CH652392A5

CH652392A5 - Verfahren zur herstellung von in 2,3-stellung unsubstituierten indolen.

Info

Publication number: CH652392A5
Application number: CH815/82A
Authority: CH
Inventors: Pierre Dr Martin
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1982-02-10
Filing date: 1982-02-10
Publication date: 1985-11-15
Also published as: GB8303373D0; JPS58148859A; GB2114568B; JPH0312058B2; US4598156A; GB2114568A

Description

25 Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von in 2,3-Stellung unsubstituierten Indolen.

Die bekanntesten Indolsynthese [vgl. z.B. «The Chemi-stry of Heterocyclic Compounds, Indoles», edited by A. 30 Weissberger and E.C. Taylor, John Wiley, 1972] gehen von für die Ringschlussreaktion geeignet funktionalisierten, in ortho-Stellung substituierten Benzolderivaten aus [vgl. z.B. Mandelung- und Reissert-Indolsynthesen], Die ortho-Sub-stitution von Benzolderivaten bereitet aber erhebliche 35 Schwierigkeiten, führt sie doch zu Gemischen von ortho-und para-substituierten Benzolderivaten, so dass die für die genannten Synthesen benötigten Ausgangsprodukte zuerst mit relativ aufwendigen Massnahmen von den entsprechenden para-substituierten Benzolderivaten getrennt werden 40 müssen [vgl. z. B. E. S. Gould, Mechanismus und Struktur in der org. Chemie, Verlag-Chemie, Weinheim, 1964, Seite 517]. Die Wirtschaftlichkeit dieser Methoden ist daher unbefriedigend. Weitere bekannte Verfahren, wie die Fischer-, Bisch-ler- und Japp-Klingemann-Indolsynthesen und das in der 45 US Patentschrift 3.564.009 beschriebene Verfahren, basieren auf säurekatalysierten Umlagerungsreaktionen und erfordern zum Teil hohe Reaktionstemperaturen. Da viele Indol-derivate säure- und/oder hitzeempfindlich sind, liefern diese Methoden keine hervorragenden Ausbeuten. Auch können so diese Umlagerungsreaktionen nur mit geeignet substituierten Ausgangsprodukten (Arylhydrazone bzw. mit Arylaminen oder Nj-Acylphenylhydrazonen umzusetzende Ketone) durchgeführt werden, die zu in 2- und/oder 3-Stellung substituierten Indolen führen. In 2- und 3-Stellung unsub-55 stituierte Indole sind durch diese Umlagerungsreaktionen nicht zugänglich.

Schliesslich können N-Trifluoracetylindole auch durch Umsetzung von N-(Trifluoracetyl)-anilinoacetalen mit über-60 schüssigem Trifluoracetanhydrid in kochender Trifluoressig-säure erhalten werden [vgl. z.B. J. Org. Chem., 46, 788-782 (1981)]. Die dabei verwendeten Anilinoacetale sind schwer zugänglich. Die Indolbildung verläuft zudem sehr langsam und ist auf N-Trifluoracetylderivate beschränkt.

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Gegenstand der Erfindung ist ein neues vereinfachtes und wirtschaftliches Verfahren, nach dem sich in 2- und 3-Stellung unsubstituierte Indole der Formel I

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(I)

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worin Z Wasserstoff oder eine Gruppe -COR darstellt,

R Wasserstoff, C^-Alkyl, C^-Alkoxy, C,_4-Halogen-alkyl, C2^-Alkenyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet,

X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Halogenatom, C^-Alkyl, Cj.^-Alkoxy, Halogenmethyl, -OCO-CM-Alkyl, -CN, -N02, -NHCOC^-Alkyl oder Phenyl oder zusammen -CH = CH-CH = CH- darstellen, das bevorzugt in 5,6-Stellung gebunden ist, oder

X in 7-Stellung gebunden ist und mit R zusammen -CH2CH2- bedeutet und Y die obengenannte Bedeutung hat, unter milden Reaktionsbedingungen in hohen Ausbeuten herstellen lassen,

indem man eine Verbindung der Formel II

OH I

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(II)

, ,*6 * 5

bei einer Temperatur zwischen 0 und 120 °C in Gegenwart eines Quecksilber- oder Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel III

CH, = CH-OCOR'

(III)

umsetzt, wobei R, X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und, wenn X und R zusammen -CH2CH2- darstellen, X in ortho-Stellung zur Gruppe -N(OH)-COR gebunden ist, und R' C1_4-Alkyl oder Phenyl bedeutet, und Verbindungen der Formel I mit Z = -COR gegebenenfalls verseift (Z = H).

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass damit direkt einheitlich N-acylierte Indole erhalten werden. Diese Schutzgruppe ist für weitere Reaktionen oft vorteilhaft oder sogar essentiell. N-acylierte Indole werden im allgemeinen durch nachträgliche Acylierung der entsprechenden N-unsubstituierten Indole hergestellt. Ist jedoch die 3-Stellung des Indols unsubstituiert, so wird teilweise oder überwiegend auch diese Stellung acyliert, was eine nachträgliche Auftrennung der verschiedenen Produkte erfordert [vgl. z.B. Synthesis, Comm., 389 (1981)]. Ge-wünschtenfalls kann die genannte Schutzgruppe leicht durch Verseifung entfernt werden.

Alkylgruppen R', Alkyl-, Alkoxy-, Haloqenalkyl- und Alkenylgruppen R, Alkyl- und Alkoxygruppen X oder Y oder in Substituenten X oder Y vorhandene Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein.

Stellen X und/oder Y Halogenatome dar oder sind Substituenten R, X und/oder Y durch Halogenatome substituiert, so handelt es sich dabei z.B. um Bromatome, vor allem jedoch um Fluor- und insbesondere um Chloratome.

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Als Beispiele von Alkylgruppen R', Alkyl-, Alkoxy-, Ha-logenalkyl- oder Alkenylgruppen R und Alkyl-, Alkoxy-, Halogenmethyl-, -OCO-C ,_4-Alkyl- oder -NHCO-C, _ 4-Alkylgruppen X und/oder Y seien genannt: Methyl, Äthyl, 5 n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl; Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy; -CH2C1,

-CH2Br, -CHC12, -CC13, -CF3, -CH2CH2C1, -CH2CH2CH2C1; -CH = CH2, -CH = CHCH3, -C(CH3) = CH2; -OCO-Methyl, -OCO-Äthyl, -OCO-n-io Propyl, -OCO-Isopropyl; -NHCO-Methyl, -NHCO-Äthyl, -NHCO-n-Propyl, -NHCO-n-Butyl.

Akylgruppen R', Alkyl-, Alkoxy- und Halogenalkyl-gruppen R sowie Alkyl-, Alkoxy-, -OCO-Alkyl- und -NHCO-Alkylgruppen X und/oder Y weisen bevorzugt 1 i5 oder 2 C-Atome im Alkyl auf. Als Alkenylgruppen R werden solche mit 3 und vor allem 2 C-Atomen bevorzugt.

Vorzugsweise verwendet man im erfindungsgemässen Verfahren einerseits Verbindungen der Vormel II, worin R Wasserstoff, C1_2-Alkyl, C^-Alkoxy, C,_2-Halogenalkyl, 20 Vinyl oder Phenyl, X Wasserstoff und Y Wasserstoff, Chlor oder C,_2-Alkyl bedeuten, besonders Verbindungen der Formel II, worin R Methyl, -CH2C1, -CH2CH2C1 oder Vinyl und X und Y Wasserstoff bedeuten.

Gemäss einer anderen Bevorzugung verwendet man im 25 erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formel II, worin X und R zusammen -CH2CH2- darstellen und Y Wasserstoff, ein Halogenatom, C^-Alkyl, C]_4-Alkoxy, -OCO-C^-Alkyl oder -CN, besonders Wasserstoff, Chlor oder C^-Alkyl und ganz besonders bevorzugt Wasserstoff 30 darstellt.

Als Verbindung der Formel III verwendet man vorzugsweise Vinylacetat.

Die erfindungsgemässe Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels vorge-35 nommen. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. gegebenenfalls halogenierte aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylole, Chlorbenzol, Dichlorbenzole, n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan; aliphatische und cycli-40 sehe Äther, wie Dialkyläther mit je 1 bis 4 C-Atomen in den Alkylteilen, z.B. Diäthyläther, Di-n-propyläther und Di-isopropyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran und Dioxan; Alkyl- und Alkoxy-alkylester von aliphatischen Monocarbonsäuren mit insgesamt 2 bis 6 C-Atomen, wie 45 Ameisensäuremethyl- und -äthylester, Essigsäure-methyl-, -äthyl-, -n-butyl- und -isobutylester; Alkylnitrile, besonders solche mit 2 bis 5 C-Atomen, wie Acetonitril, Propionitril und Butyronitril; Benzonitril; aliphatische Ketone mit bevorzugt insgesamt 3 bis 8 C-Atomen, wie Aceton, Diäthylke-50 ton, Methyl-isopropylketon, Di-isopropylketon, Methyl-tert-butylketon; Amide, wie N,N-Dialkylamide von aliphatischen Monocarbonsäuren mit 1 bis 3 C-Atomen im Säureteil, z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Diäthylacetamid; Hexamethylphosphorsäuretriamid 55 (Hexametapol).

Bevorzugt wird als Lösungsmittel überschüssige Verbindung der Formel III, besonders überschüssiges Vinylacetat, verwendet.

Die Reaktionstemperaturen liegen mit Vorteil zwischen 60 20 und 75 °C besonders 50 und 75 °C. Die Umsetzung kann bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, z.B. bis ca. 10 bar, durchgeführt werden. Üblicherweise wird bei Normaldruck gearbeitet.

Als Quecksilber-Katalysatoren können z.B. eingesetzt 65 werden: Quecksilberacetat, Quecksilber(II)-bromid, -chlorid oder -jodid, Quecksilber(I)chlorid und -jodid, Quecksilber (Il)cyanid, Quecksilber(I)- oder (Il)nitrat, Quecksilber(II)-thioeyanat. Bevorzugt ist Quecksilberacetat. Besonders be

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vorzugt sind jedoch Palladium-Katalysatoren, wie Palladium-Metall oder z.B. Verbindungen der Formel IV

My [PdLn]x (IV),

worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, x 2 ® bis 2 0 darstellt, y = -(x) ist, M, bei x ungleich 0, ein Gegenion und die L gleiche oder verschiedene phosphorfreie Liganden darstellen, wie z.B. Cl, Br, J, -CN, -N03, C,_12-Alkyl-COO, CH3COÇHCOCH3, NH3,2,2'-Bipyridyl, o-Phenanthrolin, OÇ(CH3)2 oder -NC-Phenyl. Geeignete Verbindungen der Formel IV sind beispielsweise PdCl2, PdBr2, Pd(CN)2, Pd(N03)2, Pd(02C-C1_I2-Alkyl, besonders Pd(OOCCH3)2, Pd(CH3COÇHCOCH3)2, [Pd(NH3)4]Cl2, [PdCl4]Na2, (PdCl4)Li2, Pd(OOCCH3)2(2,2'-Bipyridyl), Pd(OOCCH3)2-(o-Phenanthrolin), PdCl2[0!j>(CH3)2]2 und PdCl2(NC-Phenyl)2.

Für die erfindungsgemässe Umsetzung können z. B. auch Palladiumkomplexe der in der U.S. Patentschrift 3.922.299 beschriebenen Art, vor allem Komplexe von PdtOOC-Q.^-Alkyl)2, besonders Palladiumacetat, mit 3-wertigen Phosphor- oder Arsenverbindungen, wie Trialkyl, Triaryl-, Trialkoxy-, Triphenoxy-, Trihalogenphosphinen oder -arsi-nen oder gemischt substituierten dreiwertigen Phosphoroder Arsenverbindungen, verwendet werden. Als Beispiele solcher Phosphor- oder Arsenverbindungen seien genannt: Triphenylarsin, Diphenylmethylphosphin, Diphenylmeth-oxyphosphin, Trimethylphosphin, Triäthylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Triphenylphosphin, Phenyl-di-n-butoxy-phosphin, Phosphortrichlorid, Phenyldichlorphosphin und Tri-o-tolylphosphin. Die genannten Komplexe können als solche eingesetzt oder in situ, d.h. im Reaktionsmedium, gebildet werden.

Ausser den oben genannten Verbindungen können auch Palladiumverbindungen anderer Oxidationsstufen eingesetzt werden, z.B. Bis-(Di-benzylidenaceton)Palladium(0) und Bis(Isonitril)Palladium(0)-Verbindungen. Als Beispiele solcher Isonitrile seien genannt: Bis-(Cyclohexylisonitril)Palla-dium(O), Bis-(Isopropylisonitril)Palladium(0), Bis-(tert.-Butylisonitril)Palladium(0), Bis-(p-Tolylisonitril)Palladi-um(O), Bis-(Phenylisonitril)Palladium(Ô) und Bis-(p-Meth-oxyphenylisonitril)-Palladium(O).

Besonders bevorzugt verwendet man als Katalysator Li2PdCl4.

Die Katalysatoren werden im allgemeinen in einer Menge von 0,001 bis 20 Mol%, bevorzugt 0,01 bis 3 Mol%, bezogen auf die Verbindung der Formel II, eingesetzt.

Die allfällige Verseifung von Verbindungen der Formel I mit Z = -COR zu Verbindungen der Formel I mit Z = H kann auf an sich bekannte Weise in alkalischem Medium vorgenommen werden, zweckmässig unter Verwendung von KOH oder NaOH in wässrigem Methanol. Die erfindungs-gemäss erhaltenen Indole der Formel I können ferner ge-wünschtenfalls katalytisch zu den entsprechenden Indolinen hydriert werden, z. B. analog der in Acta Chim. Acad. Sei. Hung., 67,229-239 (1971) beschriebenen Methode. Für diese katalytische Hydrierung eignen sich besonders Verbindungen der Formel I, worin Z -COR ist. Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und die daraus herstellbaren Indoline, soweit sie neu sind.

Die Ausgangsprodukte der Formeln II und III sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Verbindungen der Formel II können beispielsweise durch Umsetzung der N-Phenyl-hydroxylamine mit den entsprechenden Acylchloriden in Gegenwart von NaHC03 als Base hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, worin X und R zusammen keinen definitionsgemässen Ring bilden, eignen sich z. B. zur

Herstellung von Indigofarbstoffen [vgl. z.B. J. Org. Chem., 43, 2882 (1978)]. Verbindungen der Formel I und/oder die daraus erhältlichen Indoline, besonders auch solche, worin X in 7-Stellung gebunden ist und zusammen mit R -CH2CH2- darstellt, finden auch Anwendung als Pharma-oder Agro-Wirkstoffe, beispielsweise als Herbizide, Fungizide oder Bakterizide, oder stellen wertvolle Ausgangsprodukte zur Herstellung von biologisch aktiven Substanzen dar [vgl. z.B. J. Agric. Food Chem., 29, 576-579 (1981); britische Patentschrift 1.394.373; japanische Offenlegungsschrift 80/ 72162, referiert in CA, 94,102159d (1981); CA, 89,24081r (1978); US Patentschrift 3.564.009], Gewisse N-Acylindole eignen sich auch für photochemische Cycloadditionsreaktio-nen [s. z.B. J.C.S. Chem. Comm., 13 (1973) und 311 (1973) sowie Tetrahedron Letters, 21, 3403 (1980)].

Beispiel 1:

Es werden 50 g (0,25 Mol) N-Hydroxy-N(-ß-chlorpro-pionyl)-anilin in 200 ml Vinylacetat vorgelegt. Dazu wird 1 g Li2PdCl4 gegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei 60 °C wird das Reaktionsgemisch mit Sole gewaschen und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Diäthyläther/n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 43,1 g (83% d. Th.) N-(3-Chlorpro-pionyl)-indol; Smp. 67 °C. IR-Spektrum (CHC13): 1705 (CO). NMR-Spektrum (100 MHz, CDC13): 3,27 und 3,91 (je t, J = je 7; je CH2); 6,60 (d, J = 4, CH); 7,81-7.60 (m, 4H); 8,47-8,38 (m, CH) ppm. Das N-(3-Chlorpropionyl)-indol ist neu.

Das verwendete N-Hydroxy-N(-ß-chlorpropionyl)-anilin wird wie folgt hergestellt: 150 g (1,38 Mol) Phenylhyroxyl-amin, 151 g (1,8 Mol) NaHC03 und 550 ml Essigsäureäthylester werden bei 0 °C vorgelegt. Dazu tropft man innerhalb von 1,5 Stunden 173,4 g (1,38 Mol) ß-Chlorpropionylchlorid in 150 ml Essigsäureäthylester zu. Nach dem Entfernen des Eisbades wird anschliessend 2 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert (NaCl), gewaschen und eingedampft. Der feste Rückstand wird mit wenig Diäthylester digeriert. Man erhält 261,2 g (95% d. Th.) N-Hydroxy-ß-chlorpropionylanilin als weisses kristallines Pulver; Smp. 87-88 °C. Die in den folgenden Beispielen 2 bis 4 und 6 bis 11 verwendeten Ausgangsprodukte der Formel II sind entweder bekannt oder können auf analoge Weise hergestellt werden.

Beispiel 2:

Analog Beispiel 1 werden 3,1 g N-Hydroxy-N-formylani-lin, 200 mg Li2PcCl2 und 60 ml Vinylacetat bei 55 °C während

6 Stunden umgesetzt. Nach der Aufarbeitung erhält man N-Formylindol. IR-Spektrum (CHC13): 1660 (CO). NMR-Spektrum (100 MHz, CDC13): 6,54 (breites d, J = 5 Hz, CH); 7,0-7,3 (m, 4H); 8,02 (breites d, J = 6Hz, CH); 8,68 (s, H-CO) ppm.

Beispiel 3:

30 g N-Acetyl-N-hydroxyanilin, 2 g Li2PdCl4 und 400 ml Vinylacetat werden 5 Stunden bei 50 bis 55 °C gerührt. Die dunkle Reaktionslösung wird eingedampft und in Toluol/ Essigsäureäthylester (4:1) über wenig Kieselgel filtriert.

Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man 28,9 g gelbes, öliges N-Acetylindol; Sdp. 146-149 °C/1600 Pa. IR-Spektrum (CHC13): 1710 (CO): NMR-Spektrum (100 MHz, CDC13):2,77 (s, CH3); 6,77 (d, J = 4, CH); 7,3-7,8 (m, 4H); 8,6 (m, lH)ppm.

Beispiel 4:

Eine Lösung von 12,0 g N-Methoxycarbonyl-N-hydro-xyanilin in 120 ml Vinylacetat wird mit 200 mg Li2PdCl4

7 Stunden bei 60 C gerührt, mit Sole gewaschen, über Magne4

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siumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigsäureäthylester 4:1) liefert 7,3 g N-Methoxycarbonyiindol als farbloses Öl. IR-Spektrum (CHClj): 1730 (CO). NMR-Spektrum (60 MHz, CDC13): 1,47 (t, J = 7, CH3); 4,47 (q, J = 7, CH2); 6,53 (d, J = 3,5, CH); 7,1-7,7 (m, 4H); 8,13 (m, 1H) ppm. Als zweite Fraktion der Chromatographie erhält man 1,4 g O-acetyliertes Edukt als gelbes Öl.

Beispiel 5:

10,0 g N-Hydroxy-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin [hergestellt nach J. Pharm. Pharmacol. 16, 773 (1964)], 100 ml Vinylacetat und 0,5 Li2PdCl4 werden 2 Stunden bei 60 °C gerührt. Anschliessend wird mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (Toluol/Essigsäureäthylester 1:1). Man erhält kristallines 5,6-Dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,l-i,j]-chinolin-4-on; Smp. 102-104 °C. IR-Spektrum (CHC13): 1720 (CO). NMR-Spektrum (100 MHz, CDC13): 2,7 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 6,46 (d, J = 4, CH); 6,8-7,3 (m, 3H); 7,47 (d, J = 4, CH) ppm.

Beispiel 6:

8,3 g N-Hydroxybenzanilid werden mit 125 ml Vinylacetat und 250 mg Li2PdCl4 4,5 Stunden auf 60 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Dabei fällt wenig kristallines Benzanilid an. Das Digerat wird eingedampft und über Kieselgel (Toluol/Diäthyläther 1:1) chromatographiert. Man erhält als erste Fraktion 6,2 g N-Benzoylindol; Smp. 54-55 °C. IR-Spektrum (CHC13): 1710 (CO). NMR-Spektrum (100 MHz, CDC13): 6,25 (d, J = 4, CH); 7,1-7,7 (m, 9H); 8,38 (m, 1H) ppm.

Beispiel 7:

26,0 g N-Hydroxy-acrylanilid werden in 250 ml Vinylacetat in Gegenwart von 0,5 g Li2PdCl4 bei 50 °C 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird von harzigen Anteilen abdekantiert und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel filtriert (Diäthyläther/Cyclohexan 1:1). Das Filtrat wird eingedampft und mit wenig Diäthyläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 20,1 g N-Acryloylindol, Smp. 46-48 °C. IR-Spektrum (CHC13): 1690 (CO). NMR-Spek-trum (100 MHz, CDC13): 5,95 (X-Teil des ABX, J=2 und 10, CH); 6,5-7,1 (AB des ABX, mit J=2,10 und 16, CH2 sowie d, J = 3, CH); 7,2-7,6 (m, 4H); 8,5 (m, CH) ppm.

Beispiel 8:

31,6 g N-Hydroxy-chloracetylanilid, 300 ml Vinylacetat und 0,3 g Li2PdCl4 werden 8 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und über Kieselgel chromatographiert (Toluol/Essigsäureäthylester 1:1). Man erhält 2 Fraktionen. Die erste besteht aus kristallinem N-Chloroacetylindol, Smp. 110-112 °C. IR-Spektrum (KBr): 1705 (CO). NMR-Spektrum (100 MHz, DMSO-dg): 5,02 (s, CH2); 6,72 (d, J = 4, CH); 7,1-7,7 (m, 3H); 7,79 (d, J = 4, CH); 8,3 (m, 1H) ppm.

Die zweite Fraktion besteht aus N-Chloracetyl-2-hy-droxyindolin (Smp. 121-122 °C), welches sich mittels KHS04 in kochendem Toluol unter Wasseraustritt in das Indolderivat überführen lässt.

Beispiel 9:

1,0 g N-Hydroxy-N-acetyl-2-chloranilin, 15 ml Vinylacetat und 20 mg Li2PdCl4 werden 6 Stunden bei 60 CC gerührt.

Nach dem Abkühlen wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus wenig Diäthyläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält N-Acetyl-7-chlorindol als beige Kristalle, Smp. 81-83 C. IR-Spektrum (CHC13): 1750 (CO). NMR-Spektrum, (100 MHz, CDC13): 2,70 (s, CH3); 6,63 (d, J = 4, CH); 7,1-7,6 (m, 4H).

Beispiel 10:

1,2 g N-Hydroxy-N-acetyl-4-methylanilin, 12 ml Vinylacetat und 50 mg Li2PdCl4 werden 8 Stunden bei 60 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Sole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (dunkles Öl) wird mit Diäthyläther/n-Hexan zur Kristallisation gebracht. Man erhält N-Acetyl-5-methylindol als beiges Pulver, Smp. 56-58 °C. IR-Spektrum (CHC13): 1720 (CO). NMR-Spektrum (100 MHz, CDC13): 2,45 (s, CH3); 2,61 (s, CH3); 6,55 (d, J = 4, CH); 7,1-7,4 (m, 3H); 8,3 (m, 1H) ppm.

Beispiel 11:

2,1 g N-Hydroxy-N-acetyl-3-methylanilin, 25 ml Vinylacetat, 70 mg Li2PdCl4 werden 4,5 Stunden bei 60-65 'C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Sole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, eine viskose Masse, wird über Kieselgel chromatographiert (Toluol/Essigsäureäthylester 1:2). Man erhält ein 1:1-Gemisch aus den N-Acetyl-4- und -5-methylindolen. IR-Spektrum (CHC13). 1725 (CO). NMR-Spektrum (100 MHz, CDC13): 2,36 und 2,43 (je s, je CH3); 6,38 und 6,45 (je d, J = 4, CH); 6,9-7,4 (m, 3H); 8,2 (m, 1H) ppm.

Beispiel 12:

13,1 g N-Acetylindol werden in eine Lösung von 3,7 g NaOH, 75 ml Methanol und 37 ml Wasser eingetragen und bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Anschliessend wird das Methanol abdestilliert, und das stark eingeengte Reaktionsgemisch wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Man erhält 7,7 g schwach gelbes Indol in schuppenartigen Kristallen; Smp. 50-52 °C.

Präparat:

10,4 g N-(ß-Chlorpropionyl)-indol werden in 150 ml Methanol über 1 g Pd/C (5 Gew.% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 1 Stunde wird die Hydrierung abgebrochen (Wasserstoffaufnahme = 102% d. Th.). Der Katalysator wird abfiltriert und das Reaktionsprodukt wird mit viel Essigsäureäthylester nachgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft. Man erhält 10,2 g N-(ß-Chlorpropio-nyl)-indolin als weisses Pulver Smp. 87-88 °C. IR-Spektrum (CHC13): 1665 (CO). NMR-Spektrum (100 MHz, CDC13): 2,75 (t, J = 7, CH2); 3,06 (t, J = 7, CH2); 3,76 (t, J = 7, CH2); 3,88 (t, J = 7, CH2); 6,8-7,2 (m, 3H); 8,15 (m, 1H) ppm..

Beispiel 13:

Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, jedoch unter Verwendung von 3 g Quecksilberacetat anstelle von 1 g Li-2PdCl4 als Katalysator. Nach 48 Stunden Rückfluss wird mit Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das eingedampfte Rohprodukt wird über Kieselgel chromatographiert (Toluol/Essigsäureäthylester 4:1). Die erste Fraktion liefert schwach gelbe Kristalle von N-(ß-Chlorpro-pionyl)-indol, Smp. 66-67'C.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R Wasserstoff, C,_2-Alkyl, C]_2-Alkoxy, C,_2-Halogenalkyl, Vinyl oder Phenyl, X Wasserstoff und Y Wasserstoff, Chlor oder C^-Alkyl bedeuten.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

/,

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(I)

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worin

Z eine Gruppe -COR darstellt,

R Wasserstoff, C,_4-Alkyl, C^-Alkoxy, C^4-Halogen-alkyl, C2_4-Alkenyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet,

X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Halogenatom, C^-Alkyl, C,_4-Alkoxy, Halogenmethyl, -OCO- C[_4-Alkyl, -CN, -N02, -NHCO-O^-Alkyl oder Phenyl oder zusammen -CH=CH-CH=CH- darstellen oder

X in 7-Stellung gebunden ist und mit R zusammen -CH2CH2- bedeutet und Y die obengenannte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

OH I

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III Vinylacetat verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in überschüssiger Verbindung der Formel III, besonders in überschüssigem Vinylacetat, durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Palladium-Katalysator verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator L^PdCl^ verwendet.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher Z eine Gruppe -COR darstellt, wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, verseift.

11. N-(3-Chlorpropionyl)-indol.

\l

(II)

X/

•6

bei einer Temperatur zwischen 0 und 120 °C in Gegenwart eines Quecksilber- oder Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel III

CH2 = CH-OCOR'

(III)

umsetzt, wobei R, X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und, wenn X und R zusammen -CH2CH2darstellen, X in ortho-Stellung zur Gruppe -N(OH)-COR gebunden ist, und R' C^-Alkyl oder Phenyl bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R Methyl, -CH2C1, -CH2CH2C1 oder Vinyl und X und Y Wasserstoffbedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin X und R zusammen -CH2CH2- darstellen.und Y Wasserstoff, ein Halogenatom, C^-Alkyl, C^-Alkoxy, -OCO-C14-Alkyl oder -CN bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin X und R zusammen -CH2CH2- darstellen und Y Wasserstoff ist.