CH650518A5 - Tripeptidamide und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Tripeptidamide der allgemeinen 30 Formel I
Glp-X-Y-NH-A (I)
worin
35 X eine L-Norleucyl-, L-Leucyl-, L-Norvalyl-, D-Leucyl-, L-Prolyl-, L-2-Aminobutyryl-, L-Valyl-, L-Threonyl-, L-Iso-leucyl-, L-2-Aminodecanoyl-, L-Cyclohexyl-alanyl- oder L-tert.-Butyl-serylgruppe und
Y eine L-Prolylgruppe, oder 40 X eine L-Histidylgruppe und
Y eine L-Homoprolyl- oder D-Pipecolylgruppe, ferner
A Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder eine durch eine Dimethylaminogruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alk-« yl-Teil bedeuten, wenn aber X eine L-Leucylgruppe bedeutet, dann hat A eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung und Gip die L-Pyroglutamylgruppe bedeutet sowie ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze. Die beanspruchten Verbindungen sind auf das zentrale Nervensystem wirksam.
so Die neuen, der oben definierten allgemeinen Formel I entsprechenden Tripeptid-amide sind Analoga von dem auch als «thyrotropin-releasing hormone» (TRH) bekannten L-Py-roglutamyl -L- histidyl -L- prolin-amid (Glp-His-Pro-NH2), in welchen aber eine Aminosäure und zwar die an der zweiten 55 Stelle stehende L-Histidylgruppe oder die an der dritten Stelle stehende L-Prolylgruppe und eine andere, in der obigen Definition angegebene Aminosäure ausgetauscht ist.
Das Existieren von TRH war schon in den 60-er Jahren bekannt, seine Struktur wurde aber erst in den Jahren 1969 6o bzw. 1970 von den Forschergruppen von R. Guillemin bzw. A. Schally fast gleichzeitig, aber von einander unabhängig aufgeklärt, vgl. C.Y. Bowers etc., Endocrinology 86,1143 (1970); R. Burgus etc., C.R. Acad. Sei. (Paris) 269,1870 (1969).
65 Das Tripeptid TRH wurde ursprünglich als die Freisetzung von TSH (thyreotropes Hormon) in der Hypophyse von Säugetieren regulierender Faktor beschrieben; die sich mit diesem Hormon befassende Forschung wurde aber in eine
neue Richtung gelenkt, als erkannt wurde, dass die biologische Funktion dieses Tripeptids nicht auf die Regulierung der Freisetzung des thyreotropen Hormons beschränkt ist, sondern auch eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem auftritt [vgl.: N.P. Plotnikoff und Mitarb., Science 178,417 (1972); AJ. Prange und Mitarb., Lancet 2,999 (1972)]. Es wurde dann festgestellt, dass das TRH neben der erwähnten Hormonfunktion auch die Zeitdauer des durch Barbiturate oder Alkohol verursachten Schlafens erheblich herabsetzt, ferner auch die durch verschiedene Arzneimittel verursachte Hypothermie reduziert und die lokomotorische Aktivität steigert. Ein weiterer wichtiger Faktor der auf das zentrale Nervensystem ausgeübten Wirkung von TRH ist die Hemmung der durch Haloperidol verursachten Katalepsie. Es schien also als erwünscht, für die therapeutische Praxis solche TRH-Analoga herzustellen, welche auf die Hypophyse nur schwach wirken, dagegen aber die Wirkung von TRH erreichende oder sogar übertreffende Wirkungen auf das zentrale Nervensystem zeigen. Zu diesem Zweck wurden die in den DE-OS 2 343 035,2 343 037,2 449 167,2 514 381,2 609 154 und 2 639 393, sowie in der BE-PS 819 198 beschriebenen derartigen Verbindungen hergestellt. Die bisherige diesbezügliche Forschung, deren Ergebnisse und Erfahrungen von A.J. Pranne und Mitarb. [«The Rôle of Hormones in Depression», Life Sciences 20,1305 (1977)] und von A.V. Schally und Mitarb. [«Hypothalamic Regulatory Hormones», Ann. Rev. Bio-chem. 47,89 (1978)] zusammengefasst wurden, konnte aber nicht zu die Bedürfnisse der therapeutischen Praxis in jeder Hinsicht befriedigenden Ergebnissen führen.
Es wurde nun gefunden, dass man durch den Austausch von einer Aminosäure des aus drei Aminosäuren aufgebauten TRH-Moleküls erreichen kann, dass die Hormonwirkung des Tripeptids erheblich reduziert, die auf das zentrale Nervensystem ausgeübte Wirkung aber beibehalten oder sogar bedeutend erhöht wird. Als besonders vorteilhaft haben sich aus dieser Hinsicht diejenigen TRH-Analoge erwiesen, welche in der 2-Stellung anstatt der L-Histidylgruppe eine aliphatische Aminosäuregruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette enthalten. Solche TRH-Analoga zeigen bei einer praktisch vollständigen Abwesenheit der Hormonwirkung eine die derartige Wirkung von TRH mehrfach übertreffende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Vorteilhaft sind ferner auch diejenigen TRH-Analoga, in welchen die L-Histidylgruppe in der 2-Stellung unverändert beibehalten ist, aber in der 3-Stellung die L-Prolylgruppe von TRH auf eine L-Homoprolyl- oder D-Pipecolylgruppe ausgetauscht ist.
Zur Herstellung der neuen Tripeptidamide der allgemeinen Formel I wird erfindungsgemäss aus einem an der Stelle von Y die Aminosäuregruppe des gewünschten Endprodukts enthaltenden substituierten Aminosäureamid der allgemeinen Formel Y-NH-A, worin Y und A die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, ausgegangen; zu diesem Amid werden dann schrittweise, nach den üblichen peptidchemischen Methoden zuerst die an der Stelle von X gewünschte L-Aminosäure und dann die im Endprodukt in der 1-Stellung stehende L-Pyroglutamylgruppe gekoppelt und gegebenenfalls anschliessend die bei den erwähnten Koppelungsreaktionen eingesetzten Schutzgruppen abgespalten. Bei der Herstellung von an der Stelle von X eine L-Histidylgruppe enthaltenden Tripeptidamiden der allgemeinen Formel I kann auch so vorgegangen werden, dass man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel Y-NH-A unmittelbar mit einem geschützten Azid der Formel Z-Gln-His-N3 - worin Z eine Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe und Gin die Glutaminylgruppe bedeutet - geschützten Azid acyliert und dann das erhaltene geschützte Tripeptidamid der allgemeinen Formel Z-Gln-His-Y-NH-A einer katalytischen Hydrierung unterwirft, die nach dem Abfiltrieren des Katalysators
3 650 518
erhaltene essigsaure Lösung auf 60-70 °C erwärmt, wobei die Glutaminylgruppe in einer Reaktionszeit von etwa 30 Minuten zur Pyroglutaminsäuregruppe cyclisiert wird.
Die auf obige Weise hergestellten Tripeptidamide der all-5 gemeinen Formel I können durch Kristallisieren oder Lyo-philisieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden; ge-wünschtenfalls können die erhaltenen Produkte auf die übliche Weise in ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze übergeführt werden.
10 Bei dem schrittweise erfolgenden Aufbau des Tripeptid-moleküls wird die vorteilhaft im Überschuss eingesetzte Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel Y-NH-A mit einem aktivierten Derivat, vorteilhaft mit dem Pentafluorphen-ylester oder gegebenenfalls mit einem gemischten Anhydrid i5 einer geschützten L-Aminosäure der allgemeinen Formel Boc-X-OH umgesetzt. Bei der Anwendung von Pentafluor-phenylestern werden die entsprechenden geschützten Dipep-tidderivate der allgemeinen Formel Boc-X-Y-NH-A in äusserst kurzer Reaktionszeit, innerhalb von einigen Minuten er-2o halten, wobei das Produkt leicht und in einer weitere Reinigung meistens nicht beanspruchenden Form isoliert werden kann. Aus den auf diese Weise erhaltenen geschützten Dipep-tidderivaten können dann durch Acidolyse die entsprechenden, an ihrer Endgruppe freien Dipeptide der allgemeinen 25 Formel H-X-Y-A erhalten werden; diese werden dann mit Pentafluorphenylestern von geschützter L-Pyroglutamin-säure der allgemeinen Formel Z-Glp-OPFP umgesetzt, wobei das geschützte Tripeptid der allgemeinen Formel Z-Glp-X-Y-NH-A erhalten wird, aus welchem die Schutzgruppe Z 30 vorteilhaft durch katalytisches Hydrieren entfernt werden kann.
Die an der Stelle von Y eine L-Homoprolyl- oder D-Pipe-colylgruppe enthaltenden freien Amide der allgemeinen Formel H-Y-NH-A können auch mit dem aus den Hydraziden 35 der allgemeinen Formel Z-Gln-His-N2H3 hergestellten Azi-den vorteilhaft acyliert werden; diese Verfahrensweise zeigt den besonderen Vorteil, dass die Hydrazide gut kristallisierbare und so in sehr reiner Form isolierbare Zwischenprodukte sind. In dem letzten Verfahrensschritt kann die Schutz-4o grappe Z auch in diesem Fall zweckmässig durch katalytische Hydrierung abgespaltet werden, wobei dann die Lösung auf 60-70 ° C erwärmt und dadurch die Glutaminylgruppe in Pyroglutamylgruppe übergeführt wird.
Die Reinigung des erhaltenen Endprodukts kann durch 4s einfaches Kristallisieren oder Umfallen, nötigenfalls aber auch durch Säulenchromatographie erfolgen. In einigen Fällen kann das Endprodukt nach dem Entfernen der Nebenprodukte auch durch einfaches Lyophilisieren auspräpariert werden.
so Die erfindungsgemäss hergestellten Tripeptide wurden nach den nachstehend beschriebenen biologischen Methoden auf ihre pharmakologischen Wirkungen geprüft.
1. Hemmung der Haloperidol-Katalepsie an Ratten
(vgl.: J. Delay und P. Deniker: Compt. Rend. Cong. Med. 55 Alenistes Neurologistes, 19,497, Luxemburg 1952)
40 mg/kg Haloperidol -4- (p-Chlorphenyl) -1- [3- (p-fluor-benzoyl) -propyl] -piperidin -4- ol wurden den Tieren s.c. verabreicht und nach 120 Minuten wurde das Eintreten der Ka-60 talepsie kontrolliert; dann wurden die Ratten in Gruppen von je 10 Tieren eingeteilt und mit intravenös verabreichten Dosen von TRH bzw. von den neuen THR-analogen Tripepti-den behandelt. Die Tiere der Kontrollgruppen wurden mit physiologischer Kochsalzlösung behandelt. 15,30,90 und 65 120 Minuten nach der Behandlung wurde die katalepsie-auf-hebende Wirkung der einzelnen Verbindungen geprüft. Diejenigen Tiere wurden als kataleptisch betrachtet, welche, wenn sie mit ihren vorderen Füssen auf eine 7 cm hohe Säule ge-
650 518
4
stellt wurden, ihre Position innerhalb von 30 Sekunden nicht 4. Beeinflussung der Dauer des durch Hexobarbital verur-
korrigiert haben. sachten Schlafes
Aus der Zahl der keine Katalepsie zeigenden Tiere wur- Den in Gruppen von je 10 Tieren eingeteilten männlichen den durch Probit-Analyse die entsprechenden ED50-Werte für Mäusen wurden je 60 mg/kg Hexobarbital-Na (EvipanR
die einzelnen Wirkstoffe ermittelt. s Bayer) intravenös verabreicht; nach 10 Minuten wurden dann
Diese Versuche wurden mit männlichen Wistar Ratten die Tiere mit Dosen von je 20 mg/kg TRH bzw. der zu unter-
mit. 160 bis 180 g Einzelgewicht durchgeführt. suchenden Tripeptide intraperitoneal behandelt. Die Schlaf-
2. Potenzierung der durch L-Dopa verursachten lokomo- zeiten wurden in der nachstehenden Tabelle in auf die bei den torischen Aktivität an Mäusen Tieren der Kontrollgruppe gemessenen Werte bezogenen Pro-
(Vgl.: The Thyroid Axis, Drugs and Behavior, S. 116, A.J. lozenten (Durchschnittswerte von je 10 Tieren) angegeben. Präge Jr., Raven Press, New York 1974)
Den Tieren wurden zuerst je 40 mg/kg N-Methyl -N- 5. Äthanol-Narkose propargyl-benzylamin (Pargyline), dann 20 mg/kg TRH, Vgl.: J.M. Cott etc.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 196,594
bzw. die gleichen Dosen der zu untersuchenden neuen Tripep- (1976).
tide und schliesslich 100 mg/kg L-Dopa, jeweils intraperito- is Den in Gruppen von je 20 Tieren eingeteilten Mäusen ge-
neal verabreicht. Nach 30,60 und 90 Minuten nach der obi- mischten Geschlechts mit 18 bis 22 g Einzelgewicht wurden je gen Behandlung wurde die lokomotorische Aktivität der 4,5 g Äthanol i.p. verabreicht; nach 10 Minuten wurden dann
Tiere gemessen; die ermittelten Werte wurden in der nächste- die Tiere mit Dosen von je 20 mg/kg der zu untersuchenden henden Tabelle in auf die mit TRH behandelten Tieren erhal- Tripeptide intraperitoneal behandelt. Die Schlafzeiten wur-
tenen Werte bezogenen Prozenten angegeben. Zu diesen Ver- 20 den in der nachstehenden Tabelle in auf die bei den Tieren der suchen wurden je 15 männliche Mäuse mit 18 bis 22 g Einzel- Kontrollgruppe gemessenen Werte bezogenen Prozenten gewicht eingesetzt. (Durchschnittswerte von je 20 Tieren) angegeben.
3. Reserpin-Hypothermie-umkehrende Wirkung an 6. Hormon-Aktivität (TSH-Wirkung) an Ratten Mäusen Männliche Wistar-Ratten mit etwa 200 g Einzelgewicht
Vgl.: B.M. Askew: Life Sei. 2,725-730 (1963). 25 wurden in Gruppen von je 7 bis 8 Tieren eingeteilt und mit
Den in Gruppen von je 10 Tieren eingeteilten männlichen Dosen von je 20 mg/kg TRH bzw. der zu untersuchenden Tri-
Mäusen mit 18 bis 22 g Einzelgewicht wurden 5 mg/kg Reser- peptide intravenös behandelt. Die TSH-Reaktion der Tiere pin i.p. verabreicht; nach 16 Stunden wurden die Tiere mit wurde 15 Minuten nach der Behandlung mit TRH bzw. mit
Dosen von je 20 mg/kg TRH bzw. des zu untersuchenden Tri- den neuen TRH-analogen Verbindungen aus dem Plasma der peptids behandelt. 30 Tiere durch radioimmune Unterscuhung ermittelt. Die relati-
Die rektale Temperatur der Tiere wurde vor der Behand- ven Wirkungshöhen wurden nach der Vierpunktmethode, mit lung mit Reserpin (in der nachstehenden Tabelle: «norm.»), Hilfe eines TOA101 Computers berechnet, wobei die Wir-
nach 16 Stunden nach der Behandlung mit Reserpin (in der kungshöhe von TRH als 100 betrachtet wurde.
Tabelle: «res.») und nach einer bzw. zwei Stunden nach der Die nach den oben geschilderten pharmakologischen Me-
Verabreichung der zu untersuchenden Tripeptide (in der Ta- 35 thoden ermittelten Daten der biologischen Wirkungen von ei-
belle: «nach Behandl.») gemessen. In der Tabelle sind die nigen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden in der
Durchschnittswerte der bei je 10 Mäusen gemessenen rektalen nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
Temperaturen angegeben.
Tabelle
Glp-X-Y-NH-A
Hemmung von
Potenzierung von
Umkehrung von Reser-
Hexobarbi-
Äthanol-
TSH-
Haioperidol-
L-Dopa lokomo-
pin-Hypothermie;
tal-Schlaf-
Schlafzeit %
Wirkung
X
Katalepsie tor. Aktivität, %
rektale Temperatur,
°C
zeit % der der
X
Y
A
ED50
Zeit nach
norm.
res.
Kontroll
Kontroll
tiere tiere
mg/kg
Min.
30'
60'
90'
lh
2h
Nva
Pro
H
11,4
120
254
156
214
36,2
25,9
36,4
32,0
114
77
0
Nleu
Pro
H
16,8
120
249
105
112
36,3
27,1
37,6
32,2
77
74
3,8
Leu
Pro
Et
56,6
30
102
90
201
36,2
28,7
30,7
33,4
126
65
0
His
HPro
H
13,7
120
209
85
110
36,5
28,5
35,3
35,4
63
114
68,6
Abu
Pro
H
80
15
27
14
18
36,3
19,7
22,2
25,4
84
39
0,02
TRH
80
" 15
100
100
100
36,2
25,9
35,5
30,2
56
35
100,0
Hexobarbital-Schlafzeit (X ± SE): 38,4 ± 1,36 Min.
Äthanol-Schlafzeit (X ± SE): 46,9 ± 2,17 Min.
Aus den Daten dieser Tabelle ist es ersichtüch, dass durch halten, gleichzeitig aber erhebliche Wirkungen auf das zentra-
den Austausch von His für eine aliphatische Aminosäure mit le Nervensystem zeigen.
gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette im TRH-Molekül 60 Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Tripeptide, sodas Aufhören oder mindestens eine erhebliche Reduktion der wie auch ihre pharmezeutisch anwendbaren Salze können in Ausscheidung von TSH verursacht wird, wobei z.B. die Hem- der Form von üblichen Arzneimittelpräparaten in der Thera-mung der durch Haloperidol verursachten Katalepsie 2- bis 7- pie angewendet werden. Diese Arzneimittelpräparate enthal-mal stärker wird. Einige neue TRH-Analoga zeigen auch eine ten die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Begleitung von zur erhebliche Potenzierung der lokomotorischen Aktivität, bzw. 65 enteralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten anor-Reduzierung der Hexobarbital- bzw. Äthanol-Schlafzeit. Es ganischen oder organischen Trägerstoffen. Die Arzneimittelist auch beachtenswert, dass die His-enthaltenden neuen präparate können z.B. in der Form von festen Lyophilisaten TRH-Analoga zwar etwa 70% der Hormonwirkung beibe- hergestellt werden, bei welchen mit den Peptiden nicht rea-
gierende Verbindungen, z.B. Kohlehydrate als Trägerstoffe verwendet werden können; sie können aber auch in der Form von konzentrierten oder verdünnten Suspensionen oder Emulsionen oder Tabletten oder Injektionspräparaten hergestellt werden.
Die praktische Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens, bzw. die chemische Herstellung der erfindungsgemässen neuen TRH-Analoga wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht. Die in diesen Beispielen verwendeten Abkürzungen entsprechen den in der Peptidchemie üblichen konventionellen Abkürzungen, vgl.: J. Biol. Chem. 247,977 (1972). Es werden ferner die folgenden weiteren Abkürzungen verwendet:
Ada L-2-Amino-decansäure
Abu L-2-Amino-buttersäure
Cha L-Cyclohexyl-alanin
Pip L-Pipecolinsäure
HPro L-Homoprolin
DAE 2-Dimethylamino-äthyl-
DCC Dicyclohexyl-carbodümid
PFPOH Pentafluorphenol
DCU Dicyclohexyl-harnstoff
DMFA Dimethylformamid
Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte der Verbindungen wurden mittels eines Schmelzpunkt-Messapparats nach Dr. Tottoli (Büchi) ermittelt. Die optischen Drehwerte wurden mit Hilfe eines Polarimeters vom Typ Per-kin-Elmer 141 gemessen. In den dünnschichtchromatographi-sehen Untersuchungen bzw. Trennungen wurden «Kieselgel G nach Stahl» (E. Merck, Darmstadt) Silicagelplatten verwendet. Zur Entwicklung der Chromatogramme wurden die folgenden Lösungsmittelgemische eingesetzt:
(1) Chloroform : Methanol 9:1
(2) Äthylacetat : (Pyridin:Essigsäure: Wasser 20:6:11)9:1
(3) Äthylacetat : (Pyridin:Essigsäure:Wasser 20:6:11) 8:2
(4) Äthylacetat : (Paridin:Essigsäure:Wasser 20:6:11) 3:2
Zur Entwicklung der Flecke wurde Ninhydrinlösung verwendet; nach der Besprühung wurden die Platten etwa 5 Minuten lang bei 105 °C getrocknet. Dann wurden die Chromatogramme in Chlorgas gelegt und nach der Belüftung mit o-Tolidin-Kaliumjodidlösung entwickelt.
Zu der säulenchromatographischen Reinigung der Produkte wurde «Kieselgel G» (E. Merck) Silicagel mit 0,062 bis 0,2 mm Teilchengrösse verwendet.
Zum Eindampfen der Lösungen im Vakuum wurde ein «Rotavapor R» (Büchi) Vakuum-Eindampfer verwendet, das Eindampfen wurde bei 50 °C nicht überschreitenden Temperaturen durchgeführt.
Die Pentafluorphenylester von BOC-geschützten Aminosäuren wurden nach der Methode von Kisfaludy und Mitarb. (Ann. 1973,1421) hergestellt.
Die näheren Einzelheiten der Herstellung der neuen TRH-Analoga nach der vorliegenden Erfindung sind durch die nachstehenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
L-Pyroglutamyl -L- norleucyl -L- prolinamid Schritt 1:
L-Norleucyl -L- prolinamid-hydrochlorid
2,28 g (20 mMol) H-Pro-NH2 und 3,97 g (10 mMol) BOC-Nle-OPFP [vgl. Kisfaludy und Mitarb., Hoppe-Say-ler's Z. Physiol. Chemie 359,887 (1978)] werden in 40 ml DMFA gelöst und nach 5 Minuten Stehen wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 50 ml Chloroform gelöst, die Lösung dreimal mit je
5 650 518
10 ml N Salzsäurelösung, dann dreimal mit je 10 ml N Natri-umhydrogencarbonatlösung und zuletzt einmal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird 5 in 5 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 10 ml 5 N Salzsäurelösung in Äthylacetat versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum, über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. Es werden auf diese 10 Weise 2,48 g H-Nle-Pro-NH2.HCl (94% der auf BOC-Nle-OPFP berechneten theoretischen Ausbeute) erhalten;
R^ = 0,20.
15
20
" 30
35
Schritt 2:
Benzyloxycarbonyl -L- pyroglutamyl -L- norleucyl -L-prolinamid
1,05 g (4 mMol) H-Nle-Pro-NH2.HCl werden in 10 ml DMFA gelöst und die Lösung unter Eiskühlung und Rühren mit 0,56 ml (4 mMol) Triäthylamin und 1,89 g (4,4 mMol) Z-Glp-OPFP versetzt. Nach 5 Minuten Rühren werden weitere 0,56 ml (4 mMol) Triäthylamin zugegeben; das Gemisch wird 20 Minuten weiter gerührt und dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 40 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 10 ml N Salzsäure zweimal, mit je 10 ml N Natriumhydrogencarbonatlö-sung dreimal und zuletzt mit 10 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird unter Äther zum Kristallisieren gebracht und das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (1,52 g) aus 8 ml Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 1,36 g Z-Glp-Nle-Pro-
-NH2 (72% d.Th.) erhalten; F. 146-148 °C; R^ = 0,32;
[a]p = — 79,8° (c = 1, in Essigsäure).
Analyse für C24H3206N4 (Mol. Gew. 472,55):
berechnet: C 61,00%, H 6,83%, N11,86%;
gefunden: C 60,90%, H 7,04%, N 11,87%.
40 Schritt 3:
L-Pyroglutamyl -L- norleucyl -L- prolinamid 1,16 g (2,46 mMol) Z-Glp-Nle-Pro-NH2 werdenin 25 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 0,2 g 10%-igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator versetzt und Wasserstoff-45 gas wird 30 Minuten lang durch die Lösung geleitet. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der feste, amorphe Rückstand wird mit Äther verrieben und abfiltriert. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (0,72 g) wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle ge-50 klärt und die wasserklare Lösung lyophilisiert. Es werden
0,66 g Glp-Nle-Pro-NH2 (79,5% d.Th.) erhalten; R^ =
0,43; Mq = — 77,1° (c = 1, in Essigsäure).
55 Aminosäure-Analyse: Glu 0,96 (1,0), Nie 1,00 (1,0), Pro 1,00(1,0).
Beispiel 2
L-Pyroglutamyl -L- nervalyl -L- prolinamid Schritt 1:
6o L-Norvalyl -L- prolinamid-hydrochlorid
2,2 g (20 mMol) H-Pro-NH2 und 3,83 g (10 mMol) BOC-Nva-OPFP [vgl. L. Kisfaludy und Mitarb., Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chemie 395, 887 (1978) werden in 40 ml DMFA gelöst, die Lösung 5 Minuten stehen gelassen und ss dann im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 50 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 10 ml N Salzsäure dreimal, mit je 10 ml N Natriumhydrogencarbo-natlösung dreimal und zuletzt mit 10 ml Wasser einmal aus-
650518
geschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 5 ml Äthylacetat gelöst und mit 10 ml 5 N Salzsäurelösung in Äthylacetat versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und im Vakuum, über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. Es werden auf diese Weise 1,83 g H-Nva-Pro-NH2.HC1 (73% der auf BOC-Nva-OPFP berechneten theo-
C4)
retischen Ausbeute) erhalten; Ry = 0,10.
Schritt 2:
Benzyloxycarbonyl -L- pyroglutamyl -L- norvalyl -L-prolinamid
1,25 g (5 mMol) H-Nva-Pro-NH2.HCl werden in 15 ml DMFA aufgeschlämmt und unter Eiskühlung und Rühren mit 0,7 ml (5 mMol) Triäthylamin und 2,15 g (5 mMol) Z-Glp-OPFP versetzt. Nach 5 Minuten werden weitere 0,7 ml (5 mMol) Triäthylamin zugegeben, das Gemisch wird weitere 20 Minuten gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 10 ml N Salzsäure dreimal, mit je 10 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung dreimal und zuletzt mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird unter Äther zum Kristallisieren gebracht und das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (1,80 g) aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es werden 1,66 g Z-Glp-Nva-Pro-NH2 (72% d.Th.) erhalten; F.
166-167 °C; R^= 0,29; [a]^ = -87,5° (c = 1, in Essigsäure).
Analyse für C23H3o06N4 (Mol. Gew. 458,52):
berechnet: C 60,25%, H 6,59%, N 12,22%;
gefunden: C 60,08%, H 6,70%, N 12,15%.
Schritt 3:
L-Pyroglutamyl -L- norvalyl -L- prolinamid
1,42 g (3,1 mMol) Z-Glp-Nva-Pro-NH2 werden in 30 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 0,2 10%-igem Palla-dium-Aktivkohle-Katalysator versetzt und Wasserstoffgas wird 30 Minuten lang durch die Lösung geleitet. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der feste, amorphe Rückstand wird mit Äther verrieben und abgetrennt. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt und die wasserklare Lösung lyophilisiert. Es werden 0,95 g Glp-Nva-
Pro-NH2 (94% d.Th.) erhalten; R(^ = 0,36; [a]^5 = -87,0°
(c = 1, in Essigsäure).
Aminosäure- Analyse: Glu 0,97 (1,0), Nva 1,09 (1,0), Pro 1,00(1,0).
Beispiel 3
L-Pyroglutamyl -L-prolyl -L-prolinamid Schritt 1:
L-Prolyl -L- prolinamid-hydrochlorid
2,28 g (20 mMol) H-Pro-NH2und 3,81 g (10 mMol) BOC-Pro-OPFP werden in 40 ml DMFA gelöst, die Lösung mit je 10 ml N Salzsäure dreimal, dann mit je 10 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung ebenfalls dreimal und zuletzt mit 10 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 5 ml Äthylacetat gelöst und mit 10 ml 5 N Salzsäurelösung in Äthylacetat versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und im Vakuum, über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. Es werden auf diese
Weise 2,06 g H-Pro-Pro-NH2.HCl (83% der auf BOC-Pro-
OPFP berechneten theoretischen Ausbeute) erhalten; R^P= 0,05.
s Schritt 2:
Benzyloxycarbonyl -L- pyroglutamyl -L- prolyl -L- prolinamid
0,75 g (3 mMol) H-Pro-Pro-NH2HCl werden in 10 ml DMFA aufgeschlämmt und unter Eiskühlung und Rühren îomit 0,42 ml (3 mMol) Triäthylamin und 1,35 g (3,15 mMol) Z-Glp-OPFP versetzt. Nach 5 Minuten werden weitere 0,42 ml (3 mMol) Triäthylamin zugegeben und nach weiteren 10 Minuten Rühren wird die entstandene dicke Suspension im Vakuum eingedampft. Der kristalline Verdampfungsrück-15 stand wird mit 8 ml Äthanol verrieben und 3 Stunden im Kühlschrank stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wird dann abfiltriert und getrocknet. Es wird auf diese Weise 1,0 g Z-Glp-Pro-Pro-NH2 (73% d.Th.) erhalten; F.
247-248 °C(Zers.);R^= 0,19; [a]^ = -82,8° (c = l,in
20 T-i • •• \ I \j
Essigsaure).
Analyse für C23H2806N4 (Mol. Gew. 456,50):
berechnet: C 60,52%, H 6,18%, N 12,27%;
gefunden: C 60,03%, H 6,20%, N 12,20%.
25 Schritt 3:
L-Pyroglutamyl -L- prolyl -L- prolinamid
1,0 g (2,2 mMol) Z-Glp-Pro-Pro-NH2 wird in 50 ml Essigsäure gelöst, 0,2 g 10%-iger Palladium-Aktivkohle-Kata-3Qlysator werden zugegeben und Wasserstoffgas wird eine Stunde lang durch das Gemisch geleitet. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Verdampfungsrückstand mit Äther verrieben. Das auf diese Weise erhaltene amorphe rohe Produkt (0,60 g) wird in Was-35 ser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt und die wasserklare Lösung lyophilisiert. Es werden 0,50 g Glp-Pro-Pro-
-NH2 (70% d.Th.) erhalten; R^= 0,10; [a]^ = -223,1°
(c = 1, in Essigsäure).
40 „ . . , .
Beispiel 4
L-Pyroglutamyl -L- valyl -L- prolinamid Schritt 1:
L-Valyl -L- prolinamid-hydrochlorid
0,49 g (4,2 mMol) H-Pro-NH2 und 0,82 g (2,14 mMol) BOC-Val-OPFP werden in 10 ml DMFÄ gelöst und nach 30 Minuten Stehen wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das als Verdampfungsrückstand erhaltene Öl wird in 10 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 3 ml N Salzsäure zwei-50mal, mit je 3 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung dreimal und zuletzt mit 3 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 3 ml Äthylacetat gelöst und mit 3 ml 5 N Salzsäurelösung in Äthylacetat versetzt. Nach 55 einer Stunde Stehen wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum, über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,51 g H-Val-Pro-NH2.HCl (95% der auf BOC-Val-OPFP berechneten theoretischen Ausbeute) erhalten;
6°R^= 0,10.
Schritt 2:
Benzyloxycarbonyl -L- pyroglutamyl -L- valyl -L- prolinamid
« 0,38 g (1,52 mMol) H-Val-Pro-NH2.HCl werden in 10 ml DMFÄ aufgeschlämmt und unter Eiskühlung und Rühren mit 0,22 ml (1,52 mMol) Triäthylamin und 0,69 g (1,6 mMol) Z-Glp-OPFP versetzt. Nach 10 Minuten werden
weitere 0,22 ml (1,52 mMol) Triäthylamin zugegeben und nach weiteren 30 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 15 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 5 ml N Salzsäure zweimal, mit je 5 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung dreimal und zuletzt mit 5 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äther-zum Kristallisieren gebracht; es werden auf diese Weise 0,54 g Z-Glp-Val-Pro-NH2 (77% d.Th.) erhalten; F. 116-118 °C;
R^ = 0,30; [<x]q = -100,5° (c = 1, in Essigsäure).
Schritt 3:
L-Pyroglutamyl -L- valyl -L- prolinamid
9,65 g (21,2 mMol) Z-Glp-Val-Pro-NH2 werden in 300 ml Wasser gelöst und nach der Zugabe von 2 g 10%-igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator wird Wasserstoffgas 5 Stunden lang durch die Lösung geleitet. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in Äthanol gelöst, die Lösung eingedampft und diese Operation wird noch zweimal wiederholt. Der schliesslich erhaltene amorphe feste Rückstand wird mit Äther verrieben; es werden auf diese Weise 4,47 g Glp-Val-
Pro-NH2 (65% d.Th.) erhalten; R^= 0,34; [a]^5 =
-104,9° (c = 1, in Essigsäure).
Aminosäure-Analyse: Glu 1,03 (1,01), Val 1,00 (1,0), Pro 0,94(1,0).
Beispiel 5
L-Pyroglutamyl -L- isoleucyl -L- prolinamid Schritt 1:
Benzyloxycarbonyl -L- isoleucyl -L- prolinamid
51,4 g (0,1 Mol) Z-Ile-OPFP und 12,5 g (0,11 Mol) H-Pro-NH2 werden in 250 ml DMFA gelöst und die Lösung mit 14,0 ml (0,1 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen und am nächsten Tag im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 500 ml Chloroform gelöst, die Lösung nacheinander mit je 100 ml N Salzsäure zweimal, mit je 100 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung ebenfalls zweimal und mit 100 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit dem Gemisch von 100 ml Äther und 100 ml n-He-xan zum Kristallisieren gebracht. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (31,7 g) wird aus dem Gemisch von 60 ml Äthylacetat und 60 ml n-Hexan umkristallisiert. Es werden 30,32 g Z-Ile-Pro-NH2 (84% d.Th.) erhalten; F. 127-128 °C;
R(^= 0,54.
Schritt 2:
L-Isoleucyl -L- prolinamid-hydrochlorid
24,0 g (66,5 mMol) Z-Ile-Pro-NH2 werden in 470 ml Methanol gelöst, 30 ml 2,4 N methanolische Salzsäurelösung und 4 g 10%iger Palladium-Aktivkohle-Katalysator werden zugegeben und Wasserstoffgas wird eine Stunde lang durch das Gemisch geleitet. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit Äther verrieben und das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (20 g) aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Es werden 16,05 gH-Ile-Pro-
NH2.HC1(81% d.Th.) erhalten; F. 135-140 °C;R(^= 0,15. Schritt 3:
Benzyloxycarbonyl -L- pyroglutamyl -L- isoleucyl -L-prolinamid
7 650 518
0,90 g (3,5 mMol) H-Ile-Pro-NH2.HCl werden in 20 ml DMFA aufgeschlämmt und unter Eiskühlung und Rühren mit 0,49 ml (3,5 mMol) Triäthylamin und 1,57 g (3,7 mMol) Z-Glp-OPFP versetzt. Nach 5 Minuten werden weitere 5 0,49 ml (3,5 mMol) Triäthylamin zugesetzt und nach weiteren 20 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 30 ml Chloroform gelöst, die Lösung nacheinander mit je 7 ml N Salzsäure dreimal, mit je 7 ml N Natriumhydrogen-lo carbonatlösung ebenfalls dreimal und zuletzt mit 7 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird mehrmal mit Äther behandelt und der Äther dekantiert; zuletzt wird das rohe Produkt unter Äther zum Kristallisieren 15 gebracht, abgetrennt, in Äthylacetat gelöst und durch die Zugabe von Äther wieder gefallt. Es werden auf diese Weise 1,18 gZ-Glp-Ile-Pro-NH2 (71,5% d.Th.) erhalten; F.
87-89 °C;R(3) = 0,36; [a]^ = -91,4° (c = 1, in Essigsäure).
20
Analyse für C24H3206N4 (Mol. Gew. 427,55):
berechnet: C 61,00%, H 6,83%, N 11,6%;
gefunden: C 59,19%, H 6,88%, N 11,16%.
25 Schritt 4:
L-Pyroglutamyl -L- isoleucyl -L- prolinamid 4,72 g (10 mMol) Z-Glp-Ile-Pro-NH2 werden in 100 ml Methanol gelöst, 1 g 10%-iger Palladium-Aktivkohle-Kata-30 lysator wird zugegeben und Wasserstoffgas eine Stunde durch das Gemisch geleitet. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (3,22 g) wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Aktivkohle 35 geklärt. Die wasserklare Lösung wird lyophilisiert; es werden
3,03 g Glp-Ile-Pro-NH2 (98% d.Th.) erhalten; R^ = 0,45;
[a]p = -100,7° (c = 1, in Essigsäure).
Aminosäure-Analyse: Glu 0,95 (1,0), Ile 1,00 (1,0), Pro « 1,02(1,0).
Beispiel 6
L-Pyroglutamyl -L- a- aminobutyryl -L- prolinamid Schritt 1:
45 tert.-Butyloxycarbonyl -L- a- aminobuttersäurepenta-fluorphenylester
7,7 g (20 mMol) BOC-Abu-OH.DCHA werden in 60 ml Äther aufgeschlämmt, mit 20 ml 2 N Schwefelsäure versetzt und bis zum Auflösen der suspendierten Substanz geschüttelt, so Die Ätherphase wird dann abgetrennt, mit 20 ml 2 N Schwefelsäure und anschliessend mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl (4,14 g) und 3,7 g (20 mMol) PFPOH werden in 25 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung unter 55 5 °C abgekühlt und unter Rühren mit 3,92 g (19 mMol) DCC versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde im Eisbad gerührt, dann wird der DCU abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in n-Hexan gelöst und die Lösung eine Stunde im Kühlschrank stehen ge-60 lassen. Der noch ausgeschiedene DCU wird abfiltriert und das Filtrat auf 20 ml Volumen eingeengt. Nach Beginn der Kristallausscheidung wird die Suspension in den Kühlschrank gelegt und dort über Nacht stehen gelassen; am nächsten Tag werden die Kristalle durch Filtrieren abgetrennt. Es 65 werden auf diese Weise 5,57 g BOC-Abu-OPFP (76% d.Th.)
erhalten; F. 83-84 °C; R(^= 0,86; [a]^ = - 32,8° (c = 1, in
Äthylacetat).
650 518
Analyse für C15Hi604NF5 (Mol. Gew. 369,29):
berechnet: C 48,79%, H 4,37%, N 3,79%, F 25,72%; gefunden: C 48,55%, H 4,28%, N 3,70%, F 25,44%.
Schritt 2:
L -a- Aminobutyryl -L- prolinamid-hydrochlorid
3,2 g (28 mMol) H-Pro-NH2 und 5,16 g (14 mMol) BOC-Abu-OPFP werden in 60 ml DMFA gelöst und nach 5 Minuten Stehen wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 100 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 20 ml N Salzsäure zweimal und anschliessend mit je 20 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung ebenfalls zweimal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 20 ml Äthylacetat gelöst und mit 20 ml 6 N Salzsäurelösung in Äthylacetat versetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (3,86 g) wird mit 20 ml kaltem DMFA verrieben. Es werden 2,40 g H-Abu-Pro-NH2.HCl (73% der auf BOC-Abu-OPFP berechneten theoretischen Ausbeute)
erhalten; R^ = 0,10.
Schritt 3:
Benzyloxycarbonyl -L- pyroglu -L- a- aminobutyryl-L- prolinamid
2,13 g (9 mMol) H-Abu-Pro-NH2.HCl werden in 30 ml DMFA aufgeschlämmt und unter Eiskühlung und Rühren mit 1,26 ml (9 mMol) Triäthylamin und 3,95 g (9,2 mMol) Z-Glp-OPFP versetzt. Nach 5 Minuten werden weitere 1,26 ml (9 mMol) Triäthylamin zugegeben und nach 20 Minuten weiterem Rühren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit 20 ml Äthanol verrieben, über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen und dann abfiltriert. Es werden auf diese Weise 3,30 g Z-Glp-Abu-Pro-NH2 (82% d.Th,) erhalten; F. 175-176 °C;
R^= 0,28; [a]^ = -99,6°(c = 1, in Essigsäure).
Schritt 4:
L-Pyroglutamyl -L- a- aminobutyryl -L- prolinamid
2,67 g (6 mMol) Z-Glpi-Abu-Pro-NH2 werden in 100 ml Essigsäure gelöst, die Lösung mit 0,5 g 10%-igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator versetzt und Wasserstoffgas wird eine Stunde lang durch das Gemisch geleitet. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Das auf diese Weise erhaltene amorphe rohe Produkt (1,82 g) wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt und die wasserklare Lösung lyophilisiert. Es werden 1,70 g Glp-Abu-Pro-NH2 (91 %
d.Th.) erhalten: R^ = 0,24; [a]^ = -102,5° (c = 1, in Essigsäure).
Beispiel 7
L-Pyroglutamyl -L- a- aminodecanoyl -L- prolinamid Schritt 1:
L-a- Aminodecanoyl -L- prolinamid-hydrochlorid 1,37 g (12 mMol) H-PRO-NH2 und 2,72 g (6 mMol) BOC-Ada-OPFP werden in 20 ml DMFA gelöst und nach 5 Minuten Stehen wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 50 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 10 ml N Salzsäure dreimal, dann mit je 20 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung ebenfalls dreimal und zuletzt mit je 10 ml Wasser zweimal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 3 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 5 ml 6 N Salzsäurelösung in Äthylacetat versetzt. Nach 1 Stunde Stehen wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum, über wasserfreiem Natriumhydroxyd ge-5 trocknet. Es werden auf diese Weise 1,75 g H-Äda-Pro-NH2.HC1 (91% der auf BOC-Ada-OPFP berechneten theoretischen Ausbeute) erhalten; R^= 0,11.
io Schritt 2:
Benzyloxycarbonyl -L- pyroglutamyl -L-a- aminodecanoyl -L- prolinamid
1,75 g (5,5 mMol) H-Ada-Pro-NH2.HCl und 2,58 g (6 mMol) Z-Glp-OPFP werden in 30 ml DMFA gelöst und 15 die Lösung mit 0,77 ml (5,5 mMol) Triäthylamin versetzt. Nach 5 Minuten werden weitere 0,77 g (5,5 mMol) Triäthylamin zugegeben und nach 20 Minuten weiterem Rühren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst, die 20 Lösung mit je 20 ml N Salzsäurelösung dreimal, mit je 20 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung ebenfalls dreimal und zuletzt mit je 20 ml Wasser zweimal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene aufschäumende Öl wird mit Äther ver-25 rieben, die erhaltene gelartige Suspension wird etwa 2 Stunden im Kühlschrank stehen gelassen, dann wird der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (2,61 g) wird aus 20 ml Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 2,45 g Z-Glp-Ada-Pro-NH2 (84%
d.Th.) erhalten; F. 103-105 °C; R^= 0,19; [a]^ = -63,7°
(c = 1, in Essigsäure).
Analyse für C28H4o06N3 (Mol. Gew. 528,65):
berechnet: C 63,62%, H 7,63%, N 10,60%;
30
35
gefunden: C 63,24%, H 7,81%, N 10,57%.
50
Schritt 3:
L-Pyroglutamyl -L-a- aminodecanoyl -L- prolinamid
1,9 g (3,6 mMol) Z-Glp-Ada-Pro-NH2 werden in 40 ml Essigsäure gelöst, die Lösung mit 0,2 g 10%-igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator versetzt und Wasserstoffgas wird anderthalb Stunden lang durch das Gemisch geleitet. Der Katalysator wird dann abfiltirert, das Filtrat eingedampft und der Verdampfungsrückstand in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Aktivkohle geklärt und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 30 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der aufschäumende, amorphe, feste Rückstand wird mit Äther verrieben, abfiltriert und getrocknet. Es werden auf diese Weise 1,20 g Glp-Ada-Pro-NH2 (82% d.Th.)
erhalten; R^= 0,55, [a]^ = — 66,2° (c = 1, in Essigsäure).
Beispiel 8
55 L-Pyroglutamyl -L- cyclohexylalanyl -L- prolinamid Schritt 1:
tert.-Butyloxycarbonyl -L- cyclohexylalanin- pentafluor-phenylester
9,04 g (20 mMol) BOC-Cha-OH.DCHA werden in 60 80 ml Äther aufgeschlämmt und die Suspension mit 20 ml 2 N Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird bis zur Auflösung der festen Substanz geschüttelt, dann wird die Ätherphase abgetrennt, mit 20 ml 2 N Schwefelsäure und anschliessend mit 20 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat ge-65 trocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl (5,7 g) wird in 30 ml Äthylacetat gelöst, mit 3,7 g (20 mMol) PFPOH versetzt, das Gemisch wird auf höchstens 5 °C abgekühlt und mit 4,12 g (20 mMol) DCC versetzt. Das Reak
tionsgemisch wird bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt, dann wird der ausgeschiedene DCU abfiltriert, das Filtrat eingedampft und das als Rückstand erhaltene Öl in 30 ml n-Hexan gelöst. Die Lösung wird eine Stunde im Kühlschrank stehen gelassen, der dabei noch ausgeschiedene DCU wieder abfiltriert und das Filtrat mit 70 ml n-Hexan verdünnt. Die verdünnte Lösung wird mit je 40 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung fünfmal und anschliessend mit je 40 ml Wasser zweimal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl kristallisiert beim Stehen. Es werden auf diese Weise 8,48 g
BOC-Cha-OPFP (97% d.Th.) erhalten; F. 75-77 °C; R^ =
0,88.
Analyse für C20H24O4NF5 (Mol. Gew. 437,41):
berechnet: C 54,92%, H 5,53%, N 3,20%, F 21,72%; gefunden: C 54,67%, H 5,66%, N 3,11%, F 21,43%.
Schritt 2:
L-Cyclohexylalanyl -L- prolinamid-hydrochlorid
2,28 g (20 mMol) H-Pro-NH2 und 4,37 g (10 mMol) BOC-Cha-OPFP werden in 40 ml DMFA gelöst und nach 5 Minuten Stehen wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 80 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 20 ml N Salzsäure dreimal, mit je 20 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung ebenfalls dreimal und zuletzt mit 20 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 8 ml Äthylacetat gelöst, mit 10 ml 5 N Salzsäurelösung in Äthylacetat versetzt und nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum, über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. Es werden auf diese Weise 2,98 g H-Cha-Pro-NH2.HCl (97% der auf BOC-Cha-OPFP berechneten theoretischen Ausbeute) erhalten; R^ = 0,33.
Schritt 3:
Benzyloxycarbonyl -L- pyroglutamyl -L- cyclohexylala-nyl-prolinamid
2,43 g (8 mMol) H-Cha-Pro-NH2.HCl und 3,60 g (8,4 mMol) Z-Glp-OPFP werden in 25 ml DMFA gelöst und die Lösung mit 1,12 ml (8 mMol) Triäthylamin versetzt. Nach 5 Minuten werden weitere 1,12 ml (8 mMol) Triäthylamin zugesetzt und nach weiteren 20 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 80 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 20 ml N Salzsäure dreimal, mit je 20 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung ebenfalls dreimal und zuletzt mit 20 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird mit Äther zum Kristallisieren gebracht; das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (3,88 g) wird aus 30 ml Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 3,32 g
Z-Glp-Cha-Pro-NH2 (81% d.Th.) erhalten; F. 165-166 °C;
R® = 0,17; [a]^ = — 67,3° (c = 1, in Essigsäure).
Analyse für C27H3606N4 (Mol. Gew. 512,61):
berechnet: C 63,26%, H 7,08%, N 10,93%;
gefunden: C 63,15%, H 7,04%, N 10,91%.
Schritt 4:
L-Pyroglutamyl -L- cyclohexylalanyl -L- prolinamid
3,07 g (6 mMol) Z---Glp-Cha Pro-NH2 werden in 60 ml Äthanol gelöst, die Lösung wird mit 0,6 g 10%-igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator versetzt und Wasserstoffgas wird
> 650 518
2 Stunden lang durch die Lösung geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Es werden auf diese Weise 2,15 g amorphes, festes Glp-Cha-Pro-NH2 (95% d.Th.) er-
s halten; R^ = 0,50; [a]p = -70,9°(c= 1, in Essigsäure).
Beispiel 9
L-Pyroglutamyl -L- threonyl -L- prolinamid 10 Schritt 1:
O-Benzyl -L- threonyl -L- prolinamid-hydrochlorid
1,43 g (12,5 mMol) H-Pro-NH2 und 2,98 g (6,27 mMol) BOC-Thr(Bzl)-OPFP werden in 20 ml DMFA gelöst und nach 5 Minuten Stehen wird die Lösung im Vakuum einge-15 dampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 30 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 10 ml N Salzsäure zweimal, anschliessend mit je 10 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung dreimal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Verdampfungsrück-20 stand erhaltene Öl wird in 4 ml Äthylacetat gelöst und mit 5 ml 5 N Salzsäurelösung in Äthylacetat versetzt. Nach einer Stunde Stehen wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum, über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. Es werden auf diese Weise 2,05 g H-Thr(Bzl)-Pro-NH2.HCl
25
(95% d.Th.) erhalten; R(^= 0,40.
Schritt 2:
30 Benzyloxycarbonyl -L- pyroglutamyl -L-O- benzyl-threonyl -L- prolinamid
2,05 g (6 mMol) T-Thr(Bzl)-Pro-NH2.HCl und 2,69 g (6,27 mMol) Z-Glp-OPFP werden in 20 ml DMFA gelöst, die Lösung mit 0,84 ml (6 mMol) Triäthylamin tropfenweise 35 versetzt und nach 5 Minuten Stehen werden weitere 0,84 ml (6 mMol) Triäthylamin zugesetzt. Nach 20 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 10 ml N Salzsäure zweimal und mit je 10 ml N Natriumhy-40 drogencarbonatlösung dreimal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird mit Äther behandelt und abgekühlt, wobei das Produkt in amorphem Zustand erstarrt. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (2,76 g) wird in Äth-45 ylacetat gelöst und mit Aktivkohle geklärt. Nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat eingedampft und der feste, amorphe, aufschäumende Rückstand mit Äther verrieben. Es werden 2,47 g Z-Glp-Thr(Bzl)-Pro-NH2 (75% d.Th.) erhalten.
50 Schritt 3:
L-Pyroglutamyl -L- threonyl -L- prolinamid 2,04 g (3,7 mMol) Z-Glp-Thr(Bzl)-Pro-NH2 werden in 40 ml Essigsäure gelöst, die Lösung mit 0,4 g 10%-igem Pal-ladium-Aktivkohle-Katalysator versetzt und Wasserstoffgas 55 wird 4 Stunden lang durch das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Das auf diese Weise erhaltene amorphe rohe Produkt (1,31g) wird auf eine 30 g Silicagel (Teilchengrösse: 0,063-0,2 mm) enthaltende Säule 60 getragen und mit dem Lösungsmittelgemisch (3) eluiert. Die reines Produkt enthaltenden Eluatfraktionen werden vereinigt und eingedampft und das als Rückstand erhaltene rohe Produkt mit Äther behandelt. Es werden 0,72 g Glp-Thr-
65 Pro-NH2 (59,5% d.Th.) erhalten; R^ = 0,16; [a]^ =
— 90,0° (c = 1, in Essigsäure).
Aminosäure-Analyse: Glu 1,00 (1,0), Thr 0,99 (1,0), Pro 1,03(1,0).
650 518
Beispiel 10
L-Pyroglutamyl -O- tert. -butyl -L- seryl -L- prolinamid Schritt 1:
0-tert.-Butyl -L- seryl -L- prolinamid-hemioxalat
8,0 g (70 mMol) H-Pro-NH2 und 16,0 g (34,7 mMol) Z-Ser('Bu)-OPFP werden in 120 ml DMFA gelöst und die Lösung nach 5 Minuten Stehen im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 300 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 80 ml N Salzsäure dreimal, mit je 80 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung ebenfalls dreimal und zuletzt mit 80 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Ol (18 g) und 4,37 g (34,7 mMol) Oxalsäuredihydrat werden in 300 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 3 g 10%-igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator versetzt und Wasserstoffgas wird eine Stunde lang durch das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft, der Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben und im Vakuum getrocknet. Es werden auf diese Weise 10,8 g H-Ser(£Bu)-Pro-NH2.(COOH)2 (90% derauf Z-Ser(tBu)-OPFP berechneten theoretischen Äusbeute) in der Form einer amorphen, hygroskopischen Substanz erhalten; R^= 0,22
Schritt 2:
Benzyloxycarbonyl -L- pyroglutamyl -O- tert.-butyl -L-seryl -L- prolinamid
6,43 g (18,5 mMol) H-Ser (lBu)-Pro-NH2.(COOH)2 und 7,95 g (18,5 mMol) Z-Glp-OPFP werden in 80 ml DMFA gelöst und die Lösung mit 5,18 ml (37 mMol) Triäthylamin versetzt. Nach 5 Minuten Stehen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand mit Äther verrieben. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (9,53 g) wird aus 120 ml Methanol umkristallisiert. Es werden
7,70 g Z-Glp-Ser('Bu)-Pro-NH2 (83% d.Th.) erhalten; F.
226-229 °C; R(p= 0,40; [<x]^ = 71,6°
(c= 1, in Essigsäure).
Analyse für Q5H34O7N4 (Mol. Gew. 502,57):
berechnet: C 59,75%, H 6,82%, N 11,15%;
gefunden: C 59,55%, H 6,95%, N 11,09%.
Schritt 3:
L-Pyroglutamyl -O- tert.-butyl -L- seryl -L- prolinamid
4,02 g (8 mMol) Z-Glp-Ser(4Bu)-Pro-NH2 werden in 160 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 0,8 g 10%-igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator versetzt und Wasserstoffgas wird 30 Minuten lang durch das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl kristallisiert unter Äther; die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden auf diese Weise 2,50 g Glp-Ser(lBu)-Pro-NH2 (85% d.Th.) erhalten; F. 186-187 °C; R(^= 0,45; [a]^ = -60,8° (c = 1, in Essigsäure).
Aminosäure-Analyse: Glu 1,03 (1,0), Ser 1,00 (1,0), Pro 1,00(1,0).
Analyse für C17H2805N4 (Mol. Gew. 368,44):
berechnet: C 55,42%, H 7,66%, N 15,21%;
gefunden: C 55,07%, H 7,61%, N 14,94%.
Beispiel 11
L-Pyroglutamyl -D- leucyl -L- prolinamid Schritt 1:
tert.-Butyloxycarbonyl -D- leucin -pentalfuor -phenyl-ester
4,62 g (20 mMol) BOC -D- Leu-OH und 4,23 g
10
(22 mMol) PFPOH werden in 50 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung unter Eiskühlung und Rühren mit 4,12 g (20 mMol) DCC versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde im Eisbad gerührt, dann wird der ausgeschiedene Di-5 cyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 100 ml n-Hexan gelöst, die Lösung eine Stunde im Kühlschrank stehen gelassen und der noch ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff wird wieder abfiltriert. Das Filtrat wird mit je 50 ml N Natriumhydro-I0 gencarbonatlösung fünfmal und mit je 50 ml Wasser zweimal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Ol kristallisiert über Nacht. Es werden auf diese Weise 7,0 g BOC -D-
is Leu-OPFP (88% d.Th.) erhalten; F. 53-55 °C; R^ = + 31,7°
(c = 1, in Äthylacetat).
Analyse für Ci7H2o04NF5 (Mol. Gew. 397,35):
berechnet: C 51,39%, H 5,07%, N 3,53%, F 23,91%; gefunden: C 51,51 %, H 4,68%, N 3,66%, F 23,65%.
20
Schritt 2:
D-Leucyl -L- prolinamid-hydrochlorid
3,42 g (30 mMol) H-Pro-NH2 und 60,0 g (15 mMol) BOC -D- Leu-OPFP werden in 60 ml DMFA gelöst und nach 25 5 Minuten Stehen wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 20 ml N Salzsäurelösung zweimal, mit je 20 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung dreimal und zuletzt mit 20 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, mit wasser-30 freiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 10 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung mit 15 ml 4 N Salzsäurelösung in Äthylacetat versetzt; nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum 35 über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. Es werden auf diese Weise 3,66 g H-D-Leu-Pro-NH2.HCl (92,5% der auf BOC-D-Leu-OPFP berechneten theoretischen Ausbeute) erhalten; F^ = 0,26.
40
Schritt 3:
Benzyloxycarbonyl -L- pyroglutamyl -D- Leucyl -L- prolinamid
3,66 g (13,9 mMol) H-D-Leu-Pro-NH2.HCl und 6,43 g 45 (15 mMol) Z-Glp-OPFP werden in 50 ml DMFA gelöst und die Lösung unter Eiskühlung und Rühren mit 1,95 ml (13,9 mMol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt und dann werden weitere 1,95 ml (13,9 mMol) Triäthylamin zugegeben; nach weiteren 20 Minuten Rühren 50 wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 120 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 30 ml N Salzsäurelösung dreimal, mit je 30 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung ebenfalls dreimal und zuletzt mit 30 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, mit was-55 serfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Das als Rückstand erhaltene Öl wird durch Behandlung mit Äther zum Kristallisieren gebracht. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (6 g) wird aus 30 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 5,48 g Z-Glp-D-Leu-Pro-NH2 (77% d.Th.) er-
60 halten; F. 189-194 °C; R(p= 0,48; [a]^ = -33,2° (c = 1, in Essigsäure).
Schritt 4:
65 L-Pyroglutamyl -D- leucyl -L- prolinamid
3,78 g (8 mMol) Z-Glp-D-Leu-Pro-NH2 werden in 150 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 0,8 g 10%-igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator versetzt und Wasserstoffgas
11
650 518
wird eine Stunde lang durch das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (2,5 g) wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle geklärt und die wasserklare Lösung lyophilisiert. Es werden 2,35 g Glp-D-Leu-Pro-NH2 (87% d.Th.) erhalten;
R^P= 0,48; [a]^ = -83,3°(c= 1, in Essigsäure).
Beispiel 12
L-Pyroglutamyl -L- leucyl -L- prolin-äthylamid Schritt 1:
L-Leucyl -L- prolin-äthylamid-hydrochlorid
1,67 g (7,2 mMol) H-Pro-NH-Et.(COOH)2 werden in 20 ml Äthylacetat aufgeschlämmt und die Suspension mit 2,0 ml (14,4 mMol) Triäthylamin und 2,38 g (6 mMol) BOC-Leu-OPFP versetzt. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit je 5 ml N Salzsäurelösung zweimal, dann mit je 5 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung dreimal und zuletzt mit 5 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird mit 10 ml 5 N Salzsäurelösung in Äthylacetat behandelt, nach 20 Minuten wird das Gemisch mit Äther verdünnt, der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum, über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. Es werden auf diese Weise 1,46 g hygroskopisches H-Leu-Pro-NH-Et.HCl (83% der auf BOC-Leu-OPFP berechneten theoreti-
(4Ì
sehen Ausbeute) erhalten; Ry = 0,43.
Schritt 2:
Benzyloxycarbonyl -L- pyroglutamyl -L- leucyl -L- prolinamid
1,17 g (4 mMol) H-Leu-Pro-NH-Et.HCl und 1,72 g (4 mMol) Z-Glp-OPFP werden in 15 ml DMFA gelöst und die Lösung mit 0,56 ml (4 mMol) Triäthylamin versetzt.
Nach 5 Minuten werden weitere 0,56 ml (4 mMol) Triäthylamin zugegeben und das Gemisch im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 40 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 10 ml N Salzsäure zweimal, mit je 10 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung dreimal und zuletzt mit 10 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit n-Hexan verrieben und abfiltriert. Es werden auf diese Weise 1,61 g amorphes Z-Glp-Leu-Pro-
NH-Et (80,5% d.Th.) erhalten; R^= 0,50; [a]p = -89,0°
(c = 1, in Essigsäure).
Schritt 3:
L-Pyroglutamyl -L- leucyl -L- prolin-äthylamid
1,07 g (2,14 mMol) Z-Glp-Leu-Pro-NH-Et werden in 30 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 0,25 g 10%-igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator versetzt und Wasserstoffgas wird anderthalb Stunden lang durch das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft, der ölige Rückstand in 20 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der nach Aufschäumen erstarrende Rückstand wird mit einem Gemisch von Äther und n-Hexan verrieben. Es werden auf diese Weise 0,52 g Glp-Leu-Pro-NH-Et
(66% d.Th.) erhalten; R^ = 0,57; [a]^5 = -94,5° (c = 1,
in Essigsäure).
Beispiel 13
L-Pyroglutamyl -L- leucyl -L- prolin -n- decylamid Schritt 1:
Benzyloxycarbonyl -L- prolin -n- decylamid
25
30
5,0 g (20 mMol) Z-Pro-OH werden in 50 ml DMFA gelöst, die Lösung mit 2,8 ml (20 mMol) Triäthylamin versetzt und auf -10 °C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren zuerst 2,8 ml (21,5 mMol) Chlorkohlensäure-sisobutylester und nach 10 Minuten 4,4 ml (22 mMol) n-De-cylamin tropfenweise zugesetzt. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten bei 0 °C und anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Suspension wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der îoRûckstand in 100 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit je 50 ml N Salzsäurelösung viermal, mit je 50 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung zweimal und zuletzt mit 50 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Verdampfungsrückstand i5 erhaltene Öl wird durch Behandlung mit n-Hexan zum Kristallisieren gebracht. Es werden auf diese Weise 5,43 g Z-
Pro-NH-C10H2I (70% d.Th.) erhalten; F. 78-80 °C; R® =
0,75.
20
Schritt 2:
L-Prolin -n- decylamin-hemioxalat 5,0 g (12,9 mMol) Z-Pro-NH-C,0H21 und 2,02 g (16 mMol) Oxalsäure-dihydrat werden in 100 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 0,8 g 10%-igem Palladium-Aktivkoh-le-Katalysator versetzt und Wasserstoffgas wird 2 Stunden lang durch das Gemisch geleitet. Nach der Beendigung der Hydrierung wird das Reaktionsgemisch erwärmt, der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Äther verrieben und abfiltriert. Es werden auf diese Weise 3,9 g H-Pro-NH-
C10H2,.(COOH)2 (88% d.Th.) erhalten; F. 152-154 °C; R^
= 0,16.
35
Schritt 3:
L-Leucyl -L- prolin -n- decylamid-hydrochlorid 3,44 g (10 mMol) H-Pro-NH-C10H21.(COOH)2 und 2,0 g (5 mMol) BOC-Leu-OPFP werden in 30 ml DMFA gelöst und die Lösung mit 2,8 ml (20 mMol) Triäthylamin versetzt. Nach 5 Minuten Stehen wird das Reaktionsgemisch eingedampft und das als Rückstand erhaltene Öl in 50 ml n-Hexan gelöst. Die Lösung wird mit je 30 ml N Salzsäurelösung fünfmal, mit je 30 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung 45 dreimal und zuletzt mit 30 ml Wasser einmal ausgeschüttelt und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 10 ml 5 N Salzsäurelösung in Äthylacetat gelöst, die Lösung wird 30 Minuten stehen gelassen und anschliessend eingedampft. Der im Vakuum aufschäumende amorphe Rückstand wird mit n-Hexan verreiben, abfiltriert und im Vakuum, über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. Es werden auf diese Weise 1,05 g H-Leu-Pro-NH-C10H21.HC1 erhalten (60% der auf BOC-Leu-OPFP berechneten theore-
C3)
55 tischen Ausbeute); Ry = 0,17.
Schritt 4:
Benzyloxycarbonyl -L- pyroglutamyl -L- leucyl -L- prolin -n- decylamid
6o 1,03 g (2,55 mMol) H-Leu-Pro-NH-C10H2I .HCl werden in 10 ml DMFA gelöst und die Lösung mit 0,36 ml (2,55 mMol) Triäthylamin und 1,1g (2,55 mMol) Z-Glp-OPFP versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, dann werden weitere 0,36 ml (2,55 mMol) Triäthylamin zugesetzt 65 und nach 20 Minuten weiterem Rühren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit je 10 ml N Salzsäurelösung fünfmal, mit je 10 N Natriumhydrogencarbonatlö-
40
50
15
650 518 12
sung dreimal und zuletzt mit 10 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird unter Äther zum Kristallisieren gebracht und abfiltriert. Es werden auf diese Weise 1,22 g Z-Glp-Leu-Pro-NH-C10H22 (78% d.Th.)
erhalten; F. 108-109 °C; R(^= 0,50; [a]^5 = -74,5° (c = 1,
in Essigsäure).
Analyse für C34H5206N4 (Mol. Gew. 612,82):
berechnet: C 66,64%, H 8,55%, N 9,14%;
gefunden: C 66,43%, H 8,84%, N 9,13%.
Schritt 5:
L-Pyroglutamyl -L- leucyl -L- prolin -n- decylamid
I,22 g (2 mMol) Z-Glp-Leu-Pro-NH-Ci0H2] werden in 30 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 0,2 g 10%-igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator versetzt und Wasserstoffgas wird 30 Minuten lang durch das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft und das als Rückstand erhaltene Öl durch Behandlung mit n-Hexan zum Kristallisieren gebracht. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (0,85 g) wird aus 4 ml Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 0,74 g Glp-Leu-Pro-NH-C10H21
(77% d.Th.) erhalten; F. 140-141 °C; R(^= 0,76; [a]^ =
— 71,3° (c = 1, in Essigsäure).
Aminosäure-Analyse: Glu 0,97 (1,0), Leu 1,00 (1,0), Pro 1,01 (1,0).
Beispiel 14
L-Pyroglutamyl -L- leucyl -L- prolin- (2-dimethylamino-äthyl) -amid Schritt 1:
tert.-Butyloxycarbonyl -L- prolin- (2-dimethylamino-äthyl) -amid
II,43 g (30 mMol) BOC-Pro-OPFP werden in 100 ml Äther gelöst und die Lösung mit 6,54 ml (60 mMol) N,N-Di-methylamino-äthylamin versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten stehen gelassen, dann wird sie mit je 30 ml Wasser dreimal ausgeschüttelt, die wässrigen Phasen werden vereinigt, durch die Zugabe von festern Natriumcarbonat auf pH = 10 eingestellt und mit je 20 ml Äthylacetat viermal extrahiert. Die abgetrennten organischen Phasen werden mit der ursprünglichen organischen Lösung vereinigt, mit 20 ml Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl kristallisiert beim Stehen. Es werden auf diese Weise 6,71 g BOC-Pro-NH-
CH2-CH2-H(CH3)2 (78,5% d.Th.) erhalten; R^ = 0,29.
Schritt 2:
L-Leucyl -L- prolin- (2-dimethylamino-äthyl) -amid-di-hydrochlorid
6,71 g (23,5 mMol) BOC-Pro-NH-CH2-CH2-N(CH3)2 werden mit 30 ml 5 N Salzsäurelösung in Äthylacetat 30 Minuten lang behandelt, dann wird das Gemisch eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird mit 50 ml Chloroform aufgenommen und mit 2,8 ml (20 mMol) Triäthylamin versetzt. Der erhaltenen klaren Lösung werden 6,74 g (17 mMol) BOC-Leu-OPFP zugesetzt und nach einer Stunde Rühren werden weitere 2,8 ml (20 mMol) Triäthylamin tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen und am nächsten Tag eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 50 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch die Zugabe von festem Natriumcarbonat auf 10 eingestellt und das geschützte Dipeptid wird aus der wässrigen Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die abgetrennte Äthyl-acetat-Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird mit 5 N Salzsäurelösung in Äthylacetat eine Stunde lang behandelt, dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Verdampfungsrückstand mit Äther verrieben. Nach dem Abfll-5 trieren wird das amorphe, stark hygroskopische Produkt im Vakuum, über wasserfreiem Natriumhydroxyd getrocknet. Es werden auf diese Weise 4,5 g H-Leu-Pro-NH-CH2-CH2-
N(CH3)2.2HC1 (12,1 mMol) erhalten; R^= 0,05.
10 Schritt 3:
L-Pyroglutamyl -L- leucyl -L- prolin- (2-dimethylamino-äthyl) -amid
2,6 g (7 mMol) H-Leu-Pro-NH-CH2-CH2-N(CH3)2.2HC1 werden in 30 ml DMFA gelöst und die Lösung mit 1,96 ml (14 mMol) Triäthylamin versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zu der Lösung von 3,29 g (7,7 mMol) Z-Glp-OPFP in 10 ml DMFA unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise zugesetzt. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 4 20 Stunden stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft.
Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 50 ml Wasser gelöst, die Lösung mit konz. Salzsäure auf pH - 3 angesäuert und mit je 20 ml Äthylacetat dreimal ausgeschüttelt. Dann 25 wird der pH-Wert der wässrigen Lösung durch die Zugabe von festem Natriumcarbonat auf 10 eingestellt und die alkalisch gemachte Lösung wird mit je 30 ml Äthylacetat fünfmal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 30 Das auf diese Weise erhaltene ölige geschützte Dipeptid (3,05 g; 5,6 mMol) wird in 60 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 5,6 ml N Salzsäure und 0,6 g 10%-igem Palladium-Aktiv-kohle-Katalysator versetzt und Wasserstoffgas wird 30 Minuten lang durch das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren 35 des Katalysators wird das Filtrat eingedampft, das als Rückstand erhaltene Öl wird im Gemisch von 50 ml Chloroform und 20 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Phasen werden getrennt, die Chloroformphase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Ver-40 dampfungsrückstand wird mit n-Hexan verrieben und abfiltriert. Das auf diese Weise erhaltene amorphe rohe Produkt (2,0 g) wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt und die wasserklare Lösung lyophilisiert. Es werden 1,72 g GlpLeu-Pro-NH-CH2-CH2-N(CH3)2 (60% d.Th.)
45 erhalten; R^= 0,06; [a]^ = — 71,7° (c = 1, in Essigsäure).
Aminosäure-Analyse: Glu 1,02 (1,0), Leu 1,00 (1,0), Pro 1,03(1,0).
50
Beispiel 15
L-Pyroglutamyl -L- histidyl -D- pipecolinsäureamid Schritt 1:
Benzyloxycarbonyl -D- pipecolinsäureamid 55 13,15 g (50 mMol) Z-D-Pip-OH [vgl. L. Balâspiri und Mitarb.: Monatsh. Chem. 101,1177 (1970)] werden in 100 ml Äthylacetat gelöst und mit 7,0 ml (50 mMol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird auf — 20 °C abgekühlt und es werden bei dieser Temperatur, unter Rühren 6,5 ml 6o (50 mMol) Chlorkohlensäure-isobutylester tropfenweise zugesetzt. Nach weiteren 15 Minuten Rühren wird bei —10 °C anderthalb Stunden lang Ammoniakgas in das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlags wird das Filtrat mit N Salzsäurelösung, dann mit N Natriumhydrogencarbo-6inatlösung und zuletzt mit Wasser ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther kristallisiert; es werden auf diese Weise 11,5 g
13
650 518
Z-D-Pip-NH2 (88% d.Th.) erhalten; F. 114-115 °C; = 0,50; [a]p = +32,0°(c= 1, in Essigsäure).
Analyse für CI4H1803N2 (Mol. Gew. 262,30):
berechnet: N 10,68%;
gefunden: N 10,63%.
Schritt 2:
D-Pipecolinsäureamid
3,93 g (15 mMol) Z-D-Pip-NH2 werden in 75 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 0,5 g 10%-igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator versetzt und Wasserstoffgas wird eine Stunde lang durch das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft und der Verdampfungsrückstand mit Äther verrieben. Es werden auf diese Weise 1,70 g H-D-Pip-NH2 (90% d.Th.) erhalten;
F. 161-163 °C; R(^= 0,10; [<x]p = +31,0° (c = 1,in
Methanol).
Schritt 3:
Benzyloxycarbonyl -L- glutaminyl -L- histidinhydrazid
71,0 g (0,165 Mol) Z-Gln-His-OMe [vgl. H. Kappeler: Helv. Chim. Acta 44, Alb (1961)] werden in 700 ml DMFA gelöst und die Lösung mit 33,6 ml (0,495 Mol) Hydrazinhy-drat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage stehen gelassen, dann mit 600 ml Äthylacetat verdünnt und über Nacht im Kühlschrank gehalten. Am nächsten Tag wird der Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (71,65 g) wird aus 1800 ml Methanol umkristallisiert. Es werden 55,1 g Z-Gln-
His-N2H3 (78% d.Th.) erhalten; F. 198-200 °C; R(f = 0,28.
Analyse für (Mol. Gew. 431,40):
berechnet: C 52,90%, H 5,84%, N 22,72%;
gefunden: C 52,21 %, H 5,73%, N 22,78%.
Schritt 4:
Benzyloxycarbonyl -L- glutaminyl -L- histidyl -D- pipecolinsäureamid
5,39 g (12,5 mMol) Z-Gln-His-N2H3 werden in 100 ml DMFA aufgeschlämmt und die Suspension mit 4,6 ml (37,5 mMol) 8,1 N Salzsäurelösung in Dioxan versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf — 20 °C abgekühlt und dann bei -15 °C, unter Rühren, tropfenweise mit 1,63 ml (13,7 mMol) tert.-Butylnitrit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -10 °C 20 Minuten gerührt, dann werden tropfenweise 3,5 ml (25 mMol) Triäthylamin, anschliessend die Lösung von 1,57 g (12,5 mMol) H-D-Pip-NH2 und zuletzt noch weitere 1,75 ml (12,5 mMol) Triäthylamin zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei -10 °C noch eine Stunde gerührt, dann über Nacht im Kühlschrank, bei 2 °C stehen gelassen. Am nächsten Tag wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der amorphe Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wird auf eine Silicagel-Säule gebracht und mit dem Lösungsmittelgemisch (2) eluiert. Die reines Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, der Rückstand mit Äther verrieben und abfiltriert. Es werden 2,76 g amorphes
<4)= 0,10.
Z-Gln-His-D-Pip-NH2 (42% d.Th.) erhalten; Ry
Schritt 5:
L-Pyroglutamyl -L- histidyl -D- pipecolinsäureamid 2,63 g (5 mMol) Z-Gln-His-D-Pip-NH2 werden in 50 ml Essigsäure gelöst, die Lösung mit 0,5 g 10%-igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator versetzt und Wasserstoffgas wird eine Stunde lang durch die Lösung geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat auf 60-70 °C erwärmt, 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und 5 dann im Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Dowex-2 Harz im OH-Zyklus behandelt und eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wird auf eine Silicagel-Säule gebracht und mit dem Lösungsmittelgemisch (1) eluiert. Die reines io Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt und die wasserklare Lösung eingedampft. Der amorphe Rückstand wird im Vakuum, über Phosphor-pentoxyd getrocknet. Es werden 704 mg Glp-His-D-
15Pip-NH2 (51% d.Th.) erhalten; R^= 0,10; [a]^ = +16,0°
(c = 1, in Wasser).
Aminosäure-Analyse: Glu 1,03 (1,0), His 1,00 (1,0), Pip •0,96(1,0).
20
Beispiel 16
L-Pyroglutamyl -L- histidyl -L- homoprolinamid Schritt 1:
tert.-Butyloxycarbonyl -L- homoprolinamid 25 2,29 g (10 mMol) BOC-HPro-OH werden in 30 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung mit 1,4 ml (10 mMol) Triäthylamin versetzt und auf -10 °C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 1,3 ml (10 mMol) Chlorkohlensäure-isobutylester tropfenweise zugesetzt. Nach 15 Minuten Rühren wird bei so -10 °C eine halbe Stunde lang Ammoniakgas in das Reaktionsgemisch geleitet, worauf das Gemisch zwei Stunden bei 0° bis 5 °C stehen gelassen wird. Der Niederschlag wird dann abfiltriert, das Filtrat eingedampft und das als Rückstand erhaltene Öl in 30 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 35 je 10 ml N Salzsäurelösung zweimal, dann mit je 10 ml N Natriumhydrogencarbonatlösung ebenfalls zweimal und zuletzt mit 10 ml Wasser einmal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird durch Behandlung mit n-Hexan zum Kristallisieren gebracht. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (1,96 g) wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther umkristallisiert. Es werden 1,78 g BOC-HPro-
(2).
-NH2 (78% d.Th.) erhalten; F. 138-140 °C; Ry = 0,43;
45 [û]q = —24,85° (c = 1, in Essigsäure).
Analyse für CnH20O3N2 (Mol. Gew. 228,29):
berechnet: C 57,87%, H 8,83%, N 12,27%;
gefunden: C 57,60%, H 8,89%, N 12,11%.
50
Schritt 2:
L-Homoprolinamid-hydrochlorid 1,6 g (7 mMol) BOC-HPro-NH2 werden in 10 ml Äthylacetat unter Erwärmung gelöst. Die Lösung wird auf Raum-55 temperato abgekühlt und mit 10 ml 6 N Salzsäurelösung in Äthylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde stehen gelassen, dann mit Äther verdünnt, der erhaltene Niederschlag wird verrieben und abfiltriert. Es werden auf diese Weise 1,05 g H-HPro-NH2.HCl (91 % d.Th.) erhalten;
60
F. 178-180 °C; R®= 0,32; [a]^5 = +26,2° (c = 1, in Methanol).
Schritt 3:
65 Benzyloxycarbonyl -L- glutaminyl -L- histidyl -L- homoprolinamid
5,39 g (12,5 mMol) Z-Gln-His-N2H3 (s. Beispiel 15, Schritt 3) werden in 100 ml DMFA aufgeschlämmt und die
650 518
Suspension mit 4,6 ml (37,5 mMol) 8,1 N Salzsäurelösung in Dioxan versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf - 20 °C abgekühlt und dann bei — 15 ° C, unter Rühren, tropfenweise mit 1,63 ml (13,7 mMol) tert.-Butylnitrit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -10 °C 20 Minuten gerührt, dann mit 3,5 ml (25 mMol) Triäthylamin versetzt. Inzwischen werden 2,07 g (12,5 mMol) H-HPro-NH2.HCl in 10 ml DMFA gelöst und die Lösung mit 1,75 ml (12,5 mMol) Triäthylamin versetzt. Nach Abfiltrieren des Niederschlags wird die erhaltene Lösung bei —10 °C zu der obigen Azidlösung tropfenweise zugesetzt und zuletzt werden noch 1,75 ml (12,5 mMol) Triäthylamin zu dem Gemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend eine Stunde bei —10 °C gerührt und dann über Nacht bei 2 °C stehen gelassen. Am nächsten Tag wird der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der amorphe Rückstand mit Äthylacetat verrieben. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wird auf eine Silicagel-Säule gebracht und mit dem Lösungsmittelgemisch (2) eluiert. Die reines Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und der Verdampfungsrückstand mit Äther verrieben. Es werden 2,35 g Z-Gln-His-
14
HPro-NH2 (36% d.Th.) erhalten; R(^= 0,30.
Schritt 4:
L-Pyroglutamyl -L- histidyl -L- homoprolinamid 2,1 g (4 mMol) Z-Gln-His-HPro-NH2 werden in 40 ml Essigsäure gelöst, die Lösung mit 0,4 g 10%-igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator versetzt und Wasserstoffgas wird eine Stunde lang durch das Gemisch geleitet. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das Filtrat auf 60° bis 70 °C erwärmt, 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und dann im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene rohe Produkt wird auf die im Beispiel 15, Schritt 5 beschriebene Weise mit Ionenaustauscherharz behandelt und auf einer Silicagel-
15 Säule gereinigt. Es werden 618 mg Glp-His-HPro-NH2
(56% d.Th.) erhalten; R^ = 0,08; [a]^5 = -24,0° (c = 1, in Methanol).
Aminosäure-Analyse: Glu 0,97 (1,0), His 1,00 (1,0), HPro 20 0,91 (1,0).
C
Claims (10)
1. Tripeptidamide der allgemeinen Formel I
Glp-X-Y-NH-A (I)
worin
X eine L-Norleucyl-, L-Leucyl-, L-Norvalyl-, D-Leucyl-, L-Prolyl-, L-2-Aminobutyryl-, L-Valyl-, L-Threonyl-, L-Iso-leucyl-, L-2-Aminodecanoyl-, L-Cyclohexylalanyl- oder L-tert.-Butyl-serylgruppe und
Y eine L-Prolylgruppe, oder
X eine L-Histidylgruppe und
Y eine L-Homoprolyl- oder D-Pipecolylgruppe, ferner
A Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlen-stoffatomen, oder eine durch einen Dimethylaminorest substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alk-yl-Teil bedeuten, wenn aber X eine L-Leucylgruppe bedeutet, dann hat A eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung und Gip die L-Pyroglutamylgruppe bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze.
2. L-Pyroglutamyl -L- prolyl -L- prolinamid als Verbindung nach Anspruch 1.
3. L-Pyroglutamyl -L- norleucyl -L- prolinamid als Verbindung nach Anspruch 1.
4. L-Pyroglutamyl -L- norvalyl -L- prolinamid als Verbindung nach Anspruch 1.
5 meinen Formel I, worin Y, A und Gip die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminosäureamid der allgemeinen Formel Y-NH-A mit einem geschützten Azid Z-Gln-His-N3, worin Z eine Benzyloxycarbonylgruppe und Gin die Glutaminylgrappe 10 bedeutet, acyliert und in dem erhaltenen Tripeptidamid nach dem Abspalten der Schutzgruppe Z durch katalytische Hydrierung die Glutaminylgruppe durch Wärmebehandlung zu einer Pyroglutamylgruppe cyclisiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in sein pharmazeutisch an-15 wendbares Salz überführt.
12. Verfahren zur Herstellung von Tripeptidamiden der allgemeinen Formel I, in der Y, A und Gip die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminosäureamid der allgemeinen Formel Y-NH-A
20 mit einem gegebenenfalls geschützten L-Aminosäurerest X N-acyliert und das erhaltene Dipeptid mit L-Glutaminsäure N-acyliert und im erhaltenen Tripeptidamid die Glutaminylgruppe zur Pyroglutamylgruppe cyclisiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in sein pharmazeutisch 25 anwendbares Salz überführt.
Glp-X-Y-NH-A
(I),
worin
Xeine L-Norleucyl-, L-Leucyl-, L-Norvalyl-, D-Leucyl-, L-Prolyl-, L-2-Aminobutyryl-, L-Valyl-, L-Threonyl-, L-Iso-leucyl-, L-2-Aminodecanoyl-, L-Cyclohexylalanyl- oder L-tert.-Butyl-serylgruppe und
Y eine L-Prolylgruppe, oder
X eine L-Histidylgruppe und
Y eine L-Homoprolyl- oder D-Pipecolylgruppe, ferner
A Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder eine durch einen Dimethylaminorest substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alk-yl-Teil bedeuten, wenn aber X eine L-Leucylgruppe bedeutet, dann hat A eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung und Gip die L-Pyroglutamylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Tripeptidamide der allgemeinen Formel I, worin X, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, aus den entsprechenden Aminosäuren oder Aminosäurederivaten aufbaut und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in sein pharmazeutisch anwendbares Salz überführt.
5. L-Pyroglutamyl -L- leucyl -L- prolin-äthylamid als Verbindung nach Anspruch 1.
6. L-Pyroglutamyl -L- histidyl -L- homoprolinamid als Verbindung nach Anspruch 1.
7. L-Pyroglutamyl -L- a-aminobutyryl -L- prolinamid als Verbindung nach Anspruch 1.
8. L-Pyroglutamyl -L- histidyl -D- pipecolinsäureamid als Verbindung nach Anspruch 1.
9. Verfahren zur Herstellung von Tripeptidamiden der allgemeinen Formel I
erhaltene Produkt mit einer Säure in sein pharmazeutisch anwendbares Salz überführt.
11. Verfahren zur Herstellung von an der Stelle von X eine L-Histidylgruppe enthaltenden Tripeptidamiden der allge-
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminosäureamid der allgemeinen Formel Y-NH-A, worin Y und A die im Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem gegebenenfalls geschützten L-Aminosäurerest X N-acyliert und das erhaltene Dipeptid mit L-Pyroglutaminsäure bzw. mit einem geschützten und/oder aktivierten Derivat davon N-acyliert und die gegebenenfalls anwesenden Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls das
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