CH670823A5 - - Google Patents

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CH670823A5
CH670823A5 CH4785/85A CH478585A CH670823A5 CH 670823 A5 CH670823 A5 CH 670823A5 CH 4785/85 A CH4785/85 A CH 4785/85A CH 478585 A CH478585 A CH 478585A CH 670823 A5 CH670823 A5 CH 670823A5
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CH
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methyl
amino
hydroxy
compound
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CH4785/85A
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Jose Calatayud
Manuel Luna
Fernando Montoro
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Elmu Sa
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Description

DESCRIPTION
La présente invention a pour objet un nouvel amine-alcool, sa 20 préparation et obtention, et un médicament qui le contient en tant que principe actif.
L'invention concerne donc le composé a-[[(2-hydroxy-l,l-dimé-thyléthyl)amino]méthyl]benzène méthanol, qui correspond à la formule structurelle suivante: 25 , , CH,
choh-ch2-nh - c - ch^oh (i) ch,
nh2-c-ch2oh I
ch3
avec le chlorure d'a-oxophénylacétyle de formule:
(III)
(iv)
obtenant ainsi le N-tertiobutanol-a-oxophénylacétamide de formule:
ch oh
(v)
30 Une autre désignation du composé est l-(l-hydroxy-2-méthyl-propyl-2-amino)-2-hydroxy-2-phényléthane.
L'invention se rapporte également aux sels d'addition d'acide de ce composé.
Le procédé par lequel on obtient le composé objet de la présente 35 invention se réalise en trois étapes:
Première étape
L'acide a-oxophénylacétique est transformé en le chlorure d'acide correspondant par l'intermédiaire du chlorure de thionyle. 40 La réaction est illustrée par le schéma suivant:
♦ CV0- i-L
Cl
45
et, dans une troisième étape, l'amide obtenu est réduit et l'on obtient ainsi Pa-[[(2-hydroxy-l^l-diméthyléthyl)amino]méthyl]benzène méthanol de formule I.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le composé (I) obtenu est transformé en un de ses sels, par réaction avec un acide organique ou minéral.
6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on opère la réaction de la première étape de la façon suivante: on utilise du benzène anhydre comme solvant, on maintient le reflux pendant 4 heures et, une fois la réaction terminée, on concentre la masse de réaction, en lavant deux fois avec du benzène, et on concentre à nouveau jusqu'à siccité dans le but d'éliminer l'excès de réactif, le résidu cru ainsi obtenu correspondant au chlorure d'acide a-oxophénylacétique pouvant être utilisé directement dans la deuxième étape.
7. Procédé selon la revendication 4 ou 6, caractérisé en ce que, dans la deuxième étape, on fait réagir l'amine de formule III, préalablement dissoute dans du chloroforme et la solution refroidie à 0-
5° C, avec le chlorure d'acide de formule IV dissous dans du chloroforme également, cette solution étant ajoutée très doucement; au cours de l'addition, la température ne doit pas dépasser les 10° C et, une fois cette opération terminée, en maintenant au reflux pendant 2 heures, la masse de réaction finale est concentrée et lavée avec de l'éther et à nouveau cristallisée avec de l'éther/alcool.
(II)
(IV)
Deuxième étape
On fait réagir le 2-amino-2-méthyl-l-propanol avec le chlorure so de l'a-oxophénylacétyle, obtenu dans l'étape précédente, dans des solvants tels que chloroforme, acétone, DMF (diméthylformamide), Pyridine, etc., dans le but d'obtenir l'amide N-tert.-butanol-a-oxo-phénylacétamide, selon le schéma suivant:
C\R3
nh„- c - ch„oh ch,
ch,
c13ch
(III)
c - ch.oh
I 2
ch-
65 Troisième étape
Par la réduction du N-tert.-butanol-a-oxophénylacétamide, obtenu dans la deuxième étape, avec un LiAlH4 dans les dissolvants appropriés et la quantité exacte, indiquée ci-dessous, on réduit le
3
670 823
groupe cétonique en fonction alcool et, de même, le groupe amidi-que se transforme en amine, et on obtient comme résultat l'a-[[(2-hydroxy-l,l-diméthyléthyl)amino]méthyl]benzène méthanol, sous forme de base libre qui, si on le désire, peut être transformée en sel par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Comme sels, on mentionne le sulfate, le fumarate, le tartrate, etc. Lorsque le composé se trouve sous forme de sel, on peut aussi, si on le désire, libérer la base suivant les techniques habituelles.
L'invention est illustrée dans l'exemple suivant, sans pour autant que celui-ci doive être considéré comme une limitation de l'objet de l'invention.
Exemple
Première étape: formation du chlorure d'acide a-oxophénylacétique
Dans un ballon à trois becs et d'un litre de capacité, muni d'une ampoule d'addition, agitation mécanique, thermomètre et bain, on met en suspension 30 g (0,2 mol) d'acide a-oxophénylacétique dans 250 ml de benzène anhydre. On ajoute, très doucement, en agitant, 144 ml (2 mol) de Cl2SO. Une fois l'addition du chlorure de thionyle terminée, on maintient en reflux pendant 3 à 4 heures jusqu'à réaction complète, qui se manifeste par l'absence de dégagements de gaz. Ensuite, on concentre la masse de réaction dans un évaporateur rotatif et on ajoute au concentré 100 ml de benzène, on concentre à nouveau, en répétant la même opération, afin d'éliminer l'excès de chlorure de thionyle. Le résidu cru finalement obtenu peut s'utiliser directement dans le procédé de condensation de l'étape suivante. Dans cette première étape, on obtient 32 g du chlorure d'acide correspondant.
Deuxième étape: condensation. Formation dù N-tert.-butanol-a-oxophénylacétamide
Dans un ballon à trois becs, d'un litre de capacité, muni d'un thermomètre, agitateur, réfrigérant et bain, on dissout dans 200 ml de chloroforme 9 g (0,1 mol) de 2-amino-2-méthyl-l-propanol, on refroidit la solution à 0 à 5° C et on ajoute, très doucement, une solution de 24 g (0,12 mol) de chlorure d'acide a-oxophénylacétique dans 100 ml de chloroforme. La température ne doit pas dépasser 10° C au cours de l'addition. Une fois que tout le chlorure d'acide a été ajouté, on maintient en reflux pendant quelques heures ; le contrôle de la réaction se réalise par Chromatographie en couche mince. Finalement, la masse de réaction est concentrée à sec; on obtient ainsi une huile qui est lavée avec de l'éther. On cristallise en éthanol/ éther, obtenant 19 g de N-tert.-butanol-a-oxophénylacétamide.
Troisième étape: obtention d'a-[[(2-hydroxy-1,1 -diméthyléthyl)ami-no]méthyl]benzène méthanol
Dans un ballon à trois becs, d'un litre de capacité, muni d'un agitateur magnétique, réfrigérant, ampoule d'addition, thermomètre et bain, on introduit 200 ml de tétrahydrofuranne (THF) sec et exempt de peroxydes, et 9,1 g (0,24 mol) de AlLiH4 finement pulvérisé. Par une ampoule d'addition, on ajoute, goutte à goutte et lentement, une solution de 17,7 g (0,08 mol) de N-tert.-butanol-a-oxo-phénylacétamide, dissous dans 100 ml de THF, en agitant forte-5 ment. Une fois l'addition d'amide terminée, on maintient l'agitation pendant 1 heure, à température ambiante, suivie de 2 à 3 heures de reflux. Finalement, on refroidit la composition de réaction, on ajoute avec précaution 40 ml d'acétate d'éthyle, puis 100 ml de solution aqueuse de NaOH à 10%. On maintient le précipité en agitation îo pendant 30 minutes, on filtre et on concentre la solution jusqu'à siccité, dans un évaporateur rotatif. Le produit huileux qui en résulte est baigné dans de l'éthanol froid, et l'on obtient ainsi de l'a-[[(2-hydroxy-l,l-diméthyléthyl)amino]méthyl]benzène méthanol, avec un rendement de 80%. On met la base filtrée et sèche en sus-i5 pension dans de l'alcool absolu, et on fait passer du gaz HCl pour former le chlorhydrate. On recristallise le produit dans de l'alcool absolu/éther.
Les caractéristiques du composé obtenu dans cet exemple sont les suivantes:
20 Point de fusion : 129-130° C
Chromatographie en couche mince:
Solvant butanol/acide acétique/eau: 4:1:5; Rf 0,47 Solvant chloroforme/méthanol: 10:2; Rf 0,17
Analyse élémentaire pour C12H19N02 - HCl:
Calculé: C 58,63 H 8,21 Trouvé: C 58,60 H 8,23
Absorption ultraviolette:
30. ___ _ -1%
X,m! = 205 + 2 nm E,
— 1 cm
Xm2 = 191 ±2 nm
335
Ei'ân " 751
N 5,70 Cl 14,43% N B-5,81 Cl 14,49% T-5,6
C = 0,892 mg/100 ml
35 Spectre infrarouge (fig. 1)
Spectre RMN (fig. 2)
Le produit objet de la présente invention n'a pas été décrit antérieurement dans aucune publication. Les expériences réalisées en la-4o boratoire ont démontré l'action anti-inflammatoire de ce produit, tant par voie orale qu'en application topique. Dans le but d'évaluer son intérêt thérapeutique, on a déterminé ses propriétés pharmaco-logiques en comparaison avec d'autres médicaments bien connus. Les études ont été réalisées avec le produit sous forme de chlorhy-45 drate, ce sel ayant été dénommé EL-508.
Le tableau suivant montre l'activité anti-inflammatoire par voie orale sur différents œdèmes expérimentaux aigus induits chez le rat par différents agents phlogogènes. On y indique les DE50, entendant par là la dose qui produit une inhibition de 50% de l'œdème.
DE50
mg/kg
Carragénine
Caoline
Ovoalbumine
Formol
Abcès, carragénine
EL-508 Fénilbutazone
29,8 200
44,9
16,7 Inactif
21,7
9,4 80
Le produit s'est également montré plus actif que les médicaments de référence sur des péritonites expérimentales induites par carragé-nine et formaline après l'administration orale des mêmes doses pour chacun d'entre eux.
Le tableau suivant rapporte les résultats comparatifs de cette expérience, exprimés en pourcentage d'inhibition.
L'activité anti-inflammatoire de l'EL-508 après son application topique en solution aqueuse ou alcoolique à 6%, dans des processus expérimentaux aigus, se trouve résumée dans le tableau suivant, en 60 comparaison avec la benzidamine C1H comme produit de référence.
65
Périt, carragénine
Périt, formaline
EL-508
70,8%
28,1%
Oxyfembutazone
58,8%
7,5%
Benzidamine HCl
31,3%
15,6%
Œdèmes, % d'inhibition
Carragénine
Ovoalbumine
Caoline
Huile de croton
EL-508
Benzidamine HCl
48 7
40,6 42,0
47,5 0
30 44
670 823
4
L'EL-508 en solution topique a démontré qu'il possède un effet stabilisateur sur la perméabilité vasculaire, diminuant sensiblement de 50% l'extravasation induite soit par le xylol, soit par le chloroforme. Dans ces expériences, la chlorhydratebenzidamine est restée sans effet.
Les solutions aqueuses du produit ont été parfaitement tolérées, aussi bien sur la peau que sur les muqueuses conjonctive et vaginale, après plusieurs applications.
Toxicité
Le tableau suivant rapporte les DL50 de l'EL-508 par différentes voies et sur différentes espèces animales.
Cellulose microcristalline Talc
Stéarate de magnésium
60 mg 10 mg 5 mg
Espèce
Voie d'administration
DL50O mg/kg
Souris p.o.
1025
I.V.
79
i.p.
295
Rat p.o.
2080
I.V.
80
l.p.
350
Les études de toxicité chronique réalisées sur chats et chiens, pendant six mois, à des doses atteignant 100 mg/kg/jour, jP.o., n'ont révélé aucun effet indésirable imputable au produit.
L'EL-508 s'est toujours avéré être un médicament qui agit intensément sur les réponses primaires des phénomènes inflammatoires. En raison de sa faible toxicité aiguë et chronique, les indices thérapeutiques sont très supérieurs, dans les différents modèles expérimentaux, aux produits de référence utilisés, et il en résulte que l'EL-508 offre un potentiel d'applications thérapeutiques très étendu.
En tant que médicament, le composé objet de cette invention et ses sels peuvent être administrés par voie orale et topique soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que comprimés, capsules, poudres, solutions, aérosols, pommades et autres.
Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients acceptables du point de vue pharmaceutique.
Les formes pharmaceutiques destinées à l'administration par voie topique peuvent être préparées de la manière conventionnelle et elles peuvent contenir, outre le principe actif, des dissolvants, solubilisants, agents dispersants, agents conservants, aromatisants, etc.
Exemples de composition pharmaceutiques a) Comprimés préparés selon les méthodes habituelles
Composition:
Chlorhydrate d'a-[[(2-hydroxy-l, 1-diméthyl-
éthyl)amino]méthyl]benzène méthanol 100 mg
Amidon de maïs 100 mg
5 b) Solution à administrer sous forme d'aérosol par voie topique, 2 à 4 fois par jour
Composition:
Chlorhydrate d'a-[[(2-hydroxy-l,l-diméthyl-
éthyl)amino]méthyl]benzène méthanol 4 g io Propylèneglycol 2,5 g
Aromatisants q.s.
Alcool éthylique en quantité requise pour 25 ml
Gaz propulseur 15 ml c) Solution vaginale (application directe)
Composition:
Chlorhydrate d'a-[[(2-hydroxy-l,l-diméthyl-
éthyl)amino]méthyl]benzène méthanol 0,2 g
Propylèneglycol 10 g
20 Conservateurs q.s.
Aromatisants q.s.
Eau en quantité requise pour 100 ml
Exemples de l'activité du médicament 2s Fépradinol0,2%, solution vaginale
Indications: leucorrhées, vaginite, vulvovaginite, cervico-vagi-nite, cervicite, dans tous les cas non spécifiques ou d'éthiologie mixte.
Posologie: une application intravaginale (10-20 ml) toutes les 30 12 heures.
Fépradinol aérosol
Indications: processus inflammatoires et traumatiques dus à des fractures osseuses, distorsions, contusions et luxations. Tendinite et 3J ténosynovite. Coadjuvant local du traitement des inflammations musculaires et lumbago.
Posologie: 3 ou 4 applications par jour, couvrant la zone blessée.
Fépradinol comprimés
Indications: processus inflammatoires aigus en gynécologie, ophtalmologie, urologie, pédiatrie, etc. Processus inflammatoires et tuméfactions post-traumatiques et postopératoires; en médecine dé-portive et laborale, traumatismes articulaires, osseux et des régions tendres.
Posologie: 1 comprimé de 100 mg, 2 ou 3 fois par jour.
Note: La dénomination «Fépradinol» correspond au nom générique de la substance (médicament), produit de la recherche ELMU, et elle se trouve mentionnée dans la «International List of Non Proprietary Names» de l'Organisation mondiale de la santé (publiée dans la 50 liste 51).
1 feuille dessins

Claims (7)

  1. 670 823
    2
    REVENDICATIONS
    1. a-[[(2-hydroxy-l,l-diméthyléthyl)amino]méthyl]benzène mé-thanol correspondant à la formule suivante:
    ch,
    choh-ch -nh - c -
  2. in.
    ch2oh (i)
    et ses sels d'addition d'acide.
  3. 2. Composé selon la revendication 1 en tant que médicament.
  4. 3. Composé selon la revendication 2 en tant que médicament à action anti-inflammatoire.
  5. 4. Procédé de préparation de l'a-[[(2-hydroxy-l,l-diméthyl-éthyl)amino]méthyl]benzène méthanol de formule I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans une première étape, on fait réagir l'acide a-oxophénylacétique de formule:
    c-oh
    (II)
    avec du chlorure de thionyle pour produire le chlorure d'a-oxo-phénylacétyle; dans une deuxième étape, on fait réagir le 2-amino-2-méthyl-l-propanol de formule:
    ch3
  6. 8. Procédé selon l'une des revendications 4, 6 et 7, caractérisé en ce que la troisième étape est réalisée de la manière suivante: l'amide obtenu de formule V est réduit au sein de tétrahydrofuranne avec du LiAlH4 en quantité trois fois supérieure à la quantité molaire théori-
    5 que nécessaire pour réaliser la réduction ; on maintient au reflux pendant 3 heures, après avoir laissé la masse de réaction en agitation pendant 1 heure, à température ambiante; on ajoute de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de NaOH à 10%, on filtre le précipité volumineux ainsi formé, et la solution est concentrée dans un io évaporateur rotatif, et on traite finalement l'huile obtenue avec de l'alcool froid.
  7. 9. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient comme principe actif le composé de formule I selon la revendication 1, associé à des excipients acceptables du point de vue
    15 pharmaceutique.
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