DE69100128T2

DE69100128T2 - TRH-Derivate, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE69100128T2
Application number: DE91401624T
Authority: DE
Inventors: Yolande Herve; Jean Lepagnol; Bernard Portevin; Georges Remond; Michel Vincent
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1990-06-18
Filing date: 1991-06-18
Publication date: 1994-01-13
Anticipated expiration: 2011-06-19
Also published as: PT98006B; ES2059079T3; EP0462884A1; FR2663336A1; NZ238574A; US5190923A; DE69100128D1; AU631068B2; CA2044736A1; PT98006A; OA09368A; IE912052A1; EP0462884B1; AU7844791A; IE65543B1; DK0462884T3; JPH04253995A; ZA914662B; ATE90688T1; FR2663336B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Peptidderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
Es ist bereits weitgehend bekannt, daß das cholinergische System einen überaus günstigen Einfluß auf Gedächtnisphänomene ausübt, und zwar sowohl auf das Sicheinprägen als auch das Sicherinnern. Es ist weiterhin gut bekannt, daß das noradrenergische System eng verknüpft ist mit den Fähigkeiten der Konzentration und der Aufmerksamkeit. Diese beiden Systeme werden beim Altern des Gehirns fehlerhaft und sind bei akuten oder progressiven degenerativen Erkrankungen, wie der Alzhelmerschen Krankheit und Cerebralgefäßunfällen sehr empfindlich.
Andererseits ist von den natürlichen Peptiden das TRH (Thyrotropin- Releasing-Hormon) dazu in der Lage, die cholinergische Neurotransmission zu erleichtern insbesondere durch Begünstigung der Neuromediator-Synthese, wenn diese in zu geringem Ausmaß erfolgt oder durch Verstärkung des zentralen Effekts eines cholinergischen Agonisten.
Trotzdem bleibt das exogen zugeführte TRH wenig aktiv als Folge seines schnellen Abbaus im Organismus.
Aus diesem Grund wurden analoge Tropeptide beschrieben, die in beträchtlichem Umfang die cholinergischen Effekte des natürlichen Peptids steigern.
Dies trifft beispielsweise für die Tripeptide zu, die in den französischen Patentschriften 2 187 155, 2 287 916, 2 266 515 und 2 345 448 beschrieben sind und bei denen der Pyroglutamylrest durch einen anderen Rest einer heterocyclischen Carbonsäure ersetzt ist und die antikonvulsive und antidepressive Eigenschaften besitzen. Schließlich beschreibt die französische patentschrift 2 585 709 Peptide, bei denen der Prolinamidrest durch eine bicyclische gesättigte Struktur ersetzt ist, und die dazu in der Lage sind, die Synthese von cyclischem AMP im Bereich des Cerebralgewebes zu stimulieren. Diese Derivate haben Jedoch praktisch keine Wirkung, wenn sie auf oralem Wege verabreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben sich als besonders interessant erwiesen durch die Intensität ihrer Eigenschaften bei der Erleichterung der cholinergischen Neurotransmission, da diese Eigenschaften bis zu Dosierungen auftreten, die um den Faktor 50 geringer sind als die von im Vergleich dazu verabreichtem TRH, und aufgrund ihrer deutlich längeren Wirkung. Diese Intensität der Erleichterungswirkung findet sich in gleicher Weise für die noradrenergische Neurotransmission.
So können die Verbindungen der Erfindung die Leistungen des Gedächtnisses und des Erkennens verbessern als Folge der gleichzeitigen cholinergischen und noradrenergischen Erleichterungswirkung. Sie sind daher nützlich zur Behandlung von Störungen des Verhaltens und konstitutiven Störungen, die mit dem Altern verknüpft sind, und degenerativen neuronalen, akuten oder chronischen Erkrankungen, wie beispielsweise der Alzheimer schen Krankheit, Hirngefäßverletzungen Rückgrattraumata oder lateraler amyotrophischer Sklerose.
Die Erflndung betrifft insbesondere neue Derivate mit einer Cycloamidstruktur der allgemeinen Formel (I):
in der:
A zusammen mit dem Stickstoff- und dem Kohlenstoffatom, an die es gebunden ist:
- eine 2-Oxoperhydroazepin-7-yl-gruppe,
- eine 2-Oxoperhydroazocin-8-yl-gruppe,
- eine 2-Oxoperhydroazonin-9-yl-gruppe,
- eine 2-Oxoperhydroazecin-10-yl-gruppe,
- eine 2-Oxo-2,3,4,7-tetrahydrobenzo[e]azepin-7-yl-gruppe,
- eine 2-Oxo-2,3,6,7-tetrahydrobenzo[d]azepin-7-yl-gruppe,
- eine 2-Oxo-2,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]azepin-7-yl-gruppe bedeutet;
B zusammen mit dem Stickstoff- und dem Kohlenstoffatom, an die es gebunden ist, eine polycyclische Struktur bedeutet, die aus den folgenden Strukturen ausgewählt ist:
- 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2,3-ylen,
- 2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2,3-ylen, das gegebenenfalls in der 1- und der 4- Stellung durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Gruppen substituiert ist,
- Perhydrolndol-1,2-ylen,
- Perhydroisoindol-2,3-ylen,
- Indol-1,2-ylen,
- Isoindol-2,3-ylen,
- Perhydrochinol-1,2-ylen,
- Perhydroisochinol-2,3-ylen,
- 1,2,3,4-Tetrahydrochinol-1,2-ylen,
- 1,2,3,4-Tetrahydroisochinol-2,3-ylen,
- Cyclopenta[b]pyrrolidin-1,2-ylen,
- Pyrrolidin-1,2-ylen, das gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist,
- Piperidin-1,2-ylen und
- Thiazolidin-3,4-ylen;
R - ein Wasserstoffatom,
- eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Aminogruppe oder eine Guanidinogruppe substituiert ist,
- eine (Imidazol-4-yl)-methylgruppe, die gegebenenfalls an einem der Stickstoffatome durch eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist,
- eine (Pyrazol-3-yl)-methylgruppe oder
- eine (Pyridin-2-yl)-methylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert ist, bedeutet,
sowie deren Enantlomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
Als pharmazeutisch annehmbare Salze kann man, ohne die Erfindung einzuschränken, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure etc. nennen.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Aminogruppe einer Aminosäure der Formel (II), die man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Trennmethoden in die Isomeren getrennt hat:
in der B die für die Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Schutzgruppe (P), wie der tert.-Butoxycarbonylgruppe (tBOC) oder der Benzyloxycarbonylgruppe (Z), unter Einwirkung eines geeigneten Reagens schützt zur Bildung eines Derivats der Formel (III):
in der B und P die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man bei einer Temperatur zwischen -15 und 0ºC in Gegenwart von Triethylamin mit Chlorameisensäureethylester und dann mit Ammoniak umsetzt zur Bildung eines Derivats der Formel (IV):
in der B und P die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
von dem man die Schutzgruppe mit Hilfe eines geeigneten Verfahrens, beispielsweise durch Einwirkung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dioxan oder Ethylacetat. in dem Fall, da P = tBOC ist, oder durch Hydrieren dann, wenn P = Z ist, abspaltet zur Bildung eines Derivats der Formel (V):
in der B die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welches man gewünschtenfalls mit Hilfe klassischer Trennungsmethoden in die Isomeren trennt, und welches man mit einer zweiten geschützten Aminosäure der Formel (VI):
in der R' ein Wasserstoffatom, eine geradkettlge oder verzeigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Aminogruppe, die beispielsweise durch eine Benzyloxycarbonylgruppe (Z) geschützt ist, oder eine Guanidinogruppe, die ihrerseits beispielsweise durch eine Nitrogruppe geschützt ist, substituiert ist, eine (Imidazol-4-yl)-methylgruppe, die gegebenenfalls an einem der Stickstoffatome durch eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist, eine (Pyrazol-3-yl)-methylgruppe, eine (Pyridin-2-yl)-methylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Aminogruppe, die beispielsweise durch eine Benzyloxycarbonylgruppe geschützt ist, substituiert ist, bedeutet, nach der von W. König und R. Geiger (Ber. 103, 788, 1970) beschriebenen Peptidkupplungstechnik kuppelt unter Bildung eines Derivats der Formel (VII):
in der R' und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode in die Diastereoisomeren oder Enantiomeren auftrennt, von welchen man anschließend durch Einwirkung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan oder Ethylacetat, die Schutzgruppe abspaltet zur Bildung eines Derivats der Formel (VIII):
in der R' und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man mit einer dritten geschützten Aminosäure der Formel (IX):
in der R" einen Succinimidrest bedeutet, nach der von G. Anderson und J. Zimmerman (J.A.C.S. 85, 3039, 1963) beschriebenen Peptidkupplungstechnik kuppelt, so daß man:
- entweder:
ein Derivat der Formel (I) erhält, dann, wenn R von einer geradkettigen oder verzweigten, durch eine geschützte Aminogruppe oder eine geschützte Guanidinogruppe substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder von einer durch eine geschützte Aminogruppe substituierte (Pyridin-2-yl)-methylgruppe verschieden ist,
welches man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode in die Isomeren auftrennt und welches man erforderlichenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt,
- oder:
ein Derivat der Formel (X)
erhält, dann, wenn A und B die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R eine geradkettige oder verzweigte, durch eine geschützte Aminogruppe oder eine geschützte Guanidinogruppe substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder R' eine durch eine geschützte Aminogruppe substituierte (Pyridin-2-yl)-methylgruppe bedeutet,
welches man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode in die Isomeren aufspaltet und von dem man beispielsweise durch katalytlsche Hydrierung die Schutzgruppe abspaltet, so daß man ein Derivat der Formel (I) erhält, das man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode in die Isomeren aufspaltet und das man erforderlichenfalls in ein Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, die sich gegenüber den Derivaten des Standes der Technik in einer sehr stark verbesserten Intensität und bei deutlich niedrigeren Dosierungen zeigen.
So erleichtern die erfindungsgemäßen Derivate in Dosierungen von 0,1 bis 0,3 mg/kg die cholinergische zentrale Neurotransmisslon einerseits durch Wiederherstellung der Aufnahme des Cholins mit hoher Affinität, ein Parameter, der die Synthese von Acetylcholin begrenzt wenn diese experimentell unzureichend geworden ist, und andererseits durch Steigern der zentralen cholinergischen Wirkungen eines Muscarinagonisten.
Selbst in geringen Dosierungen erleichtern diese Derivate die noradrenergische zentrale Neurotransmission, indem sie sich gegen den Verlust der Umdrehreflexe und die Fähigkeiten der Bewußtseinshelligkeit, die durch einen Agonisten α&sub2;, dem Xylazin, verursacht sind, wenden.
Diese doppelte Erleichterung ermöglicht es den erfindungsgemäßen Derivaten, in geringer Dosis das Gedächtnisvermögen und die Fähigkeiten der Aufmerksamkeit und der Motivation zu begünstigen.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmakologisch annehmbaren Säure allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Bindemltteln oder Trägermaterialien enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachet, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Tabletten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele etc.
Die nützliche Dosierng variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Weg der Verabreichung.
Diese kann oral, nasal, rektal oder parenteral erfolgen. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis von 0,05 bis 300 mg bei einer Behandlung mit einer oder drei Verabreichungen während 24 Stunden. Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie Jedoch zu beschränken.
Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen sind die folgenden:
- AZEP für 2-Oxoperhydroazepin-7-carbonyl,
- AZOC für 2-Oxoperhydroazocin-8-carbonyl,
- AZON für 2-Oxoperhydroazonin-9-carbonyl,
- AZEC für 2-Oxoperhydroazecin-10-carbonyl,
- 3-oxoBzAZEP für 3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-carbonyl, dessen Strukturformel die folgende ist:
- 1-oxoBzAZEP für 1-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-3-carbonyl, dessen Strukturformel die folgende ist:
- 2-oxo-BzAZEP für 2-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-4-carbonyl, dessen Strukturformel die folgende ist:
- (Nτ-Me)His für 1-Methylhistidyl, dessen Struktuformel die folgende ist:
- (Nπ-Me)His für 3-Methylhistidyl, dessen Strukturformel die folgende ist:
- His für Histidyl,
- Leu für Leucyl,
- Lys für Lysyl,
- Arg für Arginyl,
- Gly für Glycyl,
- Pyra für (Pyrazol-3-yl)-alanyl,
- AmPyri für (4-Aminopyridin-2-yl)-alanyl,
- ABH für 2-Azabicyclo[2.2.]heptan-3-carbonyl,
- Pro für Prolyl,
- BOC für Butoxycarbonyl,
- Z für Benzyloxycarbonyl,
- ABO für 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonyl,
- PHI für Perhydroindol-2-carbonyl,
- THIQ für 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonyl,
- ThiaPro für 4-Thiaprolyl,
- Lys/z für &epsi;-N-Benzyloxycarbonyl-lysyl,
- Arg/NO&sub2; für N-Nitro-arginyl.

Beispiel 1: AZES-(S)(Nτ-Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;"Isomeres A"

Stufe A: Aktivierter N-Hydroxysuccinimidester von (R,S)-AZEP-OH

Man beschickt einen 500 cm³-Dreihalskolben, der mit einem Thermometer und einem Calciumchloridröhrchen ausgerüstet ist und 150 cm³ wasserfreies Tetrahydrofuran enthält, mit 20 mMol AZEP-OH, welches man durch Verseifen des entsprechenden Ethylesters nach der von E. Perroti et Coll. beschriebenen Methode (Ann. Chim., Rome 56 (11), 1358, 1966) erhalten hat, welchen man seinerseits nach der von C.J. Lu und F.F. Blicke (C.A. 52, 1 1086f) beschriebenen Verfahrensweise erhalten hat.
Man kühlt das Ganze mit Elswasser und gibt dann unter Rühren 20 mMol in 100 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöstes N-Hydroxysuccinimid zu und dann 20 mMol Dlcyclohexylcarbodiimid. Man rührt während 18 Stunden, wobei man das Ganze sich auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Nach dem Abfiltrieren des gebildeten Dicyclohexylharnstoffs erhält man das erwartete Produkt durch Eindampfen des Filtrats.
Ausbeute: 99 %.

Stufe B: (R,S)AZEP-(S)(Nτ.Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;

Unter Anwendung der von G.W. Anderson und J.E. Zimmerman (J.A.C.S. 85, 3039, 1963) beschriebenen Peptidkupplungsmethode setzt man 20 mMol des in der französischen Patentanmeldung 89.08672 beschriebenen (S)(Nτ-Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;-Dihydrochlorids mit 20 mMol der in der Stufe A erhaltenen Verbindung um.
Nach der üblichen Behandlung und Reinigung durch Chromatographie über Kleselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak- Mischung in den Verhältnissen 90/10/1 als Elutionsmittel erhält man das erwartete Produkt.
Ausbeute: 78 %.

Stufe C: AZEP-(S)(Nτ-Me)His(1S,3S,4R) ABH-NH&sub2; "Isomeres A"

Man trennt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Isomerenmischung durch präparative HPLC mit einer Lichroprep RP-18-Säule unter Verwendung einer Wasser/Acetonitril/Essigsäure-Mischung mit dem Mischungsverhältnis von 97,5/2,5/0,1 auf. Die entsprechend ihrem Austreten aus der Säule bezeichneten Isomeren "A" und "B" erhält man in Form der Acetate, die durch Überleiten über Amberlite IRA 93-Harz in die Basen überführt werden und dann eingedampft und gefriergetrocknet werden. Die Isomerenreinheit des erwarteten Produkts wird durch HPLC nachgewiesen.
Drehvermögen: [α]D²&sup0; = -26,8º (c = 1%, Ethanol)
Mikroelementaranalyse:
C% H% N%
Berechnet: 58,59 7,02 19,52
Gefunden: 58,31 7,43 19,49

Beispiel 2: AZEP-(S)(Nτ=Me)His-(1S,32S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres B"

Die Stufen A, B und C sind identisch mit denen von Beispiel 1. Das Isomere "B" erhält man in der Stufe C nach der Elution des Isomeren "A" des Beispiels 1.
Protonen-Kernresonanzspektrum (D&sub2;O):
a δ = 7,5 ppm (1H, s)
b δ = 7,0ppm(1H,s)
c δ = 5,0 ppm (1H, m)
d δ = 4,6ppm(1H,m)
e δ = 4,2 ppm (2H, m)
f δ = 3,6 ppm (3H, s)
g δ = 3,0 ppm (2H, d)
h δ = 2,8 ppm (1H, m)
i δ = 2,4 ppm (2H, m)
j δ = 1,7 ppm (12H, m)

Beispiel 3: AZOC-(S)(Nτ.Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres A"

Stufe A: Aktivierter N-Hydroxysuccinimidester von (R.S)AZOC-OH

Nach der Verfahrensweise der Stufe A des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Ethylesters von AZEP-OH durch den Ethylester von AZOC-OH, den man nach der von C.J. Lu und F.F. Blicke (C.A. 52, 11086f) beschriebenenVerfahrensweise erhalten hat, stellt man das erwartete Produkt her.
Ausbeute: 99 %.

Stufe B: (R,S)AZOC-(S)(Nτ.Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;

Nach der Verfahrensweise von Stufe B des Beispiels 1,jedoch unter Ersatz des aktivierten Esters von (R,S)-AZEP-OH durch den aktivierten Estervon (R,S)AZOC-OH, den man in der vorhergehenden Stufe erhalten hat, gewinnt man das erwartete Produkt.
Ausbeute: 63 %.

Stufe C: AZOC-(S)(Nτ.Me)His-(1S,35,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres A"

Die Methode zur Trennung und Reinigung der Isomeren ist die gleiche wie die in der Stufe C des Beispiels 1 angewandte, wobei es sich versteht, daß die Isomeren "A" und "B" in dieser Weise entsprechend der Reihenfolge des Austretens aus der Säule bezeichnet werden.
Mikroelementaranalyse:
C% H% N%
Berechnet: 59,44 7,26 18,91
Gefunden: 59,38 7,39 18,72

Beispiel 4: AZOC-(S)(Nτ-Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres B"

Die Stufen A, B und C sind identisch mit jenen von Beispiel 3. Die Methode der Reinigung des Isomeren "B", das man nach der Elution des Isomeren "A" erhält, ist die gleiche, wie sie für das Isomere "A" von Beispiel 3 angewandt wurde.
Protonen-Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;):
a δ = 7,27 ppm (1H, s)
b δ = 6,65 ppm (1H, s)
c δ = 4,90 ppm (1H, m)
d δ zwischen 4,6 und 4,0 ppm (3H, m)
e δ = 3,63 ppm (3H, s)
f δ zwischen 3,22 und 2,85 ppm (3H, m)
g δ zwischen 2,45 und 2,20 ppm (2H, m)
h δ zwischen 2,0 und 1,2 ppm (14H, m)

Beispiel 5: (S)AZEP-(S)His-S(Pro-NH&sub2;

Stufe A: (R,S)AZEP-(S)His-(S)Pro-NH&sub2;

Nach der Verfahrensweise der Stufe B von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz von (S)(Nτ-Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;-Dihydrochlorid durch (S)His-(S)Pro- NH&sub2;-Dihydrochlorid erhält man das erwartete Produkt.
Ausbeute: 68 %.

Stufe B: (S)AZEP-(S)His(S)Pro-NH&sub2;

Die Methode der Trennung und der Reinigung der Isomeren ist die gleiche wie die in Stufe C des Beispiels 1 angewandte. Das Elutionslösungsmittel ist eine Wasser/Essigsäure-Mischung in den Mengenverhältnissen 99,8/0,2. Die Verbindung des Beispiels 5 ist die erste, die aus der Säule austritt.
Drehwert: [α]D²0&sup0; = -36,4º (c = 1%, Ethanol)
Protonen-Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;):
a δ = 7,5 ppm (1H, s)
b δ = 6,9 ppm (1H, s)
c δ = 4,6 ppm (1H, m)
d δ = 4,25 ppm (1H, m)
e δ = 4,05 ppm (1H, m)
f δ zwischen 3,6 und 3,2 ppm (2H, m)
g δ zwischen 3,1 und 2,4 ppm (2H, m)
h δ zwischen 2,4 und 1,2 ppm (12H, m)

Beispiel 5a: (S)AZEP-(S)His-(S)Pro-NH&sub2;

Stufe A: (S)AZEP-OH

Man erhält das erwartete Produkt nach der Derivatbildung von (R,S)AZEP- OH durch (S)(-)α-Methyl-benzylamin, Umkristallisationen des Derivats in einer Ethylacetat/Methanol-Mischung (90/10) und anschließende Hydrolyse.
Der Drehwert der nach 5-stündigem Erhitzen des Derivatisierungsprodukts in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure erhaltenen 2-Aminopimelinsäure wird mit jener von 2-Aminopimelinsäure bekannter Konfiguration, die von R. Wade et Coll. (J.A.C.S. 79, 648-652, 1957) beschrieben worden ist, verglichen.
Drehwert der 2-(S)-Aminopimelinsäure:
[α]D²&sup0; = +21,5º (c = 1 %, HC15N)
Man kann daraus ableiten, daß das erhaltene Isomere von AZEP-OH in der S-Konfiguration vorliegt.
Drehwert: [α]D²&sup0; = +9,24º (c = 1 %, Ethanol)

Stufe B: (S)AZEP-(S)His-(S)Pro-NH&sub2;

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise der Stufe A von Beispiel 5, jedoch unter Ersatz von (R,S)AZEP-OH durch das in der vorhergehenden Stufe erhaltene (S)AZEP-OH.
Die physikochemischen Eigenschaften sind jene der Verbindung des Beispiels 5.

Beispiel 6: (R)AZEP-(S)His-(S)Pro-NH&sub2;

Die Stufen A und B sind identisch mit jenen von Beispiel 5. Die Verbindung des Beispiels 6 erhält man nach der Elution der Verbindung des Beispiels 5.
Protonen-Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;):
a δ = 7,5 ppm (1H, s)
b δ = 6,9 ppm (1H, s)
c δ = 4,6 ppm (1H,m)
d δ = 4,25 ppm (1H,m)
e δ = 4,05 ppm (1H,m)
f δ zwischen 3,6 und 3,2 ppm (2H, m)
g δ zwischen 3,1 und 2,4 ppm (2H, m)
h δ zwischen 2,4 und 1,2 ppm (12H, m)

Beispiel 7: AZEP-(S)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres A"

Stufe A: (R,S)AZEP-(S)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;

Nach der Verfahrensweise von Stufe B des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz von (S)(Nτ-Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;-Dihydrochlorid durch (S)His-(1S,3S, 4R)ABH-NH&sub2;-Dihydrochlorid, welches in der französischen Patentanmeldung 89.08672 beschrieben ist, erhält man das erwartete Produkt.
Das zur Trennung der Isomeren verwendete Elutionslösungsmittel ist eine Wasser/Essigsäure-Mischung mit den Mengenverhältnissen 99,8/0,2.
Ausbeute: 64 %.
Protonen-Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;):
a δ = 7,55 ppm (1H, s)
b δ = 6,85 ppm (1H, s)
c δ = 4,8 ppm (1H, m)
d δ = 4,55 ppm (1H,m)
e δ zwischen 4,1 und 3,9 ppm (2H, m)
f δ zwischen 3,1 und 2,6 ppm (3H, m)
g δ zwischen 2,4 und 2,1 ppm (2H, m)
h δ zwischen 1,9 und 1,2 ppm (12H, m)

Beispiel 8: AZEP-(S)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres B"

Die Stufen A und B sind identisch mit jenen des Beispiels 7. Man erhält das Isomere "B" nach der Elution des Isomeren "A" von Beispiel 7.
Mikroelementaranalyse:
C% H% N%
Berechnet: 57,68 6,78 20,18
Gefunden: 57,99 6,57 20,40

Beispiel 9: AZOC-(S)His-(S)Pro-NH&sub2; "Isomeres A"

Nach der Verfahrensweise von Stufe B des Beispiels 3, jedoch unter Ersatz von (S)Nτ-Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;-Dihydrochlorid durch (S)His-(S)Pro- NH&sub2;-Dihydrochlorid erhält man das erwartete Produkt.
Das zur Trennung der Isomeren verwendete Elutionslösungsmittel ist eine Wasser/Essigsäure-Mischung in den Verhältnissen 99,8/0,2.
Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ = 7,55 ppm (1H, s)
b δ = 6,9 ppm (1H, s)
c δ = 4,6 ppm (1H, m)
d δ zwischen 4,4 und 4,1 ppm (2H, m)
e δ zwischen 3,5 und 3,2 ppm (2H, m)
f δ = 2,9 ppm (2H, m)
g δ = 2,05 ppm (2H, m)
h δ zwischen 1,9 und 1,1 ppm (12H, m)

Beispiel 10: AZOC-(S)His-(S)Pro-NH&sub2; "Isomeres B"

Man erhält das Isomere "B" nach der Elution des Isomeren "A" von Beispiel 9.
Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ = 7,55 ppm (1H, s)
b δ = 6,9 ppm (1H, s)
c δ = 4,6 ppm (1H,m)
d δ zwischen 4,4 und 4,1 ppm (2H, m)
e δ zwischen 3,5 und 3,2 ppm (2H, m)
f δ = 2,9 ppm (2H, m)
g δ = 2,05 ppm (2H, m)
h δ zwischen 1,9 und 1,1 ppm (12H, m)

Beispiel 11: AZOC-(S)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres A"

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3, jedoch unter Ersatz von (S)(Nτ-- Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;-Dihydrochlorid durch (S)His-(1S,3S,4R)ABH- NH&sub2;-Dihydrochlorid in Stufe B erhält man das erwartete Produkt. Das zur Trennung der Isomeren verwendete Elutionslösungsmittel ist eine Wasser/Essigsäure-Mischung in den Verhältnissen 99,8/0,2.
Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ = 7,5 ppm (1H, s)
b δ = 6,9 ppm (1H, m)
c δ = 4,8 ppm (1H, m)
d δ = 4,5 ppm (1H, m)
e δ = 4,3 ppm (1H, m)
f δ = 4,05 ppm (1H, m)
g δ zwischen 3,1 und 2,8 ppm (2H, m)
h δ = 2,7 ppm (1H, m)
i δ zwischen 2,45 und 2,1 ppm (2H, m)
j δ zwischen 1,9 und 1,1 ppm (14H, m)

Beispiel 12: AZOC-(S)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres H"

Man erhält das Isomere "B" nach der Elution des Isomeren "A" von Beispiel 11.
Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ = 7,45 ppm (1H, s)
b δ = 6,8 ppm (1H, s)
c δ = 4,8 ppm (1H, m)
d δ = 4,5 ppm (1H, m)
e δ = 4,3 ppm (1H, m)
f δ = 4,00 ppm (1H, m)
g δ zwischen 3,1 und 2,7 ppm (2H, m)
h δ = 2,65 ppm (1H, m)
i δ zwischen 2,45 und 2,1 ppm (2H, m)
j δ zwischen 1,8 und 1,1 ppm (14H, m)

Beispiel 13: AZEP-(S)(Nτ-Me)His-(S)pro-NH&sub2; "Isomeres A"

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des (S)(Nτ-- Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;-Dihydrochlorids durch (S)(Nτ-Me)His-(S)Pro-NH&sub2;- Dihydrochlorid in Stufe B erhält man das erwartete Produkt.
(Elutionslösungsmittel: Wasser/Essigsäure: 99,8/0,2).
Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ = 7,5 ppm (1H, s)
b δ = 6,9 ppm (1H, s)
c δ zwischen 4,7 und 4,5 ppm (1H, m)
d δ zwischen 4,25 und 4,1 ppm (1H, m)
e δ zwischen 4,1 und 3,9 ppm (1H, m)
f δ = 3,6 ppm (3H, s)
g δ zwischen 3,5 und 3,2 ppm (2H, m)
h δ zwischen 3,0 und 2,7 ppm (2H, m)
i δ zwischen 2,45 und 2,1 ppm (2H, m)
j δ zwischen 2,1 und 1,3 ppm (10H, m)

Beispiel 14: AZEP-(S)(Nτ-Me)His-(S)pro-NH&sub2; "Isomeres β"

Man erhält das Isomere "B" nach der Elution des Isomeren "A" von Beispiel 13.
Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ = 7,5 ppm (1H, s)
b δ = 6,9 ppm (1H, s)
c δ zwischen 4,8 und 4,5 ppm (1H, m)
d δ zwischen 4,30 und 4,15 ppm (1H, m)
e δ zwischen 4,0 und 3,9 ppm (1H, m)
f δ = 3,6 ppm (3H, m)
g δ zwischen 3,4 und 3,2 ppm (2H, m)
h δ zwischen 3,0 und 2,6 ppm (2H, m)
i δ zwischen 2,40 und 2,2 ppm (2H, m)
j δ zwischen 2,1 und 1,3 ppm (10H, m)

Beispiel 15: AZEP-(S)(Nπ-Me)His-(S)Pro-NH&sub2; "Isomeres A"

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des (S)(Nτ-- Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;-Dihydrochlorids durch (S)(Nπ-Me)His-(S)Pro-NH&sub2; Dihydrochlorid in Stufe B erhält man das erwartete Produkt.
Ausbeute : 84%.
Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ = 7,5 ppm (1H, s)
b δ = 6,5 ppm (1H, s)
c δ = 4,85 ppm (1H, m)
d δ = 4,25 ppm (1H, m)
e δ = 3,95 ppm (1H, m)
f δ = 3,6 ppm (5H, m)
g δ zwischen 3,0 und 2,6 ppm (2H, m)
h δ = 2,3 ppm (2H, m)
i δ zwischen 1,9 und 1,2 ppm (10H, m)

Beispiel 16: AZEP-(S)(Nπ-Me)His-(S)Pro-NH&sub2; "Isomeres β"

Man erhält das Isomere "B" nach der Elution des Isomeren "A" von Beispiel 15.
Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ = 7,5 ppm (1H, s)
b δ = 6,5 ppm (1H, s)
c δ = 4,85 ppm (1H, m)
d δ = 4,25 ppm (1H, m)
e δ = 3,95 ppm (1H, m)
f δ = 3,6 ppm (5H, m)
g δ zwischen 3,0 und 2,6 ppm (2H, m)
h δ = 2,3 ppm (2H, m)
i δ zwischen 1,9 und 1,2 ppm (10H, m)

Beispiel 17: AZEP-(S)Leu-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres A"

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des (S)(Nτ-- Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;-Dlhydrochlorids durch (S)Leu-(1S,3S,4R)ABH- NH&sub2;-Hydrochlorid, welches in der französischen Patentanmeldung 89.08672 beschrieben ist, in der Stufe B erhält man das erwartete Produkt.
Das zur Trennung der Isomeren verwendete Elutionslösungsmittel ist eine Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung in den Verhältnissen 90/ 10/ 0,5.
Ausbeute: 87 %.
Mlkroelementaranalyse:
C% H% N%
Berechnet: 61,20 8,22 14,27
Gefunden: 61,66 7,99 14,14

Beispiel 18: AZEP-(SS)Leu-(1S,3S,4R)AHH-NH&sub2; "Isomeres B"

Man erhält das Isomere "B" nach der Elution des Isomeren "A" von Beispiel 17.
Mikroelementaranalyse:
C% H% N%
Berechnet: 61,20 8,22 14,27
Gefunden: 61,39 8,01 14,30

Beispiel 19: AZEP-(S)Leu-(S)Pro-NB&sub2; "Isomeres A"

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des (S)(Nτ-- Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;-Dihydrochlorids durch (S)Leu-(S)Pro-NH&sub2;-Hydrochlorid erhält man das erwartete Produkt.
Das zur Trennung der Isomeren verwendete Elutionslösungsmittel ist eine Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung in den Verhältnissen 90/ 10/ 0,5.
Ausbeute: 91 %.
Mikroelementaranalyse:
C% H% N%
Berechnet: 59,00 8,25 15,29
Gefunden: 59,14 8,50 15,11

Beispiel 20: AZEP-(S)Leu-(S)Pro-NH&sub2; "Isomeres B"

Man erhält das Isomere "B" nach der Elution des Isomeren "A" von Beispiel 19.
Mikroelementaranalyse:
C% H% N%
Berechnet: 59,00 8,25 15,29
Gefunden: 59,33 8,35 14,79

Beispiel 21: AZEP-(S)Lys-(S)Pro-NH&sub2; "Isomeres A"

Stufe A: AZEP-(S)Lys/z-(A)Pro-NH&sub2; "Isomeres A"

Nach der Verfahrensweise von Stufe B des Beispiels 1,jedoch unter Ersatz von (S)(Nτ-Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;-Dihydrochlorid durch (S)Lys/z-(S)Pro- NH&sub2;-Trifluoracetat erhält man das erwartete Produkt.
Das zur Trennung der Isomeren verwendete Elutionslösungsmittel ist eine Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung in den Verhältnissen 90/ 10/ 0,5.
Ausbeute: 77 %.

Stufe B: AZEP-(S)Lys-(S)Pro-NH&sub2; "Isomeres A"

Man bewirkt die Abspaltung der Schutzgruppe derin der Stufe A erhaltenen Verbindung durch Hydrogenolyse in Ethanol in Gegenwart von Palladiumauf-Kohlenstoff. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Verdampfen des Ethanols erhält man das erwartete Produkt durch Auflösen in Wasser und Gefriertrocknen.
1 Mikroelementaranalyse:
C% H% N%
Berechnet: 56,67 8,19 18,36
Gefunden: 56,26 7,89 17,95

Beispiel 22: AZEP-(S)Lys-(S)Pro-NH&sub2; "Isomeres B"

Man erhält das Isomere "B" nach der Elution des Isomeren "A" von Beispiel 21.
Mikroelementaranalyse:
C % H % N %
Berechnet: 56,67 8,19 18,36
Gefunden: 56,12 8,27 17,90

Beispiel 23: AZEP-(S)Lys-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres A"

Stufe A: BOC(S)Lys/z-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;

Unter Anwendung der von W. König und R. Geiger (Ber. 103, 788, 1970) beschriebenen Peptidkupplungsmethode und Dimethylformamid als Lösungsmittel erhält man ausgehend von BOC(S)Lys/z und (1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; das erwartete Produkt nach der Reinigung über Kieselgel (Elutionslösungsmittel: Dichlormethan/Methanol: 97/3).
Ausbeute: 84 %.

Stufe B: (S)Lys/z-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;-Hydrochlorid

Man spaltet die Schutzgruppe der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 4N Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat im Verlaufe von 1 Stunde bei 0ºC und dann während 18 Stunden bei Raumtemperatur ab.
Das erwartete Produkt wird durch Abfiltrieren des Niederschlags, Waschen mit Ether und Trocknen erhalten.
Ausbeute: 90 %. Stufe C: AZEP-(S)Lys/z-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres A" Nach der Verfahrensweise von Stufe A des Beispiels 21, jedoch unter Ersatz des (S)Lys/z-(S)Pro-NH&sub2;-Trifluoracetats durch das in der vorhergehenden Stufe erhaltene (S)Lys/z-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;-Hydrochlorid erhält man das erwartete Produkt.

Stufe D: AZEP-(S)Lys-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres A"

Die Methode der Abspaltung der Schutzgruppe ist die gleiche, wie die in Stufe B von Beispiel 21 angewandt. Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;)
a δ zwischen 4,6 und 4,4 ppm (2H, m)
b δ zwischen 4,2 und 4,1 ppm (2H, s)
c δ zwischen 3,0 und 2,5 ppm (2H, m)
d δ = 2,6 ppm (1H, m)
e δ zwischen 2,4 und 2,2 ppm (2H, m)
f δ zwischen 2,0 und 1,2 ppm (18H, m)

Beispiel 24: AZEP-(S)Lys-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres B"

Man erhält das Isomere "B" durch Abspalten der Schutzgruppe des Isomeren B, welches in der Stufe C des Beispiels 23 nach dem Isomeren "A" eluiert wird. Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ zwischen 4,6 und 4,4 ppm (2H, m)
b δ zwischen 4,2 und 4,1 ppm (2H. m)
c δ zwischen 3,0 und 2,5 ppm (2H, m)
d δ = 2,6 ppm (1H, m)
e δ zwischen 2,4 und 2,2 ppm (2H, m)
f δ zwischen 2,0 und 1,2 ppm (18H, m)

Beispiel 25: AZEP-(S)Arg-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres A"

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 23,jedoch unter Ersatz von BOC(S) Lys/z durch (BOC(S)Arg/NO&sub2; in Stufe A und durch Abspalten der Schutzgruppe derArginylgruppe vor der Trennung der Isomeren "A" und "B" erhält man das erwartete Produkt. Das zur Trennung der Isomeren verwendete Lösungsmittel ist eine Essigsäure/Wasser-Mischung: 2/1000. Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ zwischen 4,6 und 4,4 ppm (2H, m)
b δ zwischen 4,15 und 4,00 ppm (2H, m)
c δ = 2,65 ppm (1H. m)
d δ = 3,05 ppm (2H, m)
e δ zwischen 2,5 und 2,1 ppm (2H, m)
f δ zwischen 2,0 und 1,3 ppm (16H, m)

Beispiel 26: AZEP-(S)Arg-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres B"

Man erhält das Isomere "B" nach der Elution des Isomeren "A" von Beispiel 25. Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ zwischen 4,6 und 4,4 ppm (2H, m)
b δ zwischen 4,15 und 4,00 ppm (2H, m)
c δ = 2,65 ppm (1H, m)
d δ = 3,05 ppm (2H, m)
e δ zwischen 2,5 und 2,1 ppm (2H, m)
f δ zwischen 2,0 und 1,3 ppm (16H, m)

Beispiel 27: AZEP-Gly-(1S,3S,4R)ABH.NH&sub2; "Isomeres A"

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 23 (Stufen A, B, C), jedoch durch Ersatz von BOC(S)Lys/z durch BOC-Gly in der Stufe A erhält man das erwartete Produkt. Das zur Trennung der Isomeren verwendete Lösungsmittel ist eine Wasser/Acetonitril/Diethylamin-Mischung: 97/3/0,05. Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ =4,35 ppm (1H, m)
b δ zwischen 4,2 und 4,1 ppm (2H, m)
c δ zwischen 4,2 und 3,9 ppm (2H, Syste. AB)
d δ zwischen 2,8 und 2,6 ppm (1H, m)
e δ zwischen 2,5 und 2,2 ppm (2H, m)
f δ zwischen 2,0 und 1,0 ppm (12H, m)

Beispiel 28: AZEP-Gly-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres B"

Man erhält das Isomere "B" nach der Elution des Isomeren "A" von Beispiel 27. Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ = 4,35 ppm (1H, m)
b δ zwischen 4,2 und 4,1 ppm (2H, m)
c δ zwischen 4,2 und 3,9 ppm (2H, Syst. AB)
d δ zwischen 2,8 und 2,6 ppm (1H, m)
e δ zwischen 2,5 und 2,2 ppm (2H, m)
f δ zwischen 2,0 und 1,0 ppm (12H, m)

Beispiel 29: 3-oxoBzAZEP-(S)(Nτ-Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres A"

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des in der Stufe A verwendeten Ethylesters von (R,S)AZEP-OH durch den Methylester von (R,S)3-oxoBzAZEP-OH, den man nach der in Stufe A beschriebenen Methode ausgehend von Methoxy-1-carbonyl-β-tetralon welches von M. Plieninger et Coll. (Chem. Ber. 108, 3286, 1975) beschrieben worden ist, erhalten hat, gewinnt man das erwartete Produkt. Protonen-Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;):
a δ = 7,4 ppm (1H, s)
b δ = 7,2 ppm (4H, m)
c δ = 6,85 ppm (1H, s)
d δ = 5,05 ppm (1H, d)
e δ = 4,8 ppm (1H, m)
f δ zwischen 4,55 und 3,95 ppm (2H, m)
g δ = 3,55 ppm (3H, s)
h δ zwischen 3,0 und 2,5 ppm (7H, m)
i δ zwischen 1,6 und 1,4 ppm (6H, m)

Beispiel 30: 3-oxoBzAZEP-(S)(Nτ-Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres B"

Man erhält das Isomere "B" nach der Elution des Isomeren "A" von Beispiel 29. Protonen-Kernresonanzspektrum (CDCl&sub3;):
a δ zwischen 7,4 und 7,2 ppm (5H, m)
b δ = 6,5 ppm (1H, s)
c δ = 5,0 ppm (1H, d)
d δ zwischen 4,80 und 4,55 ppm (2H, m)
e δ = 3,95 ppm (1H, d)
f δ = 3,45 ppm (3H, s)
g δ zwischen 3,1 und 2,4 ppm (7H, m)
h δ zwischen 1,8 und 1,4 ppm (6H, m)

Beispiel 31: AZEP-Pyra-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;, "Isomeres A"

Stufe A: NαNPyr-DiBoc(R,S) Pyra-OH

Man gibt 43 mMol (R,S)Pyra-OH, welches von R.G. Jones (J.A.C.S., 71, 3994-4000, 1949) beschrieben worden ist, zu 100 ml Dioxan und 86 ml 1N Natriumhydroxid. Nach dem Abkühlen auf zwischen 0 und 5ºC gibt man im Verlaufe von 30 Minuten 18,8g Di-tert. -butyldicarbonat in 50 ml Dioxan zu. Man rührt während weiterer 20 Stunden bei Raumtemperatur. Dann neutralisiert man das Ganze durch Zugabe von 86 ml 1N Chlorwasserstoffsäure und bringt zurTrockne. Man nimmt den Rückstand mit Ethanol auf. Nach dem Abfiltrieren des Natriumchlorids und dem Verdampfen des Ethanols nimmt den Rückstand schließlich mit 150 ml Isopropyloxid auf. Nach dem Abfiltrieren und dem Eindampfen erhält man das erwartete Produkt.
Ausbeute: 98 %.

Stufe B: NαNPyrDiBoc-Pyra-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;, "Isomeres α"

Unter Anwendung der von W. König und R. Geiger (Chem. Ber. 103, 2034, 1970) beschriebenen Peptidkupplungsmethode setzt man das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt mit (1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; um.
Man trennt die Isomeren α und β durch Chromatographie über Kieselgel.

Stufe C: Pyra-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;, Dihydrochlorid "Isomeres α"

Man löst das in der Stufe B erhaltene Produkt in Dioxan, in das man dann während 30 Minuten einen Chlorwasserstoffstrom einleitet. Man rührt das Ganze während 20 Stunden und erhält das erwartete Produkt durch Filtration, welches dann mit Dioxan gewaschen und getrocknet wird.
Ausbeute: 100 %.

Stufe D: (R,S)AZEP-Pyra-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomeres α"

Nach der Verfahrensweise von Stufe B des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des (S)(Nτ-Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;-Dihydrochlorids durch das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt erhält man das erwartete Produkt.
Ausbeute: 68 %.

Stufe E: AZEP-Pyra-(1S,3S,4R)ABH-NR&sub2;, "Isomeres A"

Man trennt die in der Stufe D erhaltene Isomerenmischung durch präparative Flüssigchromatographie über Siliciumdioxid C&sub1;&sub8; unter Verwendung einer Wasser/Acetonitril/Esslgsäure-Mischung: 95/5/0,1. Die in der Reihenfolge ihres Austretens aus der Säule bezeichneten Isomeren "A" und "B" erhält man in Form der Acetate, die durch Überführen über Amberlite IRA 93-Harz in die Basen umgewandelt und dann eingedampft und gefriergetrocknet werden. Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ = 7,5 ppm (1H, d)
b δ = 6,1 ppm (1H, d)
c δ = 4,8 ppm (1H, m)
d δ = 4,6 ppm (1H, m)
e δ zwischen 4,1 und 3,9 ppm (2H, m)
f δ zwischen 3,2 und 2,7 ppm (2H, m)
g δ = 2,65 ppm (1H, m)
h δ zwischen 2,4 und 1,3 ppm (14H, m)

Beispiel 32: AZEP-Pyra-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;, "Isomeres B"

Die Stufen A, B, C, D und E sind identisch mitjenen des Beispiels 31. Man erhält das Isomere "B" in der Stufe E nach der Elution des Isomeren "A" von Beispiel 31.
Mikroelementaranalyse:
C% NH% N%
Berechnet: 57,68 6,78 20,18
Befunden: 57,54 6,61 19,91

Beispiel 33: AZEP-Pyra-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;, "Isomeres C"

Die Stufen A, B, C, D und E sind identisch mitjenen des Beispiels 31, wobei man jedoch in der Stufe C anstelle des Isomeren "α" das Isomere "β" von DiBoc- Pyra-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; verwendet.
Mikroelementaranalyse:
C% H% N%
Berechnet: 57,68 6,78 20,18
Gefunden: 58,05 6,68 19,93

Beispiel 34: AZEP-Pyra-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;, "Isomeres D"

Die Stufen A, B, C, D und E sind identisch mit jenen von Beispiel 33. Man erhält das Isomere "D" in der Stufe E nach der Elution des Isomeren "C" von Beispiel 33.
Mikroelementaranalyse:
C% H% N%
Berechnet: 57,68 6,78 20,18
Gefunden: 58,00 6,58 20,23

Beispiele 35 bis 38: AZEP-Ampyri-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;, "Isomere A, B, C und D"

Beispiel 39: 1-oxoBzAZEP-(S)(Nτ-Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;, "Isomeres A"

Nach derVerfahrensweise des Beispiels 1,jedoch unter Ersatz des Ethylesters von (R,S)AZEP-OH durch den Ethylester von (R,S) 1-oxoBzAZEP-OH in der Stufe A, den man ausgehend von 2-Carboxy-α-tetralon, welche von I. Ugi et Coll. (Ann. 641, 63-70, 1961) beschrieben worden ist, erhalten hat, erhält man das erwartete Produkt nach der Trennung der Isomeren durch Flüssigchromatographie (Siliciumdloxidsäule C&sub1;&sub8;, Elutionslösungsmittel: Wasser/Acetonitril/Diethylamin: 90/ 10/0,5). Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ = 7,5 und 7,2 ppm (5H, m)
b δ = 6,8 ppm (1H, s)
c δ zwischen 4,75 und 4,6 ppm (1H, m)
d δ = 4,5 ppm (1H, m)
e δ = 3,9 ppm (1H, m)
f δ zwischen 3,8 und 3,6 ppm (1H, m)
g δ = 3,55 ppm (3H, s)
h δ zwischen 3,0 und 2,4 ppm (5H, m)
i δ zwischen 2,3 und 1,8 ppm (2H, m)
j δ zwischen 1,7 und 1,3 ppm (6H, m)

Beispiel 40: 1-oxoBzAZEP-(S)(Nτ-Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2;, "Isomeres B"

Man erhält das Isomere "B" nach der Elution des Isomeren "A" von Beispiel 39.
Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ = 7,5 und 7,2 ppm (5H, m)
b δ = 6,8 ppm (1H, s)
c δ zwischen 4,75 und 4,6 ppm (1H, m)
d δ = 4,5 ppm (1H, m)
e δ = 3,9 ppm (1H, m)
f δ zwischen 3,8 und 3,6 ppm (1H, m)
g δ = 3,55 ppm (3H, s)
h δ zwischen 3,0 und 2,4 ppm (5H, m)
i δ zwischen 2,3 und 1,8 ppm (2H, m)
j δ zwischen 1,7 und 1,3 ppm (6H, m)

Beispiele 41 und 42: 2-oxoHzAZEP-(S)(Nτ-Me)His-(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomere A und B"

Beispiele 43 und 44: AZON-(S)(Nτ-Me)His(1s,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomere A und B"

Beispiele 45 und 46: AZEC-(S)(Nτ-Me)His(1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; "Isomere A und B"

Beispiel 47: AZEP-(S)(Nτ-Me)His(S)ABO-NH&sub2;, "Isomeres A"

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz von (1S,35,4R)ABH-NH&sub2; durch (S)ABO-NH&sub2;.
Die Isomeren "A" und "B" werden durch Flüssigkeltschromatographie (Siliciumdioxidsäule C&sub1;&sub8;, Elutionsmittel: Wasser/Methanol/Diethylamin: 80/20/ 0,1) getrennt. Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ = 7,5 (1H, s)
b δ = 6,9 ppm (1H, s)
c δ = 4,85 (1H, m)
d δ = 4,05 ppm (2H, m)
e δ = 3,8 ppm (1H, m)
f δ = 3,6 ppm (3H, s)
i δ zwischen 3,0 und 2,6 ppm (2H, m)
h δ zwischen 2,4 und 2,1 ppm (3H, m)
i δ zwischen 2,0 und 1,3 ppm (1H, m)

Beispiel 45: AZEP-(S)(Nτ-Me)His-(S)ABO-NH&sub2;, "Isomeres B"

Man erhält das Isomere "B" nach der Elution des Isomeren "A" von Beispiel 47. Protonen-Kernresonanzspektrum (DMSOd&sub6;):
a δ = 7,5 ppm (1H, s)
b δ = 6,9 ppm (1H, s)
c δ = 4,85 ppm (1H, m)
d δ = 4,05 ppm (2H, m)
e δ = 3,8 ppm (1H, m)
f δ = 3,6 ppm (3H, s)
g δ zwischen 3,0 und 2,6 ppm (2H, m)
h δ zwischen 2,4 und 2,1 ppm (3H, m)
i δ zwischen 2,0 und 1,3 ppm (1H, m)

Beispiel 49: AZEP-(S)(Nτ-Me)His-(2S,3aS,7aS)PHI-NH&sub2;, "Isomeres A"

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz von (1S,3S,4R)ABH-NH&sub2; durch (2S,3aS,7aS)PHI-NH&sub2;.
Man trennt die Isomeren "A" und "B" durch Flüssigkeitschromatographie (Siliciumdioxidsäule C&sub1;&sub8;, Elutionsmittel: wasser/Acetonitril/Essigsäure: 97,5/2,5/0,1).
Mikroelementaranalyse:
C% H% N%
Berechnet: 60,24 7,47 18,33
Gefunden: 60,66 7,33 18,06

Beispiel 50: AZEP-(S)Nτ-Me)His-(2S,3aS,7aS)PHI-NH&sub2;, "Isomeres B"

Man erhält das Isomere "B" nach der Elution des Isomeren "A" von Beispiel 49.
Mikroelementaranalyse:
C% H% N%
Berechnet: 60,24 7,47 18,33
Gefunden: 60,34 7,17 17,91

Beispiel 51: AZEP-(S)(Nτ-Me)His-THIQ-NH&sub2;

Beispiel 52: AZEP-(S)(Nτ-Me)His-ThiaPro-NH&sub2;

Pharmakologische Untersuchung der Derivate der Erfindung

Beispiel 53: Cholinergischer Mangel durch Barbitur-Narkose bei Mäusen

Bei der Maus bewirkt die Narkose mit Pentobarbital (60 mg/kg i.p.) im Hypocampus einen sehr deutlichen (-70%) und reproduzierbaren Mangel der Natrium-abhängigen Aufnahme von Cholin (HACU). Die Verminderung dieses Faktors, der die Acetylcholin-Synthese begrenzt bezeugt die Inhibierung der cholinergischen Neurotransmlssion, eines Systems, das eng in die Gedächtnisfunktionen eingreift.
Wenn man TRH gleichzeitig mit Pentobarbital verabreicht, verhindert dieses eine Absenkung des HACU (10 mg/kg i.p.: -35%), was nicht mehr der Fall ist, wenn man es 30 Minuten vor dem Pentobarbital gibt (10 mg/kg i.p.: -1,9%; 30 mg/kg i.p.: +4,8%). Im Gegensatz dazu verhindern die erfindungsgemäßen Verbindungen in sehr signifikanter Weise eine Absenkung des HACU, selbst wenn sie auf intraperitonealem Wege 30 Minuten vor dem Auslösen der Narkose verabreicht werden.
Verbindung von Beispiel 1: (3 mg/kg): -61,1 %
(1 mg/kg): -25,5%
Verbindung von Beispiel 5: (0,3 mg/kg): -31,1 %
Verbindung von Beispiel 10: (1 mg/kg): -50,8%

Beispiel 54: Durch Oxotremorin an der Maus verursachter Tremor

Wenn man Oxotremorin, ein nlchtselektlver M&sub1;-M&sub2;-Muscarinagonist, in einer Dosis von 0,5 mg/kg auf intraperitonealem Wege verabreicht, so verursacht es cholinergische Symptome zentralen Ursprungs, wie Tremor oder Muskelzucken. Bei den Kontrolltieren beobachtet man die maximale tremorigene Wirkung nach 15 Minuten, wobei diese Wirkung im Verlaufe von 45 bis 60 Minuten vollständig verschwindet.
Die Verabreichung von TRH (10 mg/kg i.p.) 30 Minuten vor derjenigen von Oxotremorin potentialisiert den Tremor (+50 %) auf dem Höhepunkt seiner Intensität (15 Minuten), verlängert ihn jedoch nur sehr wenig (15 Minuten: +20%). Die minimale aktive Dosis beträgt 5 mg/kg.
Bei diesen Bedingungen üben die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls den gleichen potenzierenden Effekt,jedoch bei minimalen aktiven Dosierungen, die sehr viel geringer sind, wobei dieser Effekt noch 90 Minuten nach der Injektion von Oxotremorin anhält. Beispielsweise sind die minimalen aktiven Dosierungen die folgenden:
Verbindung von Beispiel 1: 0,3 mg/kg
Verbindung von Beispiel 5: 0,1 mg/kg
Wenn das Zeitintervall zwischen der Verabreichung des zu untersuchenden Produkts und von Oxotremorin verlängert wird, potenziert TRH den an seinem Höhepunkt gemessenen Tremor nicht mehr, wenn es 60 Minuten vor dem Muscarinagonistenverabreicht wird, während die erfindungsgemäßen Derivate selbst dann wirksam bleiben, wenn sie 150 Minuten zuvor verabreicht worden sind.

Beispiel 55: Inhibierung des Umdrehreflexes durch Xylazin an der Ratte

Die Verabreichung eines zentralen α2-Agonisten, nämlich Xylazin, an die Ratte, führt zu einem Verlust des Umdrehreflexes der Tiere. Dieser Effekt wird durch Yohimbin antagonisiert (α2-Antagonist) und durch Mittel, die die Noradrenalinfreisetzung erleichtern.
TRH antagonisiert die Wirkung von Xylazin, wobei die wirksame Dosis 50 in der Nähe von 10 mg/kg i.p. liegt. Bei den gleichen Bedingungen betragen die DE&sub5;&sub0;-Werte der Verbindungen der Beispiele 1 bzw. 5 0, 1 bzw. 0,3 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Derivate erleichtern somit die noradrenergische Neurotransmission, wenn diese zuvor inhibiert worden ist.

Pharmazeutische Zubereitung

Beispiel 56:

Zubereitung für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einer Dosis von 10 mg der Verbindung des Beispiels 1:
Verbindung von Beispiel 1 10 g
Hydroxypropylcellulose 2g
Weizenstärke 10 g
Lactose 100 g
Magneslumstearat 3g
Talkum 3g

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

in der:

A zusammen mit dem Stickstoff- und dem Kohlenstoffatom, an die es gebunden ist:

- eine 2-Oxoperhydroazepin-7-yl-gruppe,

- eine 2-Oxoperhydroazocin-8-yl-gruppe,

- eine 2-Oxoperhydroazonin-9-yl-gruppe,

- eine 2-Oxoperhydroazecin-10-yl-gruppe,

- eine 2-Oxo-2,3,4,7-tetrahydrobenzo[e]azepin-7-yl-gruppe,

- eine 2-Oxo-2,3,6,7-tetrahydrobenzo[djazepin-7-yl-gruppe,

- eine 2-Oxo-2,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]azepin-7-yl-gruppe,

bedeutet;

B zusammen mit dem Stickstoff- und dem Kohlenstoffatom, an die es gebunden ist, eine polycyclische Struktur bedeutet, die aus den folgenden Strukturen ausgewählt ist:

- 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2,3-ylen,

- 2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2,3-ylen das gegebenenfalls in der 1- und der 4- Stellung durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Gruppen substituiert ist,

- Perhydroindol-1,2-ylen,

- Perhydroisoindol-2,3-ylen,

- Indol-1,2-ylen,

- Isoindol-2,3-ylen,

- Perhydrochinol-1,2-ylen,

- Perhydroisochinol-2,3-ylen,

- 1,2,3,4-Tetrahydroisochinol-2,3-ylen,

- Cyclopenta[b]pyrrolidin-1,2-ylen,

- Pyrrolidin-1,2-ylen, das gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist,

- Piperidin-1,2-ylen und

- Thiazolidin-3,4-ylen;

R - ein Wasserstoffatom,

- eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Aminogruppe oder eine Guanidinogruppe substitulert ist,

- eine (Imidazol-4-yl)-methylgruppe, die gegebenenfalls an einem der Stickstoffatome durch eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist,

- eine (Pyrazol-3-yl)-methylgruppe oder

- eine (Pyridin-2-yl)-methylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert ist, bedeutet,

sowie deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A zusammen mit dem Stickstoffund dem Kohlenstoffatom, an die es gebunden ist, einen 2-Oxoperhydroazepin- 7-yl-Zyklus bedeutet, sowie deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen B zusammen mit dem Stickstoff- und dem Kohlenstoffatom, an die es gebunden ist, einen 2-Azabicyclo- [2.2.1]hept-2,3-ylen-Zyklus bildet, sowie deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutlsch annehmbaren Säure.

4. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 2 und 3, nämlich AZEP-(Nτ-Me)-His- ABH-NH&sub2;, dessen Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, worin AZEP für den 7-Carbonyl-perhydroazepin-2-on-Rest, (Nτ-Me)-His für den 1-Methylhistidylrest und ABH für den 2-Aza-3-carbonylbicyclo[2.2.1]heptan-Rest stehen.

5. Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2, nämlich AZEP-(S)-His-(S)- Pro-NH&sub2;, dessen Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie dessenAdditionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, worin AZEP für den 7-Carbonyl-perhydroazepin-2-on-Rest, His für den Histidylrest und Pro für den Proiylrest stehen.

6. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminogruppe einer Aminosäure der Formel (II), die man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Trennmethoden in die Isomeren getrennt hat:

in der B die für die Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Schutzgruppe (P), wie der tert.-Butoxycarbonylgruppe (tBOC) oder der Benzyloxycarbonylgruppe (Z), unter Einwirkung eines geeigneten Reagens schützt zur Bildung eines Derivats der Formel (III):

in der B und P die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man bei einer Temperatur zwischen -15 und 0ºC in Gegenwart von Triethylamin mit Chlorameisensäureethylester und dann mit Ammoniak umsetzt zur Bildung eines Derivats der Formel (IV):

in der B und P die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

von dem man die Schutzgruppe mit Hilfe eines geeigneten Verfahrens, beispielsweise durch Einwirkung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dioxan oder Ethylacetat, in dem Fall, da P = tBOC ist, oder durch Hydrieren dann, wenn P = Z ist, abspaltet zur Bildung eines Derivats der Formel (V):

in der B die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welches man gewünschtenfalls mit Hilfe klassischer Trennungsmethoden in die Isomeren trennt, und welches man mit einer zweiten geschützten Aminosäure der Formel (Vl):

in der R' ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzeigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Aminogruppe, die beispielsweise durch eine Benzyloxycarbonylgruppe (Z) geschützt ist, oder eine Guanidinogruppe, die ihrerseits beispielsweise durch eine Nitrogruppe geschützt ist, substituiert ist, eine (Imidazol-4-yl)-methylgruppe, die gegebenenfalls an einem der Stickstoffatome durch eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituiert ist, eine (Pyrazol-3-yl)-methylgruppe, eine (Pyridin-2-yl)-methylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Aminogruppe, die beispielsweise durch eine Benzyloxycarbonylgruppe geschützt ist, substltuiert ist, bedeutet, kuppelt unter Bildung eines Derivats der Formel (VII):

in der R' und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode in die Diastereoisomeren oder Enantiomeren auftrennt, von welchen man anschließend durch Einwirkung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan oder Ethylacetat, die Schutzgruppe abspaltet zur Bildung eines Derivats der Formel (VIII):

In der R' und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man mit einer dritten geschützten Aminosäure der Formel (IX):

in der R" einen Succinimidrest bedeutet, kuppelt, so daß man:

- entweder:

ein Derivat der Formel (I) erhält, dann, wenn R' von einer geradkettigen oder verzweigten, durch eine geschützte Aminogruppe oder eine geschützte Guanidinogruppe substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder von einer durch eine geschützte Aminogruppe substituierte (Pyridin-2-yl)-methylgruppe verschieden ist,

welches man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode in die Isomeren auftrennt und welches man erforderlichenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt,

- oder:

ein Derivat der Formel (X)

erhält, dann, wenn A und B die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine geradkettige oder verzweigte, durch eine geschützte Aminogruppe oder eine geschützte Guanidinogruppe substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder R' eine durch eine geschützte Aminogruppe substituierte (Pyridin-2-yl)-methylgruppe bedeutet,

welches man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode in die Isomeren aufspaltet und von dem man beispielsweise durch katalytische Hydrierung die Schutzgruppe abspaltet, so daß man ein Derivat der Formel (I) erhält, das man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode in die Isomeren aufspaltet und das man erforderlichenfalls in ein Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.

7. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.

8. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 7, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Erkennungsstörungen und Störungen des Nervenverhaltens, die mit dem Altern verknüpft sind, und degenerativen akuten oder chronischen Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie der Alzheimer'schen Krankheit, Gehirngefäßverletzungen, Rückgrattraumata oder lateraler amyotrophischer Sklerose.