JPS5824595A - ステロイド化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ６−位にα−立体配置でフッ素原子を持つステロイｒ類
は、６−位にフッ素原子を持たない対応するステロイド
９に比べて、消炎作用の高いことが知られて（・る、多
数の消炎剤は６α−フッ素原子を含有するものであるこ
とが知られている。△１・４−３′−ケト系において、
ジフルオｎゾンジアセテートフルオツルシロン、フルオ
シノ■ンアセＦ二ｙ、フルオシノニｒ、バラメサゾン、
フルゾレｒ二ゾ四ンおよびフルメサゾンは全て６α−フ
ルオセ基を含有し、モして〃−６−ケト系において。

フルツンｒレノ１７　ｙは６α−フッ素原子を有してい
る。

米国特許第４，１８８，５２２号明細書が１９８０年に
発行されるまで、それ以前の技術においては。

６α−フルオ謔−ムｔ４−５−ケトステロイｒの製造は
６β−位にフッ素原子を導入し、続いてΔ１−脱水素化
の前にステ胃イｒのその６／−フルオロ原子をエビ化す
る必要があった０例えば、米国特許第３．９８α７７８
号、同第五０１４，９３８号および同第Ｓ、１２１５．
３７５号の各明細書およびＪ、Ａｘ、Ｏｂ＠ｘｚ、Ｂｏ
ｃ、　８２　、４００１　（，１９６０）を参照され丸
い。

ステロイＶの６−位にフッ素原子を導入するために種々
の方法が知られている。例えば。

＠８ｔｅｒｏ１ｇ　”　Ｆｉｅｇ＠ｒおよびＦｉｎｇｅ
ｒ著ｅ　ＲｅｉｎｈｏｌｄＰｕｂｌｌａｂｌｎｇ　ｄｏ
、、Ｎ、Ｙ、　１９５９　ｅ　６８５ページおよび５ｔ
ｅｒｏｉｄ　Ｒ＠ａｃｔｉｏｎｓｅＯａｒｌ　Ｄｊｅｒ
ａｇｌ、Ｈｏｇａｎ−Ｄａｙ　、　Ｉｎｃ−８ａｎ　Ｆ
ｒａｎｃｉｇｃｏ、　１９５３　ｍ　５章。

１５５イージな参照されたい。

さらに詳細には、フッ化−ルク霞すルはエノールエーテ
ルおよびエノールアセテートの両方と反応してステ霞イ
ｒの６−位にフッ素原子を導入することが公知である。

しかしながら、９α−ヒト９０キシステロイｒとフッ化
ベルクＩＪルとの反応は報告されていない。

ステロイｒのエノールエーテル又はエノールアセテート
の６−位にフッ素原子を導入するためにフッ化−ルク曹
すルを使用すると、混合物が得られ、６α−フルオロ異
性体および６β−フルオロ異性体の両方が製造される。

米国特許第２５’６１，４４１号および第３．１７３４
１２号の各明細書には７ツ化イルクロリルと多数のステ
■イド類との反応が開示されてお〜、そして６１−フル
オーステ四イＶ類の製造を言及している。米国特許第２
５）４５１，４４１号明細書の実施例１では、６β生成
物の収率は７９％である。残りの２１％の大部分は６α
−フルオロ異性体である。米国特許第３．１７＆４１２
号明細書に記載の方法もまた６α異性体と６β異性体の
混合物を製造している０例えば６１−異性体が主である
とＰ載されている箇所（実施例■）および６βと６αの
両化合物が得られたと記載されている箇所（実施例Ｘ）
を参照されたい。ステロイｒ本体が９α−ヒｙ四キシス
テロイｒである時には、生じた６−フルオシ生成物は６
α−および６β−フルオロ異性体の混合物ではなく、６
β−フルオ■ステロイｒのみであるということが明らか
にされた。

本明細書には６β−フルオＴａ−９α−ヒｒロキシアン
ト０ａスト−４−エン−５，１７−ジオン（１）の製造
方法が記載されており、その方法は■Ｃ８−保１ｊ３．
９α−Ｊ）ｔ：ｒロキシアンＶ四スター３，５−ジエン
−１７−オン（１）とフッ化イルクロリル（ＦＣＩＯ３
）とを接触させ、モして■所望の６β−フルオシー９α
−ヒ１四キシアンｒ、セストー４−エンー３．１７−リ
オンを単離することからなる。

さらに、Ｃ３−保護４９α−ジヒＦａ　ｗａｘキシアン
ｒロスター３．５−ジエン−１７−オン（１）　、　６
β−フルオロ−９α−ヒＶロキシアンＶロス）−４−エ
ン−３，１７−−、５オンｍ、６β−フルオロアンｒａ
ス）　−４，９Ｑ１）−リ：ｃｙ−３，１７−ジ＃　ン
（ｍＶ）６ａ−フルオａアｙｒｔｙｘト−４，９ａｎ−
ジエン−３，１７−ジオン（７）、１７α−エチニル−
６−フルオロ−１７β−ヒｒロキシアンｈａ　ａス／−
５，９ａＤ−ジエン−３−オン（６）および１７α−エ
チニル−６α−フルオシ−１７／−ヒＶロキシアンＶロ
スター４，９６１）−ジエン−３−オン（至）が開示さ
れている。

本発明方法はＣ３−保護３，９α−リヒｈｅ　ａキシア
ント０ロスター３．５−ジエン−１７−オン（１）の０
６−位に、驚（べきことに予期に反してβ−立体配置の
みにフッ素原子を導入する方法である。

図式人は多数の新規な中間体と同様に本発明方法ｋＲ示
している。９α−ヒｒジキシアンｒロステンジオン（１
）出発物質は当業者に公知であるか。

または公知化合物から公知方法により容易に製造できる
０例えば、米国特許第：５．０６５，１４６号。

同第４，０５５，２５６号、同第＆３９１，１．６９号
および同第３．７０４，２５３号の各明細書を参照され
たい。９α−ヒト０ロキシアンＶ四ステンリオン（Ｉ）
出発物質はΔ４−３−ケトステ四イＶ（二　が単結合）
であるか、△１°４−３−ケトステロイド（＝が二重結
合）であるかのいずれかである。

９α−ヒｒロキシアンＶロステｙ−）オン（１）　出発
物質は△　−６−ケドステ霞イＹであることが好ましい
。また、Ｃ□６−位はα−立体配置かβ−立体配置かの
どちらかでメチル基（Ｒ□６がメチル）により置換され
ていてもよい、Ｒ１，は水素原子であって、Ｃ０６−位
にメチル基のないものが好ましｔｌ。

９α−ヒｒロキシアンｙロステンジオン（１）出発物質
はＣ３−位にケシンを有し、そりケトンは当業者に全知
の方法によ的エノールエーテル又はエノールアシレート
として保護されるべきである。

Ｃ３保護基はアシレートであり、そしてアセテートエス
テルであることが好ましい、Ｃ３エノールアシレートを
形成する時、９α−ヒｒｃ１キシ基も又アシレート化さ
れるかも知れない。もし、この事が起っても、なんの問
題も生じず、３．９−りアシレードは０３−保ｌＩ！５
．９α−ジヒＶロキシアンｒロスター３．・５−ジエン
−１７−オン（■）と同シ方法で本発明方症によりフッ
素化される。Ｃ３−保護工９α−リヒト０ロキシアイド
ロスター３．５−ジエン−１７−オン（１）は、ステ四
イｒの０６−位にフッ素原子を導入する技術分野での当
業者によく知られた方法により、フッ化ベルクロリル（
ＦＣＩＯ３）と反応して対応する６β−フルオロ−９α
−ヒｒロキシアンｒロス）−４−エン−３，１７−ジオ
ン（１）を生じる。例えば、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓ
ｏｃ、８１　ａ５２５９　（１９５９）　；Ｃｈｅｗ、
ａｎｄ　Ｉｎｄ、２０５０（１９５１）；同書、１３１
７（１９５９）；および米国特許第２，９６１，４４１
号と同第３，１７８，４１２号の各明細書を参照されえ
い。その反応はＣ３−保８３．９α−ジヒｒロキシアン
ｒロスター３．５−ジエン−１フオン（１）が溶解する
たいていのどんな溶剤中でも行なうことができる。極性
有機溶剤。

特に置換ホルムアｔ　）”、ＴＲＩζメタノール、エタ
ノールおよびこれらの混合溶剤が好ましい。ＤＭＦ信望
ましい溶剤である。その反応は水の存在なしに最もよく
進行する。しかし、ながら、有様溶剤の蒸気の爆発的な
ポテンシャルを減するために水カー加えられる。すなわ
ち１反応部合物中に水があればあるほど、爆発の機会は
少な（なるが１反応を言それだけ進行しずらくなる。０
〜５０％の水力−使用可能であり、好ましくは５Ｎ４０
％であり、より好ましくは１０〜３０％の水が使われる
。その反応は窒素雰囲気下に−２０’−１００”、好ま
しくは２０°−５０°の温度範囲で進行する。塩基性酢
酸鉛のような可溶性の鉛化合物がＣ３−保護３．９α−
ジヒｒロキシアンＹロスター３，５°−ジエン−１７−
オン（Ｉ）の塩素化を滅するために加えられる。

フッ化イルクロリルは極性有機溶剤および水中のＣ３−
保護３，９α−リヒｒロキシアント０ロスター３゜５−
ジエン−１７−オン（１＞の溶液中に泡立てて加えられ
る。ＴＬＯで監視して反応が完了した時（１〜５時間）
、過剰のフッ化イルクロリルを除去するために窒素を散
布し、モして６β−フルオロ−９α−ヒドロキシ、アン
ｒロストー４−エン−３，１７−ジオン（璽）を当業者
に公知の方法で回収する。

それから、６β−フルオロ−９α−ヒＶロキシアントｊ
ａストー４−エン−３，１７−ジオン（１）は多数の公
知方法のうちのいずれかで対応する６／−フルオロアン
間ロストー４．９Ｉ−リエンー３．１７−ジオン■に変
換される１例えば、米国特許第４．１０２，５９６号お
よび同第４．１２″１５９６号の各明細書を参照された
い。本発明の場合（実施例３および９）には、９α−ヒ
ｒロキシ基を脱水してＲ口官使性を与えるためにクロロ
スルホン酸が使用された。

そ（Ｆ）Ｌ　６β−フルオロアンＶロスト−４，９（１
１）−ジエン−３，１７−ジオン■の６β−フッ素原子
を公知方法により６α−フッ素原子に異性化して。

対応スる６α−フルオロアンｒロスト−４９０１）−ジ
エン−３，１７−ジオンＭを生成する。例えば。

Ｏｈｅｍ、ａｎｄ　Ｉｎｄ、２０５０　（１９６１）　
；　Ｃｈｅｗ、ａｎｄＩｎａ、１５１７　（１９５９）
　；Ｔｅｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ３，１４（１９５Ｂ）；お
よび米国特許第５．１７８，４１２号明細書を参照され
たい。本発明の場合（実施例４および１０）には、異性
化のために乾燥塩化水素を使用した。

６α−フルオロアンｙａス）−４，９６１）−Ｊエン−
５，１７−ジオンＭは、その後１７−ケドステロイト９
にアセチレンを付加させて公知の１７α−エチニル−１
７β−ヒト９胃キシ官能性を形成する技術分野での当業
者に公知の方法で、６−フルオロエチステ四ン型化合物
、すなわち１７α−エチニル−６−フルオロ−１７β−
ヒｒロキシアンｒロス）　−５，９（ＩＩ）−リ：ｃ　
ｙ　−５−＃ｙｍＫ変換すｔＬル。

例えば、　５ｔｅｒｏｉｄｓ、Ｆｉｔｔｅｒ　＆　Ｆｉ
ｅｓｅｒ、ＲｅｉｎｈｏｌｄＰｕｂｌｉａｈｉｎｇ　Ｇ
ｏ、、Ｎａｖ　Ｙｏｒｋ、１９５９　ｓ　５５７ｄ−ジ
および米国特許第４０４１．０５５号明細書を参照され
たい。

最後に、５，６−二重結合を異性化して所望の４゜５−
二重結合にし、Ｃ６−位にフッ素原子を所望のα−立体
配置で有するものを得る。この異性化方法は公知であり
、ｐ、’ＴＳＡ又は塩酸のような酸が利用される。それ
故、１７α−エチニル−６−フルオロー１７β−ヒト０
ａキシアント−スト−５，９０９−ジエン−３−オン（
至）は所望の対応する１７α−エチニル−６α−フルオ
ｏ−１７β−ヒＶロキシアン白！２　）　−４，９０１
）−ジエン−３−オン■に変換される。

Ｆ（Ｖ） さらにまた１反応式Ｂｋは所望の６α−フルオロアント
０ロスト−４，９ＱＩ）−ジエン−３，１７−ジオン（
１）中ｒＪｊ体＃Ｚ、　９α−ヒＶロキシアント５０ス
トー４−エン−３，１７−ジエンσ）のような９α−ヒ
ｒロキシステ四イＶよりむしろアンＶロスター４．９（
１１）−ジエン−５，１７−ｄオン　（Ｖｌ）ｌ’）ヨ
５す△””）ステロイｒから出発することにより得られ
る。ということが開示されている。もし、アンｒ四スタ
ー４．９（１１）−ジエン−３，１７−ジオンＭ殖瓢ら
出発するとすると、非常に似通った方法が続いて行なわ
れる（図式Ｂを参照）。すなわち、（１）ステロイｒの
０３−位を保護し、（２）フッ化イルクｐリルで０６−
位をフッ素化し、そして（３）６β−フッ素原子を６　
ａ’−立体配置に異性化するｉその後、−６α−フルオ
ルアシド０ロスター４．９Ｏｎ−ジエン−３，１フージ
オン■中間体は前に１載したように対応する６α−フル
オｎエチステロン（Ｖｌ）Ｋ変換される。

６α−フルオルエチステロン（５）は薬学的に活性なコ
ルチコイＶ類および１７α−とトｔキシプロゲステクン
類の合成における有用な中間体である。

以下の定義および説明は本明細書中で使用される語句の
ためのものである。゛ 全ての温度は摂氏度である。

’Ｉ’ＬＯは薄層り四マドグラフィーである。

１伊はテトラヒ）４１　ｍフランである。

ｍ「はリメチルホル＾アきト９である。

ｐ　−’ｒ８Ａはｐ−トルエンスルホン酸である。

ＮＭＲは核磁気共鳴ス４タトルであへ、化学シフトは閣
からの低磁場備のｐｐｍ　（＃）で報告される。

溶剤が対で使用される時、その溶剤の前金は容量／容量
（Ｖ／Ｖ）である。

Ｒ３は炭素Ｉ十数１〜３個のアルキル文はＲ３′−ＧＯ
−である。

Ｒｓ／は炭素原子数１〜３個のアルキル又はフェニルで
ある。

Ｒ１６は水素原子叉はメチルである。

〜は結合基がα−立体配置又は！−立体配置であり得る
ことを意味する。

＝は単結合又は二重結合である。

炭素原子数−〜−個のアルキル”という語句が使用され
る時、それは異性体が存在する場合にはそれらの異性体
をも意味し含むものである。

フッ化イルクｗ　ｔ３ルはＦＣＩＯ，である。

アンｈａ　ａステンジオンはアンｒロス）−４−エン−
３，１７−ジオンである。

エチステセンは１７α−エチニル−１７７−１：）＠四
キシアンｙロストー４−エンー３−オンである。

塩基性酢酸鉛はＰｂ　（０００国３）２・２Ｐｂ　（０
１（）　２である。

これ以上の詳細な説明がなくても、当業者は前の記述を
用いて本発明を最大限に実施することが可能である信す
る。それ故１次の好ましい具体例は単に例示するもので
あって、いかなる場合にも本発明を限定するものではな
いと解釈されるべきである。

実施例　ｔ ３．９α−ジヒト０ロキシアンドロストー５．５−−）
無水酢酸（３０８１’）と塩化アセチル（３６１４）を
９α・ヒｒ■キシアンＶ口δテンリオン（１゜ＩＱ、Ｏ
ｆ）含有のＴＨＦ（６０ｄ）溶液に加えた。

その混合物を五５時間５５°に加熱し、その後冷却した
。ＴＨＦを減圧下に除去し、その結果生じた溶液を水の
中に注いだ。ｒ過により固形分を回収し。

酢酸エチル（１ＱＱｍ）に取り上げた。その酢酸エチル
混合物を水で洗い、硫酸す）リウムで乾燥し、その後酢
酸エチルを減圧下に除去して固体を得た。酢酸エチルー
ヘキナンで結晶化させて表題化合物を得た。

Ｒｒ冨０．５（酢酸エチルーヘキナン、１／１）ＮＭＲ
（ＣＩＸＪ、）　（１９、１２、２，１、Ｒ５および５
，７δ実施例　２ ６β−フルオ四−９α−ヒｙロキシアンｒセスト−４−
エン−３，１７−ジオン（璽）酢−ナトリウム（７００
ダ）と塩基性酢酸鉛（’ＬＯ５？）含有の水（５５ｉａ
Ｊ、窒素で浄化したもの）を、あらかじめ５’に冷却し
た３、９α−ジーヒ）″’ａキシアンｒロストー４５−
リエンー１７−オン−３−エノールアセテート（■、実
施例１．ｚＯＰ）含有のＤＭＦ１０５ｍ、窒素で浄化し
たもの）溶液に加えた。その混合物を４０°ＩＩｃ暖め
て、　ＦＣＩＯ。

をゆっくりその中に散布して加えた。反応混合物がｙｃ
ｘｏ３のタンクの中に逆流するのを防ぐために反応容器
とそのタンクとの間に大きな溜めを配置した。五５時間
後、加熱するのをやめて、過剰の７フ化イルクリリルを
除去するために２０分間窒素を散布した。その混合物を
５°に冷却して冷水（１５０ｍ）を加えた。混合物を１
０分間攪拌し。

ｒ過して、そのｒ液を水で洗った。・ｒ過ケークは塩化
メチレン（１５ｍ）中にスラリー化して、硫酸ナトリウ
＾を加え、そしてその混合物をセライトでｒ過して鉛固
形分を除き、溶液中に表題化合物を得た。稀釈剤を除去
して固体として表題化合物を得た。水性の洗浄液は酢酸
エチルで抽出し。

その抽出液をＤＭＦを鹸＜ために水で広範囲に洗浄した
。酢酸エチル混合物を硫酸ナトリウ＾で乾燥し、Ｆ遇し
、そして減圧下に酢酸エチルを除去して固体を得た。そ
の固体を塩化メチレン／メタノール／酢酸エチルから結
晶化して、さらに表題化合物を得た。

Ｒｆ＝０．３（酢酸エチル−ヘキサン、１／１）ＮＭＲ
（ＣＤｃＩｎ　＋ＣＤ３０Ｄ＋ＤＭｓＯ−ｔ！１４）　
０．９−１４−５．０および５．９δ 実施例　３゜ ６７１−ｙｈオ党アン）Ｉ　ａスト−４，ｐａｎ−−ｙ
−ｘ−ソー：５，１フージオン（至） あらかじめ−２０°に冷却した６β−フルオロ−９α−
ヒＶロキシアンｒロストー４−エン−３，１７−ジオン
（璽、実施例２．５．２Ｆ）含有の塩化メチレンＣ５０
ｍ１）ＷＮＩＫＩ＊ロスルホン酸（２，Ｏｄ）を加えた
。１２５時間後、その冷たい溶液に水（２ｄ）をゆっく
り加えて反応を抑えた。その後、有機混合物を水および
炭酸す）　１７ウム水溶液で洗い、硫酸ナトＩＪウムで
乾燥し、そして有機溶剤を減圧下に除去して表題化合物
を得た。

Ｒｆ−（１５Ｃ酢酸エチル／ヘキすン、１／１）ＮＭＲ
（■ＣＩ、）　Ｑ、９　、１５　、５．１　、５．６お
よび５．９８実施例　４゜ ６α−フルオ■アンｙ胃ス）−４，９α１）−−Ｊエン
−３，１７−σオン■ ６β−フルオロアンｒロストー４．９ａｌ）−ジエン−
３，１フージオン（ＩＶ、実施例３．６５０１１１１Ｐ
）含有のＤＭＦ（１０−）溶液中に、乾燥塩化水素酸ガ
スを５０秒間泡立てて加えた。２日彼、水を加えて。

その酸を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、そして生成
物をｒ遇して表題化合物を得た。

Ｒｆ＝０．４５（酢酸エチル／ヘキサン、１／１）ＮＭ
Ｒ（（ｍｃＩ３＋０Ｄ３０Ｄ）　０．９　、１４　、５
．１　、５．７　オＪび６．１一 実施例　５゜ １７α−エチチルー６−フルオロー１７β−ヒＶロキシ
アント０ａスト−５，９（１１）−ジエン−３−オン（
至） あらかじめ−１０＠に冷却した６α−フルオロアント９
０スト−４，９（１ｍ）−ジエン−３，１７−ジエン（
Ｖ、実施例４．！１５０■）含有のＴＨＦ（１０ゴ）溶
液にカリウムｔ−シトキシｒ（２０％）「溶液としてｔ
６７）を加えた。−１０°で４０分間攪拌した彼、アセ
チレンを２時間にわたってゆっくり泡立てて加えた。そ
れから、その溶液を２０〜２５゜に暖めて、塩化アンモ
ニウム水溶液で反応を制止して酢酸エチルで抽出した。

その抽出液を水で洗い、硫酸す）リウ＾で乾燥し、溶剤
を減圧下に除去して表題化合物を得た。

Ｒｆ＝０．６（酢酸エチル／ヘキサン；１／１）ＮＭＲ
（ＣＤＯＩ　ｎ　＋　ＣＤ　ｓＯＤ　）α９．ｔ４．２
．６および５．７ａ実施例　＆ １７α−エチニル−６α−フルオｏ−１７β−ヒ）’　
ｔ”　Ａ’　Ｖ　７　ン）’　ｕ　）Ｉ−トー４．９（
ｌｌ）−ジエン−３−オン １７α−エチニｅ−６−フルオロー１７β−ヒＶロキシ
アンｒロスト−５，９（ｌｆｉ−ジエン−６−オン（Ｖ
ｌ、実ｍ例５．２００１１Ｆ）含有のＴＨＦ（５ｄ）溶
液にｐ　、　ＴＳＡ　（２０ダ）を加えた。２０シ２５
°で１時間後、その混合物を１５時間還流下に加熱した
。冷却後、有機稀釈剤を減圧下に除去した。残留物を酢
酸エチルに取り上げて、炭酸ナトリウム水溶液で洗い、
硫酸ナトリウ＾で乾燥し、そして有機稀釈剤を減圧下忙
除去して固体を得た。Ｓ１０□（４Ｆ）でのｒ過り■マ
ドグラフィーにより、酢酸エチルの量を増しながら塩化
メチレンで溶離して表題化合物を得た。

Ｒｆ＝０．７（酢酸エチル／ヘキサン、１７１＞ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ３＋（ＩＤ３０Ｄ）　ｏ、ａ　−’Ｌ４　、
２．６−５．３−５．７．および６．１・ａ 実施例　２ ３．９α−ジヒｒロキシアンｒロスト−３，５−−、＄
９α−ヒト９０キヅアンｒロステンリオン（Ｉ。

５０？）含有の酢酸エチル（３０Ｑｔ／）溶液に無水酢
酸（８４ｍ／）と塩化アセチル（７３ｄ）を加えた。そ
の結果生じた懸濁液を３０°で６２５時間攪拌し、そし
て水浴中で１２５時間冷却した。吸引濾過により最初の
収穫として粉末状固体を得。

それは水で十分に洗われ、減圧下に５０°で乾燥した。

母液を回転蒸発により濃縮して酢酸エチルを除去した。

残留物を激しく攪拌しながら水（２０００Ｗ１１）の中
にゆっくり注いだ。吸引濾過により固体を得、それは減
圧下に５０°で乾燥した。乾燥した固体をそれから、塩
化メチレジに溶解し１回転蒸発器上で酢酸エチルと雪き
換え、そして水浴中で冷却し九、吸引濾過してリアセテ
ート不純物を相当量含有する白色固体を得た。

実施例　８゜ ６β−フルオロ−９α−ヒト０１：Ｉキシアンｒロスト
−４−エン−３，１７−ジオン（１）２１の丸底３つロ
フラスコにガス入口、ガス排出口、温度計および電磁攪
拌棒を備えつける。その反応容器を窒素で満たし、そし
て３，９α−ジヒト９０キシアント９０スト−３，５−
−、ｊエン−１７−オン　３−エノールアセテート（Ｉ
、実施例７゜２８Ｆ）を加えてＤＭＦ　（４２０ｍ　、
あらかじめ窒素で浄化したもの）に溶解した。そしてそ
の混合物を５°に冷却し、酢酸ナトリウム（２，８Ｆ）
と塩基性酢酸鉛（４，２Ｆ）含有の水（１４０ｄ、あら
かじめ窒素で浄化したもの）を２０＠以下に温度を保ち
ながら加えた。その結果生じた溶液を３０°に暖めて、
　ｖａｘｃ３を泡立てて加え、９０分後加熱するのをや
めて、過剰のＦＣＩＯ３を除くために２０分間窺素を泡
立てて加えた。その反応混合物を５′６に冷却して水（
６００１／）を加えた。１０分間攪拌後、スラリーを濾
過し、濾過ケークを水で十分に洗った。それからその濾
過ケークを塩化メチレン（６００ｍ／）に溶解し、硫酸
ナトリウムで乾燥し。

その伊セライトで濾過した。セライトケークを塩化メチ
レンで洗いおとした。塩化メチレンを減圧下に加熱して
除去し表題化合物を得た。水性の洗浄液は酢酸メチｉで
２回抽出し、それは水で繰り返し洗われた。硫酸す）　
１７つ＾で乾燥後、酢酸エチル混合物を減圧下に加熱し
て濃縮し、いくらかの不純物を含有する表題化合物をさ
らに得た。

実施例　９ ６β−フルオロエンｒロス）　−４，９０１）−−、＞
エンユ至エムニ２！ヱ」吃−−−−一一−−−−−６β
−フルオロ−９α−と、ｒワキシアント０ロス２１２Ｐ
）を塩化メチレン（１０００ｉｕ）に溶解して、その混
合物を硫酸マダネシウ＾で１時間乾緻させた。吸引濾過
（硫酸マダネシウ＾ケークは塩化メチレンで洗った）後
、Ｐ液を水浴上で冷却して温度を０９に保ちながらりｏ
ｏスルホン酸（ａ３ｍ）を滴下して加えた。、りｐロス
ルホン酸の滴下が完了して２０分後２反応混合物に水（
２０１１１／）を加えて反応を制止した。反応混合物を
分液Ｅｌ−）ｋ移して相を分離させた。有機相をそのＰ
Ｈが５以上になるまで繰り返ｔ、水で洗った。

それから、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に
濃縮し１表題化合物を得た。

実施例　１α ６α−フルオロアンＶロス）−４，９ＱＢ−ジエン１．
１７−ジオンｍ ６β−フルオロアンｒロス）−４，９Ｑ１）−ジエン−
３，１フージオン（Ｎ、実施例９，１０．５Ｐ）をアセ
トン（５０１１７）中に懸濁して２０〜２５°で攪拌し
た。無水塩化水素酸を約１分間泡立てて加えた。２０〜
２５°で５．５時間攪拌した後、その混合物を水浴中で
冷却し、吸引濾過を使って濾過した。

濾過により集められた固形分を冷アセトンですすいで表
題化合物を得た。

１７α−エチニル−６−フルオロ−１７β−ヒト０ロキ
シアンｒロスト−５，９（１１１−ジエン−３−オン（
至） カリウムｔ−シトキシｆＣ５６，５ｍ）含有のＴＨＦ（
３８０１１１）溶液中にアセチレンを２０〜２５゜で５
分間泡立てて加えた。アセチレンが引き続き反応混合物
中に加えられている間に、６α−フルオ０７７　）”ａ
　ス）　−４，９９１）　−ｄｚ　７−３．１７−、）
オン（Ｖ、実施例１０．１１．８Ｆ）を２０〜２５°で
数分間にわたって固体のまま小分けして加えた。

２０分後アセチレンの添加をやめ【１反応混合物を水浴
中で冷却した。硫酸水溶液（水２０−と硫酸６３ｔの混
合溶液５．６７）を１５°以下の温度に保ちながらゆつ
（り加えた。水を添加して、ＴＨＦを減圧下に除去した
。吸引ｒ過により固体を得。

それを水で十分に洗い、減圧下ＴＫ６０°で乾燥して表
題化合物を得た。

実施例　１２゜ １７α−エチニル−６α−フルオロ−１７β−ヒｒロキ
シアント０ロスト−４，９＆ｍ）−、’エンー３−オン
（至） １７α−エチニル−６−フルオロ−１７β−ヒｒ四キシ
アント０ロスト−５，９（１１）−ジエン−３−オン（
Ｖｌ、実施例１１）をＴＨＩＦＣ２００１Ｆ／）に溶解
して、その混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。

乾燥した溶液をｒ過して水浴中で冷却し、それに濃塩酸
（２０ｄ）をゆっくり加えた。２０〜２５″で３時間攪
拌した後、その溶液を水浴中で冷却して水（１４０１１
１７）を加え、続いてその溶液を中和するために水酸化
ナトリウム（５０％）を加えた。

Ｆ）（＆　ＦＨ計器でチェックした。）「を減圧下に加
熱して除去し、固体を得、それを吸引ｒ過により集めた
。その固体を水で洗い、減圧下に５０＠で乾燥した。そ
の固体を酢酸エチル（５０１１７）に懸濁して蒸気浴上
で沸騰するまで加熱した。２０〜２５゜で３時間および
水浴上で２時間攪拌した後、その混合物を吸引ｒ過し、
そして得られた固体を減圧下に加熱して乾燥し５表題化
合物を得た。

実施例　１＆ ６−ヒＶロキシアンＶロス）　−＆５．９（１１）−）
　Ｑ酢酸イソゾロベニル（６１１ｍ１１）とｐ−トルエ
ンスルホン酸ぜＶジニウム（２００ＷＩｇ）を酢酸エチ
ル（２５１Ｌ／）中７ｙ￥ｏ：ｘ　）−４，９（１１）
−０ｘン−３゜１７−ジオン（■、２．８４Ｆ）含有溶
液に加えた。

その混合物を還流下に１０時間加熱した後冷却し。

溶剤を減圧下に除去した。残留物を温メタノール（１０
ｄ）に取り上げ、そしてその混合物′Ｉｋ−−１０゜に
冷やして生成物を単離した。同様の方法で第二収穫物の
結晶ｈｔ表題化合物から得られた。

ＮＭＲ（（ｍｃＩ３）　ｏ、９　、１．２　、２．２　
、５．５オよび５．７６δ実施例　１４゜ ６α／６β−フルオロエンｒロスト−４，９Ｑｌ）　−
ジエン−６，１フージオン■ ５°’に冷却した５−ヒｒロキシエンｒロス）　−３゜
５．９（１１）−）ツエン−１フーオン　６−ニノール
アセテート（ＩＸ、実施例１３，６５５１ｎ９）含有の
ＤＭＦ（１０＋ｊ、あらかじめ窒素で浄化したもの）溶
液に、酢酸す）　１７つ＾（１００１９）と塩基性酢酸
鉛（１５０Ｗ１９）含有の水（４ｄ、あらかじめ窒素で
浄化したもの）を加えた。その混合物ｖ５０゜に加熱し
てＦＣＩ０３をゆっくり散布した。１５時間後その混合
物を冷却し、過剰のＦＣＩＯ３を除くために窒素を散布
し、モして５ｔｋ冷却した。水（５０１１／）を加えて
その混合物をＰ遇した。ｒ液を塩化メチレン（３＆ｍｔ
）Ｋ取り上げて、それからセライトでｒ過した。有機稀
釈剤を減圧下に蒸発させ。

６β−フルオロ異性体と６α−フルオロ異性体の混合物
を含有する固体生成物を得た。

ＮＭＲ（■ＧＩ３）０．８７．１１９．ｉ、４．ｔ５．
５．１．５．４゜５．６　、５．９および６．１δ 実施例　１５゜ ６α−フルオロアント０ロスト−４，９α１１−−、＞
エン−５，１７−ジオン（至） 実施例４および１０に記載の一般方法に従い。

そして決定的でない部分を変化させることｋより。

出発物質として６α／６β−フルオμエンｒロスト−４
，９（Ｉｌｌ−ジエン−３，１７−ジオン（Ｘ、実施例
１４）を用いて表題化合物を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｍ　　次式のＣ３−保護４９α−ジヒｒｐキシアンｒロ
   スター３．５−ジエン−１フーオン。 〔式中、Ｒ３は炭素原子数１〜３個のアルキル又はＲ３
   ′−■−（Ｒ３′は炭素原子数１〜３個のアルキル又は
   フェニルである。）であり：Ｒ１６は水素原子又はメチ
   ルであり：〜は結合基がα−立体配置又はＩ−立体配置
   にあり得ることを意味しており；そして＝は単結合又は
   二重結合である。〕 （２）　　Ｒｕｓが水素原子である。ｖｒｉｙＦ錆□求
   の範囲第１項に記載の０３−保護３．９α−ジヒドａキ
   シアｙｐロスター３．５−ジエン−１フーオン。 （３）＝が単結合である。特許請求の範囲第１項に記載
   のＣ３−保護３，９α−リヒト０ロキシアンｒロスター
   ＆５−−−．５エン−１７−オン。 （４）　　Ｒ３がアセチルである。＊許請求の範囲第１
   項に記載のＣ３−保護３，９α−リヒｒロキシアント０
   ロスター３．５＠−ジエン−１フーオン。 （５）　　！、９α−リしｙ■キシアンｒロスター３．
   ５−ジエン−１７−オン３−エノールアセテートである
   。特許請求の範囲第１項に記載のＣ１−保護５．９α−
   ジｔｒ■キ１シアンｒ寵スター３．５−ジエン−１７−
   オン。 （６）６β−フルオロ−９α−ζｙ■キシアンｒ■スト
   ー４−エン−４１７−ジオン。 （７）６１−ｙル＊ａ７ｙ１”＊ｘトー４，９Ｑ１）−
   ０エン−３，１７−ジオン。 （８）６α−フルオルアン）４１　ｏスト−４，９αυ
   −ジエン−４１７−ジオン。 （９）　　次式の１７α−エチニル−６−フルオロ−１
   ７７−ヒｙ窒キシアンＶロスター５，９０１）−ジエン
   −３−オン。 （式中、Ｒ１６，〜および＝は特許請求の範囲第１項に
   定義した通りである。） ａｌ　　Ｒｌｓが水素原子である。特許請求の範囲第９
   項ｋｆｆｉ載の１７α−エチニル−６−ｙｈオ日−１７
   β−ヒ（ｅ　ａキシアンｒ誼スター＆９ａｎ−ジエン−
   ３７オン。 ａｎ　　：＝＝＝が単結合である。特許請求の範囲第９
   ）ＪｋＦＩＲの１７α−エチル−６−フルオロ−１７β
   −ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１ｍ）−リエン争
   ３−オン。 Ｈ１７ａ−ｘｆｘ−ルー　６−７ｋｔｏ　−１７／＋＋
   　ｅ　＞＊　ａキシアンｒシスト−５，９ａｌ−ジエン
   −３−オンである。ＩＦＩ許請求の範囲第９項に記載の
   １７α−エチニル−６−フルオロ・１７／−ヒドロキシ
   アンドロスター５，９０１）−ジエン−３−オン。 Ｒ３０式（１）のＲ３−保護工９α−リヒト°四キシア
   ン）＋１０スター３．５−ジエン−１フーオン。 をＦＣＩＯ３と接触させ、そして ０式（１）の６／−フルオ曹−９α−Ｅｙ■キシアンｒ
   ロスト−４−エン−＆１７−りオン。 を単離することからなる。前記式（１）の６β−フルオ
   ａ−９α−ヒｒ誼キシアンｒロストー４−エン−１１７
   −５）オンの製造方法。 （上記各式中、　Ｒ，、Ｒ匈、〜および一＝は特許請求
   の範囲第１項に定義した通りである。）（１４）　　Ｒ
   ｌｇが水素原子である。特許請求の範囲第１５項に記載
   の方法。 ａ！９　　＝二が単結合である。特許請求の範囲第１５
   項に記載の方法。 翰　Ｒｓがア七チルである。特許請求の範囲第１３項？
   ＩＣｔ！載の方法。 Ｒ７）前記式（１）の６β−フルオａ−９α−ヒｒロキ
   シアンｒロストー４−エン−５，１７−４）オンが６β
   −フルオロ−９α−ヒｒセキシアンｒロス）−４−エン
   ー！ｉ、１７−’、５１ンテする。特許請求の範囲第１
   ３項に記載の方法。