CH652031A5 - Stabilisierte insulinpraeparate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung basiert auf der Entwicklung, dass Calcium- oder Magnesium-Ionen bei speziellen Konzentrationen Insulinpräparate stabilisieren. Dies ist eine erstaunliche Tatsache, da Calcium in Analogie mit anderen zweiwertigen Metallionen im allgemeinen als Komplexbildner mit Insulin betrachtet wird. Ebenso wurde bisher angenommen, dass
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Calciumionen die Löslichkeit von Zinkinsulinat bei neutralem pH eher verringert; siehe dazu J.E. Pitts et al., Insulin Chemistry, Structure and Function of Insulin and Related Hormones, S. 674; Walther de Gruyter & Co. 1980, sowie S.O. Emdin et al.; Diabetologia 19 (1980), Seiten 174 bis 182.
Das erfindungsgemässe Insulinpräparat, enthaltend Zink-Insulin in Lösung, ein Präservierungsmittel, und ein nichtionisches Mittel zur Kontrolle des osmotischen Druk-kes und/oder ein pH-Pufferungsmittel, das mit Calcium-oder Magnesium-Ionen weder Komplexe noch leicht lösliche Verbindungen bildet, ist im vorangehenden Patentanspruch 1 charakterisiert.
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Insulinpräparate ist im vorangehenden Patentanspruch 7 charakterisiert.
Im allgemeinen nimmt die Stabilität von Insulinlösungen mit zunehmender Konzentration an Calcium- oder Magnesium-Ionen zu. Die Messmethoden zur Bestimmung der genannten Stabilität werden weiter unten erläutert. Diese Zunahme der Stabilität geht bis zu einem bestimmten Punkt, worauf dann beinahe plötzlich das Ausfallen des Insulins erfolgt. Bei Raumtemperaturen nehmen die oberen Grenzen für Calcium- bzw. Magnesium-Ionen Konzentrationen zur Nichtausfällung von Insulin ab und zwar von ungefähr 1 • 10 ~ 2 Molar zu ungefähr 3 • 10 ~ 3 Molar entsprechend dem Konzentrationsintervall für Insulin pro ml. Die entsprechende Ionenkonzentration beträgt ungefähr 2 • 10 _ 3 Molar über einen Konzentrationsintervall von 50 zu 1000 internationaler Einheiten Insulin pro ml.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegend beschriebenen Erfindung beträgt die Molarität an Calciumbzw. Magnesium-Ionen in den Insulinpräparaten weniger als die oben genannten Grenzkonzentrationen; sie liegt bevorzugterweise aber nicht unterhalb 0,4 • 10 " 3. Bevorzugte Calcium- bzw. Magnesiumsalze von anorganischen Säuren sind die Salze der Salzsäure, der Schwefelsäure und der Salpetersäure. Von den Salzen stellen die Calciumsalze die bevorzugten dar.
Bevorzugterweise beträgt die totale molare Konzentration von anderen Metallsalzen als die obengenannten Calcium- oder Magnesiumsalze nicht mehr als 0,01. Beispiele solcher anderer Salze sind Natriumsalze. Die Anwesenheit von ausfällenden oder komplexierenden Anionen für Calcium oder Magnesium sollte verhindert werden. Beispiele solcher Anionen sind Phosphate, Gluconate, Citrate oder Acetate. Falls also Isotonicität und Puffereigenschaften der Insulinlösung angestrebt werden, müssen diese mittels nicht elektrolytischer Verbindungen erreicht werden. Beispiele solcher Verbindungen sind Glycerol, oder TRIS.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Schweine- Rinder- oder menschlichem Insulin. Dabei übersteigt der Zinkgehalt des genannten Insulins nicht 1 Gew.-% (berechnet auf Basis von trockenem, kristallinem Insulin). Die Konzentrationen an Insulin in den Lösungen liegt bevorzugterweise im Bereich von 5 bis 1500 internationaler Einheiten, speziell bevorzugt zwischen 40 und 1000 internationaler Einheiten Insulin pro ml.
Eine beispielsmässige Ausführung des erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der neuen Insulinpräparate umfasst das Auflösen von kristallinem Zinkinsulin in Wasser. Als Beispiel für das Zinkinsulin sei genannt das hochgradig reine Insulin wie («monocomponent») Insulin gemäss GB-Patent Nr. 1 285 023. Die Auflösung geschieht wie gesagt im Wasser, jedoch in Anwesenheit von Säure, beispielsweise Salzsäure. Eine wässrige Lösung des Präservierungsmittels, beispielsweise Phenol oder Phenalkylphenol wie Cre-sol. aber auch Methyl-parahydroxybenzoat wird getrennt zubereitet. Diese zweite Lösung kann auch ein Mittel zur Regulierung des osmotischen Drucks enthalten. Beispiele solcher Mittel sind Glycerin, bevorzugterweise in einer Menge, um die Endlösung isotonisch zu gestalten. Diese Lösung wird dann zur sauren Insulinlösung gegeben, worauf mit einer Base der pH-Wert auf etwa 7 eingestellt wird. Ein Beispiel einer solchen Base ist Natriumhydroxidlösung. Neutralität wird hier verstanden als ein pH-Wert zwischen etwa 7 und etwa 8. Die berechneten Mengen Calcium- oder Magnesium-Salze und das Pufferwirkungsmittel (falls nötig) können in diesem Moment zugegeben werden. Beispiele für Calcium- oder Magnesium-Salze sind Calciumchloriddihydrat oder Magnesiumchloridhexahydrat. Ein Beispiel für das Pufferungsmittel ist TRIS. Nach Zugabe auch dieser Verbindungen kann wiederum der pH auf neutral eingestellt werden. Die Calcium- oder Magnesium-Salze können aber auch zuvor in der sauren Insulinlösung aufgelöst werden. Die erhaltene Lösung wird schliesslich mit sterilisiertem Wasser auf ein bestimmtes Volumen gebracht, mittels Filtration sterilisiert und anschliessend in sterile Phiolen abgefüllt.
Die erfindungsgemässen Insulinpräparate werden dem folgenden Stabilitätstest unterworfen:
Phiolen von je 12,5 ml Inhalt mit Mustern (10 ml) wurden mit Gummikorken verschlossen und vertikal auf einem Schüttelapparat (Typ 01 T623TBSH02, der Firma HETO, Birkered, Dänemark) befestigt. Der Schütteltisch ist dabei ganz in Wasser getaucht, wobei das Wasser bei einer Temperatur von 41 °C + 0,1 °C gehalten wird. Geschüttelt wird horizontal mit einer Frequenz von 100 Bewegungen pro Minute und einer Amplitude von 50 mm.
Die Opalescenz der Messproben wird in bestimmten Zeitintervallen auf einem Fischer DRT 1000 Nephelometer bestimmt. Die Fibrillationszeit wird dabei als diejenige Zeit bestimmt, in der das Muster eine Turbidität von 10 nephelo-metrischen Turbiditätseinheiten (NTU) entwickelt.
Jede Untersuchung wird mit gleichen Lösungen mit oder ohne Calcium-Ionen ausgeführt, wobei für jede Messung 4 bis 5 Phiolen eingesetzt werden. Der Stabilitätsfaktor wird berechnet aus dem Verhältnis der durchschnittlichen Fibrillationszeit von Untersuchungsproben mit Zusätzen, verglichen mit denjenigen ohne Zusätze.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. In den Beispielen waren alle wässrigen Lösungen und das Wasser mittels Filtration sterilisiert. Auch alle folgenden Operationen wurden unter aseptischen Bedingungen ausgeführt.
Beispiel 1
5001.U. Insulin pro ml in 2 • 10"3 molarer Lösung an Calciumchlorid 7,44 g kristallines «Monocomponent» Schweineinsulin mit 0,4% Zink und einer totalen Aktivität von 200 0001.U. wurden in 250 ml Wasser gelöst, welches 6,5 ml 1 N Salzsäure enthielt. Dazu wurden 100 ml einer wässrigen Lösung mit
6.4 g Glycerin und 0,8 g Phenol gegeben. Der pH der Lösung wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxidlösung auf
7.5 gebracht. Die Lösung wurde nun mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 400 ml verdünnt. Zu 100 ml dieser Lösung wurden anschliessend 29,4 mg Calciumchloriddihydrat gegeben. Die erhaltene Lösung wurde mittels Filtration sterilisiert und anschliessend aseptisch in 10 ml-Phiolen abgefüllt.
Stabilitätsfaktor: > 25.
Beispiel 2
500 I.U. Insulin pro ml in 3 • 10"3 und 0,02 molarer
Lösung an Calciumchlorid bzw. TRIS 3,72 g kristallines «Monocomponent» Schweineinsulin
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mit 0,4 Gew.-% Zink und einer totalen Aktivität von 100 0001.U. wurden in 125 ml Wasser gelöst, welches 3,25 ml 1 N Salzsäure enthielt.
Der Lösung wurden anschliessend 50 ml einer wässrigen Lösung mit 3,2 g Glycerin und 0,4 g Phenol zugesetzt. Der pH der Lösung wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxidlösung auf 7,5 eingestellt. Dann wurden 0,48 g TRIS und 88 mg Calciumchloriddihydrat zugegeben. Nun wurde der pH der Lösung mittels Zugabe von Salzsäure auf 7,5 eingestellt und das Gesamtvolumen durch Zugabe von Wasser auf 200 ml gebracht. Die erhaltene Lösung wurde mittels Filtration sterilisiert und anschliessend aseptisch in Phiolen von 10 ml abgefüllt.
Stabilitätsfaktor: 5,1.
Beispiel 3
5001.U. Insulin pro ml in 0,5 • 10-3 molarer Lösung an Calciumchlorid 5,58 g kristallines «Monocomponent» Schweineinsulin mit 0,4% Zink und einer totalen Aktivität von 150 0001.U. wurden in 150 ml Wasser gelöst, welches 4,9 ml 1 N Salzsäure enthielt. Zur Lösung wurden ebenfalls 22 mg Calciumchloriddihydrat gegeben. Schliesslich wurden noch 100 ml einer zweiten wässrigen Lösung mit 4,8 g Glycerin und 0,6 g Phenol zugegeben.
Der pH der Lösung wurde durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung auf 7,5 eingestellt und das Volumen durch Zugabe von Wasser auf 300 ml gebracht. Die erhaltene Lösung wurde mittels Filtration sterilisiert und anschliessend aseptisch in 10 ml-Phiolen abgefüllt.
Stabilitätsfaktor 2,3.
Beispiel 4
5001.U. Insulin pro ml in 2 • 10" 3 molarer Lösung von Calciumchlorid Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 88 mg Calciumchloriddihydrat zugegeben wurden. Erhalten wurde "so eine Lösung von 0,002 M Calciumchlorid.
Stabilitätsfaktor: > 25.
Beispiel 5
200 I.U. Insulin pro ml in einer 2 • 10"3 molaren Lösung an Calciumchlorid 300 ml der Insulinlösung, erhalten im Beispiel 4, wurden mit 450 ml einer neutralen, wässrigen Lösung mit 7,2 g Glycerin und 0,9 g Phenol sowie 132 mg Calciumchloriddihydrat verdünnt. Die resultierende Insulinlösung enthielt 200 I.U. pro ml, wurde mittels Filtration sterilisiert und anschliessend aseptisch in 10 ml-Phiolen abgefüllt. Stabilitätsfaktor: 12.
Beispiel 6
40 I.U. Insulin pro ml in einer 2 • 10"3 molaren Lösung von Calciumchlorid Kristallines «Monocomponent» Schweineinsulin mit 0.4% Zink und einer totalen Aktivität von 40 000 I.U. wurde in 120 ml Wasser gelöst, welches letzteres 1280 |xl 1 N Salzsäure enthielt. Zu dieser Lösung wurden anschliessend 730 ml einer zweiten wässrigen Lösung mit 2 g Phenol und 16 g Glycerin gegeben. 40 ml einer dritten wässrigen Lösung mit 2000 |il 1 N Natriumhydroxid wurden nun zugegeben sowie 15 ml einer weiteren wässrigen Lösung mit 220 mg Calciumchloriddihydrat. Schliesslich wurde der pH der resultierenden Lösung mittels Zugabe von Natriumhydroxid auf 7,4 eingestellt und das Volumen der Lösung auf 1000 .ml mit Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mittels Filtration sterilisiert und anschliessend aseptisch in 20 ml-Phiolen abgefüllt.
Stabilitätsfaktor: 3.
Beispiel 7
500 I.U. Insulin pro ml in einer 2 • 10 ~ 3 molaren Lösung an Magnesiumchlorid 3,72 g kristallines «Monocomponent» Schweineinsulin mit 0,4% Zink und einer totalen Aktivität von 100 000 I.U. wurden in 125 ml Wasser gelöst, welches letzteres 3,25 ml 1 N Salzsäure enthielt. Dazu wurden 50 ml einer weiteren wässrigen Lösung gegeben, die 3,2 g Glycerin und 0,4 g Phenol enthielt. Der pH der resultierenden Lösung wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxidlösung auf 7,5 eingestellt. Schliesslich wurden 81 ml Magnesiumchloridhexahydrat zugegeben und der pH wiederum mittels Natriumhydroxid auf 7,5 eingestellt. Das Volumen der Lösung wurde mittels Zugabe von Wasser auf 200 ml gebracht. Die resultierende Lösung wurde mittels Filtration sterilisiert und anschliessend aseptisch in 10 ml-Phiolen abgefüllt.
Stabilitätfaktor: 6.
Beispiel 8
100 I.U. Insulin pro ml in einer 2 • 10"3 molaren Lösung an Magnesiumchlorid 3,72 g kristallines «Monocomponent» Schweineinsulin mit 0,4% Zink und einer totalen Aktivität von 100 000 I.U. wurden in 125 ml Wasser gelöst, welches 3,25 ml 1 N Salzsäure enthielt. Zur Lösung wurden 800 ml einer wässrigen Lösung mit 16 g Glycerin und 3 g Phenol gegeben. Der pH der erhaltenen Lösung wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxidlösung auf 7,5 gebracht. Dann wurden 407 mg Magnesiumchloridhexahydrat zugegeben und der pH wiederum auf 7,5 eingestellt. Das Volumen der Lösung wurde durch Zugabe von Wasser auf 1000 ml gebracht. Die erhaltene Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und anschliessend aseptisch in 10 ml-Phiolen abgefüllt.
Stabilitätsfaktor: 4.
Beispiel 9
1001.U. Humaninsulin pro ml in einer 2 • 10"3 molaren Lösung an Calciumchlorid 2,04 g kristallines, semisynthetisches Humaninsulin, hergestellt nach der Methode gemäss GB-Patentanmeldung Nr. 2 069 502 A mit 0,4% Zink und einer totalen Aktivität von 55 000 I.U. wurden in 275 ml Wasser mit 1,8 ml 1 N Salzsäure gelöst. Zu einem aliquoten Teil Dieser Lösung (25 ml) wurden 14,7 mg Calciumchloriddihydrat gegeben. Anschliessend wurden 20 ml einer wässrigen Lösung mit 0,8 g Glycerin und 0,1 g Phenol gegeben. Der pH der Lösung wurde durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung auf 7,4 eingestellt und das Volumen der Lösung mittels Zugabe von Wasser auf 50 ml gebracht.
Die erhaltene Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und anschliessend aseptisch in 10 ml-Phiolen abefüllt. Stabilitätsfaktor: 7.
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Claims (7)
1. Insulinpräparat, enthaltend Zink-Insulin in Lösung, ein Präservierungsmittel und ein nichtionisches Mittel zur Kontrolle des osmotischen Druckes und/oder ein pH-Puffe-rungsmittel, das mit Calcium- oder Magnesium-Ionen weder Komplexe noch leicht lösliche Verbindungen bildet, welches Insulinpräparat geeignet ist für die Verwendung in Insulinabgabesystemen wegen seiner physikalisch-chemischen Zu-standsstabilität unter den in solchen Systemen herrschenden Bedingungen, dadurch gekennzeichnet, dass das Insulinpräparat Calcium oder Magnesium in im wesentlichen ionisierter Form enthält und zwar in einer Konzentration, die genügend hoch ist, um dem Präparat die notwendige physikalisch-chemische Stabilität zu verleihen, aber genügend tief ist, um unter Normalbedingungen das Ausfällen des Insulins nicht zu bewirken, und dass der pH-Wert des Insulinpräparats zwischen 7 und 8 liegt.
2. Insulinpräparat gemäss Patentanspruch 1, in dem die Konzentration von Calcium oder Magnesium in ionisierter Form die folgenden Molaritäten nicht übersteigt: 1 ■ 10~2, 3 • 10 - 3 und 2 • 10" 3 für Insulinkonzentrationen entsprechend 5, 50 und 1000 internationaler Insulineinheiten pro ml.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Insulinpräparate gemäss Patentanspruch 1 oder 2, in dem die Konzentration von Calcium oder Magnesium in ionisierter Form mindestens 0,4 • 10" 3 Molar ist.
4. Insulinpräparat gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 3, in dem das Calcium oder Magnesium in Form von entsprechenden Salzen der Salz-, Schwefel- oder Salpetersäure enthalten ist.
5. Insulinpräparat gemäss Patentanspruch 1, enthaltend Calcium in im wesentlichen ionisierter Form.
6. Insulinpräparat gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 5, in dem die Insulinkonzentration zwischen 5 und 1500 internationaler Insulineinheiten pro ml, bevorzugterweise zwischen 40 und 1000 solcher Einheiten liegt.
7. Verfahren zur Herstellung eines Insulinpräparates nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Zink-Insulin in Lösung gebracht wird, zusammen mit Calcium oder Magnesium in im wesentlichen ionisierbarer Form und in einer Konzentration, die genügend hoch ist, um die genannte physikalisch-chemische Stabilität zu erreichen, aber genügend tief ist, um das Ausfällen von Insulin bei Normalbedingungen nicht zu bewirken, und dass weiter ein Präservierungsmittel und ein nichtionisches Mittel zur Beeinflussung des osmotischen Druckes und/oder ein pH-Puffermit-tel, das mit Calcium- oder Magnesium-Ionen weder Komplexe noch leicht lösliche Verbindungen bildet, zugegeben werden, wobei der pH-Wert des Insulinpräparates zwischen 7 und 8 gehalten wird.
Die im folgenden beschriebene Erfindung betrifft neue, stabilisierte Insulinpräparate, welche speziell geeignet sind für die Verwendung in Anlagen zur kontinuierlichen Abgabe von Insulin. Ebenso betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von derart stabilisierten Insulinpräparaten.
In den letzten Jahren wurden verschiedene Entwicklungen durchgeführt zur Herstellung von tragbaren oder implantierbaren Systemen für die kontinuierliche Infusion von Insulin. Der Hauptzweck dieser Anstrengungen ist die Bereitstellung einer Behandlung von Diabetes-Patienten, welche leichter die täglichen Änderungen des physiologischen Insulinbedarfs des Patienten möglich macht. Die konventionellen Insulin-Medikation ist dafür nicht speziell geeignet.
Im wesentlichen umfasst dabei der mechanische Teil einer solchen Insulinabgabe-Vorrichtung die folgenden Elemente: ein Insulin-Reservoir, ein Pumpsystem sowie ein geeigneter Katheter für die Abgabe von Insulin an einem bestimmten Ort im Körper. Dieser Abgabeort ist normalerweise subcutan, intravenös oder peritoneal gelegen. Das Pumpsystem kann automatisch betrieben werden und kann auch mit einem zusätzlichen Betriebssystem ausgerüstet sein für die Abgabe von Insulin in Zeiten von speziellen Bedürfnissen.
Falls die Insulinlösung mittels einer Spritze verabreicht wird, kann dies auch als Insulin-Reservoir wirken. Solche Vorrichtungen werden normalerweise ausserhalb des Körpers angewandt. Aber auch wesentlich komplexere Systeme sind für die Abgabe von Insulin entwickelt worden. Dabei ist zum Beispiel die gesamte mechanische Einheit für Implantation konstruiert, normalerweise subcutan. Das Insulin-Reservoir ist normalerweise so ausgeführt, dass es ein percu-tanes Auffüllen erlaubt.
Die Leichtigkeit, mit der Insulin aus kommerziell erhältlichen Lösungen ausfällt, stellt ein Haupthindernis dar hinsichtlich der weiteren Entwicklung und sicherer klinischer Anwendung von Vorrichtungen zur kontinuierlichen Insulininfusion dar. Beim Ausfallen des Insulins können sowohl der mechanische Teil der Vorrichtung wie auch der Abgabekatheter verstopft werden. Zugleich geht die Entwicklung solcher Vorrichtungen natürlicherweise in Richtung Verkleinerung der Gesamteinheit, was wiederum den Bedarf von konzentrierterer Insulinlösungen zur Folge hat. Solche Insulinlösungen zeigen aber noch stärkere Neigung zum Ausfallen.
Es wird im allgemeinen angenommen, dass Insulin ausfällt, weil es die Neigung zeigt, unlösliche Fibrile zu bilden. Speziell tritt diese Änderung ein, wenn die Lösung längere Zeit auf erhöhten Temperaturen gehalten wird. Es ist auch gezeigt worden, dass alle Bewegungen innerhalb der Lösung zu Fibrillation des Insulins führen können. Speziell die Turbulenzen, die die Lösungen beim Durchtritt von engen Stellen in den Leitungen erfahrt, können zu solchen Ausfällungen führen. Es ist daher klar, dass die Insulinlösungen in derartigen Anlagen manchen solcher Ausfallungseinwirkungen unterliegen. Die allgemeinen Mängel der herkömmlichen Insulinlösungen hinsichtlich der oben beschriebenen äusseren Einwirkungen sind in der Fachliteratur ausgiebig dokumentiert; es wird verwiesen auf eine neuere Arbeit von W. D. Lougheed et al., Diabetologia, vol. 19, (1980), Seiten 1 bis 9.
Um das aufgeführte Problem zu lösen, ist vorgeschlagen worden, saure Insulinlösungen oder neutrale Insulinpräparate, enthaltend Kohlehydrate, beispielsweise Glucose, einzusetzen. Siehe dazu D.S. Schade et al., Satelite-Symposium to 16th European Association for the Study of Diabetes-Meeting, Greece, 22.-23. Sept. 1980, Seite 107. Auch die Verwendung von synthetischen, nichtionischen oberflächenaktiven Stoffen ist vorgeschlagen worden; siehe H. Thurow: DE-Patentanmeldung P 2 952 119.5.
Es ist aber hier zu bedenken, dass Insulin in sauren Lösungen grundsätzlich unstabil ist und zwar sogar bei Temperaturen unterhalb Körpertemperatur und dass es reversibel oder irreversibel mit Kohlehydraten reagieren kann. Weiter muss bedacht werden, dass die genannten nicht-physiologischen oberflächenaktiven Stoffe bei parenteraler Verabreichung nicht unbedingt erwünscht sein können.
Solche Unzulänglichkeiten werden nun durch die erfin-dungsgemässen Insulinpräparate vermieden.
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