CH651556A5 - Salt of (benzylindazolyl)oxyacetic acid, process for the preparation of this salt and pharmaceutical composition containing this salt - Google Patents

Salt of (benzylindazolyl)oxyacetic acid, process for the preparation of this salt and pharmaceutical composition containing this salt Download PDF

Info

Publication number
CH651556A5
CH651556A5 CH457/82A CH45782A CH651556A5 CH 651556 A5 CH651556 A5 CH 651556A5 CH 457/82 A CH457/82 A CH 457/82A CH 45782 A CH45782 A CH 45782A CH 651556 A5 CH651556 A5 CH 651556A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
salt
bendazac
lysine
cortical
indazol
Prior art date
Application number
CH457/82A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Silvestrini
Leandro Baiocchi
Original Assignee
Acraf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acraf filed Critical Acraf
Publication of CH651556A5 publication Critical patent/CH651556A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

La présente invention concerne un nouveau sel de l'acide {(1-benzyl -1H- indazol-3-yl)oxy} acétique (ou bendazac) avec la lysine, à un procédé pour la préparation de cel et à une composition pharmaceutique pour le traitement thérapeutique de la cataracte contenant ce sel.
Dans le brevet italien No. 1 043 762 du 29 février 1980, correspondant au brevet U.S. 3 470 194 du 30 septembre 1969, et dans la demande de brevet italien No. 15267 déposée le 21 avril 1967, une série de composés répondant à la formule générale suivante
R
2
est revendiquée, ces composés possédant d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Plus particulièrement, il a été montré que l'acide {(1-benzyl -1H- indazol-3-yl) oxyjacétique (bendazac) était très intéressant comme agent anti-inflamma-5 toire local, et a été introduit en médecine et utilisé pour cette activité.
Les acides {(lH-indazol -3- yl)oxy}alkanoïques, plus particulièrement l'acide {(1-benzyl- lH-indazol-3-yl) -oxy} acétique ne sont que faiblement absorbés, même sous la forme xo d'un sel avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux ou avec des bases organiques telles que morpholine, diéthanolamine, pipérazine, triéthanolamine, diisopropylamine, hydroxy-éthylmorpholine. Les concentrations de bendazac dans le sang se sont révélées dans tous les cas être trop faibles ou vais riables pour permettre un usage systématique du médicament. Comme rapporté par Silvestrini, Catanese et Lisciani dans «Proceedings of an International Symposium on Inflammation Biochemistry and Drug Interaction», Excerpta Medica International Congress Sériés No. 188 (1968), la concentra-20 tion moyenne dans le sérum trouvée chez un homme après un traitement de 8 jours avec des doses journalières de 150 à 900 mg n'était que de 8 (ig/ml.
Il a maintenant été trouvé que l'acide {(1-benzyl) -1H- in-dazol-3-yl) -oxy}acétique (bendazac) sous la forme d'un sel 25 avec la lysine présente une meilleure absorption. Comme montré dans le tableau I, après une administration orale unique de 500 mg du sel de lysine, correspondant à environ 300 mg de l'acide mentionné précédemment, la concentration moyenne dans le sérum trouvée chez 6 volontaires, deux heu-30 res après l'administration, était de 30 (ig/ml; dans les mêmes conditions, la concentration dans le sang obtenue avec 300 mg de l'acide précité ou bendazac était de 8 (ig/ml.
Le fait que le sel de lysine du bendazac soit susceptible de produire des concentrations plus élevées et plus reproducti-35 bles dans le sang que celles obtenues précédemment avec le bendazac a modifié de façon très importante l'utilisation possible de ces composés comme médicament.
La cataracte est une maladie de l'œil comprenant l'opaci-fïcation du cristallin, qui est un corps biconvexe interposé en-40 tre les chambres antérieures et le corps vitreux de l'œil. Le cristallin a la fonction de focaliser les rayons lumineux sur la rétine où ils sont perçus et transmis au cerveau sous la forme d'impulsions visuelles.
Tableau I
Concentrations dans le sérum chez un homme après une administration orale unique de bendazac comme tel ou sous la forme de sel avec la lysine
Composé
Sexe
Poids
Dose en mg
Concentrations en (ig/ml
en kg
1 heure
2 heures
4 heures
8 heures bendazac
ê
50
6
15
12
8
70
7
10
8
5
80
2
9
7
4
300
60
5
16
6
4
?
50
8
9
9
5
40
3
11
10
4
X±
5.2 ±
11.7 ±
8.7 ±
5.0 ±
SE
0.94
1.26
0.88
0.63
Seide
ê
60
15
56
25
10
bendazac avec
55
20
32
16
8
la lysine
80
18
37
18
9
3
651 556
Tableau I (suite)
Concentrations dans le sérum chez un homme après une administration orale unique de bendazac comme tel ou sous la forme de sel avec la lysine
Composé
Sexe
Poids
Dose en mg
Concentrations en ug/ml
en kg
500
1 heure
2 heures
4 heures
8 heures
$
75
(équiv. à
23
46
30
16
60
environ 300
20
27
10
5
45
d'acide
15
22
11
5
X±
18.5 ±
36.7 ±
18.3 ±
8.8 ±
SE
1.28
5.13
3.21
1.66
C'est pourquoi la cataracte est accompagnée par une diminution de la capacité visuelle, qui dans les cas les plus sévères conduit à la cécité.
Le cristallin est entouré par une capsule élastique collagé-neuse contenant des cellules fibreuses dont le constituant principal est un gel de protéine homogène et transparent, qui a la même fonction que le verre dans un cristallin artificiel. Avec l'augmentation de l'âge ou à cause d'une variété de différents facteurs, les fibres du cristallin deviennent opaques et perdent leur transparence. Jusqu'à récemment, ces changements étaient considérés comme irréversibles, et on considérait généralement que le seul traitement possible pour la cataracte était l'élimination chirurgicale du cristallin qui était alors substitué par un cristallin artificiel externe ou interne implanté derrière l'œil.
Les présents inventeurs ont maintenant trouvé de façon surprenante que l'administration orale d'une quantité thérapeutique du sel de lysine du bendazac conduisait non seule à retarder le développement de la cataracte, mais provoquait également sa régression.
Ainsi, la présente invention préconise l'utilisation du sel de lysine du bendazac ayant la formule suivante och2cooh
CH2C6H5
CH0-NH-| 2 2
CH0
I 2
CH_
I 2 ch„
l 2
CH -NH„
pour le traitement de la cataracte, plus particulièrement sous la forme de compositions pharmaceutiques pour l'administration orale ou l'administration topique à l'œil, ces compositions ayant bien entendu une concentration en sel telle qu'elle fournisse une concentration de bendazac dans le tissu qui soit efficace.
Pour étudier l'activité anti-cataracte chez les humains, du 25 sel de lysine du bendazac, une première expérimentation a été effectuée sur 20 patients qui présentaient différents types de cataracte (corticale, corticonucléaire, sous-capsulaire postérieure). L'histoire médicale des patients montrait que leur cataracte avait progressé rapidement. L'expérimentation a com-30 pris un examen de la vision, un test de réfraction et un test «slit-lamp», l'expérimentateur ayant été prié d'exprimer un jugement global. Ces évaluations ont été effectuées avant le commencement du traitement, après 4 semaines de traitement et à nouveau à la fin du traitement lorsque celui-ci a été pro-35 longé. Le sel de lysine du bendazac a été administré à une dose de 1500 mg (correspondant à 911,5 mg de bendazac) divisée en trois administrations journalières pendant les repas. La durée moyenne du traitement était de 50,4 jours, les durées limites étant comprises entre 28 et 86 jours. Le groupe étudié con-40 sistait en 11 personnes de sexe féminin et 13 personnes de sexe masculin avec une moyenne d'âge de 59,5 ans (entre 47 et 74 ans). Les effets du traitement sont résumés dans le tableau 2 ci-après, les valeurs obtenues pour chaque patient étant illustrées dans le tableau 3. Pour des raisons pratiques, les résul-4J tats sont exprimés comme suit: amélioration (+), pas de changement (0), aggravation (—).
COOH
Tableau 2
Résumé des résultats obtenus durant la première expérience effectuée avec du sel de lysine du bendazac contre la cataracte
Evaluation amélioration (+) pas de changement (0) aggravation (-)
Vision Réfraction
18 10 6 13 1
Slit-lamp et/out
Transillum
14 10
Jugement d'ensemble
18 5 1
651556
4
Tableau 3
Détails relatifs à chaque patient examiné dans la première expérimentation effectuée avec le sel de lysine du bendazac contre la cataracte
No.
Nom
Age
Sexe Type de cataracte
Nombre
Vision
Réfrac
Slit-
Juge
Note
Cas
de jours
tion lamp ment
de trai
et/ou d'en
tement
Transil-
semble
lum
1
V.C.
47
F
sous-capsulaire
63
+
0
+
+
2
S.E.
51
F
corticale
28
+
+
+
+
3
I.A.
53
F
corticale
78
+
+
+
+
4
F.A.
55
M
corticale
33
+
+
+
+
5
D.M.
56
M
cortico-nucléaire
84
+
0
+
+
6
D.A.P.
58
M
cortico-nucléaire
72
+
+
0
+
7
A.M.
63
F
corticale
79
+
+
0
+
8
A.G.
65
M
sous-capsulaire
35
0
-
0
—
9
I.D.
66
M
sous-capsulaire
34
+
0
+
+
10
i.e.
66
F
sous-capsulaire
33
+
+
+
+
11
C.M.
67
F
sous-capsulaire
65
+
0
+
+
12
C.L.
67
M
corticale
54 .
+
+
0
+
13
I.A.
68
M
corticale
31
+
+
0
+
14
i.e.
68
F
cortico-nucléaire
61
+
+
+
+
15
P.A.
69
M
corticale
35
0
0
+
0
16
I.G.
69
M
sous-capsulaire
86
+
0
+
+
17
C.R.
73
F
corticale
49
+
+
+
+
18
I.G.
73
M
sous-capsulaire
73
0
+
+
+
19
L.C.
51
M
sous-capsulaire
54
+
0
0
0
20
G.A.
73
F
cortico-nucléaire
29
+
+
0
+
21
IRN
58
M
sous-capsulaire
35
0
0
0
0
diabète
22
F.G.
74
F
cortico-nucléaire
72
0
0
0
0
diabète
23
L.E.
50
F
sous-capsulaire
29
0
+
0
0
diabète
24
E.F.
63
M
sous-capsulaire
29
+
0
+
+
diabète
Dans cette expérimentation, le sel de lysine du bendazac a produit une amélioration chez un grand nombre de patients (10 à 18, selon la méthode d'évaluation), alors qu'un seul patient a montré un effet d'aggravation. Des résultats relativement faibles ont été obtenus chez 5 patients, l'un d'eux étant diabétique.
Les expérimentations ont été répétées dans des conditions «double aveugle» («double blind conditions») en comparant le sel de lysine du bendazac avec un placebo. Un total de 35 patients a été expérimenté: 19 ont été traités avec le placebo et 16 avec le sel de lysine de bendazac, en utilisant les mêmes techniques expérimentales, excepté en ce que la durée du traitement était toujours de 4 semaines. Les résultats sont résumés dans les tableaux 4 et 5 ci-aDrés.
Ces études confirment sans aucun doute que l'administration de sel de L. Lysine du bendazac présente un effet curatif de la cataracte.
40 Finalement, des gouttes oculaires contenant 0,25% du sel de lysine du bendazac ont été administrées à 4 patients. Ces gouttes oculaires ont été instillées 3 fois par jour pendant 1 mois. Même dans ce groupe de patients, une régression nette de la cataracte a été observée.
45 Afin d'obtenir le sel de bendazac avec la lysine, la préparation a été effectuée par chauffage, de préférence dans l'éthanol ou un mélange eau-acétone, de quantités équimoléculaires d'acide {(l-benzyl-lH-indazol-3-yl) oxy}acétique et de l'ami-noacide. Le sel cristallise par refroidissement sous la forme so d'un bihvdrate.
Tableau 4
Résumé des résultats obtenus dans la seconde expérimentation effectuée avec la méthode «double aveugle» pour étudier l'activité anti-cataracte du bendazac
No.
Sexe
Type de cataracte
Traitement
Eva
Vision
Réfrac
Slit-
Transil
.Insieme rit
Cas
luation
tion lamp lumina d'ensemble
tion
12F
Corticale 13
(+)
1
1
—
1
19
Placébo
7M
Cortico-nucléaire 6
(0)
6
12
2
1
2
(-)
12
6
9
6
16
14F
Corticale 13
Seide
(+)
10
9
10
4
11
16
lysine du
2M
Cortico-nucléaire 3
bendazac
(0)
6
7
2
2
3
(-)
-
-
1
2
5
651556
Tableau 5
Détails relatifs à chaque patient examiné dans la seconde expérimentation effectuée avec la méthode «double aveugle»pour étudier l'activité anti-cataracte du bendazac
No.
Nom
Sexe
Type de cataracte
Traitement
Vision
Réfrac
Slit-
Transillu
JU:
Cas
tion lamp mination d'e
1
P.A.
F
cortico-nucléaire placébo
—
0
-
4
L.G.C.
M
corticale placébo
+
+
0
+
6
M.M.
F
cortico-nucléaire placébo
—
—
—
8
F.P.
F
corticale bendazac-L
0
0
0
9
L.O.
F
cortico-nucléaire placébo
-
-
10
M.M.
F
cortico-nucléaire bendazac-L
+
0
+
+
+
11
S.M.
F
corticale placébo
0
0
0
12
C.P.
M
corticale placébo
-
0
—
13
L.V.
F
corticale bendazac-L
+
0
+
+
14
S.K.
M
corticale placébo
-
0
—
—
15
F.F.
F
corticale bendazac-L
0
0
0
0
0
16
G.A.
F
cortico-nucléaire bendazac-L
0
0
-
-
17
P.E.
F
corticale bendazac-L
+
+
+
+
18
C.G.
F
cortico-nucléaire placébo
-
0
-
-
—
19
A.R.
F
corticale bendazac-L
+
+
+
+
20
T.D.
M
cortico-nucléaire placébo
-
-
—
21
C.L.
M
corticale placébo
—
0
—
23
Ci.
F
corticale placébo
—
0
—
—
—
24
C.L.
F
corticale bendazac-L
0
+
+
+
25
A.A.
F
corticale placébo
0
0
-
-
-
26
V.F.
M
corticale placébo
-
0
—
27
D.S.E.
F
corticale bendazac-L
+
+
+
+
28
F.C.
M
corticale placébo
0
0
0
0
0
29
M.R.
F
corticale bendazac-L
0
+
+
+
+
30
M.A.
M
cortico-nucléaire bendazac-L
+
0
0
0
0
31
T.A.
F
corticale placébo
0
—
-
32
L.C.
F
corticale placébo
0
0
—
—
—
33
D.A.L.
F
corticale bendazac-L
+
+
+
+
+
34
G.A.
F
corticale placébo
0
-
—
-
35
E.D.
F
corticale bendazac-L
+
+
+
+
36
P.A.
F
corticale bendazac-L
0
0
—
—
37
C.M.
F
corticale placébo
0
—
—
38
A.M.
M
corticale bendazac-L
■
+
+
+
39
V.P.
F
cortico-nucléaire placébo
-
-
40
P.E.
F
corticale bendazac-L
■
+
+
+
Le sel ainsi obtenu peut être utilisé comme tel ou après séchage sous vide jusqu'à poids constant. Le bihydrate et le sel anhydre avec l'une des deux formes actives optiquement de la lysine, de même que le sel avec la lysine racémique peuvent être utilisés sous la forme de différentes préparations pharmaceutiques.
Pour l'utilisation, le composé selon l'invention est administré oralement sous la forme de formulations conventionnelles, à savoir en association avec des excipients pharmaceutiques généralement utilisés pour la préparation de compositions destinées à l'administration orale. Des doses uniques entre 0,3 et 1 g ont été administrées deux à trois fois par jour.
Des compositions pharmaceutiques conventionnelles pour administration orale peuvent être utilisées, telles tablettes et capsules. L'unité de dosage à la fois pour les tablettes et les capsules en ingrédients actifs peut être de 500 mg.
Les supports utilisés pour la préparation de ces compositions sont les excipients connus dans la pratique pharmaceutique. Pour la préparation de tablettes, les excipients typiques comprennent des agents de désintégration, par de l'amidon de maïs, et des agents lubrifiants, par exemple du stéarate de magnésium. Pour la préparation de capsules, des capsules de gélatine standard peuvent être utilisées contenant l'ingrédient actif seul ou mélangé avec un diluant.
A titre d'exemples, les formulations suivantes peuvent être réalisées.
A: Tablettes
Chaque tablette comprend:
45
Sel hydraté de L-lysine du bendazac Cellulose Amidon de maïs Formaline-caséine so Polyvinyl-pyrrolidone Dioxyde de silicium Stéarate de magnésium Hydroxy-propyl-cellulose Talc
55
B: Capsules de gélatine dure Chaque capsule contient:
Sel hydraté de L-lysine du bendazac Amidon de maïs 60 Lactose Stéarate de magnésium mg 500.0 mg 91.5
mg mg mg mg mg mg mg
75.0 30.0 20.0 7.5 6.0 3.0 1.5
mg 500.0 mg 75.0 mg 75.0 mg 4.5
65
C: Granules
Chaque dose simple (dans une enveloppe de papier) contient:
Sel hydraté de L-lysine du bendazac g 0.5
Saccharose g 4.85
Arôme d'orange g 0.15
D: Sirop
100 ml contiennent:
Sel hydraté de L-lysine du bendazac g 5.0
Saccharose g 66.0
Hydroxybenzoate d'éthyle g 0.15
Benzoate de sodium g 0.5
Arôme de framboise g 0.5
Eau distillée jusqu'à 100 ml
E: Gouttes oculaires à 1%
100 ml contiennent:
S
Sel hydraté de L-lysine du bendazac g 1.00
Hydroxy-propyl-méthyl-cellulose g 0.500
H2NaP04H20 g 0.018
HNa2P0412H20 g 0.190
NaCl g 0.680
Thimérosal g 0.001 Eau pour injections jusqu'à 100 ml
F: Gouttes oculaires à 0.5%
100 ml contiennent:
Sel hydraté de L-lysine du bendazac g 0.50
Hydroxy-propyl-méthyl-cellulose g 0.500
H2NaP04-H20 g 0.018
HNa2P0412H20 g 0.190
NaCl g 0.740
Thimérosal g 0.001
Eau pour injections jusqu'à 100 ml
Les exemples suivants illustrent la préparation du sel se-s Ion l'invention.
Exemple 1
Sel de L-lysine de l'acide {(1-benzyl -1H- indazol-3-yl) oxyjacétique.
io 12 g (0,042 moles) d'acide {(1-benzyl-lH-indazol-3-yl)oxy}acétique et 6,2 g (0,042 moles) de L-lysine ont été dissous dans 100 ml d'éthanol 95% par chauffage. Le mélange a été filtré à chaud pour éliminer les petites quantités d'impuretés, puis a été laissé au repos pendant une nuit à température 15 ambiante. Le produit cristallin obtenu a été filtré et recristallisé dans de l'éthanol à95%.15gdusel désiré ont été obtenus (rendement = 75,9%) alors que la liqueur mère a fourni encore plus de produit. Le composé obtenu consiste en une molécule d'acide {(1-benzyl -1H- indazol-3-yl)oxy}acétique, une 20 molécule de L-lysine et deux molécules d'eau de cristallisation. Il présente un point de fusion de 178-181 °C avec perte d'eau pendant le chauffage.
Exemple 2
25 Le sel obtenu dans l'exemple 1 ci-dessus a été séché sous vide (sous 5-10 Torr.) à 105 °C jusqu'à poids constant. Sous cette forme le sel présente un point de fusion de 178-181 °C avec décomposition.
C

Claims (9)

  1. REVENDICATIONS
    1. Sel de lysine de l'acide {(l-benzyl-lH-indazol-3-yl) oxyjacétique.
  2. 2. Sel de L-lysine de l'acide {(l-benzyl-lH-indazol-3-yl) oxyjacétique selon la revendication 1.
  3. 3. Sel selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il contient de l'eau de cristallisation.
  4. 4. Sel selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il est anhydre.
  5. 5. Procédé pour la préparation du sel selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on chauffe des quantités équi-moléculaires d'acide {(1-benzyl -1H- indazol-3-yl) oxyjacéti-que et de lysine dans un solvant, puis qu'on sépare le sel cristallisé par refroidissement et obtenu sous une forme hydratée.
  6. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant est choisi parmi l'éthanol, l'acétone ou les mélanges de ceux-ci avec de l'eau.
  7. 7. Procédé selon la revendication 5 ou la revendication 6, caractérisé par le fait que l'on chauffe le sel obtenu sous la forme hydratée sous vide pour obtenir ce sel sous une forme anhydre.
  8. 8. Composition pharmaceutique utile pour le traitement de la cataracte contenant une quantité efficace thérapeutique-ment du sel selon la revendication 1 et un excipient acceptable pharmaceutiquement.
  9. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme administrable oralement de 300 à 1000 mg du sel selon la revendication 1.
CH457/82A 1980-07-29 1982-01-26 Salt of (benzylindazolyl)oxyacetic acid, process for the preparation of this salt and pharmaceutical composition containing this salt CH651556A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT23768/80A IT1131779B (it) 1980-07-29 1980-07-29 Sale dell'acido (1-benzil-1h-indazol-3-il)-ossiacetico con la lisina e procedimento per la sua preparazione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH651556A5 true CH651556A5 (en) 1985-09-30

Family

ID=11209809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH457/82A CH651556A5 (en) 1980-07-29 1982-01-26 Salt of (benzylindazolyl)oxyacetic acid, process for the preparation of this salt and pharmaceutical composition containing this salt

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4352813A (fr)
JP (1) JPS5753465A (fr)
AR (1) AR227677A1 (fr)
AU (1) AU536243B2 (fr)
BE (1) BE891914A (fr)
BG (1) BG60797B2 (fr)
CA (1) CA1166643A (fr)
CH (1) CH651556A5 (fr)
DE (1) DE3202561A1 (fr)
ES (1) ES8203850A1 (fr)
FR (1) FR2489318B1 (fr)
GB (1) GB2081708B (fr)
IT (1) IT1131779B (fr)
MX (1) MX156471A (fr)
NL (1) NL8200222A (fr)
PT (1) PT73365B (fr)
SE (2) SE455306B (fr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1189052B (it) * 1981-11-27 1988-01-28 Acraf Trattamento della cataratta
IT1194564B (it) * 1983-04-18 1988-09-22 Acraf Impiego del bendazac e dei suoi sali nel trattamento della retinite pigmentosa
IT1230441B (it) 1989-02-07 1991-10-23 Acraf Eteri della serie dell'indazolo
IT1229674B (it) * 1989-04-26 1991-09-06 Acraf Composizione farmaceutica per uso topico oftalmico contenente bendazac o 5-0h bendazac
US5217983A (en) * 1992-03-27 1993-06-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
US5272169A (en) * 1992-03-27 1993-12-21 The Dupont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
IT1293794B1 (it) * 1997-07-28 1999-03-10 Acraf Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1
ITMI20062254A1 (it) * 2006-11-24 2008-05-25 Acraf Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca
CN103641784B (zh) * 2013-12-03 2018-06-19 杭州民生药业有限公司 一种苄达赖氨酸合成工艺

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL28032A (en) * 1966-08-29 1971-08-25 Acraf Indazol-3-yl-oxyalkanoic acids and process for the preparation thereof
FR1530097A (fr) 1966-08-29 1968-06-21 Acraf Acides indazole-3-yl-oxyalcanoïques et procédé pour leur préparation
NL6717184A (fr) * 1967-12-16 1969-06-18 Stamicarbon
FR2217003A1 (en) * 1973-02-14 1974-09-06 Inst Investigaciones Terapeuti Benzopyrilacetic acid deriv prepn - by reacting 1-(p-chlorobenzoyl-2-methyl)-5-methoxy-benzopyrilacetic acid with a base
DE2940373A1 (de) * 1979-10-05 1981-04-23 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Lysin-(1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol) -acetoxy-acetate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
US4352813A (en) 1982-10-05
SE8302552L (sv) 1983-07-28
PT73365B (en) 1982-09-23
NL8200222A (nl) 1983-08-16
AU7987082A (en) 1983-08-04
GB2081708B (en) 1984-06-20
JPH0322384B2 (fr) 1991-03-26
PT73365A (en) 1981-08-01
SE8302552D0 (sv) 1983-05-04
FR2489318B1 (fr) 1986-01-03
AU536243B2 (en) 1984-05-03
SE455306B (sv) 1988-07-04
BE891914A (fr) 1982-05-17
ES503509A0 (es) 1982-04-01
BG60797B2 (bg) 1996-03-29
MX156471A (es) 1988-08-26
SE8200424L (sv) 1983-07-28
JPS5753465A (en) 1982-03-30
GB2081708A (en) 1982-02-24
AR227677A1 (es) 1982-11-30
CA1166643A (fr) 1984-05-01
FR2489318A1 (fr) 1982-03-05
DE3202561A1 (de) 1983-08-04
IT1131779B (it) 1986-06-25
IT8023768A0 (it) 1980-07-29
ES8203850A1 (es) 1982-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4451477A (en) Bendazac treatment of cataract
JPS6241688B2 (fr)
US5720975A (en) Use of incense in the treatment of alzheimer's disease
JPH02180820A (ja) アセチル―ｌ―カルニチン白内障処置剤
JPH05194209A (ja) 血管内皮細胞機能改善剤
CA1166643A (fr) Sel de l'acide ¬(1-benzyl-1h-indazol-3-yl)oxy| acetique et de la lysine
US5480891A (en) Method for treating diabetes mellitus
EP0765661A2 (fr) Utilisation de l'acide docosahexaénique pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de la glomérulonephrite
KR900006993B1 (ko) 아테롬성 동맥경화증 치료제로서의 dl-5-[(2-벤질-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-6-일)메틸]티아졸리딘-2,4-디온
EP0471388B1 (fr) Médicament pour le traitement de l'insuffisance cardiaque
JPH0358923A (ja) 真性糖尿病の処置法
JPH07258083A (ja) 近視予防・治療剤
KR870001361B1 (ko) 〔(벤질-1h-인다졸-3-일)옥시〕초산 라이신염의 제조방법
JPH06502155A (ja) 脱髄性疾患の処置方法
AT371449B (de) Verfahren zur herstellung von lysin-((1-benzyl1h-indazol-3-yl)oxy)-acetat
NZ199546A (en) Lysine 1-benzylindazol-3-yloxyacetates;occular formulations for the treatment of cataract
FR2578164A1 (fr) Utilisation de derives d'isoquinoleine et de leurs sels pour la production de compositions pharmaceutiques pour des traitements inhibant la formation de peroxydes de lipides.
Locket et al. M. & B. 1863, a Homologue of Hexamethonium, in Treatment of Hypertension
IE52514B1 (en) (1-benzyl-1h-indazol-3-yl)oxy)acetic acid salt with lysine
EP0678022B1 (fr) Application du riluzole comme radiorestaurateur
CA2039120C (fr) Complexes de l'acide tiaprofenique ou de ses esters insolubles ou partiellement solubles avec les cyclodextrines ou leurs derives
HU187633B (en) Process for producing lysine salt of /-1-benzyl-1h-indazol-3-y1/-oxy-acetic acid
EP0308349B1 (fr) Nouveau derivé de choline, son procédé de préparation et nouveaux médicaments le contenant
KR100213667B1 (ko) 항당뇨 효과를 가지는 조성물
JPH0228113A (ja) 高尿酸血症改善・治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased