von 5-FU und FT-207 ist, aber mit weniger Nebenwirkungen und einer geringen Toxizität.
20 Die erfmdungsgemäss erhältlichen 5-Fluoruracilderivate entsprechen der Formel:
?R
(II)
25
pJo ^ '
worin eines der Symbole R7 und R8 ein Metallion bedeutet und das andere eine reduktiv abspaltbare Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel:
(I)
R10'/'^5ï^NxX''^
worin eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff bedeutet und das andere einen Glycosidrest der Formel:
darstellt, wobei R' eine Acylgruppe bedeutet, R3' eine Gruppe der Formel -OR' oder eine geschützte Aminogruppe darstellt und R4 eine Alkoxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel:
OR
11
N
darstellt, worin R Wasserstoff bedeutet, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt und R4 Hydroxyl, ss eine Alkoxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Aminogruppe der Formel:
R100
(IV)
60
R5,
N'
R6
>-
worin eines der Symbole R10 und Ru eine reduktiv abspaltbare Schutzgruppe bedeutet und das andere die Gruppe R9 darstellt, umsetzt und
(b) die Verbindung der Formel IV in beliebiger Reihenbedeutet, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und 65 jeweils Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Aralkylgruppen oder Arylgruppen darstellen oder R5 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7-gliedrige cyclische Aminogruppe bilden, sowie,
falls R3 eine Aminogruppe bedeutet, die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze davon.
Erfindungsgemäss werden die 5-Fluoruracilderivate der Formel I, in welcher R4 keine Hydroxylgruppe darstellt, nach dem im Anspruch 1 definierten Verfahren, jene der Formel I, in welcher R4 nur die Hydroxylgruppe darstellt, nach den in den Ansprüchen 18 und 19 definierten Verfahren hergestellt.
Bevorzugte Beispiele von Hydroxylschutzgruppen, die in den Verbindungen der Formel II durch R8 oder R9 wiedergegeben werden können, sind Benzylgruppen, die unsubstituiert sein können oder deren Phenylrest durch eine oder mehrere Nitrogruppen und/oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein können, z.B. Benzyl selbst, o-Nitrobenzyl, m-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, o-Chlorbenzyl, m-Chlorbenzyl, p-Chlorbenzyl, o-Brombenzyl, m-Brombenzyl, p-Brombenz-yl, o-Fluorbenzyl, m-Fluorbenzyl oder p-Fluorbenzyl, sowie ß-Halogenäthylgruppen, z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, 2,2,2-Tri-bromäthyl, 2,2-Dichloräthyl oder 2,2-Dibromäthyl.
Die Acylgruppe R' ist vorzugsweise eine aliphatische Acyl-gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl, n-Pro-pionyl, n-Butyryl oder Isobutyryl, oder eine aromatische Acylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-Methylbenzoyl, p-Methoxybenzoyl oder Naphthoyl.
Wenn R3' eine geschützte Aminogruppe darstellt, ist diese vorzugsweise leicht durch Reduktion entfernbar. Derartige Schutzgruppen sind z.B.: Benzyloxycarbonylgruppen, die unsubstituiert sein können oder deren Phenylrest einen oder mehrere Nitro- und/oder Halogensubstituenten aufweisen kann, z.B. Benzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, m-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Chlorbenzyloxycarbonyl, m-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, m-Brombenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, o-Fluorbenzyloxycarbonyl, m-Fluorbenzyloxycarbonyl oder p-Fluorbenzyloxycarbonyl, oder ß-Halogenäthoxycarbonyl-gruppen, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribrom-äthoxycarbonyl, 2,2-Dibromäthoxycarbonyl oder 2,2-Di-chloräthoxycarbonyl.
R4 bedeutet vorzugsweise Hydroxyl, eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-But-oxy, Isobutoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy, sek.-Hexyloxy, n-Heptyloxy, n-Octyloxy oder 2-Äthylhexyloxy, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Cycloheptyloxy, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, deren aromatischer Ring unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, oder Halogenatome, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, gewählt sind, z.B. Benzyloxy oder Phenyläthyloxy, oder eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, deren aromatischer Ring unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, oder Halogenatomen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, gewählt sind, z.B. Phenyloxy.
Wenn R4 eine Aminogruppe der Formel:
R5 R6
>N-
5 642 974
darstellt, sind R5 und R6 gleich oder verschieden und bedeuten jeweils vorzugsweise Wasserstoff, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-5 Pentyl oder Isopentyl, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzyl oder Phenyläthyl, deren aromatischer Ring unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substi-io tuenten aufweisen kann, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, oder Halogenatomen, z.B. Chlor, Brom oder i5 Fluor, gewählt sind, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl, deren aromatischer Ring unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl 20 oder Isobutyl, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n- Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, oder Halogenatomen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, gewählt sind, oder R5 und R6 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cycli-25 sehe Aminogruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, z.B. 1-Pyrroli-dinyl, Piperidino oder Morpholino, bedeuten.
Bevorzugte Beispiele von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden im folgenden aufgezählt. Die Nummern, mit denen die Verbindungen in der folgenden Liste be-3o zeichnet sind, werden im folgenden zur Identifizierung dieser Verbindungen verwendet.
I. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäure.
35 2. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäuremethylester.
3.1 -0-(5-Fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäureäthylester.
4. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-40 ranuronsäure-n-propylester.
5. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäureisopropylester.
6. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäure-n-butylester.
45 7. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäureisobutylester.
8. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäure-n-pentylester.
9. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-50 ranuronsäure-n-hexylester.
10.1 -0-(5-Fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäure-n-heptylester.
II.1 -0-(5-Fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäure-n-octylester.
12. l-0-(r-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäureamid.
13. N,N-Dimethyl-1 -0-(5-fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
14. N,N-Diäthyl-1 -0-(5-fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-60 D-glucopyranuronsäureamid.
15. N-n-Propyl-1 -0-(5-fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
16. N-Isopropyl-l-0-(5-fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
65 17. N-n-Butyl-1 -0-(5-fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
18. N-Isobutyl-1 -0-(5-fluor- lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
55
642 974
19.N-n-Pentyl-l-0-(5-fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
20. N-Benzyl-1 -0-(5-fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)- ß-D-glucopyranuronsäureamid.
21.1 -[1 -0-(5-Fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-gluco-pyranuronyl]-pyrrolidin.
22. l-[l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-gluco-pyranuronylj-piperidin.
23.4-[ 1 -0-(5-Fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-gluco-pyranuronylj-morpholin.
24. l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäure.
25. l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäuremethylester.
26. l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäureäthylester.
27.1 -0-(5-Fluor-1 H-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäure-n-propylester.
28.1 -0-(5-Fluor-1 H-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäureisopropylester.
29. l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäure-n-butylester.
30. l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäureisobutylester.
31. l-0-(5-Fluor- lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäure-n-pentylester:
32. l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäure-n-hexylester.
33. l-0-(5-Fluor-1 H-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäure-n-heptylester.
34. l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäure-n-octylester.
35. l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäureamid.
36. N,N-Dimethyl-l-0-(5-fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
37.N,N-Diäthyl-l-0-(5-fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
38. N-n-Propyl-1 -0-(5-fluor-1 H-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
39. N-Isopropyl-1 -0-(5-fluor-1 H-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
40. N-n-Butyl-l-0-(5-fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
41.N-Isobutyl-l-0-(5-fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
42. N-n-Pentyl-1 -0-(5-fluor-1 H-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
43. N-Benzyl-l-0-(5-fluor-lH-4 -oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
44.1 -[1 -0-(5-Fluor-1 H-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-gluco-pyranuronyl]-pyrrolidin.
45. l-[l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-gluco-pyranuronyl]-piperidin.
46.4-[l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-gluco-pyranuronyl]-morpholin.
47.02-(ß-D-Glucopyranosyl)-5-fluoruracil.
48.02-(ß-D-Galactopyranosyl)-5-fluoruracil.
49.02-(ß-D-Ribopyranosyl)-5-fluoruracil.
50.02-(ß-D-Xylopyranosyl)-5-fluoruracil.
51.04-(ß-D-Glucopyranosyl)-5-fluoruracil.
52.04-(ß-D-Galactopyranosyl)-5-fluoruracil.
53. 04-(ß-D-Ribopyranosyl)-5-fluoruraciI.
54.04-( ß-D-Xylopyranosyl)-5-fluoruracil.
55. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäure.
56. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäuremethylester.
57. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäureäthylester.
58. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäure-n-propylester.
5 59. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäureisopropylester.
60. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäure-n-butylester.
61. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-galacto-10 pyranuronsäureisobutylester.
62. l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäure.
63. l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäuremethylester.
i5 64. l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäureäthylester.
65. l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäure-n-propylester.
66.1 -0-(5-Fluor-1 H-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-galacto-20 pyranuronsäureisopropylester,
67. l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäure-n-butylester.
68. l-0-(5-Fluor- lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäureisobutylester.
25 69.04-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluor-uracil.
70. 04-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-galactopyranosyl)-5-flu-oruracil.
71.04-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-ribopyranosyl)-5-fluor-30 uracil.
72.04-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-xylopyranosyl)-5-fluor-uracil.
73.02-(2-Amino-2-desoxy- ß-D-glucopyranosyl)-5-fluor-uracil.
35 74.02-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-galactopyranosyl)-5-flu-oruracil.
75.02-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-ribopyranosyl)-5-fluor-uracil.
76.02-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-xylopyranosyl)-5-fluor-40 uracil.
77. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-2-amino-2-des-oxy-ß-D-glucopyranuronsäure.
78.1 -0-(5-Fluor-1 H-4-oxopyrimidin-2-yl)-2-amino-2-des-oxy-ß-D-glucopyranuronsäure. 45 79. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-2-amino-2-des-oxy-ß-D-galactopyranuronsäure.
80. l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-2-amino-2-des-oxy-ß-D-galactopyranuronsäure.
81.1 -0-(5-Fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-50 ranuronsäureisopentylester.
82. l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäurecyclohexylester.
83. N-Methyl-1 -0-(5-fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
55 84. N-Methyl-1 -0-(5-fluor-1 H-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid.
In der Verbindung der Formel:
60
(ii)
P.'G-
bedeutet eines der Symbole R7 und R8 ein Metallion und das andere eine reduktiv abspaltbare Schutzgruppe. Das Metall-
7 642 974
ion kann ein beliebiges einwertiges Ion sein, das ein Metall durch Reduktion entfernt, indem man die Verbindung der enthält, wobei das Metall selbst einwertig oder mehrwertig Formel IV mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise in Ge-
sein kann. Wenn das Metall einwertig ist, besteht das Metall- genwart eines Lösungsmittels, in Berührung bringt. Das ver-
ion vorzugsweise aus dem Metall allein, z.B. ein Silberion, ein wendete Reduktionsmittel kann zur Erzielung der besten Re-
Mercuroion (Hg+) oder ein Alkaliinetallion, z.B. ein Na- 5 sultate unter Berücksichtigung der Art der zu entfernenden trium- oder Kaliumion. Wenn das Metall mehrwertig ist, ent- Schutzgruppe gewählt werden. Wenn die Hydroxylschutz-
hält das Metallion das Metall und einen oder mehrere anioni- gruppe eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe ist sehe Liganden, so dass das Metallion selbst einwertig ist. Bei- oder die Arninoschutzgruppe eine gegebenenfalls substituierte spiele sind HgCl+ und HgBr+. Wenn das Metall mehrwertig Benzyloxycarbonylgruppe ist, besteht das Reduktionsmittel ist, kann die Verbindung der Formel II auch mehr als einen 10 vorzugsweise aus Wasserstoff und einem Katalysator, wie
Rest eines 5-Fluoruracylderivates enthalten, und das Metall- Palladium auf Kohle. Wenn die Hydroxylschutzgruppe eine ion wird dann so angesehen, als ob es aus dem Metall und al- ß-Halogenäthylgruppe ist oder die Arninoschutzgruppe eine len diesen Resten mit Ausnahme eines einzigen besteht. ß-Halogenäthoxycarbonylgruppe ist, besteht das Reduk-
Statt das Metallsalz der Formel II für sich zu dem Reak- tionsmittel vorzugsweise aus metallischem Zink mit einer tionsgemisch zuzugeben, kann das Metallsalz in situ aus dem 15 Säure, z.B. Essigsäure, oder einem Alkohol, z.B. Methanol entsprechenden freien 5-Fluoruracilderivat gebildet werden. oder Äthanol. Die Art des verwendeten Lösungsmittels spielt
Z.B. kann die Reaktion ausgeführt werden, indem man z.B. keine entscheidende Rolle, sofern es keine nachteilige Wir-
Mercuricyanid zu einer Lösung des entsprechenden freien kung auf die Reaktion hat. Geeignete Lösungsmittel sind Al-
5-Fluoruracilderivates gibt und dann die Verbindung der kohole, wie Methanol oder Äthanol, und Äther, wie Tetra-
Formel III hinzugibt. 20 hydrofuran und Dioxan. Die Reaktionstemperatur spielt
Die Verbindung der Formel III ist ein a-Glycosylhaloge- ebenfalls keine entscheidende Rolle; der Bequemlichkeit hal-
nid, wobei das Halogenatom vorzugsweise Chlor oder Brom ber wird die Reaktion daher vorzugsweise etwa bei Umge-
ist. Wenn dieses a-Glycosylhalogenid mit der Verbindung der bungstemperatur ausgeführt. Die für die Reaktion erforder-
Formel II reagiert, so bildet sich das entsprechende ß-Glyco- liehe Zeit hängt hauptsächlich von der Art des Reduktions-
sid des 5-Fluoruracilderivates. 25 mittels ab, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 5 bis 60
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und III Minuten.
miteinander wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- Nach Beendigung der Umsetzung kann das Produkt nach mittels ausgeführt. Es kann jedes beliebige Lösungsmittel ver- herkömmlichen Methoden gewonnen werden. Z.B. kann das wendet werden, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Lösungsmittel nach Abfiltrieren der unlöslichen Substanzen Reaktion hat. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln sind 30 aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter verminaromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol oder Xylol, dertem Druck entfernt und eine organische Flüssigkeit, wie Dialkylamide von aliphatischen Säuren, z.B. N,N-Dimethyl- Äthanol, zu dem resultierenden Rückstand zugesetzt werden, formamid oder N,N-Dimethylacetamid, Dialkylsulfoxyde, worauf man das Gemisch stehen lassen kann, um das ge-z.B. Dimethylsulfoxyd, Phosphorsäureamide, z.B. Hexa- wünschte Produkt in kristalliner Form zu erhalten, methylphosphorsäuretriamid, Nitroalkane, z.B. Nitrometh- 35 Die Hydrolyse, die vor oder nach der Reduktion erfolgt, an. und Nitrile, z.B. Acetonitril. Obgleich keine spezielle kann ausgeführt werden, indem man die Verbindung der For-Beschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur besteht, mei IV oder das durch Reduktion der Verbindung der Formel wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 IV erhaltene Produkt mit einer Base in Gegenwart eines Lö-bis 150 °C ausgeführt. Wenn ein nicht polares Lösungsmittel sungsmittels in Berührung bringt, um die durch R' dargestellte verwendet wird, beträgt die bevorzugte Reaktionstemperatur 40 Acylgruppe in dieser Verbindung zu entfernen. Als Base ver-100 bis 150 °C. Wenn ein polares Lösungsmittel verwendet wendet man vorzugsweise Ammoniak oder ein Alkalimetall-wird, wird eine Reaktionstemperatur von annähernd Umge- alkoholat, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kali-bungstemperatur bevorzugt. Die für die Reaktion erforder- um-tert.-butylat. Es kann jedes beliebige Lösungsmittel verliehe Zeit hängt hauptsächlich von der Reaktionstemperatur wendet werden, das die Reaktion nicht stört, obgleich die und dem verwendeten Lösungsmittel ab, liegt aber im allge- 45 Verwendung eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol oder meinen zwischen 5 Minuten und 20 Stunden. tert.-Butanol, oder eines Gemisches eines oder mehrerer die-Nach Beendigung der Umsetzung kann die resultierende ser Alkohole mit einem oder mehreren anderen organischen Verbindung der Formel IV aus dem Reaktionsgemisch nach Lösungsmitteln, wie Äthern, z.B. Tetrahydrofuran oder Di-herkömmlichen Methoden abgetrennt werden. Z.B. kann das oxan, oder Halogenkohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlo-Lösungsmittel nach Abfiltrieren von unlöslichen Substanzen 50 rid oder Chloroform, bevorzugt wird. Die Reaktion wird voraus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermin- zugsweise unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt. Es be-dertem Druck entfernt werden, worauf der Rückstand mit ei- steht keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Reak-nem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert tionstemperatur; Temperaturen im Bereich von — 30 bis werden kann. Der Extrakt kann dann mit Wasser gewaschen + 50 °C, vorzugsweise von 0 °C bis etwa Umgebungstempe-und getrocknet werden, worauf das Lösungsmittel durch De- 55 ratur, liefern gute Ergebnisse. Die Reaktionsdauer hängt in stillation aus dem Extrakt entfernt werden kann. Der so er- erster Linie von der Reaktionstemperatur ab, beträgt aber im haltene Rückstand kann mit einer organischen Flüssigkeit, allgemeinen 2 bis 20 Stunden.
wie Äthanol, versetzt werden, worauf man das Gemisch in Nach Beendigung der Umsetzung kann das Produkt aus der Kälte, z.B. in einem Kühlschrank, stehen lassen kann, um dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden ge-
die gewünschte Verbindung der Formel IV in Form von Kri- 60 wonnen werden. Z.B. kann das Lösungsmittel aus dem Reak-
stallen zu erhalten. tionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und der
Die Verbindungen der Formel IV stellen Zwischenpro- Rückstand in einer kleinen Menge wasserfreiem Methanol ge-
dukte für die Synthese der Antitumormittel der Formel I dar löst werden, wonach durch Zusatz von Chloroform Kristalle und werden durch Reduktion und Hydrolyse, die in beliebi- ausfallen, die abfiltriert werden können.
ger Reihenfolge ausgeführt werden können, leicht in derartige 65 Die Hydrolyse der Verbindung der Formel IV oder des
Antitumormittel übergeführt. Produktes, das durch Reduktion einer Verbindung der For-
Die Hydroxylschutzgruppe in dem Pyrimidinrest und/ mei IV, worin R4 eine Alkoxygruppe, eine Cycloalkoxygrup-
oder die Arninoschutzgruppe in dem Glycosidrest werden pe, eine Aralkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe bedeutet,
642 974
erhalten wurde, zu einer Verbindung der Formel I, worin R4 Hydroxyl darstellt, wird vorzugsweise bei ca. pH =11 unter Verwendung von Ammoniak in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. Die Art des Lösungsmittels unterliegt keinen Beschränkungen, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst; im allgemeinen wird vorzugsweise ein Gemisch eines Alkohols, z.B. Methanol oder Äthanol, mit Wasser verwendet. Es besteht auch keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur; die Reaktion wird daher im allgemeinen bei einer Temperatur von -10 bis + 50 °C ausgeführt. Der Bequemlichkeit halber erfolgt die Reaktion vorzugsweise bei etwa Umgebungstemperatur. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich von der Reaktionstemperatur ab, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 3 bis 24 Stunden.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Produkt mittels herkömmlichen Methoden gewonnen werden. Z.B. kann das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand dann durch Fraktionierung mit Hilfe der präparativen Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel gereinigt werden. Die erhaltene Fraktion, welche die gewünschte Verbindung enthält, kann mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, extrahiert werden, worauf das Lösungsmittel durch Destillation aus dem Extrakt entfernt werden kann. Durch Zugabe einer organischen Flüssigkeit, wie Äthanol, zu dem Rückstand und Stehenlassen des Gemisches in der Kälte, z.B. in einem Kühlschrank, erhält man das gewünschte Produkt in Form von Kristallen.
Wenn R4 eine Alkoxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe bedeutet, wird die Hydrolyse der Acylgruppe R' vorzugsweise vor der Reduktion ausgeführt.
Verbindungen der Formel I, worin R4 eine Gruppe der Formel:
R\
>N-
R6
darstellt, werden erfindungsgemäss auch hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R4 eine Alkoxygruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel R5R6NH in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
Es besteht keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der 5 Art des für diese Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst; es ist im allgemeinen zweckmässig, einen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, zu verwenden. Die Reaktionstemperatur spielt ebenfalls keine entscheidende Rolle; im allgemeinen werden io gute Resultate bei Temperaturen von 0 bis 100 °C, vorzugsweise bei etwa Umgebungstemperatur, erhalten. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich von der Reaktionstemperatur ab, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 3 bis 18 Stunden, gewöhnlich von 12 bis 18 Stunden, i5 wenn die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt wird.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden abgetrennt werden. Z.B. kann das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck 20 entfernt und das gewünschte Produkt durch Zugabe einer organischen Flüssigkeit, wie Äthanol, zu dem resultierenden Rückstand erhalten werden.
5-Fluoruracilderivate der Formel I, worin R3 eine Aminogruppe bedeutet, können in herkömmlicher Weise in phar-25 mazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze übergeführt werden. Beispiele von geeigneten Salzen sind die Säureadditionssalze mit Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z.B. Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure 30 oder Zitronensäure.
Die Antitumoraktivität der erfindungsgemäss erhältlichen 5-Fluoruracilderivate wurde nach dem Verfahren getestet, das in Gann 61,485 bis 493 (1970), Japan, beschrieben ist. Die Resultate dieser Tests sind in den folgenden Tabellen I 35 bis IV wiedergegeben. In jedem Falle wurden als Testtiere Mäuse des Stammes BDFj verwendet, und die Tests wurden ausgeführt, indem man die Mäuse mit L-1210-Leukämiezel-len (1 x 105) intraperitoneal impfte. Der in der Tabelle angegebene Tag der Verabreichung des Mittels bedeutet die An-40 zahl Tage nach der Impfung mit den Leukämiezellen.
Tabelle I
Mittel
Dosierung
Tag der Verab
Art der
Mittlere
Verbesserung
mg/kg/Tag reichung
Verabrei
Überle der Länge der
chung bensdauer
Überlebens
(Tage)
dauer (%)
Verbindung 2
50
1,2,3,4,6,7,8,9
i.p.
13,0
59
Verbindung 2
100
1,2,3,4,6,7
i.p.
16,2
98
Verbindung 2
200
1,2,3,4,6,7
i.p.
15,6
90
Vergleich
-
-
-
8,2
-
Verbindung 2
500
1
i.p.
11,8
57
Verbindung 2
250
1
i.p.
9,6
28
Vergleich
-
-
-
7,5
-
Verbindung 2
1000
1
p.o
14,6
74
Verbindung 2
500
1
p.o.
11,6
38
Verbindung 2
250
1
p.o.
8,8
5
5-FU
200
1
p.o.
13,2
57
FT-207
1000
1
p.o.
14,0
67
Vergleich
-
-
-
8,4
-
642 974
Tabelle!!
Mittel
Dosierung
Tag der Verab
Art der
Mittlere
Verbesserung
mg/kg/Tag reichung
Verabrei
Überle der Länge der
chung bensdauer
Überlebens
(Tage)
dauer (%)
Verbindung 51
500
1
i.p.
15,0
88
5-FU
125
1
i.p.
15,0
88
FT-207
400
1
i.p.
11,6
45
Vergleich
-
-
18,0
-
Verbindung 51
500
1
p.o.
13,8
73
Vergleich
-
-
8,0
-
Tabelle III
Mittel
Dosierung
Tag der Verab
Art der
Mittlere
Verbesserung
mg/kg/Tag reichung
Verabrei
Überle der Länge der
chung bensdauer
Überlebens
(Tage)
dauer (%)
Verbindung 25
150
1-5
i.p.
11,5
35
FT-207
100
1-5
i.p.
11,2
32
Vergleich
-
-
8,5
-
Verbindung 35
500
1
i.p.
10,2
20
FT-207
250
1
i.p.
10,4
22
Vergleich
-
-
8,5
-
Es wird somit bewiesen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine wertvolle Antitumoraktivität haben.
Die Verbindungen der Formel I können mittels beliebiger Verfahren, die gewöhnlich für die Verabreichung von Antitu-mormitteln angewandt werden, verabreicht werden, z.B.
durch parenterale Verabreichung, intravenöse Injektion oder orale Verabreichung in Form von z.B. Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen. Die zu verabreichende Menge hängt von den Symptomen, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten ab, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 5 bis 50 mg pro kg und pro Tag für einen Erwachsenen bei intravenöser Verabreichung und zwischen 200 und 2 000 mg pro Tag für einen Erwachsenen bei oraler Verabreichung. Die Verbindung kann in unterteilten Dosen ein- bis viermal täglich verabreicht werden.
Es wurde von U. Bicker in Nature 252,726 (1974) berich- < tet, dass durch Kombination von Glucose mit einem Antitumormittel im allgemeinen eine Erhöhung der Antitumoraktivität erzielt wird. Es wurde gefunden, dass diese Kombination mit den 5-Fluoruracilderivaten der Formel I besonders wirksam ist. Um diese Wirkung zu beweisen, wurden weibliche Mäuse vom Stamm DBA/2 nach dem in Gann 61,535 bis 539 (1970), Japan beschriebenen Verfahren unter Verwendung ei-35 nes Trokars in der Achselhöhle mit einem Stück Lymphoma LS-1-Gewebe mit ca. 2 mm Durchmesser subkutan geimpft. Das Antitumormittel (Verbindung 2 oder 5-FU) wurde in der in Tabelle V angegebenen Dosis einmal täglich am ersten, dritten, fünften, siebten und neunten Tag nach der Impfung 40 mit dem Lymphomgewebe intraperitoneal verabreicht. Glucose wurde in Form einer 10%igen wässrigen Lösung in einer Menge von 1 ml am gleichen Tag wie das Antitumormittel verabreicht. In Tabelle V ist der Zeitpunkt der Glucoseinjek-tion mit «0» bezeichnet, wenn die Glucose gleichzeitig mit 45 dem Antitumormittel verabreicht wurde, bzw. mit «1» bezeichnet, wenn die Glucose 1 Stunde vor der Verabreichung des Antitumormittels verabreicht wurde. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle V wiedergegeben.
Tabelle V
Mittel Dosis Zeitpunkt Durchschnittlicher Hemmung der Glucose- Tumordurchmesser (%
injektion am Tag 12 (mm)
Verbindung 2
200
-
10,8
42
Verbindung 2
200
0
0
100
+ Glucose
Verbindung 2
200
1
0
100
+ Glucose
Verbindung 2
100
1
7,5
60
+ Glucose
Verbindung 2
50
1
13,1
29
+ Glucose
Verbindung 2
25
1
16,2
12
+ Glucose
5-FU
20
1
4,8
74
+ Glucose
Vergleich
-
-
18,5
-
642 974
10
Aus den in Tabelle V wiedergegebenen Resultaten ist ersichtlich, dass die Glucose vorzugsweise mit oder vor der Verabreichung des 5-Fluoruracilderivates der Formel I verabreicht wird. Die verabreichte Menge Glucose beträgt vorzugsweise 400 bis 4 000 mg pro kg und pro Tag für einen Erwachsenen.
Die Erfindung sei ferner durch das folgende Präparat, welches die Herstellung eines beim vorliegenden Verfahren zur Anwendung gelangenden Ausgangsmaterials erläutert, und durch die folgenden Beispiele erläutert.
Herstellung 1
Silbersalz von 02-Benzyl-5-fluoruracil
G6H5CH2
5,387 g (24,5 mMol) 02-Benzyl-5-fluoruracil wurden in 90 ml Wasser suspendiert und hierauf durch Zugabe von 29,4 ml einer wässrigen ln-Natriumhydroxydlösung vollständig gelöst. Zu dieser Lösung wurde hierauf tropfenweise eine Lösung von 4,17 g (24,5 mMol) Silbernitrat in 30 ml Wasser eingerührt und das Gemisch anschliessend während weiteren 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Niederschlag durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Durch weiteres Trocknen bei 60 °C in Gegenwart von Phosphorpentoxyd während 7 Stunden erhielt man 7,9 g des gewünschten Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluoruracil.
Elementaranalyse für CnH8O2N2FAg.0,5H2C):
Berechnet: C = 39,31; H = 2,70; N=8,34; F = 5,65%; Gefunden: C = 39,14; H = 2,48; N = 8,41; F = 5,78%.
Andere Metallsalze von 5-Fluoruracilderivaten lassen sich in ähnlicher Weise herstellen.
Beispiel 1
l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuron-säuremethylester a) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester zur Entfernung des Wassers in der Suspension einen Wasserabscheider verwendete. Das entstandene Gemisch wurde hierauf abkühlen gelassen. Zu der so erhaltenen Suspension wurden 9,1 g (24,2 mMol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-l-brom-l-desoxy-a-5 D-glucopyranuronsäuremethylester hinzugegeben und das Gemisch anschliessend während 5 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wurde das Gemisch abkühlen gelassen, und die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck 10 abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde nacheinander mit 5 gew.-%-iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 gew.-%-iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschwasser wurden mit Chloroform extrahiert. Nach dem Vereini-15 gen und Trocknen der Chloroformphasen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen karamellähnlichen Rückstand erhielt. Hierauf wurde Äthanol dem Rückstand zugegeben und das Gemisch über Nacht bei 4 °C stehen gelassen, wobei man 7,3 g des gewünschten l-0-(2-Benzyloxy-5-20 fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuron-säuremethylesters in Form von Kristallen, welche bei 120 bis 121 °C schmelzen, erhielt.
Elementaranalyse für C24H250; iN2F:
Berechnet:
C = 53,73; H = 4,70; N = 5,22; F = 3,54%;
Gefunden:
C = 53,94; H = 4,56; N = 5,19; F = 3,48%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
^max(O) 1 n-HCl, CHjOH) 271 nm (g, 8000);
kmax(CH3OH) 271 nm (s, 7300);
^max(0,ln-NaOH, CH3OH) 270 nm (s, 9000). b) 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäuremethylester
25
30
35
C6H5CH2
C6H5CH2
CH^COO
45
50
CHjO-ÇO
CH^O-ÇO
OOC-CH-
7,9 g (24,2 mMol) des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluor-uracil (erhalten gemäss Herstellung 1) wurden in 320 ml trok-kenem Xylol suspendiert, worauf ungefähr 90 ml des Lösungsmittels durch Destillation entfernt wurden, wobei man
6,06 g (11,3 mMol) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester (erhalten nach den Angaben gemäss Abschnitt a) wurden zu 70 ml einer Mischung von wasserfreiem Methanol und Meth-55 ylenchlorid (Mischungsverhältnis 3:2 Vol-Teile) hinzügege-ben. Nach dem Kühlen des Gemisches mit Eiswasser wurde es mit 6,6 ml einer methanolischen ln-Natriummethylatlösung versetzt und das Gemisch sofort gerührt. Hierauf wurde es während weiteren 40 Minuten bei 0 °C gerührt. Nach beende-60 ter Umsetzung wurden dem Gemisch 2,5 ml ln-Salzsäure hinzugegeben, um es neutral zu stellen. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat 65 getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation aus der getrockneten Lösung entfernt, wobei man 4,46 g eines karamellartigen Rückstandes erhielt. Dieser Rückstand wurde über 100 g Kieselgel unter Verwendung von 2,5 Vol-%
11
642 974
Methanol enthaltendem Chloroform der Säulenchromatographie unterworfen. Das Eluat wurde gesammelt und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Dann wurde Äthanol dem Rückstand hinzugegeben und das Gemisch dann stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen, wobei man 1,78 g des gewünschten l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyran-uronsäuremethylesters in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 159 bis 160 °C erhielt. Weitere 540 mg Kristalle Hessen sich noch aus der Mutterlauge gewinnen.
Elementaranalyse für C18H|908N2F:
Berechnet: C=52,68; H=4,67; N = 6,83; F=4,63% ; Gefunden: C = 53,05; H = 4,50; N = 6,93; F = 4,41%. Ultra Violettabsorptionsspektrum:
^max(OJn-HCl) 269 nm (e, 7100);
^max(HiO) 270 nm (s, 7300);
^.max(0,ïn-NaOH) 269 nm (s, 7700).
c) 1 -0-(5-Fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäuremethylester a) 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäure
C6H5CH2
ch,0-c0
40
45
35
2,03 g (4,95 mMol) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester wurden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Die Atmosphäre in dem die Lösung enthaltenden Reaktionsbehälter wurde durch Stickstoff ersetzt, worauf man 400 mg 10 gew.-%-iges Palladium auf Kohle hinzugab. Die Atmosphäre wurde erneut durch frisches Stickstoffgas ersetzt und hierauf unter Rühren während 15 Minuten bei Atmosphärendruck Wasserstoffgas eingeleitet. Nach beendeter katalytischer Reduktion wurden die unlöslichen Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Den ausgefällten Kristallen wurde Äthanol hinzugegeben und das Gemisch hierauf filtriert, wobei man 1,529 g des gewünschten l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimi-din-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäuremethylesters (Verbindung 2) in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 122 bis 124 °C erhielt.
Elementaranalyse für Q IH13O8N2F.0,5H2O:
Berechnet: C = 40,13; H = 4,29; N = 8,51; F=5,77%; Gefunden: C = 39,97; H = 4,64; N = 8,44; F = 5,47%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
?w(H20)188nm(s, 5700).
Die so erhaltenen Kristalle wurden aus einer Mischung 60 von wasserfreiem Methanol und Äthanol (Mischungsverhältnis 1:1 Vol.-Teile) umkristallisiert, wobei man zu weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 127 bis 128 °C gelangte.
1,025 g (2,5 mMol) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester (erhalten nach den Angaben gemäss Beispiel 1, Abschnitt b) wurden in 23 ml einer Mischung von Methanol, Wasser und konzentriertem wässrigem Ammoniak (Mischungsverhältnis 6:3,9:0,1 Vol.-Teile) gelöst. Die Lösung wurde hierauf während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Ablauf dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt, wobei man 1,2 g eines karamellartigen Rückstandes erhielt. Dieser Rückstand wurde über Kieselgel unter Verwendung von 35 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Entwicklungslösungsmittel der prä-parativen Dünnschichtchromatographie unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktion wurde mit Methanol extrahiert und das Lösungsmittel aus dem Extrakt verdampft. Dann wurde Äthanol dem so erhaltenen karamellartigen Rückstand zugegeben und das Gemisch in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 724,5 mg des gewünschten Produktes in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 129 bis 130 °C erhielt.
Elementaranalyse für C17H1708N2F.2H20:
Berechnet: C=47,23; H=4,90; N=6,48;
Gefunden: C = 47,77; H=4,60; N=6,39; Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Âmax(pH 4,01) 269 nm (e, 8800);
^max(H20) 269 nm (s, 8400);
kma*(pH 9,18) 269 nm (e, 8500).
b) 1 -0-(5-Fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäure
F=4,39%; F=4,00%.
50
55
65
Beispiel 2
l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranu-ronsäure
362,6 mg l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäure wurden in 20 ml wasserfreiem Meth-
642 974
12
anol gelöst. Die Atmosphäre des Reaktionsbehälters, welcher Ultraviolettabsorptionsspektrum:
diese Lösung enthielt, wurde dann durch Stickstoffgas ersetzt, ^max(H20) 288 nm (s, 4800).
worauf man der Lösung 72,5 mg 10 gew.-%-igen Palladium- b) l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-
auf-Kohle-Katalysator zugab. Das Gemisch wurde unter ranuronamid Einleiten von Wasserstoffgas bei Zimmertemperatur gerührt. 5
Nach beendeter Umsetzung wurde der Katalysator aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man zu einem kristallinen Pulver gelangte. Dieses Pulver wurde hierauf in wenig Äthanol suspendiert, durch Filtrieren io gewonnen und gewaschen, wobei man 254 mg der gewünschten l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyran-uronsäure (Verbindung 1) als weisses Pulver erhielt.
Elementaranalyse für C^H] ,08N2F:
Berechnet: C=39,2 ; H=3,62; N=9,15; F=6,20%; is Gefunden: C=38,95; H=3,51; N=9,01; F=6,31%.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
XmaX(H20) 288 nm.
Beispiel 3 20
1 -0-(5-Fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuron-amid a) l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acet- 200 mg l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-2,3-4-tri-0-
acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester wurden in 20 ml 25 wasserfreiem Methanol gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung mit Ammoniakgas gesättigt und der Behälter dicht verschlossen, worauf man ihn in einem Kühlschrank über Nacht stehen liess. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck aus 30 dem Reaktionsgemisch entfernt. Dann wurde der entstandene kristalline Rückstand mit Methanol versetzt und das Gemisch filtriert, wobei man 111 mg des gewünschten l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yI)-ß-D-glucopyranuronamids (Verbindung 12) in Form von weissen Kristallen vom 35 Schmelzpunkt 146 bis 150 °C (unter Zersetzung) erhielt. Elementaranalyse für Q0HUO7N3F:
Berechnet: C = 39,35; H = 3,96; N = 13,77; F = 6,22%; Gefunden: C=39,10; H = 3,81; N = 13,65; F = 6,12%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
40 X.max(H20) 286 nm(e, 9200).
Beispiel 4
l-0-(5-Fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuron-säureisopropylester
1,2 g l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0- 45 a) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester (erhalten nach acetyl-ß-D-glucopyranuronsäureisopropylester dem obigen Beispiel la) wurden in 120 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Die Atmosphäre in die Lösung enthaltenden Reaktionsbehälter wurde durch Stickstoff ersetzt, worauf man der Lösung 240 mg 10 gew.-%-igen Palladium-auf-Koh- 50 le-Katalysator hinzugab. Die Atmosphäre wurde erneut durch frisches Stickstoffgas ersetzt und das Gemisch anschliessend während 15 Minuten gerührt, wobei man gleichzeitig unter Atmosphärendruck Wasserstoffgas einleitete.
Nach beendeter Umsetzung wurden die unlöslichen Bestand- 55 teile aus dem Reaktionsgemisch entfernt, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernte. Schliesslich wurde der entstandene Rückstand mit Äthanol versetzt, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen, wobei man 891 mg des gewünschten 60 l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-2,3,4-ti-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylesters in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 115 bis 117 °C erhielt. Weitere 106 mg Kristalle Hessen sich aus der Mutterlauge gewinnen.
65
Elementaranalyse für C17H19O1 jN2F.H20: oruracil wurden in 150 ml trockenem Xylol suspendiert. Um
Berechnet: C=43,97; H = 4,56; N=6,03; F=4,10%; das Wasser zu entfernen, wurden ungefähr 40 ml des Lö-Gefunden: C=44,70; H=4,55; N=5,89; F=4,26%. sungsmittels bei gewöhnlichem Druck abdestilliert, worauf yl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester
■N.
(CH3)2CHO-ÇO
CH^COO
OOC-CH-,
3,27 g (10 mMol) des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-flu-
13 642 974
die verbleibende Suspension kühlen gelassen wurde. Die Sus- Elementaranalyse für C20H23O8N2F. 1/3 H20:
pension wurde anschliessend mit 4,25 g 2,3,4-Tri-O-acetyl-l- Berechnet: C = 54,05; H = 5,37; N = 6,30; F = 4,28%; brom-l-desoxy-a-D-glucopyranuronsäureisopropylester ver- Gefunden: C = 54,06; H = 5,45; N = 6,24; F = 4,04%. setzt und das Gemisch während 5 Minuten unter Rückfluss Ultraviolettabsorptionsspektrum:
zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das 5 Xmax(CH3OH) 270 nm (s, 7300).
Gemisch kühlen gelassen und die ausgefällten, unlöslichen c) l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-
Substanzen anschliessend abfiltriert. Das Lösungsmittel ranuronsäureisopropylester wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt,
wobei ein Rückstand verblieb, welcher anschliessend in 100 ml Chloroform gelöst wurde. Die Chloroformlösung 10 wurde nacheinander mit 50 ml einer wässrigen 5%-igen Na-triumhydrogencarbonatlösung und 50 ml einer wässrigen 20%-igen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschwasser wurden erneut mit 50 ml Chloroform extrahiert und sämtliche Chloroformphasen vereinigt und getrocknet. Das Lö- 15 sungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei man zu einem farblosen, karamellähnlichen Rückstand gelangte.
Dieser Rückstand wurde in Äthanol gelöst und die Lösung über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Diese beim Stehenlassen ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren ge- 20 sammelt, wobei man 4,97 g des gewünschten l-0-(2-Benzyl-oxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-gluco-pyranuronsäureisopropylesters in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 138 bis 139 °C erhielt. °.46 g l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glu-
Elementaranalyse für C26H290„N2F: 25 copyranuronsäureisopropylester wurden in 40 ml wasser-
Berechnet: C=55,32; H=5,18; N=5,00; F=3,37%; freiem Methanol gelöst. Die Atmosphäre im die Lösung ent-Gpfnnrlprr C=5<in8- h = s 91 ■ N=4Q^- haltenden Reaktionsbehälter wurde durch Stickstoff ersetzt,
Ultraviolettabsorptionsspektrum: ' ' ' worauf man 52,5 mg 10 gew.-%-igen Palladium-auf-Kohle-
?w(50%, 0,ln-HCl, 50% CH3OH) 270 nm (e, 10500); Katalysator und anschliessend Wasserstoffgas bei Atmosphä-A.max( 50% CH3OH, 50% H20) 270 nm (e, 10300); 30 rendruck hinzugab. Nachdem 23 ml Wasserstoffgas absor-
^max(50% 0, ln-NaOH, 50% CH3OH) 270 nm (s, 10800). biert worden waren>wurde der Katalysator durch Filtrieren b) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy- aus dem Reaktionsgemisch entfernt und das Lösungsmittel alsdann unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von wasserfreiem Methanol zum Reaktionsgemisch fie-35 len Kristalle aus, welche durch Filtrieren gesammelt wurden. Auf diese Weise erhielt man den gewünschten l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureisopro-pylester (Verbindung 5) vom Schmelzpunkt 151-152 °C. Elementaranalyse für C^H^OgN^.ó/S HzO: 40 Berechnet: C=42,21; H=5,29; N=7,57; F =5,14%; Gefunden: C = 42,25; H=5,08; N=7,63; F=4,71%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
A,max(pH 6,86 Phosphatpuffer) 288 nm (e, 5200).
45 Beispiele 5-12
Die in der obigen Aufzählung identifizierten Verbindun gen 3,4,6,7,8,81,9 und 82 wurden unter Verwendung des
100 ml wasserfreies Methanol wurden in einem Dreihals- im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei kolben eingetragen, worauf man 0,366 g metallisches Natri- man aber anstelle des in Beispiel 4 verwendeten 2,3,4-
um hinzugab. Das Gemisch wurde in Abwesenheit von 50 Tri-O-acetyl-l-brom-l-desoxy-a-D-glucopyranuronsäureiso-
Feuchtigkeit auf - 30 °C gekühlt. Zur so erhaltenen meth- propylesters das entsprechende Halogensaccharid zur An-
anolischen Natriummethylatlösung gab man 4,50 g l-0-(2- Wendung brachte. Dabei gelangte man zu einer Verbindung
Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glu- der folgenden Formel:
copyranuronsäureisopropylester hinzu, worauf man das Ge misch während 6 Stunden rührte. Nach beendeter Umsetzung 55
wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Essigsäure neutral gestellt und hierauf zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und die Äthyl-
acetatlösung zweimal mit jeweils 2,5 gew.-%-iger wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung bzw. mit gesättigter wäss- 60
riger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungs mittel hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand verblieb, welcher aus Methanol umkristallisiert wurde. 65
Auf diese Weise erhielt man den gewünschten l-0-(2-
Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäure-isopropylester, Schmelzpunkt 68-69 °C.
OH
ranuronsäureisopropylester
Ì
(ch3)2cho-ço !
/ 0
MÖ
OH1*«#
OH
642 974 14
worin R12 die in der Tabelle VI erwähnte Bedeutung hat. Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindungen finden sich in den Tabellen VI und VII.
Tabelle VI
Beispiel
Verbindung
R12
Schmelz
Ultraviolettspektrum
Nr.
Nr.
punkt ( °c)
^max(pH 6,86
Phosphatpuffer) nm (s)
5
3
-ch,ch3
128-130
288 (4900)
6
4
-(ch2)2ch3
134-135
288 (5100)
7
6
~(ch2)3ch3
140-141
288 (5100)
8
7
-ch2ch(ch3),
136-137
288 (4800)
9
8
-(ch2)4ch3
126-127
288 (4900)
10
81
-(ch2)2ch(ch3)2
126-129
288 (5100)
11
9
-(ch2)5~ch3
127-129
288 (5000)
12
82
-/ H \
145-148
288 (5200)
Tabelle VII
Verbindung Nr.
Summenformel
Berechnet (%)
Gefunden (%)
C
H
N
F
C
H
N
F
3
C12H1508N2F.2/3H20
41,62
4,75
8,06
5,49
41,32
5,01
7,83
5,73
4
C13H170sN2F.6/5H20
42,21
5,29
7,57
5,14
42,14
5,00
7,30
5,59
6
C14H1908N2F.6/5H20
43,79
5,62
7,30
4,95
43,62
5,42
7,08
5,23
7
c14h19o8n2f.h2o
44,21
5,57
7,37
5,00
44,09
5,47
7,25
5,15
8
C15H21O8N2F.0,5H2O
46,75
5,75
7,27
4,73
46,23
5,34
7,22
4,63
81
C15H2108N2F.1,5H20
44,67
6,00
6,95
4,71
44,90
5,72
7,10
4,60
9
ci6h23o8n2f.h2o
47,06
6,17
6,86
4,65
47,04
5,54
6,99
4,50
82
C16H2108N2F.1,5H20
46,27
5,82
6,74
4,57
46,22
5,59
6,89
4,62
Herstellung2
N-Methyl-l-0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronamid
1,34 g l-0-(2-Benzyloxy-5-fhiorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester wurden in 70 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Dann wurde innerhalb von 10 bis 15 Minuten feuchtigkeitsfrei trockenes Monometh-ylamin in die Lösung eingeführt. Der Reaktionsbehälter wurde hierauf mit einem Stopfen verschlossen und die Lösung während 3 Stunden bei 0 °C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Abdestillieren unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Durch Zugabe von wasserfreiem Äthanol zum so erhaltenen Rückstand wurden Kristalle ausgefällt, welche durch Filtrieren gewonnen wurden. Auf diese Weise erhielt man 528 mg des gewünschten N-Methyl- l-0-(2-benzyloxy-5-fluor-pyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronamids vom Schmelzpunkt 159 bis 160 °C.
35 Aus der Mutterlauge Hessen sich weitere 114 mg der gewünschten Verbindung gewinnen.
Elementaranalyse für C18H2o07N3F:
Berechnet: C=52,81; H = 4,92; N= 10,26; F = 4,64%; Gefunden: C=52,58; H = 5,ll; N= 10,24; F = 4,55%. 40 Ultraviolettabsorptionsspektrum:
^max(OJn-HCl) 270 nm (s, 7100);
kmax(CH3OH) 270 nm (s, 7400);
lmax(0,ln-NaOH) 270 nm (s, 7800).
45 Herstellung 3
N-Methyl-l-0-(5-fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glu-copyranuronamid m 40,9 mg N-Methyl-l-0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronamid wurden in 5 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Die im die Lösung enthaltenden Reaktionsbehälter vorhandene Atmosphäre wurde durch Stickstoffgas
15
642 974
ersetzt, worauf man 8,2 mg 10 gew.-%-igen Palladium-auf-Kohle-Katalysator der Lösung hinzugab und während ungefähr 5 Minuten Wasserstoffgas in die Lösung einleitete. Nach beendeter Umsetzung wurde der Katalysator durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch entfernt und das Filtrat unter ver- 5 mindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man zu einem kristallinen Rückstand gelangte. Dieser Rückstand wurde dann mit wasserfreiem Äthanol versetzt, worauf die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren gewonnen wurden. Auf diese Weise erhielt man 13,8 mg des gewünschten N-Methyl- io 1 -0-(5-fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuron-amids (Verbindung 83) Schmelzpunkt 130-140 °C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für C, 1H1407N3F.CH30H:
Berechnet: C = 41,03; H = 5,16; N= 11,96; F = 5,41%;is Gefunden: C = 39,87; H =5,13; N= 11,85; F = 5,48%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
WH20)287 nm(s, 4600).
Beispiel 13 20
02-(ß-D-Glucopyranosyl)-5-fluoruracil a) 02-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-04-benzyl-5-fluoruracil
Die Mutterlauge wurde weiter eingeengt und getrocknet, worauf der Rückstand unter Verwendung von Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel der Säulenchromatographie unterzogen wurde, um verschiedene Fraktionen zu erhalten, welche man reinigte. Auf diese Weise erhielt man 274 mg des gewünschten kristallinen Produktes.
Elementaranalyse für C25H270| ,N2F:
Berechnet: C = 54,55; H = 4,94; N = 5,09; F = 3,45%; Gefunden: C = 54,34; H = 5,08; N = 5,04; F = 3,30%. Ultra Violettabsorptionsspektrum:
X.max(0, ln-HCl in CH3OH) 264 nm (s, 5200);
^max(CH3OH) 264 nm (s, 5100);
Xmax(0,ln-NaC)H in CH3OH) 265 nm (e, 5500). b)02-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-5-flu-oruracil
C6H5CH2
25
30
OAc
Ac = Acetyl
1,95 g (6,1 mMol) des Silbersalzes von 04-Benzyl-5-flu-oruracil wurden in 100 ml wasserfreiem Xylol, welches zuvor mittels Calciumhydrid entwässert und hierauf destilliert worden war, suspendiert. Das Gemisch wurde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, um ungefähr 10 ml des Lösungsmittels zu entfernen. Dabei wurde das Wasser durch azeotrope Destillation beseitigt. Nach dem Kühlen des entstandenen Gemisches wurde es mit 2,51 g (6,1 mMol) 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid versetzt und das Gemisch während 5 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurden die unlöslichen Materialien abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert, wobei man zu einem karamellartigen Rückstand gelangte, welcher in 30 ml Äthylacetat gelöst und hierauf einmal mit einer wässrigen 5 gew.-%-igen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen wurde. Die Waschwasser wurden mit 15 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man zu einer karamellartigen Substanz gelangte, die man in 15 ml Äthanol löste. Die Lösung wurde stehen gelassen, worauf weisse Kristalle ausschieden. Diese Kristalle wurden aus einer Mischung von 15 ml Äthanol und 4 ml Benzol umkristallisiert, wobei man 1,986 g 02-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-04-benzyl-5-fluoruracil, Schmelzpunkt 140-141 °C, erhielt.
OAc
Ac = Acetyl
550 mg (1 mMol) 02-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopy-40 ranosyl)-04-benzyl-5-fluoruracil wurden in 30 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Die im die Lösung enthaltenden Reaktionsbehälter vorhandene Atmosphäre wurde durch trok-kenes Stickstoffgas ersetzt, worauf man 100 mg eines 10 gew.-%-igenPalladium-auf-Kohle-Katalysators hinzugab. Dann 45 wurde bei normalem Druck und bei Zimmertemperatur Wasserstoffgas in die Lösung eingeleitet, wobei der Behälter so lange geschüttelt wurde, bis 24 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Nach beendeter Umsetzung wurde die Atmosphäre im Behälter erneut durch frisches Stickstoffgas ersetzt 50 und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und hierauf getrocknet, wobei man einen kristallinen Rückstand erhielt. Dieser wurde unter Erhitzen in 45 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die äthanolische Lösung Hess man über Nacht in ei-55 nem Kühlschrank stehen, wobei sich Kristalle abschieden. Diese wurden abfiltriert und ergaben 373 mg weisse Kristalle des gewünschten 02-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyra-nosyl)-5-fluoruracils. Diese Kristalle schmolzen bei 140 bis 142 °C und zersetzten sich unter Verfärbung bei 197 bis 60 212 °C.
Elementaranalyse für C18H2]Oi jN2F:
Berechnet: C=46,96; H=4,60; N = 6,09; F=4,13%; 65 Gefunden: C=47,23; H = 4,90; N=5,73; F=3,95%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Xmax(CH3OH) 266 nm (s, 6200). c)02-(ß-D-Glucopyranosyl)-5-fluoruracil
642 974
460 mg (1 mMol) 02-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-gluco-pyranosyl)-5-fluoruracil wurden in 25 ml wasserfreiem Methanol gelöst; die Lösung wurde dann mit trockenem Ammoniakgas gesättigt, worauf man sie 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen Hess und dann über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrte. Als die Umsetzung beendet war, wurde der Rückstand in einem kleinen Volumen Methanol gelöst. Durch Zugabe von 10 ml Chloroform zu der resultierenden Lösung erhielt man ein kristallines pulvriges Material, das abfiltriert wurde und 307 mg des gewünschten 02-(ß-D-Glucopyranosyl)-5-fluoruracils (Verbindung 47) ergab. Dieses Material schmolz zum Teil bei 103 bis 109 °C und zersetzte sich unter Blasenbildung bei 116 bis 119 °C.
Elementaranalyse für Ci0H13O7N2F.CH3OH,NH3.H2O: Berechnet: C=36,77; H=6,17; N= 11,70; F=5,29%; Gefunden: C=36,06; H=5,73; N= 12,07; F=5,38%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Âmax(0,02-molarer Phosphatpuffer, pH 6,86) 268 nm (s= 7000).
Beispiel 14 04-(ß-D-Clucopyranosyl)-5-fluoruracil a) 04-(2,3,4,6-T etra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-02-benzyl-5-fluoruracil
16
einmal mit 70 ml einer 5 gew.-%-igen wässrigen Natriumhy-drogencarbonatlösung und zweimal mit 70 ml Wasser gewaschen wurde. Die wässrigen Waschflüssigkeiten wurden mehrere Male mit 50 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinig-5 ten Äthylacetatlösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei eine karamellähn-liche Substanz erhalten wurde, die dann in Äthanol gelöst wurde. Durch Zugabe von Isopropanol zu der Äthanollösung io fielen Kristalle aus, die abfiltriert und getrocknet wurden und 5,795 g des gewünschten 04-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glu-copyranosyl)-02-benzyl-5-fluoruracils in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 95 bis 96 °C ergaben.
Elementaranalyse für Qs^On^F:
i5 Berechnet: C=54,54; H = 4,94; N = 5,09; F = 3,26%; Gefunden: C=54,33; H=4,92; N=4,70; F=3,26%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Xmax(0,l-normale HCl in CH3OH) 270 nm (e=7200);
V,ax(CH3OH) 270 nm (e=7100);
» Xmax(0,l-normale NaOH in CH3OH) 270 nm (s = 8300).
b) 04-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-5-flu-oruracil
40
OAc c6H5OH2
OAc worin Ac = Acetyl
4,91 g (15 mMol) des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluor-uracil wurden in 220 ml trockenem Xylol suspendiert; dann wurden 20 ml Xylol abdestilliert, um alles Wasser zu entfernen. Danach wurden 6,17 g (15 mMol) 2,3,4,6-Tetra-O-acet-yl-a-D-glucopyranosylbromid zu der Suspension gegeben, worauf das Gemisch 5 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurde ein gräulich-gelbes unlösliches Material abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet. Der Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst, worauf die Lösung worin Ac = Acetyl
5,795 g (10,5 mMol) 04-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glu-copyranosyl)-02-benzyl-5-fluoruracil wurden in 130 ml des-45 tilliertem Tetrahydrofuran gelöst; die Atmosphäre in dem die Lösung enthaltenden Gefäss wurde dann durch Stickstoffgas ersetzt, worauf 526 mg 10 gew.-%-iges Palladium auf Kohle zu der Lösung gegeben wurden. In das Gefäss wurde Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch unter Schütteln bei Umge-50 bungstemperatur und -druck reduziert, bis 254 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Die Atmosphäre in dem Gefäss wurde dann wieder durch Stickstoffgas ersetzt, worauf weitere 52 mg Palladium auf Kohle zugesetzt und weitere 14 ml Wasserstoffgas absorbiert wurden. Als die Umsetzung 55 beendet war, wurde die Atmosphäre in dem Gefäss durch Stickstoffgas ersetzt und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und dann getrocknet, wobei ein kristalliner Rückstand entstand, der mit Methanol versetzt wurde. Die resultieren-60 den Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 4,318 g des gewünschten 04-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils vom Schmelzpunkt 154 bis 155 °C.
Elementaranalyse für Ci8H2iOnN2F:
Berechnet: C=46,96; H=4,60; N = 6,09;
65 Gefunden: C = 46,87; H = 4,67; N = 5,93; Ultraviolettabsorptionsspektrum:
WCH3OH) 288 nm (e=4200). c) 04-(ß-D-Glucopyranosyl)-5-fluoruracil
F = 4,13%; F = 3,94%.
17
642974
2,3 g (5 mMol) 04-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyra-nosyl)-5-fluoruracil wurden in 125 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf die Lösung unter Eiskühlung mit trockenem Ammoniak gesättigt, 6 Stunden lang gerührt und dann über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Wasserfreies Äthanol wurde zugesetzt, worauf auch dieses abdestilliert wurde. Die so erhaltene gelatinöse Substanz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,40 g des gewünschten 04-(ß-D-Glucopyranosyl)-5-fluoruracils (Verbindung 51) in Form eines weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 114 bis 115 °C.
Elementaranalyse für CioH^Oy^F.O^H^O:
Berechnet: C=39,87; H=4,68; N=9,30; F=6,31%; Gefunden: C=39,36; H=5,02; N=9,31; F=6,13%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Ämax(0,02-molarer Phosphatpuffer, pH 6,86) 286 nm (s=4600).
Beispiel 15 04-(ß-D-Glucopyranosyl)-5-fluoruracil a) 02-Benzyl-04-(ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil
Benzyl-04-(ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils in Form einer karamellartigen Substanz erhalten, die bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Flecken ergab und einen Schmelzpunkt von 82 bis 83 °C hatte, s b) 04-(ß-D-Glucopyranosyl)-5-fluoruracil
310 mg'02-Benzyl-04-(ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil wurden in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit 50 mg 10 gew.-%-igem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck unter ei-lo nem Wasserstoffgasstrom gerührt. Als 16 ml Wasserstoff absorbiert worden waren, wurde der Katalysator nach 5 Minuten abfiltriert und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei eine karamellartige Substanz entstand, die in Äthanol gelöst wurde. Man liess die Äthanol-15 lösung stehen, wobei sich Kristalle ausschieden. Diese Kristalle wurden abfiltriert und ergaben das gewünschte 04-(ß-D-Glucopyranosyl)-5-fluoruracil als weisses Pulver; die Eigenschaften dieses Produktes waren identisch mit den Eigenschaften der in Beispiel 14, Abschnitt c hergestellten Ver-20 bindung.
Beispiel 16
l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuron-säuremethylester 25 a) l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester
30
C6H5CH2
C6H5CH
40
45
OAc
550 mg 04-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-02-benzyl-5-fluoruracil (wie in Beispiel 14, Abschnitt a) beschrieben erhalten) wurden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf das Gemisch mit trockenem Ammoniak bei Raumtemperatur gesättigt und nach dichtem Verschliessen des Reaktionsgefässes 2 Stunden lang gerührt wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 410 mg einer karamellartigen Substanz zurückblieben, die der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Fraktionierungskieselgel-platte unterworfen wurde und mit 10 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Entwicklungslösungsmittel eluiert und gereinigt wurde. Es wurden 310 mg des gewünschten O2-
5,23 g (16 mMol) des Silbersalzes von 04-Benzyl-5-fluor-uracil wurden in 250 ml trockenem Xylol suspendiert, worauf die Suspension zum Rückfluss erhitzt wurde. Dann wurden ca. 50 ml Xylol durch azeotrope Destillation entfernt, um das Wasser zu beseitigen. Die restliche Suspension wurde mit 50 6,35 g (16 mMol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-l-brom-l-desoxy-a-D-glucopyranuronsäuremethylester versetzt und das Gemisch 12 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung liess man das Gemisch sich abkühlen, worauf unlösliche Substanzen, die beim Stehenlassen ausfielen, durch 55 Filtration entfernt wurden. Das Filtrat wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, der in 100 ml Äthylacetat gelöst wurde. Die Äthylacetatlösung wurde der Reihe nach mit 50 ml einer 5%-igen wässrigen Natriumbicar-60 bonatlösung, 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und 50 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein karamellähnliches Material zurück-65 blieb. Dieses Material wurde mit einem Gemisch aus Benzol und Äthanol versetzt, wodurch das Material kristallisierte. Es wurden 7,107 g des gewünschten l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpy-rimidin-2-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäure-
642 974
18
methylesters in Form von weissen pulvrigen Kristallen erhalten. Weitere 450 mg Kristalle wurden aus der Mutterlauge erhalten. Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 141 °C.
Elementaranalyse für C^-iH^OnNiF:
Berechnet: C=53.73: H = 4,70; N = 5.22; F = 3,54%: Gefunden: C=54,03; H = 4.68: N = 5,03; F = 3.56%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
*ma,(50% 0.1-normale HCl. 50% CH,OH) 264 nm (s = 8200):
W50% CHjOH, 50% H20) 264 nm (e=8000);
Xmax(50% 0.1-normale NaOH, 50% CH3OH) 265.5 nm (s = 8200).
b) l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäuremethylester
OH
5,9 g (11 mMol) l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester wurden in einem Gemisch aus 18 ml wasserfreiem Methanol und 12 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung mit 5,5 ml einer 1-normalen methanolischen Natri-ummethylatlösung versetzt, worauf das Gemisch unter Rühren 1,5 Stunden lang stehen gelassen wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurde 1-normale Salzsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um den pH-Wert der Lösung auf ca. 7 herabzusetzen; das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst und die Äthylacetatlösung mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde hierauf durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 5,8 g eines kristallinen Rückstandes erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung einer Kieselgel enthaltenden Säule (4 x 22 cm) unterworfen. Die mit 5 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform eluier-ten Fraktionen wurden gesammelt, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Äthanol versetzt und ergab 2,735 g des gewünschten l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glu-copyranuronsäuremethylesters als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 146 bis 148 °C.
Elementaranalyse für C18H1908N2F:
Berechnet: C = 52,68; H = 4,67; N = 6,83; F = 4,63%; Gefunden: C=52,25; H = 4,64; N = 7,03; F = 4,36%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Ämax(CH3OH) 265 nm (s = 7700).
c) 1 -0-(5-Fluor-1 H-4-oxopyrimidin-2-yl)- ß-D-gluco-pyranuronsäuremethylester
0,65 g l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glu-copyranuronsäuremethylester wurden in 20 ml wasserfreiem 20 Methanol gelöst, worauf die Atmosphäre in dem die Lösung enthaltenden Reaktionsgefäss durch Stickstoffgas ersetzt wurde. Dann wurden 130 mg 10 gew.-%-iges Palladium auf Kohle zu der Lösung gegeben, worauf das Gemisch 8 Minuten lang in einem Wasserstoffstrom gerührt wurde. Als die 25 Umsetzung beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Methanol gelöst und die Lösung dann mit Aceton versetzt, um ein Pulver auszufällen, das abfiltriert wurde und 30 47 mg des gewünschten (l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäuremethylesters ergab. Diese Verbindung lieferte bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel unter Entwickeln mit 30 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Lösungsmittelsystem einen einzigen 3s Flecken. Der Schmelzpunkt des Produktes war 142 bis 145 °C unter Zersetzung.
Elementaranalyse für CnHi308N2F.l,5Hi0:
Berechnet: C=38,05; H=4,64; N= 8,07; F=5,47%; Gefunden: C = 38,70; H = 4,56; N = 7,44; F =5,00%. 40 Ultraviolettabsorptionsspektrum:
lmax(0,02-molarer Phosphatpuffer, pH 6,86) 267 mn (s = 6400).
Beispiel 17
451 -0-(Fluor-1 H-4-oxoprymidin-2-Yl)-ß-D-glucopyranu-ronsäure a) l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäure
821 mg (2,0 mMol) l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester (wie in Beispiel 16,
19
642 974
Abschnitt b beschrieben erhalten) wurden in 20 ml eines Ge- Beispiel IH
misches aus Methanol, Wasser und konzentriertem wässri- l-0-(5-Fluor-l H-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuron-gem Ammoniak im Vol.-Verhältnis 6:3,9:0,1 gelöst; die Lö- säureamid sungwurdebei Raumtemperatur 21 Stunden lang gerührt. a) l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-2,3,4-tri-0-acet-
Dann wurden weitere 0,2 ml konzentriertes wässriges Ammo- 5 yl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester niak zu der Lösung gegeben, um den pH-Wert auf 10 bis 11 einzustellen; die resultierende Lösung wurde dann bei Raumtemperatur weitere 48 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem ]0 Druck entfernt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Methanol gelöst und das Produkt durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel abgetrennt. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Methanol isoliert, mit Äthanol versetzt und 15 der erhaltene pulvrige Rückstand durch Filtration isoliert,
wobei 660 mg der gewünschten l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyri-midin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäure als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 155 bis 159 °C (unter Zersetzung) erhalten wurden. 20
Elementaranalyse für Ci7H|708N2F.l,5H20:
Berechnet: C = 48,23; H = 4,76; N = 6,62; F = 4,49%;
Gefunden: C=48,23; H = 5,13; N = 7,06; F = 4,10%.
Ultraviolettabsorptionsspektrum: 0,55 g (1,04 mMol) l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-
X.ra,x(CH3OH) 266 nm (s = 7800). 25 yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester b) l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy- (wie in Beispiel 16, Abschnitt a beschrieben erhalten) \yurden in 40 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf die Atmosphäre in dem die Lösung enthaltenden Reaktionsgefass durch Stickstoffgas ersetzt wurde. Dann wurden 0,11 g 10 30 gew.-%-iges Palladium auf Kohle zu der Lösung gegeben, worauf das Gemisch 7 Minuten lang in einem Strom von Wasserstoffgas gerührt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel danach unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein 35 Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde durch Zugabe von wasserfreiem Äthanol kristallisiert und ergab 378 mg des gewünschten l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylesters in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 40 165 bis 167 °C.
Elementaranaly se für C17H190 n N2F:
Berechnet: C = 45,75; H = 4,29; N = 6,28; F = 4.26%: Gefunden: C=45,35; H = 4,35; N=6,32; F = 4.02%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
4s ^max(CH3OH) 266 nm (s = 6400).
500 mg (1,26 mMol) l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin- b) l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-
2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäure wurden in 40 ml wasser- ranuronsäureamid freiem Methanol gelöst, worauf die Atmosphäre in dem die Lösung enthaltenden Reaktionsgefäss durch Stickstoffgas ersetzt wurde. 63 mg 10 gew.- % -iges Palladium auf Kohle wur- 50 den zu der Lösung gegeben, worauf Wasserstoffgas bei Raumtemperatur unter Rühren durch die Lösung geleitet wurde, bis 22,5 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Als die Umsetzung beendet war, wurde der Katalysator aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel danach 55 unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene pulvrige Rückstand wurde in wasserfreiem Äthanol suspendiert, durch Filtration zurückgewonnen, mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und dann getrocknet, wobei 294 mg der gewünschten l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glu- 60 copyranuronsäure (Verbindung 24) als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 146 bis 150 °C (unter Zersetzung) erhalten wurden.
Elementaranalyse für QoHj 108N2F.2/3C2H50H.2H20:
Berechnet: C = 36,49; H = 5,13; N = 7,51; F = 5,09%; «5 357mg(0,8 mMol) l-0-(5-Fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-Gefunden: C = 36,62; H = 4,96; N = 7,57; F = 4,71%. yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester Ultraviolettabsorptionsspektrum: wurden in 27 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf die
X,max(0,02-molarer Phosphatpuffer, pH 6,86): 266,5 nm. Lösung durch Einleiten von trockenem Ammoniak mit Am-
ranuronsaure oh
642 974 20
moniak gesättigt wurde. Man liess das resultierende Gemisch über Nacht in einem Kühlschrank stehen. Als die Umsetzung beendet war, wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, worauf der Rückstand in einem kleinen Volumen Methanol gelöst wurde. 10 ml Chlo- 5 roform wurden zu der Lösung zugesetzt, wobei sich ein Niederschlag bildete, der durch Filtration isoliert und dann in Chloroform suspendiert wurde. Die Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt und dann filtriert und ergab 270 mg eines Pulvers, das bei der Dünnschichtchromatographie über Kie- io selgel unter Entwicklung mit 50 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform einen einzigen Flecken lieferte. Der Schmelzpunkt war 120 bis 125 °C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für Ci0Hi2O7N3F.H2O:
Berechnet: C=37,16; H = 4,37; N= 13,00; F = 5,88%; Gefunden: C=37,05; H=4,23; N= 12,85; F=5,66%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
A,max(0,02-molarer Phosphatpuffer, pH 6,86) 268 nm (e=6700).
Herstellung 4
N-Methyl-l-0-(4-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid
F
15
CH^NH-CO
C6H5CH2'
CH3NH-ÇO
590 mg (1,1 mMol) l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester wurden in 40 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Die Lösung wurde dann durch Einleiten von trockenem Methylamin in die Lösimg mit Methylamin gesättigt. Nach Verschliessen des das Gemisch enthaltenden Gefässes mit einem Stopfen wurde das Gemisch 35 Stunden lang bei 0 °C gerührt. Als die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand in wasserfreiem Äthanol suspendiert, worauf die Suspension 30 Minuten lang gerührt wurde. Das ausgefällte Pulver wurde durch Filtration gewonnen, mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und getrocknet und ergab 378 mg des gewünschten N-Methyl-l-0-(4-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamids als weisses Pulver, das bei der Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Entwicklung mit 10 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform einen einzigen Flecken ergab. Der Schmelzpunkt der Verbindung betrug 181 bis 182 °C unter Zersetzung.
Elementaranalyse für C18H2o07N3F:
Berechnet: C=52,81; H=4,92; N= 10,27; F=4,64%; Gefunden: C=53,16; H=5,21; N= 10,23; F=4,34%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Xmax(CH3OH) 265 nm(s=7500).
Herstellung 5
N-Methyl-l-0-(5-fluor-lH-4-oxopyrimidin-2-yl)-ß-D-glu-copyranuronsäureamid
300 mg (0,734 mMol) N-Methyl-l-0-(4-benzyloxy-5-flu-orpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid wurden in 20 40 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf die Atmosphäre in dem die Lösung enthaltenden Reaktionsgefäss durch Stickstoffgas ersetzt wurde. Dann wurden 37 mg 10 gew.-%-iges Palladium auf Kohle zu der Lösung gegeben, worauf das Gemisch unter Durchleiten von Wasserstoffgas gerührt wurde, 25 bis 15 ml Wasserstoffgas absorbiert worden waren. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene pulvrige Rückstand wurde in wasserfreiem Äthanol suspendiert und nach halb-30 stündigem Rühren durch Filtration isoliert. Es wurden 142 mg des gewünschten N-Methyl-l-0-(5-fluor-lH-4-oxopy-rimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamids (Verbindung 84) als weisses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 135 °C (unter Zersetzung) erhalten.
35 Elementaranalyse für QIH1407N3F:
Berechnet: C=40,25; H=4,61; N= 12,80; F=5,79%; Gefunden: C=40,53; H=4,67; N = 12,60; F=5,85%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
A,max(0,02-molarer Phosphatpuffer, pH 6,86) 267 nm 4o (£=7400).
Beispiel 19
l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopyranu-ronsäuremethylester 45 a) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-galactopyranuronsäuremethylester
C6H5CH2
50
60
OAc
7,9 g des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluoruracil wurden in 320 ml trockenem Toluol suspendiert, worauf ca. 90 ml des 65 Lösungsmittels durch Destillation unter Verwendung eines Wasserabscheiders entfernt wurden, um das Wasser zu beseitigen. Die zurückbleibende Suspension liess man abkühlen. Dann wurden 9,1 g 2,3,4-Tri-O-acetyl-l-brom-l-desoxy-a-D-
21 642 974
galactopyranuronsäuremethylester zugesetzt, worauf das Ge- wurde die weisse pulvrige Substanz, die ausfiel, durch Filtra-
misch 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Nach tion isoliert und getrocknet und ergab 1,8 g des gewünschten
Beendigung der Umsetzung wurden unlösliche Substanzen l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopyran-
durch Filtration entfernt, worauf das Lösungsmittel unter uronsäuremethylesters.
vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand 5 Elementaranalyse für C18Hi908N2F:
wurde in 300 ml Äthylacetat gelöst und die resultierende Lö- Berechnet: C=52,68; H = 4,67; N = 6,83; F = 4,63%;
sung nacheinander mit 200 ml Wasser, 300 ml 5 Gew.-%-iger Gefunden: C=52,81; H=4,50; N=6,91; F=4,42%.
wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 200 ml 20 Ultraviolettabsorptionsspektrum:
gew.-%-iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. ^max(H20) 270 nm.
Jede der wässrigen Waschflüssigkeiten wurde mit 200 ml 10 c) 1 -0-(5-Fluor-1 H-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopy-Äthylacetat extrahiert, worauf die Äthylacetatlösungen verei- ranuronsäuremethylester nigt wurden. Die vereinigten Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde und ein karamellartiger Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromato- 15 graphie über Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt und ergab 10,1 g des gewünschten 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acet-yl-ß-D-galactopyranuronsäuremethylesters als karamellartige Substanz, die bei der Dünnschichtchromatographie einen 20 einzigen Flecken lieferte.
Elementaranalyse für C24H25OnN2F:
Berechnet: C=53,73; H=4,70; N=5,22; F=3,54%;
Gefunden: C=53,96; H=4,55; N=5,20; F=3,52%.
Ultraviolettabsorptionsspektrum: 25
>vmax(0,01-normale HCl, CH3OH) 271 nm;
Xmax(CH3OH)271 nm;
^max(0' 1 -normale NaOH, CH3OH) 270 nm. 2,46 g l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-ga-
b) l-0-(2-Benzyloxy-5-£luorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galacto- lactopyranuronsäuremethylester wurden in 90 ml wasser-
30 freiem Methanol gelöst, worauf das Gemisch 15 Minuten lang in einem Wasserstoffstrom gerührt wurde. Die Atmosphäre in dem Reaktionsgefäss wurde dann durch Stickstoffgas ersetzt. Darauf wurden 300 mg 10 gew.-%-iges Palladium auf Kohle zu der Lösung zugesetzt, worauf 134 ml Wasser-35 stoffgas bei Umgebungstemperatur unter Atmosphärendruck absorbiert wurden. Der Katalysator wurde anschliessend durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur unter 30 °C verdampft. Als der grösste Teil des Methanols abgedampft wor-40 den waren, wurde der Rückstand mit 30 ml Äthanol versetzt und das Verdampfen fortgesetzt. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt, worauf ein weisses pulvriges Produkt durch Filtration isoliert wurde und 1,1g des gewünschten l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopyran-Eine Lösung von Natriummethylat in Methanol wurde 45 uronsäuremethylesters (Verbindung 56) ergab.
hergestellt, indem man 0,55 g metallisches Natrium in 160ml Elementaranalyse für CnH13OgN2F:
wasserfreiem Methanol löste, und dann auf-30 "Cabge- Berechnet: C=41,26; H=4,09; N=8,75; F=5,93%; kühlt; diese Lösung wurde mit 6,44 g l-0-(2-Benzyloxy-5-flu- Gefunden: C=41,55; H=4,30; N=8,77; F=5,99%. orpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-Dgalactopyranuron- Ultraviolettabsorptionsspektrum:
säuremethylester versetzt, worauf man das Gemisch unter 50 A,raax(0,02-molarer Phosphatpuffer, pH 6,86) 288 nm. wasserfreien Bedingungen 6 Stunden lang bei - 30 °C reagieren liess. Dann wurde eine Lösung von 2,01 g Essigsäure in Beispiel 20 10 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt, worauf man sich a) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galacto-überzeugte, dass das Gemisch neutral reagierte. Das Gemisch pyranuronsäure wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene einge- 55 dampft, wobei sich ein karamellartiger Rückstand bildete, der danach in 90 ml Äthylacetat gelöst und einmal mit 100 ml einer wässrigen Phosphatpufferlösung (pH = 7,0) sowie zweimal mit 60 ml einer 10 gew.-%-igen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Jede wässrige Waschflüssigkeit 60 wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die Äthylacetatlösungen vereinigt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Darauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Als der grösste Teil des Äthylacetates entfernt worden war, wur- 65 den 50 ml Isopropanol zu dem restlichen Gemisch gegeben,
worauf dieses Lösungsmittel allmählich entfernt wurde. Als der Geruch von Äthylacetat vollständig verschwunden war,
H
pyranuronsäuremethylester
642 974 22
1,0 g l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galac- Beispiel 21
topyranuronsäuremethylester (wie in Beispiel 19, Abschnitt b 04-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fIuoruracil beschrieben erhalten) wurden in 23 ml eines Gemisches aus a) 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichlor-
Methanol, Wasser und konzentriertem wässrigem Ammo- äthoxycarbonylamino-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil niak im Vol.-Verhältnis 6:3,9:0,1 gelöst, worauf man die Lö- 5 sung 24 Stunden lang unter Rühren stehen liess. Als die Umsetzung beendet war, wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,1 g eines karamellartigen Rückstandes zurückblieben.
Dieser Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchro- io matographie unterworfen und eine Fraktion, welche die gewünschte Verbindung enthielt, unter Verwendung von 35 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Entwicklungslösungsmittel abgetrennt. Diese Fraktion wurde mit Methanol extrahiert, worauf das Methanol aus dem Extrakt is verdampft wurde, wobei ein karamellartiger Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde mit Äthanol versetzt, worauf man das Gemisch in einem Kühlschrank stehen liess;
darauf fiel eine pulvrige Substanz aus und wurde anschliessend durch Filtration isoliert. Sie ergab die gewünschte 20 l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopyran-uronsäure.
Elementaranalyse für C17Hn08N2F.2H20:
Berechnet: C = 47,23; H = 4,90; N=6,48; F=4,39%;
Gefunden: C=47,56; H=4,51; N=6,32; F=4,21%. 25 Ultraviolettabsorptionsspektrum: 23,1 g(71 mMol) des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluor-
A,max(H20) 269 nm. uracil wurden in 710 ml wasserfreiem Toluol, die mit Calci-
b) l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopy- umhydrid entwässert und destilliert worden waren, suspendiert; die Suspension wurde danach destilliert, bis 50 ml To-30 luol entfernt worden waren, um Wasser durch azeotrope Destillation zu beseitigen. Die Suspension wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 33,6 g (71 mMol) 3,4,6-Tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycar-bonylamino-a-D-glucopyranosylbromid in 100 ml trocke-35 nem Toluol wurde zu der Suspension gegeben, worauf das Gemisch unter Rühren 15 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Als die Reaktion beendet war, wurden unlösliche Substanzen abfiltriert, worauf das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet wurde. 40 Dabei bildete sich ein karamellartiger Rückstand, der in 500 ml Äthylacetat gelöst und dann nacheinander mit 300 ml einer 5 gew.-%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlö-sung und 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Nach dem Abfiltrieren von unlös-45 liehen Substanzen wurde die organische Phase mit wasser-396 mg l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-ga- freiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmit-lactopyranuronsäure wurden in 20 ml wasserfreiem Meth- tel unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Dabei anol gelöst, worauf die Atmosphäre in dem Reaktionsgefäss wurden 43,2 g des gewünschten 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-ace-durch Stickstoffgas ersetzt wurde. 50 mg 10 gew.-%-iges Pal- tyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycarbonylamino-ß-D-glucopyra-ladium auf Kohle wurden zu der Lösung gegeben, worauf das 50 nosyl)-5-fluoruracils als karamellartige Substanz erhalten. Gemisch bei Umgebungstemperatur unter Atmosphären- Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung im'folgenden druck gerührt wurde, während man Wasserstoff durchleitete, Abschnitt verwendet, aber für die Analyse wurde sie durch bis 22 ml Wasserstoffgas absorbiert worden waren. Als die Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung Reaktion beendet war, wurde der Katalysator durch Filtra- von 1 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Eluie-tion aus dem Reaktionsgemisch entfernt, wonach das Meth- 55 rungsmittel gereinigt.
anol unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Als der grösste Teil des Methanols entfernt worden war, wurde was- Ultraviolettabsorptionsspektrum:
serfreies Äthanol zu dem restlichen Gemisch gegeben, worauf X,max(0,1-normale HCl in CH3OH) 270 nm (g = 6950);
die Destillation fortgesetzt wurde. Die weisse pulvrige Sub- Ä,raax(CH3OH) 271 nm (s=7260);
stanz, die sich bildete, wurde durch Filtration isoliert, mit eo Ämax(0,l-normale NaOH in CH3OH) 272 nm (e = 7310).
wasserfreiem Äthanol gewaschen und dann getrocknet und Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm):
ergab die gewünschte l-0-(5-Fluor-lH-2-oxopyrimidin-4-yl)- 6,30 (Dublett, H in der l'-Stellung, J].„2'=8,5 Hz)
ß-D-galactopyranuronsäure (Verbindung 55). Elementaranalyse für C26H270i 1N3C13F. 1 /3CHC13:
Elementaranalyse für C^HnOg^F: Berechnet: C=43,77; H = 3,81; N = 5,81; F = 2,56%;
Berechnet: C = 39,22; H = 3,62; N = 9,15; F = 6,20%; «Gefunden: C = 43,88; H = 3,66; N = 6,04; F = 2,56%. Gefunden: C=39,45; H = 3,45; N = 9,32; F=5,95%.
Ultraviolettabsorptionsspektrum: b)02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-
?Wx(0,02-molarer Phosphatpuffer, pH 6,86) 288 nm. D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil ranuronsäure
OH
23
642 974
C6H5CH2
C6H5CH2
CH2OH
worin Ac = Acetyl
43,2 g (63,0 mMol) des im Abschnitt a erhaltenen rohen 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxy-carbonylamino-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils wurden in 200 ml 80%-iger Essigsäure gelöst. Inzwischen wurden 20,4 g (31,5 mMol) Zinkstaub in 330 ml 80%-iger Essigsäure suspendiert, ca. 5 Minuten lang gerührt und mit Eis auf ca. 20 °C abgekühlt. Die Lösung wurde dann unter Rühren zu der Suspension gegeben und das Gemisch nach der Zugabe von 80%-iger Essigsäure weitere 70 Minuten lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden unlösliche Substanzen abfiltriert, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft wurde. Es wurde ein Rückstand erhalten, der in 300 ml Äthylacetat gelöst und dann der Reihe nach mit 300 ml Eiswasser, mit 500 ml 5 gew.-%-iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, mit 200 ml Wasser und mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen wurde. Jede der wässrigen Waschfllüssigkeiten wurden mit 100 ml Äthylacetat extrahiert, worauf alle Äthylacetatlösungen vereinigt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; darauf wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Äthanol gelöst und die Lösung destilliert, um ihr Volumen auf ca. 100 ml zu verringern; danach liess man die Lösung über Nacht bei ca. 5 °C stehen. Die Kristalle, die ausfielen, wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 14,38 g des gewünschten 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoru-racils in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 141 bis 142 °C.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
^•max(0,l-normale HCl in CH3OH) 270 nm (s = 6900); Àmax(CH3OH) 271 nm (s = 6990);
X.max(0,l-normale NaOH in CH3OH) 270 nm (e=6880). Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm): 8,24 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6h f = 2,0 Hz); 5,90 (Dublett, H in der l'-Stellung, Jr_2- = 8,5 Hz); 5,40 (Singulett, -CH2-C6H5).
Elementaranalyse für C23H2609N3F:
Berechnet: C = 54,44; H = 5,16; N = 8,28; F = 3,74%; Gefunden: C = 54,18; H = 5,44; N = 8,28; F = 3,45%.
c) 02-Benzyl-04-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyrano-syl)-5-fluoruracil
2,06 g (4 mMol) 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-ami-no-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil wurden in einem Gemisch aus 30 ml wasserfreiem Methanol und 20 ml Methylenchlorid gelöst, worauf die Lösung auf - 35 °C abge-20 kühlt wurde. 8 ml einer 1-normalen methanolischen Natriummethylatlösung wurden zugesetzt, worauf das Gemisch 2 Stunden lang auf einer Temperatur von — 30 bis — 25 °C gehalten wurde. Am Ende dieser Zeit wurde die Lösung auf-40 °C abgekühlt und mit 10 ml wasserfreiem Meth-25 anol in 528 mg Essigsäure versetzt. Eine Lösung von wasserfreiem Methanol in 0,1 ml Essigsäure wurde zugetropft, um den pH-Wert auf 6 bis 7 einzustellen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft wurde, wobei ein gelartiger Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde 30 mit 50 ml einer 0,1-normalen Phosphorsäurepufferlösung und 50 ml Äthylacetat versetzt, worauf das Gemisch gut gerührt wurde. Es bildete sich ein Niederschlag, der zerkleinert, abfiltriert, mit je 20 ml Äthylacetat und Wasser gewaschen und dann getrocknet wurde und 597 mg des gewünschten O2-35 Benzyl-04-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoru-racils in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 124 bis 126 °C (unter Zersetzung) ergab. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
kmax(CH3OH) 270 nm (e = 6930).
40 Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-d6), 8 (ppm):
8,50 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6h F = 2,5 Hz); 5,83 (Dublett, H in der l'-Stellung, Jr_2. = 8,0 Hz); 5,40 (Singulett, -CH2-C6H5).
45 Elementaranalyse für C17H20O6N3F:
Berechnet: C = 53,54; H = 5,29; N= 11,02; F = 4,93%; Gefunden: C = 53,54; H = 5,45; N=ll,03; F=4,51%.
d) 04-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluor-50 uracil
55
60
CH2OH
65
642 974
762 mg (2 mMol) 02-Benzyl-04-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil wurden in 60 ml wasserfreiem Methanol gelöst; die Atmosphäre in dem die Lösung enthaltenden Gefäss wurde durch trockenes Stickstoffgas ersetzt, worauf 100 mg 10 gew.-%-iges Palladium auf Kohle zugesetzt wurden. Durch die Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur Wasserstoff geleitet, bis 46 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Als die Umsetzung beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert, worauf das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt wurde, wobei Kristalle entstanden. Ein kleines Volumen wasserfreies Äthanol wurde zu den Kristallen zugesetzt, worauf sie abfiltriert und getrocknet wurden. Man erhielt auf diese Weise das gewünschte 04-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil (Verbindung 69) in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 130 °C (unter Zersetzung).
Herstellung 6
04-(3,4,6-Tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glycopyra-nosyl)-5-fluoruracil worin Ac — Acetyl
517 mg 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-des-oxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil wurden in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst; die Atmosphäre in dem die Lösung enthaltenden Reaktionsgefäss wurde dann durch trokenes Stickstoffgas ersetzt. 50 mg 10 gew.-%-iges Palladium auf Kohle wurden zugesetzt; worauf die Lösung unter Einleiten von Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck gerührt wurde, bis 20 ml Wasserstoffgas absorbiert worden waren. Als die Reaktion beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml wasserfreiem Methanol gelöst. 20 ml wasserfreies Äthanol wurden zugesetzt, worauf die Lösung durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Es bildeten sich Kristalle, die abfiltriert und getrocknet wurden. Es wurden 250 mg des gewünschten O4-(3,4,6-Tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils vom Schmelzpunkt 129 bis 130 °C (unter Zersetzung) erhalten.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Ä.max(CH3OH) 291 nm (e=5010).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-d6), 8 (ppm):
8,13 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6H_F=5,5 Hz); 6,06 (Dublett, H in der l'-Stellung, Jr_2' = 8,0 Hz). Elementaranalyse für C16H20O9N3F.H2O:
Berechnet: C=44,14; H=5,09; N=9,65; F=4,36%; Gefunden: C=44,05; H=4,77; N=9,39; F=3,87%.
24
Herstellung 7
02-Benzyol-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil-hydrochlorid
3,04 g (6 mMol) 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-ami-5 no-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil, das wie in Beispiel 21, Abschnitt b beschrieben erhalten wurde, wurden in 160 ml Aceton gelöst; eine Lösung von 1,96 ml Diäthylät-her, die 0,95 Äquivalente Chlorwasserstoff enthielten, in 40 ml Aceton wurde zugetropft. Als die Umsetzung beendet io war, wurde der erzeugte weisse Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet und ergab 2,67 g des gewünschten Produktes in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172 °C (unter Zersetzung). Das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein kristalliner Rückstand i5 zurückblieb, der mit 200 ml Aceton versetzt wurde. Weitere 378 mg des gewünschten Produktes wurden durch Abfiltrieren des Rückstandes, Waschen mit Aceton und Trocknen erhalten. Auch dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 171 bis 172 °C (unter Zersetzung). 20 Ultraviolettabsorptionsspektrum:
WCHjOH) 270 nm (s=7030).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-d6), 8 (ppm):
8,63 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6HF=2,7 Hz);
25 6,78 (Dublett, H in der l'-Stellung, 2-=8,5 Hz). Elementaranalyse für C23H2609N3F.HC1:
Berechnet: C=50,79; H = 5,00; N=7,73; Cl=6,52; F=3,49%;
Gefunden: C = 50,84; H=4,98; N = 7,80; Cl=6,55; 30 F=3,30%.
Herstellung 8
35 04-(3,4,6-Tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyra-nosyl)-5-fluoraracil-hydrochIorid
54,4 mg 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-des-oxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil-hydrochlorid wurden in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst; die Atmosphäre in 40 dem die Lösung enthaltenden Gefäss wurde dann durch trok-kenes Stickstoffgas ersetzt. 50 mg 10 gew.-%-iges Palladium auf Kohle wurden zugesetzt, worauf Wasserstoffgas unter Rühren bei Atmosphärendruck durch die Lösung geleitet wurde, bis 20 ml Wasserstoffgas absorbiert worden waren. 4S Als die Reaktion beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei sich Kristalle bildeten, die abfiltriert, mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und dann getrocknet wurden. Man erhielt weisse Kristalle des gewünschten 04-(3,4,6-Tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glu-50 copyranosyl)-5-fluoruracil-hydrochlorids vom Schmelzpunkt 112 bis 116 °C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für Ci6H20O9N3F.HCl.H2O:
Berechnet: C=40,73; H=4,70; N=8,91; Cl=7,51; 55 F=4,03%;
Gefunden: C=40,66; H=4,67; N=9,55; Cl=7,23;
F=3,57%.
Elementaranalyse für CI0Hi4O6N3F.H2O.CH3OH: Berechnet: C=38,71; H=5,91; N= 12,31; F=5,57%; 60 Gefunden: C=38,59; H=5,62; N= 12,06; F=5,26%.
65
Beispiel 22
02-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil a)04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichlor-äthoxycarbonylamino-ß-D-glucopyranosyl)-5-fiuoruracil
25
642 974
c6h5ch2'
io
15
c6h5ch2
t!H-CO-OCH2CCl3
worin Ac = Acetyl
10,8 g (33 mMol) des Silbersalzes von 04-Benzyl-5-fluor-uracil wurden in 330 ml wasserfreiem Toluol, die mit Calci-umhydrid entwässert und dann destilliert worden waren, suspendiert. Die Suspension wurde dann erhitzt, um ca. 30 ml Toluol abzudestillieren und so Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen; die Suspension wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Darauf wurde die Suspension mit einer Lösung von 17,9 g (33 mMol) 3,4,6-Tri-0-acetyl-2-des-oxy-2-trichloräthoxycarbonylamino-a-D-glucopyranosyl-bromid in 30 ml wasserfreiem Toluol versetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst und einmal mit 150 ml 5 gew.-%-iger wässriger Natriumhydro-gencarbonatlösung sowie zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen. Jede der wässrigen Waschflüssigkeiten wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die Äthylacetatlösungen vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 26,3 g des gewünschten 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycarbonylamino-ß-D-gucopyran-osyl)-5-fluoruracils als rohes karamellartiges Produkt erhalten wurden. Zwecks Identifizierung wurde dieses rohe Produkt durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 1 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt. Es wurde jedoch ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial im folgenden Abschnitt verwendet.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
X,max(0,l-normale HCl in CH3OH) 265 nm (e=6900);
*-max(H20/CH3OH) 265 nm (s=8200);
A.max(0,l-normale NaOH in CH3OH) 266 nm (e= 8000). Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm):
8,48 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6H_F = 2,6 Hz);
6,18 (Dublett, Hin der l'-Stellung, J1._2'==9,0 Hz);
5,55 (Singulett, -CH2-C6H5).
Elementaranalyse für C,6H270j !N3C13F. 1 / 8CHC13.0,5CH3OH:
Berechnet: C=44,80; H = 4,11; N=5,89; Cl = 16,76;
F=2,66%;
Gefunden: C=44,63; H = 3,82; N=5,57; Cl = 16,72;
F=2,41%.
b)04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2 -amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil worin Ac = Acetyl 20 9,8 g (150 mMol) Zinkstaub wurden in 250 ml 80%-iger Essigsäure suspendiert, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt und auf ca. 20 °C abgekühlt wurde. Die resultierende Suspension wurde mit einer Lösung von 20,5 g (30 mMol) des im Abschnitt (a) erhaltenen rohen 04-Benzyl-25 02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycarbonylami-no-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils in 80 ml 80%-iger Essigsäure versetzt; dann wurde das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden unlösliche Substanzen abfiltriert, worauf das Lö-3osungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wobei ein karamellähnlicher Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde in 350 ml Äthylacetat gelöst und einmal mit je 300 ml Eiswasser, 300 ml einer wässrigen Natriumhy-drogencarbonatlösung bzw. 300 ml Eiswasser gewaschen. Jede 35 der wässrigen Waschflüssigkeiten wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die Äthylacetatlösungen vereinigt wurden. Die vereinigten Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Es wurde ein Rückstand erhalten, der 40 in Äthanol gelöst wurde. Die Äthanollösung wurde eingeengt, wobei sich Kristalle bildeten, die abfiltriert wurden und 10,7 g des gewünschten 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils vom Schmelzpunkt 61 bis 62 °C ergaben. 45 Ultraviolettabsorptionsspektrum:
^max(0,1-normale HCl in CH3OH) 263,5 nm(s=8300); ?w(H20/CH3OH) 265 nm (e = 8200);
X.max(0,1-normale NaOH in CH3OH) 265 nm (s=8200). Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-50 d6), 8 (ppm):
8,49 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6H_F=2,6 Hz); 5,94 (Dublett, H in der l'-Stellung, Jr_2'=8,5 Hz); 5,58 (Singulett, -CH2-C6H5).
Elementaranalyse für C23H2609N3F.O,5C2H5OH: 55 Berechnet: C=54,34; H = 5,51; N=7,92; F = 3,58%; Gefunden: C = 53,91; H = 5,31; N=8,00; F=3,50%.
c)04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil-hydrochlorid so 9,3 g (18,3 mMol) 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-ami-no-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil wurden in einem Gemisch aus 60 ml Aceton und 30 ml Diäthyläther gelöst. Dann wurde die Lösung unter Eiskühlung mit einer ätherischen Lösung, die ein Äquivalent Chlorwasserstoff ent-65 hielt, versetzt. Als die Umsetzung beendet war, wurden ca. 80 ml Aceton zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wodurch Kristalle ausfielen. Diese Kristalle wurden zerkleinert, abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet und erga-
642974 26
ben 8,5 g des gewünschten 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluorur cilhydro-chlorids in Form von weissen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 157 bis 159 °C (unter Zersetzung). Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Ä.max(CH30H) 263 nm (e = 7600).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-d6), 5 (ppm):
8,55 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6h~f = 2,5 Hz); 6,57 (Dublett, H in der l'-Stellung, = 8,0 Hz); 5,61 (Singulett,-CH2-QH5).
Elementaranalyse für C23H->609N3F.HC1:
Berechnet: C=50,48; H = 5,00; N=7,73; Cl = 6,51; F=3,49%;
Gefunden: C= 50,48; H = 5,03; N=7,55; Cl=6,50; F = 3,28%.
d) 04-Benzyl-02-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyrano-syl)-5-fluoruracil e) 02-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-flu-oruracil
F
10
15
C6H5CH2
2,18 g (4 mMol) 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-ami-no-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil-hydrochlorid wurden in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf die Lösung auf — 30 °C abgekühlt wurde. Durch Zugabe von 4 ml (1 Äquivalent) einer 1-normalen methanolischen Natri-ummethylatlösung fiel ein weisser Niederschlag der freien Aminoverbindung aus, der durch weitere Zugabe von 30 ml Methylenchlorid gelöst wurde. 8 ml (2 Äquivalente) einer 1-normalen Lösung von Natriummethylat in Methanol wurden dann zugesetzt, worauf das Gemisch 3,5 Stunden lang bei - 30 ± 5 °C gerührt wurde. Nach Abkühlen der Lösung auf —40 °C wurden 10 ml wasserfreies Methanol, die 625 mg (10,4 mMol) Essigsäure enthielten, zugetropft. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit 30 ml einer 1-molaren Phosphorsäurepufferlösung (pH = 6,5) versetzt wurde, so dass sich Kristalle bildeten. Diese Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergaben 1,53 g des gewünschten 04-Benzyl-02-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopy-ranosyl)-5-fluoruracils als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 116 bis 119 °C.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Xmax(0,l-normale HCl) 262 nm (e=8100); ^maX(H20/CH3OH) 264 nm (s=7900);
Xmax(0,l-normale NaOH) 265 nm (s=8000).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-d6), 5 (ppm):
8,50 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6H_F=2,5 Hz); 5,80 (Dublett, H in der l'-Stellung, JI-_2- = 8,5 Hz); 5,55 (Singulett, -CH2C6H5).
Elementaranalyse für C17H2006N3F.2H20.1/4K2HP04: Berechnet: C=44,29; H = 5,30; N=9,12; F=4,12%; Gefunden: C = 43,76; H = 5,34; N = 9,58; F = 4,29%.
20 762 mg (2 mMol) 04-Benzyl-02-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil wurden in 60 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf die Atmosphäre in dem die Lösung enthaltenden Gefass durch trockenes Stickstoffgas ersetzt wurde. Dann wurden 100 mg 10 gew.-%-iges Palladium auf 25 Kohle zugesetzt, worauf Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck unter Rühren durch die Lösung geleitet wurde, bis 46 ml Wasserstoffgas absorbiert worden waren. Als die Umsetzung beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert, worauf das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck 30 eingeengt wurde, wobei sich Kristalle bildeten. 40 ml wasserfreies Äthanol wurden zugesetzt, worauf die Destillation fortgesetzt wurde. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 516 mg eines rohen Produktes. Dieses rohe Produkt wurde in 80 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf 35 30 ml wasserfreies Äthanol zugesetzt wurden. Die Lösung wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck zu einem Pulver eingeengt, das abfiltriert, mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und danach getrocknet wurde und 233 mg des gewünschten 02-(2-Amino-2-desoxy-ß-D-glucopyra-nosyl)-5-fluoruracils (Verbindung 86) in reiner Form als weisse pulvrige Substanz vom Schmelzpunkt 161 bis 165 °C (unter Zersetzung) ergab.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Àmax(Phosphatpuffer, pH 6,86) 267 nm (s = 4400). Elementaranalyse für C10HI4O6N3F.4,5H2O.C2H5OH: Berechnet: C=34,45; H = 5,90; N= 10,04; F=4,54%; Gefunden: C = 34,68; H = 5,76; N= 9,53; F = 4,43%.
Herstellung 9
50 02-(3,4,6-Tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyra-nosyl)-5-fluoruracil
55
60
65
40
45
worin Ac = Acetyl
AcOCH
27
642 974
507 mg(l mMol) 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-ami-no-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil wurden in 30 ml Wasserfreiem Methanol gelöst; die Atmosphäre in dem die Lösung enthaltenden Gefäss wurde durch getrocknetes Stickstoffgas ersetzt. 50 mg 10 Gew.-%-iges Palladium auf Kohle wurden dann zu der Lösung gegeben, worauf bei Raumtemperatur Wasserstoffgas hindurchgeleitet wurde, bis 23 ml Wasserstoffgas absorbiert worden waren. Als die Umsetzung beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde mit wasserfreiem Methanol versetzt und das Gemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Niederschlag erhalten wurde. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und dann getrocknet und ergab 283 mg des gewünschten 02-(3,4,6-Tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils (Verbindung 100) als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 103 bis 104 °C.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Àmax(CH3OH) 267 nm (£ = 6000).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-d6), 8 (ppm):
7,84 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6H F=3,7 Hz);
5,97 (Dublett, H in der 1 '-Stellung, Jr_2- = 8,3 Hz).
Elementaranalyse für C16H->0O9N3F.0,5H2Ó:
Berechnet: C=45.07; H = 4,96; N = 9,86; F=4,46%; Gefunden: C = 45,33; H = 5,33; N = 9,93; F = 3,92%.
Herstellung 10
02-(3,4,6-Tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyra-nosyl-5-fluoruracil-hydrochlorid
544 mg (1 mMol) 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-ami-no-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil-hydrochlorid wurden in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst; die Atmosphäre in dem die Lösung enthaltenden Gefäss wurde dann durch trockenes Stickstoffgas ersetzt. 50 mg 10 gew.-%-iges Palladium auf Kohle wurden zu der Lösung zugesetzt, worauf das Gemisch bei Umgebungstemperatur unter Durchleiten von Wasserstoffgas gerührt wurde, bis 21 ml Wasserstoffgas absorbiert worden waren. Als die Umsetzung beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert, worauf das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt wurde, wobei sich Kristalle bildeten. Ein kleines Volumen wasserfreies Äthanol wurde dann zugesetzt, worauf die Destillation fortgesetzt wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und dann getrocknet und ergaben 304 mg des gewünschten 02(3,4,6-Tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluorur-acilhydrochlorids in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 140 bis 148 °C (unter Zersetzung).
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
/.m;lx(Phosphatpuffer, pH 6,86) 266 nm (£ = 6000). Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-d6), 8 (ppm):
7,94 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6H_F = 3,5 Hz);
6,32 (Dublett, Hin der l'-Stellung, Jr y = 8,0 Hz).
Elementaranalyse für C16H20O9N3F.HCl:
Berechnet: C = 42,35; H = 4,66; N = 9,26; Cl = 7,81;
F=4,19%;
Gefunden: C = 42,03; H = 4,56; N = 9,00; Cl = 7,77;
F = 3,83%.
Herstellung 11
N-Methyl-l-0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäureamid
C6H5CH2
10
15
CH3NH-ÇO
OAc worin Ac = Acetyl
3,27 g (10 mMol) des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluor-uracil wurden in 130 ml trockenem Xylol, das mit Calcium-20 hydrid entwässert und destilliert worden war, suspendiert; ca. 30 ml des Lösungsmittels wurden dann unter Verwendung eines Wasserabscheiders abdestilliert, um Wasser aus der Suspension zu entfernen, worauf man das restliche Gemisch sich abkühlen liess. Danach wurden 3,96 g (10 mMol) 2,3,4-Tri-O-25 acetyl-1 -brom-1 -desoxy-N-methyl-a-D-glucopyranuronsäu-reamid zu der Suspension gegeben, worauf das Gemisch 5 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurden unlösliche Materialien abfiltriert, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abde-30 stilliert wurde, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst und dann zuerst mit einer 5 gew.-%-igen wässrgien Natriumhydrogencar-bonatlösung und dann mit einer 20 gew.-%-igen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Jede der wässrigen Wasch-35 flüssigkeiten wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Danach wurden die Äthylacetatlösungen vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei ein karamellartiger Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde 40 ohne weitere Reinigung im folgenden Beispiel 58 verwendet. Für Analysenzwecke wurden jedoch Teile des Materials durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Eluieren mit Chloroform gereinigt, wobei man das gewünschte N-Methyl-l-0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-45 acetyl-ß-D-glucopyranuronsäureamid (Verbindung 27) als chromatographisch reine, karamellähnliche Substanz erhielt.
Elementaranalyse für C24H26OI0N3F:
Berechnet: C=53,83; H=4,89; N=7,85; F=3,55%;
50 Gefunden: C = 53,59; H = 4,66; N = 7,81; F = 3,31%. Ultraviolettabsorptionsspektrum:
^max(CH3OH) 271 nm;
Ä.™*(0,l-normale NaOH in CH3OH) 271 nm;
A,max(0,l-normale HCl in CH3OH) 271 nm.
55
Herstellung 12
N-Methyl-l-0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid
2,67 g (5 mMol)N-Methyl-l-0-(2-benzyloxy-5-fluorpyri-6omidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäureamid wurden zu 30 ml eines Gemisches aus wasserfreiem Methanol und Methylenchlorid im Volumen Verhältnis 3:2 gegeben. Nach Abkühlen des Gemisches mit Eiswasser wurden 2,5 ml einer 1-normalen methanolischen Natriummethylatlösung 65 zugesetzt und dann gerührt, worauf das Gemisch weitere 40 Minuten lang 0 °C gerührt wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurden 2,5 ml 1-normale Essigsäure in Methanol zugesetzt, um das Reaktionsgemisch zu neutralisieren, worauf das
642 974
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Darauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei 1,80 g eines karamellartigen Rückstandes erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde der Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 10 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Eluierungsmittel unterworfen. Das Lösungsmittel wurde aus dem aufgefangenen Eluat durch Destillation unter vermin28
dertem Druck entfernt, worauf der resultierende Rückstand in einem kleinen Volumen Methanol gelöst wurde. Dann wurde eine kleine Menge Äthanol zugesetzt. Die Lösung wurde danach durch Eindampfen unter vermindertem Druck 5 auf ca. 30 ml eingeengt, wobei das gewünschte N-Methyl-1-0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuron-säureamid als weisses pulvriges Material erhalten wurde. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes stimmten vollständig mit denjenigen des in Herstellung 2 erhaltenen Pro-lo duktes überein.
C

Claims (19)

  1. 642 974
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Metallion ein Silber-, Mercuro-, Natrium- oder Ka-gruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellen so liumion oder ein Ion der Formel HgCl+ oder HgBr+ ist.
    oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-gebunden sind, eine 5- bis 7-gliedrige cyclische Aminogruppe zeichnet, dass man die Stufe (a) in Gegenwart eines aromati-bilden, und, falls R3 eine Aminogruppe bedeutet, von Säure- sehen Kohlenwasserstoffes, eines Dialkylamides einer alipha-additionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man tischen Säure, eines Dialkylsulfoxydes, eines Phosphorsäure-(a) eine Verbindung der Formel: 55 amides, eines Nitroalkans oder eines Nitrils als Lösungsmittel ausführt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracilderivaten der Formel:
    ?r
    R9-X
    (iii)
    worin X ein Halogenatom bedeutet und R9 einen Glycosid-rest der Formel:
    N
    RO-CH
    R10
    N
    worin eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff bedeutet und das andere einen Glycosidrest der Formel:
    RO-CH
    RO-ÇH
    fffl ro-çh
    'NH
    y v
    -rf,.
    H R-5
    0 «
    oder
    R -CO
    H
    orW# h
    A &
    oder
    25 darstellt, wobei R' eine Acylgruppe bedeutet, R3' eine Gruppe der Formel -OR' oder eine geschützte Aminogruppe darstellt und R4 wie oben definiert ist, zu einer Verbindung der Formel:
    or
  3. 3
    642 974
    gekennzeichnet, dass man die Reduktion in Stufe (b) mit Hilfe von Wasserstoff und einem Katalysator ausführt.
  4. 4
    deutet, herstellt und diese Verbindungen der Hydrolyse unterwirft.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C ausführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
    OR
    r70
    N 1
    aj
    (Ii)
    worin eines der Symbole R7 und R8 ein Metallion bedeutet und das andere eine reduktiv abspaltbare Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel:
    60
    dass man in Stufe (a) ein nicht polares Lösungsmittel verwendet und diese Stufe bei einer Temperatur von 100 bis 150 °C ausführt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, 65 dass man die Stufe (a) in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels und bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur ausführt.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium auf Kohle verwendet.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in Stufe (b) mit Hilfe von metallischem Zink und einer Säure oder einem Alkohol ausführt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Essigsäure verwendet.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkohol Methanol oder Äthanol verwendet.
    11
    darstellt, wobei R Wasserstoff bedeutet, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt und R4 eine Alk-oxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Aminogruppe der Formel:
    N
    R100
    (iv)
    R5>
    >n-
    R6
    bedeutet, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-
    40 worin eines der Symbole R10 und R" eine reduktiv abspaltbare Schutzgruppe bedeutet und das andere die Gruppe R9 darstellt, umsetzt,
    (b) die Verbindung der Formel IV in beliebiger Reihenfolge der Reduktion und der Hydrolyse unterwirft, um die
    45 Verbindung der Formel I herzustellen, und
    (c) die Verbindung der Formel I gegebenenfalls der Salzbildung zu einem Säureadditionssalz unterwirft.
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Stufe (b) mit Hilfe einer Base in Gegenwart eines Lösungsmittels ausführt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Ammoniak oder ein Alkalimetallalko-holat verwendet.
  14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salzbildung in Stufe (c) mit Hilfe von Salzsäure ausführt.
  15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Symbole R10 und R" Benzyl, eine substituierte Benzylgruppe mit einem oder mehreren Nitro- und/oder Halogensubstituenten im Phenylrest oder eine ß-Halogenäthylgruppe bedeutet und das andere einen Glycosidrest der im Zusammenhang mit Formel III angegebenen Formel darstellt, wobei R' eine aliphatische Acyl-gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine aromatische Acylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3' eine Gruppe der Formel -OR', eine Benzyloxycarbonylamino-gruppe, eine substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe mit einem oder mehreren Nitro- und/oder Halogensubstituenten im Phenylrest oder eine ß-Halogenäthoxycarbonyl-aminogruppe darstellt und R4 eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Aralkoxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der aromatische Ring einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alk-oxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen gewählt sind, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der aromatische Ring einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen gewählt sind, oder eine Aminogruppe der Formel:
    stellen oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7-gliedrige cyclische Aminogruppe bilden.
  16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, da-5 durch gekennzeichnet, dass eines der Symbole R10 und R'1 eine Benzylgruppe oder eine ß-Halogenäthylgruppe bedeutet und das andere einen Glycosidrest der im Zusammenhang mit Formel III angegebenen Formel darstellt, wobei R' eine Ace-tylgruppe bedeutet, R3' eine Gruppe der Formel -OR', eine io Benzyloxycarbonylaminogruppe oder eine ß-Halogenäthoxy-carbonylaminogruppe darstellt und R4 eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe der Formel:
    R5,
    >N-
    R6
    bedeutet, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und 2o jeweils Wasserstoff oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-Fluoruracilderivaten der Formel I, in welcher eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff bedeutet und das andere ei-25 nen Glycosidrest der Formel:
    H
    35
    H
    darstellt, wobei R Wasserstoff bedeutet, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt und R4 eine Aminogruppe der Formel:
    R5.
    >N-
    R5,
    >N-
    R6
    bedeutet, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der aromatische Ring einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen gewählt sind, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der aromatische Ring einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen gewählt sind, darR6
    darstellt, wobei R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Be-45 deutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R4 eine Alkoxygruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel R5R6NH in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
  18. 18. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracilderivaten so der Formel I, in welcher eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoffbedeutet und das andere einen Glycosidrest der Formel:
    55
    oder
    60
    darstellt, wobei R Wasserstoff bedeutet, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt und R4 Hydroxyl be-65 deutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 entsprechende Verbindungen der Formel I, in welcher R4 eine Alkoxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe be
    642 974
  19. 19. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracilderivaten der Formel I, in welcher eines der Symbole R' und R2 Wasserstoffbedeutet und das andere einen Glycosidrest der Formel:
    folge der Reduktion und der Hydrolyse unterwirft, derart, dass auch die Carbonsäureestergruppe gespalten wird.
    darstellt, wobei R Wasserstoff bedeutet, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt und R4 Hydroxyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formel:
    OR
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