JPS5849383A - ３，７―ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン誘導体、その製法および抗不整脈剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） 〔式中　１１およびＲ２はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は−ＯＲ’式（式中、Ｒ４ｉｔベンジル基、ベンズ
ヒドリル基壇たは〕、ニル基、必要に応じて、フ。

ニル基もしくはトリハロメチル置換または１もしく社そ
れ以上のハロゲン置換基をもつ７８エル基である）で表
わされるエーテル化した水酸基もしく　Ｒ−ＯＣＯ−Ｒ
５式（開式ｕ　７　、　二ｋ　−（Ｃ，、７ルａｔル）
−カルがニルオキシ基、シンナモイルオキシ基、必要に
応じてハロゲンｔたはｌもしくはそれ以上のＣ１−４フ
ルコキシ置換基をもつシンナモイルオキシ基、ベンゾイ
ルオキシ基、必要に応じてＣ１−４アルキル基、フェニ
ル基またはトリハロメチル置換基または１もしくはそれ
以上のｃ、−４アルコキシ置換基、１もしくにそれ以上
のハロｌ’　７１換基および／またはニトロ置換基をも
つベンゾイルオキシ基、ベンジルオイルオキシ基、キサ
ンチン−９−カルｌニルオキシ基、必要に応じてｗ１換
されたナフトイルオキシ蔦、または５員−もしくは゛６
員複素環式カルーンＷ、＜必要に応じて環の位置でハロ
ゲンｆｉｌｉ供した）がら誘導されたアシルオキシ基で
あゐンで表わされるエステル化した水域基である〕で嵌
わされる新規二環式化合物Ｋ１１ｌするものである。

一般式（１）で表わされる新規化合物は生物学的活性が
あり、特に強い抗−不整脈効果管もたらす。

１１ｒｍ化合物は９位で置換された３、７−ジアデビシ
クロ（３，３，１］ノナン〔ピスビジン（ｂｌｓｐｌｄ
１ｔ＋＠））の誘導体である。

未置換もしくは９位にケト基のあるピスビジン骨格を持
つ簡単な化合物の合成は、ＬＪ、アネ、テら（Ａｕ５ｔ
ｒａｌ　Ｊ、　Ｓｅｔ、　Ｒ＊ｓ、　３Ａ巻、３３０ベ
ージ（１９５０））および８．チアペレリら［Ｇａ５５
．　Ｃｈｉｍ。

Ｉｔａｌ、８７巻＃１０９ページ（１９５７））によっ
て、報告されているが、その化合物の生物学的活性につ
いては述べられていない。

３−メチル−７−アルキル−３，７−ジアデピシクロ（
３，３，１）ノナンおよびその９−オン酩導体の立体配
ＩＩ扛核磁気共鳴および双撫子モーメントに基づいて、
Ｊｌ、ダグラスらにようて（Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ　３３１ｋ　、３５５ページ（１９６８））お
よびマススペクトルに基づいてｐ、　ｃ、ルエニ、ツら
によって［Ｊ、　Ｈｓｔ＠ｒｏ＠ｙｅｌｌ＠Ｃｈ＠ｗ　
１４巻、４２３ページ（１９７７））解析されている。

９位の炭素原子の相対的な立体配置はＰ、シャイパーら
によって（ＡｃｔｓＣｈｉｎ、　Ａｃａｄ、８ｃｉ、　
）ｌｕｎｇ、　１０２（３）’１！Ｆ　ｅ　２　Ｇ　７
ページ（１９７９））　３位および７位に非対称的置換
されている９−クトおよび９−ヒドロキシ化合物につい
て検討されている。しかしながら仁れらの出版物は構造
の研究結果のみを明らかにしている。

９位に未ｔｌ換のピスピジン化合物はドイツ公開公報２
７４９．５８４において中枢神経刺激剤および抗−ノ臂
−キンソン剤として、ならびにドイツ公開公報２７２６
．５７１において抗−不整脈物質として報告されている
。カルシウム拮抗剤とともに９位に未ｔｊＩｌ換のビス
ピジン化合物を含んでなる組成物はドイツ公開公報２７
４４．２４８に開示されている・９−クトおよび９−未
置換ピスビジン化合ｑＩＩはベルギー特許査号、８３０
，１５３（ドイツ公開公報２４２８．７９２Ｊｔ＠）に
報告されている。それらの９−未諌換化合物一場体はラ
イドカインと同じく広範囲で二倍の治療的広がりを持つ
抗−不ＩＥＪｉｌｌ’ｃ効果を有することが１ｌｌｆ明
されている。

９−位で置換された３、７−ジアデピシクロ（３，３，
１）ノナン１１４体もしくはこのような成分を含む化合
物は次の出版物において記載されているニ スミス！ンら［Ｊ、　Ｍ＠ｄ、　Ｃｈ＠ｍ、　１９（１
）巻、１８６ページ（１９７６）、　Ｃｈ＠ｍ、Ａｂｉ
ｔｒ、　８４巻、４３９９５＠参照〕＃ｉ鎮痛作用を有
する物質として９−オル化合物のエチルエステルおよび
メチルエーテルを報告している。

シクロアルケン基もしくはメチル基および９−位にフェ
ニル基をもつｖｊ導体はドイツ−’ｊ：Ｈ公報２６５８
．５５８において中枢神経刺漱剤および鍼桶剤として開
示される。

ベルギー特許番号８６７．０８６（ドイツ公開公報２８
２１．０５８＃照）において、時に６１ｉ、に置換基と
してＮ−ホルンルービスビジｙを含み得る抗ウイルス性
および抗バクテリア性ｔ’ｌ”川をもつ６−アミノペニ
シラン酸１ｉｈ４体が記載されている。夾際に合成され
たビスビジン骨格をもつ化合−では９位に譲換基は持友
ない。

（式中、Ｒおよび８２は前記定義の通りである）で表わ
される化合物を公知方法でエステル化またはエーテル化
によって合成され得る一般式（１）で表わされる新規化
合物が特に強力な抗−不整脈剤であることが発見された
。この認識すなわち９位で置換した既知のビスビジン化
合物とともにこの作用がｇめられていなかりたのは篤く
べきことである。

新規化合物の生物学的作用は次のように検討した： 抗−不整脈作用を調べる場合に、う、トをあらかじめ心
臓のリズムの変調をひきおこすためにアコニチン１階句
を静脈内注射をした後（Ｍ＠ｄ、Ｅｘｐ。

（Ｂａｓ＠１）１０巻、９３ページ（１９６４）参照〕
テスト化合物を静脈内注射をし、次いで５０Ｔｏ（Ｄリ
ズムの回復のために要求される投与量（ｇｐ５ｏＩＩｅ
Ａ）を決定する。

この化合物の急性毒性は、！ウスに静脈内注射後、調べ
、５〇−死亡率をひきおこす投与量（ＬＤ、ＯｌｌｇＡ
ｇ）を決定する。ライドカインを参考として両方のテス
トに用いた。

薬理学上のテストの結果は表門に示めす、治療指数（Ｅ
Ｄ、。／ＬＤ、Ｏ）同様に指数の比（新規化合物の治療
指数：ライドカインの治療指数）も表に示めす・ 以下余白 ψへ００のψψφり一 一　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−に
表のデータは新規化合物がライドカインより５ないし５
８倍好ましい治療効果を持つことを示めす。

同様の良い結果は、心臓のリズムの変調をひきおこすた
めにウーアパイン１〜／ｋＩをあらかじめモルモットに
静脈内注射をした後、新規化合物の変調−停止作用を調
べ九時において′も観察される。

本発明に係る新規化合物はβ−受容体遮断作用はなく、
その局部麻酔作用扛、ライドカインの場合と同じ（らい
である０作用機序の見地から、新規化合物がカルシウム
拮抗作用を有することは特に好ましい、３−メチル−７
−ニチルー９α−（４’−１０ロペンソイ、ルオΦシ）
−３，７−ゾアデビシクロ［３，３，１）ノナン２・塩
酸付加塩のカルシウム拮抗作用は、治療において好結果
的に用いられている化合物であるベラプフィルと同じく
らいである（前者に対しては４．３３−４．６であり後
者に対しては４．５８−４．７である）。

新規化合物の心臓の電気生理学的なノイラメーターへの
影響について検討した。拳［規化合物Ｆｉ鎮静作用を有
し、最小刺激、刺激伝導時間、および無反応性Ｏ期間を
増加せしめ、リズム変調を排除することに関しては特に
好ましい方向に、心臓の刺激伝導系および刺激の発現に
影響を与える・臨床で用いられる場合、新規化合物の予
期される治療投与量は静脈内注射においてＨｏ、５−Ｉ
Ｑ／ｋｇであり懸口投与においてｎ　１０　ＩＱ／ｋｌ
でム。

活性剤の量を、治療をうける変調に応じて、−日に単投
４量ｔた扛多重投与量のいずれかで投与する。

３−メチル−７−ニチルー９α−（４′−クロロベンゾ
イルオキシ）−３，７−ジアデビシクロ［３，３，１）
ノナン・２塩酸付加塩の場合は”５（ｉ　ｐ、ＩＬ、／
’Ｆ−Ｄ　ｓ。、、、、＝１６．７の比であるので特に
経口投与が好適である・ 本発明に係る一般式（１）で嵌わされる＃ｉ規化合智は
、一般式（１０（式中、Ｒ１およびＲ２社前記定−通り
である）で表わされる化合物の９位での水酸基をエステ
ル化もしくはエーテル化することによって製造すること
ができる。更に竹に、 畠）一般式（■）（式中、Ｒ３は−ＯＲ’式で表わされ
るエーテル化した水酸基である）で表わされる化合物を
製造するために、一般式（ＩＤで表わされる化合物もし
くは対応する９−アルカリ金属アルコレートを一般式（
ＩＩＩ） Ｒ’−Ｘ　　　　　　　　　（ＩＩ） （式中、Ｒ４は前記定義の通りであり、Ｘはハロゲンで
ある）で表わされる化合物と反応せしめ、または ｂ）一般式（１）（式中、Ｒ５は一〇−ＣＯ−Ｒ５式テ
Ｓ　ｔ）されるエステル化した水酸基である）で表わさ
れる化合物を製造するために、一般式（１）で表わされ
る化合物を一般式（ＩＶ） Ｒ’−ＣＯＯＨ（ｊ／） （式中、−０−Ｃｏ−Ｒ’基扛前記定義の通りである）
で表わされるカルーン酸もしくはその反応’ｔＨｆｇ４
体と、必要に応じてエステル交換化を触媒する酸結合剤
、アルカリ金属、または他の物質の存在下に、反応せし
め、 ならびに所望ならば、得られた異性体混合物を一般式（
１）で表わされる化合物を医薬として許容され得る酸付
加塩に転換するかもしくは一般式（夏）で表わされる塩
基をその壇から遊離する。

一般式（ＩＤ　（式中、Ｒ１およびＲ”Ｆｉ同じであり
、エチル基もしくＢｎブチル基でおる）で表わされる出
発物質の誘導体は新規化合物である。これらの新規化金
物は各々の９−オン誇導体の接触水素路次によりて製造
できる。

一般式（１）で表わされる出発物質に関連して、３−メ
チル−７−エチル−３，フーゾアデビシクロ（３，３，
１）ノナン−９−オルの製造、同じく９α−オルおよび
９β−オルの分割することは新規なことである。

発明に係る方法ａ）に基づいて、一般式（１０で表わさ
れる化４！ｒ愉を、一般式（夏）で表わされるエーテル
化合物を得るために９位の水ａｌｌ基を一般式（Ｉｌｌ
）で表わされる化合物でエーテル化する。同時に起こる
３位および７位の窒素原子の第四級化をさけるために出
発物質の９位の水酸基をエーテル化する前にアルカリ金
属アルコレートに転換することが好ましい。

カリウム、ナトリウムのようなアルカリ金属、水素化物
またはアミドまたはそれぞれの水素化物またはアミドを
アルコレート生成のための反応成分として用いられる。

ナトリウム水素化物は好まし一作用物質である。この反
応はジメチルホルムア建ド中性極性溶媒において行う０
反応社容易にすすみ、混合物のおだやかな加熱によって
完全に行うことができる。

得られたアルコレートは好筐しくに分離することなく、
その反応溶媒中で直接に一般式（ａｌｌ）で表わされる
ハロゲン化物と反応させる。後者の反応成分を一般には
少過剰用いる。一般式（Ｉｌｌ）で表わされる他ハロｒ
ン化合物と反応を行う仁とが困難であるためにエーテル
化剤として７．素Ｉ導体を使用することが好ましい。

アルコレートは一般式（幻で表わされるフルオ四化合物
と容易に反応する０反応抹一般には６〇−１００℃のも
とで１−６時間以内に行う一アルコレートをアルコール
で分解した後、一般式情）で表わされる過剰のエーテル
化剤のような非塩基性物質から塩基性物質を水相に移す
ために酸水溶液と処理し、水−不混和性溶媒で抽出する
ことによって除去するために、反応混合物を処理する・
水相はその塩から一般式（１）で表わされるジアゾビシ
クロ化合物を遊離するために塩基と処理し、遊離した塩
基は適当な溶媒で抽−出する。抽出液を蒸発させ、得ら
れた生成物が液体の場合は、真空蒸留によりて精製し、
固体の場合は再結晶によってｅｔａする。塩基は一般に
高純度で得られ、他の別の精製なしにその酸付加塩にす
ることができる。塩基はその酸付加塩に既知の方法によ
りて転換され、好ましくは２・塩酸付加塙、２臭化水素
酸付加塩またはフマレートである。

発明に係る方法ｂ）に基づいて、一般式（１）で表わさ
れる化合物を、一般式（１）で表わされるエステル化合
物にするために９位の水酸基をアシル化する。

一般式（ＩＶ）で表わされる遊離のカルｄ１７ｆｌｌを
アシル化剤として用いた場合、反応社、好ましくは脱水
化剤および／ま九はカルが中シ基を活性化するための剤
の存在下に行う。

アシル化剤として一般式（ＩＩ／）で表わされる化合物
の０１−５脂肪族エステル、ハロダン化物または無水物
のような官能性誘導体を用いることが更に好ましい。

アシル化剤としてのハロダン化物、好壇しくけ一般式（
■）で聚わされる酸塩化物であり、反応は好ましくは酸
結合剤の存在下に行う０反応に対する溶媒が♂リジン塩
基のような塩基性物質である場合、溶媒の過剰＃′ｉ酸
結合剤の役割をもつ０次に反応溶媒として出発物質およ
び生成物を十分に溶解せしめる不活性な有機溶媒を、他
Ｏ既知のトリエチルアミンＯような酸結合剤と併用して
用いる・酸結合剤を反応に用いない場合、出発物質およ
び生成物の両方を十分に溶解する反応溶媒として非−極
性有機＃ｌＩを用いることが好ましい、このような溶媒
は塩素化した炭化水素、第一にクロロホル今である０反
応は好ましくＦ１重型温もしくは３−１０℃の冷却下で
行う・ アシル化剤として一般式（ｆＶ）で表わされる誠のＣ１
−５脂肪族エステルを用いた場合、アシル化剤を過剰使
用し、反応をアルカリ金Ｘｔ＋は他のエステル交換化触
媒の存在下に行うことが好ましい。

触媒として、たとえばアルカリ金属、アルコレート、水
素化物またはアきドが挙げられる。ナトリウム金属は特
に好適な触媒である０反応においては一般にジアゾビシ
クロ化合物１モルに対して算定され九触媒０．０１−０
．１モルを用いる０反応を（反応を１−２４時間以内に
すすめる条件下に）真空下に約８０−１００℃のもとで
行う。

反応混合物は好ましくは次のように処理する二舒媒の過
剰は真空下に蒸発させ、反応を触媒の存在下に行う場合
、得られた残留物中の少量の触媒を分解するための処理
する。残留物を酸水溶液にと９、非−塩基性物質を抽出
によって混合物から除去し、酸水溶液をアルカリにし、
一般式（１）で表わされる遊離塩基を抽出によりて混合
水浴液から分離し、得られ九抽出液は既知の方法で処理
する０、一般式（１）で表わされる遊離塩基は高純度で
得られるので、塩の生成前に精製する必要はない、塩基
は一般に所望ならば再結晶によりて精製され得る結晶性
固体である。所望ならば遊離塩基を既知の方法によって
酸付加塩に、好ましくは２塩酸付加−塩、２臭化水素酸
付加塩、２メタンスルホン酸付加塩などに転換すること
ができる。

発明に係るｆｒ規化合物は、当鋏分野で良く知られてい
る方法によって慣例的に用いられる医薬担体、希釈剤、
および／または他の付加剤を用いて医薬組成物に転換す
ることができる。

次に実施例によりてこの発明をさらに詳細に説明する・ 実施例１ ナトリウム水素化物１．０８Ｊ’を窒素雰囲気下に、３
．７−シメチルー３．７−ジアゾビシクロ（３，３，１
］］ノナンー９−オル５．Ｏを含む乾燥ジメチルホルム
アミド５ｏｂｓ液に加える。自然な水素発生が静まった
とき、混合物を６０℃で３０分間攪拌し、次いでフルオ
ロベンゼン４．８１を一度に混合物に加える。混合物を
数時間６０−１００℃で保持する０反応が停止してから
、混合物を（過剰のナトリウム水素化物を分解するため
に）メタノール１０１で希釈し、次いで混合物を塩酸７
−で瞭性にし、真空下に蒸発させる。得られた残留物を
水５０１に溶解し、醪液を（非−塩基性物質を除去する
ためつエーテル５０１１４（Ｘ２）で２回抽出する。炭
酸カリウムを（油状物質が分離するまで）水相に加え、
それをジエチルエーテル５０ｄ（Ｘ３）で３１１？］抽
出する。エーテル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上
で１１Ｌｇｋシ、ろ過し、ろ液Ｆｉ蒸尭させ、得られた
残留物は遊離の塩基であり、そのフマレートに転換する
。収率ｙ１．９１（塩１に関して）である塩が得られる
。

エタノールおよびジイソプロピルエーテルの混合液から
４結蟲後、得られた３、７−シメチルー９１７８、ノ命
シー３．７−ジアデビシクＤ［３，３，１］ノナン７ル
−トは１９６−１９７℃で紙屑する。

塩基は無色の油状物質（沸点：１２１−１２２℃／　ｉ
　０　Ｐｇ　ｅ　ｍ’ｏ　−Ｌ　５４７２　）である。

出発物質として使用されるア建ノアルコールは、既知化
合物である３、７−シメチルー３．７−ジアずビシクロ
［３，３，１］ノナン−９−オン接触水素添加によって
製造される。ヘキサンからの再結晶後、得られた９−オ
ル化合物は１３０−１３１℃で融解する。

実施例２ ３．７−シメチルー３．７−ゾアデビシクロ（３，３，
１）ノナン−９−オル１モル等量を実施例１に記載のよ
うに次の化合物を得るためにそれぞれフッ化アリール１
．５モル等量と反応せしめる：ａ）ｓｏ７−シメチルー
９．−　（４’−クロロフェノキシ）−３，７−ジアデ
ビシクロ［３，３，１）　−、ノナン７マレート；収率
：５１−１融点：２１１℃（メタノールおよびゾイソグ
ロビルエーテルからの再結晶＆）。

ｂ）３＊７−シメチルー９−（３’−）リフルオ四メチ
ルーフ、ノキシ）−３，７−ジアデビシク冒（３，３，
１）ノナン２塩酸付加塩；収率ニア５．５−９＠点：１
９６℃（ｎ−ゲタノールからの再結晶後）・ ３．７−シメチルー３．７−ゾアザピシクロ［３，３，
１）ノナン−９−オル１０１を実施例１に記載のように
臭化ベンツヒドリル２４．７１と反応せしめる。生成物
はフマレートに転換し、その塩はメタノールに溶解し、
次いでメチル−エチル−ケトンで沈澱させる。３，７−
シメチルー９−ベンツとドリルオキシ−３，７−ジアデ
ビシクロ［３，３，１３ノナンフｉレート（収率二５０
％、Ｓ点：２００−２０１℃）が得られる。

実施例４ ３．７−シメチルー３．７−ゾアデビシクロ（３，３，
１）ノナン−９−オル１ｇ、３Ｎを塩化ペンノル１３．
５Ｎと４時間、室温のもとで！Ｊ！施例１に記載のよう
に反応せしめる。沸点１３７−１４８℃／１０Ｐａであ
る３、７−シメチルー９−ベンジルオキシ−３，７−ジ
アデピシクロ（３，３，１）ノナン９１（３２，３１６
）が得られる。遊離塩基は放置しておくと迅速に融点７
０−７５℃である結晶になる。

塩基は既知の方法でフマレートに転換する。エタノール
からの再結晶後、得られた塩は１４５−１４６℃で融解
する。

実施例５ ３−メチル−７−エチル−３，フージアデピシクロ（３
，３，１）−ノナン−９α−オル１ＯＮを実施例１に記
載のようにフルオロベンゼン８．９３１を含む乾燥ジメ
チルホルムアミド５ＱＷｉｌの溶液中で反応させる。生
成物は真空蒸留によって精製する。３−メチル−７−エ
チル−９α−フエノキシ−３，７−ジアデビシクロ（３
，３，１）ノナン（収率６９．３１Ｇ、沸点：１３２−
１３４℃／１８Ｐａ。

ｎｔ、ｏ　Ｆ　１．５４１２　）が得られる。

イソプａ／４ノールおよびメチル−エチル−ケトンの混
合液から再結晶後、上記塩基の２塩酸付加塩は２３Ｇ−
２３１’Ｃで融解する。

上記反応の出発物質である３−メチル−７−エチル−３
，フージアデビシクロ（３，３，１）ノナン−９−オル
は次のように製造する： ３−メチルー７−ニチルー３．７−ジアデビシクロ［３
，３，１）ノナン−９−オンをＪ、にダグラスらの方法
［Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈ＠ｍ、　３３巻、３５５ベージ（
１９６８）］によって］１−メチルー４−ピリドン、）
やラホルムアルデヒドおよびエチルア２ドから製造する
・収率：９２．３１．沸点：９６−９７℃／　３　Ｐａ
　ｌ　！ｌ’０’　＝１．４９７１である化合物が得ら
れる。

３−メチル−７−エチル−３，フーゾア！ビシクロ（３
，３，１）−ノナン−９−オン１８．２Ｎをエタノール
１５０１１４Ｋｌｌｌ解し、溶液は４時間、開始圧４Ｍ
Ｐａで白金（Ｎ）酸化物触媒１ｊｌの存在下に水素添加
する０反応混合物はｓｏ：ｓｏの割合で二つの可能な異
性体を含む。Ｎ−エチル基側の９位に水酸基をもつ異性
体をα−異性体と名づけ、−万Ｎ−メチル基側の９位に
水酸基のもつ異性体をβ−異性体と名づける。

−異性体混合物をイングロパノールｆ＃縄中でアルコー
ル性塩酸と処理する。２塩鍍付加塩として沈澱したα−
異性体は分別し、イソグロ／臂ノールから２回結晶化す
る。塩７．７＃（収″＄：６０１ＭＩ点＝２５０℃１分
解を伴う）が得られる・こＯ塩から遊離した塩基は無色
の結晶物質（融点：８８−８９℃）である。′Ｈ−核磁
気共鳴スベクトルデータは、Ｐ、シャイパーとに、ネド
ア（ＡｃｔａＣｈｉｍ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ　、Ｈｕ
ｎト１０２巻、２９７ページ（１９７９））によって報
告された異性体の構造をもつことを示めす、シリカゲル
６０ｇ＆収剤の薄層クロマトグラフィーで、溶媒として
エタノール：２５−アンモニア水（９：１−７：３）の
混合液を用いて処理した場合、この化合９！Ｊは均一で
あることを示めす。

α−異性体の結晶化の際、得られた母液を合わせ、１蒸
発し、得られた塩１８１１は５０ＷＬｌの水に溶解する
。＃ｌｌ液は戻酸カリウムで飽和し、遊離した塩基をク
ロロホルム５０ＩＬ／（Ｘ５）で５回抽出する。

合わせたクロロホルム抽出液を硫酸マグネシウム上で転
線し、ろ過し、得られたろ液を蒸発させる。

残留物を、石油エーテル（Ｓ点：１２０℃）から立体化
学的に純粋である３′−メチル−７−エチル−３，フー
ジアデビシクロ（３，３，１３−ノナン−９β−オルを
無色の結晶物質（ｌｌ１点：９８−９９℃。

収ＩＫ：３０１１Ｇ（２，７１１）を得るために４回結
晶化させる。

薄層りＯＹトゲラフイーでβ−異性体の単一性が明らか
にされた後、９β−水酸基の立体的な位置は′Ｈ−核磁
核磁気共鳴ダイクトルって上記歌のα−異性体との関連
において確められる。

実施例６ 実施例５に記載のように製造された３−メチル−７−エ
チル−３，フージアデビシクロ［ａ、３．１１ノナン−
９α−オルを実施例１の方法に基づいて次の９α−アリ
ール銹導体に転換する：ａ）　　３−メチル−７−ニチ
ルー９α−（３’−トリフルオロメチル−フェノキシ）
−３ｅ７：ノアデビシクロ（３，３，１）ノナン２塩識
付加塩；融点：１６０−１６１℃（エタノール、アセト
ンおよびエーテルから）、収率：６２．５−０ｂ）　　
３−メチル−７−ニチルー９α−（４′−り關ロフェノ
キシ）−３，７−ジアデビシクロ（３，３゜１〕ノナン
・２塩酸付加塩：＃ｓ点点：３９−１４１℃（イソプロ
パツールおよびエーテルから）、収率：５１．６％。

＠）３−メチル−７−ニチルー９α−（３′−クロロフ
ェノキシ）−３，７−ジアデビシクロ（３，３，］　）
ノナン・２塩酸付加塩；融点：２０９−２１０℃（エタ
ノール、アセトンおよびエーテルから）、収率ニア６．
９＊。

ｄ）　　３−メチル−７−ニチルー９α−（２′−クロ
ロフェノキシ）−３，７−ジアデビシク筒（：４．３．
１　：１ノナン・２塩酸付加塩；融点：２４１−２４２
℃（エタノール、アセトンおよびエーテルから）、収率
：４０慢。

・）３−メチル−７−ニチルー９α−（４′−７冨二ル
フ、−キシ）−３，７−ジアデビシクロー［３，３，１
）ノナン；一点：９１−９２℃（鳳−ヘキサンから）、
収率：３５％。

以下余白 実施例７ 実施例５　Ｋｌｅｌｋｏように製造され九３−メチル−
７−ニチルー３，７−ジアデビシター（３，３，１）ノ
ナン−９β−オルを実施例１に記載のように、３−）９
フルオロメチル−フルオロベンゼント反応さ讐、３−メ
チル−７−ニチルー９β−（３１−トリフルオーメチル
−フェノキシ）　−３，７−ジアデビシクー（３，３，
１）ノナン塩＆（収率：３４．５％、沸点：　１２１−
１２２　Ｃ７’ｌｉ　ｉ’ａ　％ＩＩ、’　””　１．
ｓ　６０５　）を得る。２塩歇付加塩祉イソグロノ母ノ
ールから再結晶後、無色の結晶物質（融Ａ　：　１６３
−１６４Ｃ）で得られる。

１ＩＩｔｌＡ例８ ３．７−シメチルー３，７−ジアデビシクロ（３，３，
１）ノナン−９−オル１０７１を乾燥ビリシン５ＯＮに
溶解し、乾燥ピリジン５ＯＮの塩化ベンゾイル１１．２
４１を含む＃ｌＩ濠を３０分以内に、鯵波を５−１０Ｃ
Ｏもとでかきまぜながら−１する０反応混合物を＊＊＊
のもとて３時間か！まぜ、ピリジンを真空下に曽★する
。残留物を水５０ＭＫとｐ１混合物を―塩酸２０１１１
で酸性化し、混會液から非環１性物質をのぞくためにエ
ーテル５０１Ｌｊ（Ｘ３）で３１抽出すゐ。水相梓嶽酸
カリウムでアルカリにし、クーロホルム５０１１４（Ｘ
３）で３１柚比する。会わせたりａロホルム抽出涼を、
ｉｉ＊マダネシ９ム上で乾燥し、ろ過し、得られ九ろ箪
をＪ１発させる。＊＊物を論−へキサンから再結晶する
と、３．７−シメチルー９−ベンゾイルオキシ−３，７
−ジアデビシタロ（３，３，１）ノナン（収率：４２５
−１１点：　１００−１０２℃）が得られる。

塩基状既知の方法でその２塩ＩＩ付加塙に私製すること
ができる。イソグロパノールから再結晶化して、結晶塩
（Ｉｌ１点＝２６０℃）を得る。

１ＩｔＩＡ餉９ ３．７−／メチルー３．７−ジアデビシクρ［３，３，
１］ノナン−９−オルを次Ｏ化合物を得る丸めに拠瓢例
８に記Ｉ！Ｏように適幽なアシル／％　＊　Ｉｆン化物
と反応させるニ ー）反応成分として塩化４−二トロベンゾイルを用いえ
場合、３．７−ツメチルー９−　（４’−二トロペンゾ
イルオキシ）　−３，７−ゾアデビシクロ（３，３，１
）−ノナンが得られる（収率：８０６％）。

ダリコールおよびツメチルエーテルから再結晶後〜この
生成物は１５０℃でａ１１１１解する。メタノールから
再結晶後、片餉水和瞼として上記化合物の２塩酸付加塩
を単一する（一点：２７２℃）。

ｂ）反応成分として塩化４−クロロシンナモイルを用い
たＪＭｉ、　３．７〜ツメチル−９−（４’−クロロシ
ンナモイルオキシ）−３，７−ジアデビシクロ［Ｌ３．
１　］ノナンが得られる（収率ニア５．３饅）、Ｉジイ
ソｆａビルエーテルから再結晶伝、この生成物は１１１
〜１１２℃でａｉｌ解する。

＠）反応成分として塩化４−メトキシシンナモイルを用
％Ｉ−ｈ九場合、３，７−シメチルー９−　（４’−メ
トキシ−シンナモイルオキシ）−３，，７−ゾアデＶジ
ター（３，３，１）ノナンか得られる（Ｉｌ＊：８７．
２う）、得られ九負色０１い油状物質は直談に２塩酸付
加塩に転換する。アルコールからＦ）紬蟲畿、塩は分解
を伴いながら２３０℃で融解する。

４１）反応成分として塩化３，４．５−　）リメトキシ
ーシンナモイルを用い九場合、３．７−ノメチルー９−
（３へ４’、５’−）リメトキシーシンナモイルオキシ
）−３，７−ジアデビシクロ（Ｂ、３．１　）ノナンか
得られる（収率：５ｔ６−）ｅノイソグロビルエーテル
から再結晶後、この生成物Ｆｉ１３０”ｔ’融解する。

アルコール水溶液からＦ）結Ｉ＆＆振、塩基の２塩酸付
加塩は分解を伴いながら２４８℃で融解する。

ｌ！施ＮＩＯ ３−メチル−７−エチル−３，フージアデビシクロ（３
，３，１）−ノナン−９α−オルを実施例８に記載のよ
うに塩化ベンゾイル９．１６　ｐと反応させ、３．−メ
チル−７−エチル−９α−ベンゾイルオキシ−３，７−
ジアデビシクｖｘ　（３，３，１）ノナン（収率：６０
７％）が得られる。この油状物質Ｏ沸剤１マ８−１７８
１．／１ｊｋＰａ　、　ｍ−−ＩＪ、２７１”ｔ”ｌゐ
。

イソｆａノ彎ノールから再結晶後、遊離塩基の２塩験付
加塩、１水和物は２３６−２３７℃で融解する。

実施例１１ 次の３−メチル−７−エチル−９α−アロイルオキシ−
３，７−ジアデビシクロ（３，３，１）ノナン鱒導体は
前記叡の方法ＫＪｋづいて、過轟な出発物質から製造さ
れる： ａ）　　３−メチル−７−ニチルー９α−（２５４７−
ジクロロ−ベンゾイルオキシ）　−３，７−ツアデビシ
クロ（３，３，１）ノナ−・２塩隊付加塩；１点：１０
ト１０７℃（エタノールおよび工゛−チルＯ混倉＃Ｉ媒
からＰＩ＆ｉ蟲化）、収率　４ｇ１１Ｇ。

ｂ）　　３−メチル−７−ニチルー９α−（４／−りＯ
ａ−ベンゾイルオキシ）　−３，７−ジアデビシクロ［
３，３，１３ノナン・２塩歌伺加塩；融点：１４〇−１
４２℃（エタノールおよびエーテルの混合ｉｌＩ＃ｌｌ
Ｆから再結晶化）、収率：４８２％。

＠）３−メチル−７−ニチルー９α−（４’−７にルー
ベンゾイルオキシ）　−３，７−ゾアデビシクロ（３，
３，１）ノナン；融点：９１−９２℃（ｎ−ヘキサンか
ら再結晶化）、収率：５０−、エタノールおよびエーテ
ルＯ混金県縄から再結晶後、２塩駿付加塩は１８Ｂ−１
８５℃で１解する。

以下余白 実施例１２ ３−メチル−７−エチル−３，フージアデピシクロ（３
，３，１）ノナン−９β−オルを灸札例８に記載のよう
に塩化４−りｏｏ−ベンゾイルと＆応させ、３−メチル
−７−ニチルー９β−（４′−クロロ−ベンゾイルオキ
シ）−３，７−ジアデビシクロ（３，３，１）ノナン（
収率ニア０’ｊｌ）が得られる。

石油エーテル（沸点＝１２０℃）から８結晶振、塩基は
６ロ一６７℃で融解する。

上記の２塩ａ付加塩は既知の方法で製造され、イングロ
・臂ノールからｈｌｈ晶値、無色の結晶物質は１７５℃
で融解する。

夾ｍｉｌ’１ｉ１３ ３．７−ジエチル−３，フージアデビシクロ（３，３，
１）ノナン−９−オル９．９＃を実施例８に記載のよう
に塩化４−りａａ−ベンゾイルと反応させ、３．７−−
ジエチルー９−　（４’−クロローペンゾイルオ吟シ）
−ｓ、ｒ−ｙアゾビシクロ［３，３，１］ノナン・２塩
撫付加塩１水和物（収率：５３．８１１、＆＆点＝１１
６−１２０Ｃ）が得られる。

６弛物質は次のようにＩｉｌ迄される：１−エチルー４
−ピペリドンをパラホルムアルデヒドおよびエチルアミ
ンと反応させ、３．７−ジエチル−３，フーツアデビシ
クロ［３，３，１］−］ノナンー９゛−オン収率：６８
％、沸点：　８７Ｖ１．３　Ｐａ　。

ｎＤ”−１，４９４５）か得られる。得られた物質’１
６９を乾燥アルコール３００１！／に酪解し、白金（＊
）ａｋ化物（アグムズ触媒）０．６．９を加え、混合物
は開始圧７ＭＰａのもとて７時間水嵩添加する。触媒は
ろ別し、ろａを蒸発させ、得られた残留物をへブタンか
ら再結晶化すると３．７−ダニチル−３，フージアデビ
シクロー（３，３，１）ノナン−９−オル５４１１が得
らレル（収率：　７１　％、融点：６１５℃）。

実施例１４ ３．７−ジーｖｒ−ｌチル−３，７−ツアザビシクロ（
３，３，１）ノプンー９−オル１０．１８ｊを実施例８
に記載Ｏように塩化４−クロロ−ベンゾイル７．７２と
反応させ、３，７−ジーｎ−ｌチル−９−（４’−クロ
ロ−ベンゾイルオキシ）　−３，７−ジアデビシタロ［
３，３，１］ノナンが掩られ、それをフマレートに転換
する。＊られた塩（収率：５７．５１１）Ｆｉ１８０−
１８１℃で融解する。

出発物質は３．７−ジーｎ−ブチル−３，フーツアデビ
シクロ（３，３，１）ノナン−９オン（Ｉ！１小：ｉ　
２３　ＶＩＰａ　−ＩＳＤ”　Ｗ＝１．４８６３　）か
ら拠ｋｍｌｈ＋　１３に記載のように鈑触遡元法によっ
て転造される。

得られた３、７−ジーｎ−デデルー３．７−ノアずビシ
クロ［３，３，１］］ノナンー９オを石油エーテル（沸
点：１２０℃）から再結晶化し、Ｊ？！下で舛−させる
、３１−３２℃で融解する無色の結晶物・負が得られる
。

実施例１５ ３．７−シメチルー３．７−ジアデビシクレ（３，３，
１）ノナン−９−オル１０１″を実施例８にｔ＃ＩＸの
ように塩化碑サンテンー９−カルｌニル１９．５７１１
と反応させ、３．７−ジメチル−９−（キ１°ンナンー
９１−カルＩニルオキシ）　−３，７−ジアデビシクロ
［３，３，１］ノナン（収率：５８３％）が伽られる。

ｌ−ヘキサンから再結晶後、ｉｈｋ塩基社１０８℃で融
解し、エタノールおよびエーテルの汎＊ｍ麹からＦ）ｉ
晶後、そのフマレートｔ’１１９１−１９３℃で融解す
る。

実施例１６ 塩化２−ナフトイル１３．３＆を３，７−ジメチに−３
，７−ゾアデビシクロ（３，３，１３ノナン−９−オル
８ＳＪＦを含むりｃ１０ホルム１００１１ｊの溶液に２
０℃以下のもとで加え、反応混合物を謝温で一時間放飯
すゐ。クロロホルム祉Ｘ空下に無斃畜せ、残留物を水１
００１にとる。水′ｆｈｉ［を塩酸１０１１７で酸性化
し、エーテル５０ｄ（ｘ２）で２１ｇＩ抽出する。水相
は炭酸カリウムでアルカリにし、遊離し丸環１拡りＯｏ
ホルム５Ｑｕ（ｘａ）で３關抽出する。会わせ九クロロ
ホルム抽出ｉ［＃′ｉ、ｉｌ験マグネジ９ム上で乾燥し
、ろ過し、ろ振を蒸発させる。２−プタノンから再結晶
後、得られた結晶物祉７６−７８℃テｌｌ解スル（収率
：５ｅｓ）＊得られた３、７−シメチルー９（２′−す
７トイルオキシ）−３，７−ジアデピシクロ（３，３，
１）ノナンは、既知の方法によってその２メタンス羨ホ
／ｍｌ塩にｋｍする。エタノールから再結晶後、この塩
社２１２℃で融解する。

央ｊｌｌｕ？ｌ１１７ ３＃７−ジメチル−３，フージアデビシクロ［３，３，
１］ノナン−９−オルを実施例１６に記載のように適蟲
なアシル化剤と反応させ、次のような化４ｉ物が得られ
る； ｉ）　　３．７−シメチルー９−　（４’−メチル−ペ
ン／イルオキシ）−３，７−ジアデビシク０［３，３，
１］ノナン；収率：８３−１融Ａ：５９−６０℃（真空
下で昇華＊）、Ｉｉｔ知の方法によって製造された２臭
化水ｓｎ付加塩をメタノールからＪ’）結晶後、それは
２８１−２３３℃で＃ＩＡ触する。

ｂ）　　３．７−ノメチルー９−　（４’−エチル−ベ
ンゾイルオキシ）　−３，７−ジアデビシクロ（３，３
，１）ノナン；収率：９０５！、融点：６２−６３Ｃ（
真空下で昇華１１）、既知の方法によって製造され九２
臭化水Ｉｋ酸付加塩をエタノールから再結晶価、それＩ
ｒ１ａｓＢ−２３４℃で＃ａ解スル。

ｅ）　　３．７−シメチルー９−　（４’−クロロ−ベ
ンゾイルオキシ）−３，７−ジアデビシクロ（３，３，
１）ノナン；収率：９３１１％一点：８７−８９℃（Ｘ
９下て昇ｌＩ錬）ｍｌ知の方法によって製造されえ２臭
化水嵩隊付加塩を７竜トン水■箪から再結晶価、それ妹
分ｔＩ＃ｔｏいながら２６０℃で融解する。

ｄ）　　３．７−シメチルー９−　（２’−タロＥ２−
４／−；ドローベンゾイルオキシ）−３，７−ゾアデビ
シクロ（：１．！１．１　）ノナン；収率＝７３う、融
点：１１６−１１７℃（アセトンから６鯖晶化）、！を
知の方法によって製造され九２Ａ化水ａｎ付加塩をアセ
トン水浴液からＪＩＩｌ）結晶後、それは分解を伴い亀
がら２３７−２３８℃で融解する。

・）３．７−シメチルー９−　（３’−メトキシ−４１
−エトキシ−ベンゾイルオキシ）　−３，７−ツアデビ
シタ襲［３，３，１、ｌ）ｔン；収ＪＩ：９３１１、−
卓二フ！−７３℃（Ｘ９下で昇ｓ俵）ｊｌ知の方法によ
って製造され九２臭化水飄除付加塩をエタノールから再
結晶価、それは分解を伴ｈａから１７８−１８０Ｃで融
解する。

ｆ）　　８．７−シメチルー９　（２’−ｙ　ａイルオ
キシ）−３，７−ジアデビシタ關（３，３，１３ノナン
：収率７１．９９１Ｇ、融Ａ：　１３１−１３２℃（ア
セトンから再結晶化）、ａ知の方法によって得られた２
臭化水３に＠付加塩をメタノールから再結晶価、それは
分解を伴いながら２３１２４１Ｃで融解する・ｇ）　　
３．７−ジメチル−９−（２’−タロローニコチノイル
オキシ）−３，７−ジアデピシクロ（３，３，１３ノナ
ン；収率：ｓｓｓ％融点：　１！！−１２５０（）チル
−エテル−ケトンから再結晶化）、＊知の方法によって
得られた２臭化水ＩＩＡ象付加塩をメタノール水５ｉｌ
ｌかも再結晶後、それは分解を伴いながら２６０℃て融
解する。

ｈ）　　３．７−ジメチル−９−（２’−ラーノイルオ
キシ）　−８，？−ジアゾビシクロ［３，３，１３−ノ
ナン；収率：８ＳＩＩ％　１ｌｋｊｌ：９６−９７℃　
ｍ知の方＆によって得られ九２臭化水嵩酸付加塩をメタ
ノール水溶波から再結晶後、それは分解を伴いながら２
６Ｏ１６２Ｃで融解する。

！１ＩＩＩＩｈ例１８ 金属ナトリウム０］Ｉを細片として、フェニル酢酸エチ
ルエステル２２ｊ（１８５−ｊｉｉ餉）と３．７−シメ
チルー３．７−ジアデビシタロ（３，３，１）ノナン−
９−オル８Ｉｉの混合物に加える０反応混合物を２ｋＰ
ａの真空下に６時間９０℃に加熱した水浴上で保持する
０次いで圧力を空気圧に８１１１節し、反応混合物をエ
ーテル５９ａ／で希釈し、塩基性物質を１０哄塩−水蜘
振７５ａＵ　（Ｘ２）で２１抽出する０合わせ九水相は
脚酸カリウムでアルカリにし、遊−し九ｓｉ状物質をク
ロロｄＡ・、ム５０Ｕ（Ｘ３）で３１Ｉ！１抽出する０
合わせ良クロロ４ルム払出１［ｒＪ、ｌ！酸マダネシウ
ム上で１にし、ろ過し、ろ＊’を真空下で蒸発させ、得
られ九残留物を真空下でＪＩ貿する。

３．７−ジメチル−９−ツエニルアセトキシー３．７−
ジアデビンクロ（３，３，１）ノナン（収率：８１ｓ−
１沸点：　１６８ｃ／２０　Ｐｇ　１１Ｉ、　＝１．！
＄３１０　）か得られる。既知ｏ１５法で得られ九２臭
化水嵩除付菖塩をメタノールからＰ４紬晶肇、それは２
３０℃で融解する。

奥−例１９ ３．７−シメチルー３，７−ジアデピシクー［３，３，
１）ノナン−９〜オルを真１１ｍａ１８に記載のように
遥尚なカルＭ７＠エステル０１００Ｓ通蜘と反応させ次
の化合物を得る： ａ）　　８．７−ジメチル−９−ペンノイルオキンー３
．７−ジアデビシクロ（３，３，１）ノナン；収率：５
７．８％、融点：１１９℃（ノイソグロピ＾エーテルカ
ラ？％結晶化）、メタノールおよびエタノールの混合鹸
縄から＾結晶後、その７マレートは２０５℃で融解する
。

ｂ）　　３．７−シメチルー９−ニコチンノイル−３，
７−ジアデビシクロ（３，３，１３ノナン；沸涜：１８
３　”Ｃ１１４０Ｐ島、融点ニア０−７５０．叙知む方
法によって得られ九３臭化水亀ｍ旬力１塩をメタノール
からＰ）ｍＪＬ＆、それは２６２℃で融解する。

以下余白 ハンガリー国ブダペスト１２クリ スズチナ・クルト３５ ボルクス力・エム・ウツツア７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） 〔式中　Ｒ１およびＲ２はＣ１−４アルキル基でおり、
   Ｒ３は一０８４式（式中、Ｒ４は禾ｒＭ換またはトリハ
   ロメチルまたは１つもしくはそれ以上のハロゲン置侠基
   をもつ７　ｚ　ｉル基、ベンジル基またにベンズヒドリ
   ル基である）で表わされるニーデル化した水酸基もしく
   は−ｏｃｏ−ｇ式（１ｂｊ式はフェニル−（Ｃ１−５ア
   ルキル）−力ルがニルオキシ基、禾ｌ１ｉＩｃ挨もしく
   はハロゲンまたは１つもしくはそれ以上のＣ７−４アル
   コキシ蕪で１に侠さＩしたシンナモイルオキシ基、未置
   換ま友はＣ４−４アルキル丞、ンエニル基また扛トリハ
   ロメチル基′を喪は１″：）％Ｌ＜はそれ以上のＣ１−
   ４フルコキシ置換基、１つ賜しくにそれ以上のハログ／
   置換基および／またはニトロ基で置換されたベンゾイル
   オキシ基、ベンジルオイルオキシ１、キサンチン−９−
   カルがニルオキシ基、置換され九ナフトイルオキシ基ま
   たは未置換もしく扛ハロｒン置換された５員−または６
   員複累環式カル＊ｙ＠から誘導されたアシルオキシ基で
   ある）で表わされるエステル化した水ｔＩｔＩ！にであ
   る〕で表わされる化合物もしくにその立体異性体、ま素
   線医薬として許容され得るそれらの酸付加塩を製造する
   に尚たり、 １）一般式（Ｉ）（式中、Ｒ５は−ＯＲ’式で表わされ
   るエーテル化した水ｔｌｔ蕪である）で表わされる化合
   物を製造するために、一般式（Ｍ） （式中、Ｒ１およしＲ２は前記定義の通りである）で表
   わされる化合物もしく抹対応する９−アルカリ金属アル
   コレートを一般式（２） Ｒ４−Ｘ（ｌＩ） （式中、Ｒ４は前記定義の通りであり、Ｘはハロゲノで
   ある）で表わされる化合物と反応せしめ、または ｂ）一般式（Ｉ）（式中、Ｒ３は−０−Ｃｏ−Ｒ５式で
   表わされるエステル化し良木酸基である）で表わされる
   化合物を製造するために、一般式（１）　Ｃ式中、ｋＬ
   ｌおよび８２鉱前記定義の通りである）で表わされる化
   合１ｔ−一般式（ｉＶ） Ｒ５−ＣＯＯＨ（Ｗ） （式中、−０−Ｃｏ−Ｒ’ｊｋ、は前記定義のＡ！ｌｌ
   である）で表わされるカルーン酸もしくはその反応性ｌ
   導体と反応せしめ、 ならびに所望ならば、得られた異性体混合物を分割し、
   および／ま良は遊離塩基として祷られた一般式（！）で
   表わされる化合物を医薬として許容され得る酸付加塩に
   転換するかもしくは一般式（１）で表わされる塩基をそ
   の塩から遊離することを特徴とする前記一般式（１）で
   表わされるｔｈ規二環式化合物もしくはその立体異性体
   および医薬として許容され得るそれらの酸付加塩の製法
   。 ２、一般式（ＩＩ　（式中、Ｘはフッ素原子であり、Ｒ
   ４は前記の通りである）で表わされる化合物を反応成分
   として用いる特許請求の範囲腑１項記載の製法。 ３、ハロゲン化アシルを一般式（ＩＶ）で表わされるカ
   ルがン酸の反応性Ｉ導体として用いる特許請求の範ｉ！
   ！第１槍紀載の製法。 ４、反応を酸結合剤の存在下に行う特許請求の範囲第１
   項記載の製法。 ５−　　Ｃ１−５アルカンエステルを一般式（１１／）
   で表わされるカルがン酸の反応性Ｉ導体として用いる特
   許請求の範囲第１項記載の製法。 ６、ｂ）の反応管、エステル交換を触媒する物質の存在
   下に行う特許請求の範囲８１項記載の製法。 ７、　３．７−シメチルー３，７−ジアザビシクロ［３
   ，３，１］ノナン−９−オルをアルカリ金属もしくはア
   ルカリ金属水嵩化物と反応させ、次いでフ、化ベンゼン
   と反応させ、所望ならば得られた塩基をそのフマレート
   に転換することを４？徴とする３、７−シメチルー９−
   　（４’−クロロフェノキシ）−３，７−ジアザビシク
   ロ［３，３，１］ノナンおよびその７マレートを製造す
   るための特許請求の範囲第１項の製法。 ８、　３．７−シメチルー３．７−ジアザビシクロ［３
   ，３，１］］ノナンー９−オをアルカリ金属もし・くけ
   アルカリ金属水素化物と反応させ、次いで１−フッ化−
   ４−塩化ベンゼンと反応させ、所望ならば得られ九塩基
   をその７マレートに転換することｔ−待機とする３、７
   −シメチルー９−　（４’−クロロフェノキシ）３．７
   −ジアザビシクロ［３，３，１）ノナンおよびその７マ
   レートを製造するための特許請求の範囲第１項記載の製
   法・ ９．３−メチル−７−エチル−３，フーツアデビシクロ
   （３，３，１）ノナン−９−α−オルをアルカリ金属も
   しくはアルカリ金属水素化物と反応させ、次いで１−７
   ．化−４塩化ベンゼンと反応させ、所望ならば得られた
   塩基をその２塩嫉付加塩に転換することを特徴とする３
   −メチル−７−ニチルー９α−（４′−クロロフェノキ
   シ）−３，７−ジアザビシクロ（３，３，１）ノナンお
   よびその２塩酸付加塩を製造するための特許請求の範囲
   ＠１項記載の製法。 １０、　３　、７−ジメチル−３，フージアデビシクロ
   （３，３，１）ノナン−９−オルを塩化ベンゾイルと反
   応させることを４？徴とする３、７−シメチルー９−ベ
   ンゾイルオキシ−３，７−ジアザビシクロ−［３，３，
   １３ノナンを製造するための特許請求の範囲第１項記載
   の製法。 １１．３−メチル−７−エチル−３，フージアデビシタ
   ｏ　［３，３−１３ノナン−９α−オルを塩化４−塩化
   ベンゾイルと反応させ、所望ならば得られ九塩基をその
   ２塩酸付加塩に転換する３−メチル−７−ニチルー９α
   −（４′−クロロベンゾイルオキシ）　−，３’＋　７
   −ジアザビシクロ（３，３，１）ノナンおよびその２塩
   酸付加塩を製造するためのｔｆ＃許請求の範囲１１１１
   １ｉ１記教の製法。 １２、　３　、７−シメチルー３．７−ジアザビシクロ
   （３，３，１３ノナン−９−オルを塩化キサンテン−９
   −カルがニルと反応はせ、所望ならば得られた塩基をそ
   の７マレートに転換することをｅｌｌとする３、７−シ
   メチルー９−（キサンチン−９′−カル〆ニルオキシ）
   −３，７−ジアザビシクロ（３，３，１）ノナンおよび
   そのフマレートを製造するための特許請求の範囲第１項
   記載の製法。 １３、　３．７−／メチルー３．７−ジアデピシクロ（
   ３，３，１）ノナン−９−オルを塩化２−す７トイルと
   反応させ、所望ならば得られた塩基をその２（メタンス
   ルホン酸塩）に転換することを％像とする３、７−シメ
   チルー９−　（２’−す７トイルオキシ）−４，’１−
   Ｐ）アザビシクロ［３，３，１］ノナンおよびその２・
   メタンスルホン酸塩を！ｌｌｉ造するための特許請求の
   範囲第１項記載の製法。 １４、−ｆｆ式（１）　（式ｃＰ、Ｒ’　、Ｒ２オ！ヒ
   に’ｆｌｌｌｔｌ＆ｌｉ足義通りである）で表わされた
   化合物、もしくはその立体異性体または医薬として許容
   され得るそれらの埴を全知の様式で、慣例的に用いられ
   る紙条担体、希釈剤および／ｌたは他の付加剤を用いて
   医薬組成物に転換することを１＃徴とする基本的に抗不
   整脈効果を持つ医薬組成物の製法。 １５．３．７−ジアザビシクロ［３，３，１：］］ノナ
   ンー９オを接触水素添加することを特徴とする一般式（
   １） （式中、ＲおよびＲ２は同じであり、エチルｉｔたはｎ
   ブチル基である）で表わされる化合物の製法。 １６、一般式（１） 〔式中　Ｒ１およびＲ”　Ｕ　Ｃ，−、アルキル基であ
   り、Ｒ１は−ＯＲ’式（式中　Ｒ４は未置換またはトリ
   ハロメチル基または１つもしくはそれ以上のハロゲンで
   置換されたフェニル基、ペンシル基またはベンズヒドリ
   ル基である）で表わされるエーテル化した水酸基もしく
   は一〇〇〇−Ｒ’式（同大は）、ニル−（Ｃ１−５アル
   キル）−カルがニルオキシ基、未置換またはハロゲンま
   たは１つもしくはそれ以上のＣ１−４フルコキシ基で置
   換されたシンナモイルオキシ基、未置換を九はＣ１−４
   アルキル基、フェニル基、ま、たはトリハロメチル基、
   またＦｌｌつもしくはそれ以上のＣ１−４アルコキシ基
   、１つもしくはそれ以上のハロゲンおよび／ｌ　７’ｔ
   ｔｉニトロ基で置換されたベンゾイルオキシ基、ベンジ
   ルオイルオキシ基、キサンチン−９−カルｌニルオキシ
   基、置換されたす７トイルオキシ基または未置換もしく
   はハロゲン置換された五員−もしくは六員複素環式カル
   ボン酸から誘導されたアシルオキシ基である）で表わさ
   れるエステル化した水酸基である〕で表わされる二環式
   化合物もしくはその立体異性体また扛＠条として許容さ
   れ得るそれらの酸付加塩。 １７．３．７−シメチルー９−２．ツキシー３．７−ジ
   アザビシクロ（３，３，１）−ノナンおよびその酸付加
   塩。 １８．３．７−シメチルー９−　（４’−りｏｏフェノ
   キシ）−３，７−ジアザビシクロ（３，３−１３ノナン
   およびその酸付加塩。 １９．３−メ、チル−７−ニチルー９α−（４′−クー
   ロフェノキシ）−３，７−ジアザビシクロ（３，３，１
   ）ノナンおよびその酸付加塩。 ２０．３．７−シメチルー９−ベンゾイルオキシ−３，
   ７−ジアザビシクロ（３，３，１３ノナンおよびその酸
   付加塩。 ２１．３−メチル−７−ニチルー９α−（４′−りａｙ
   ベンゾイルオキシ）−３，７−ジアザビシクロ［３，３
   ，１］ノナンおよびその酸付、加塩。 ２２．３．７−シメチルー９−（キサンチン−９′−カ
   ルｌニルオキシ）−３，７−ジアザビシクロ（３，３，
   １３ノナンおよびその酸付加塩。 ム、３．７−シメチルー９−（２’−す７トイルオキシ
   ）−３，７−ジアザビシクロー［３，３，１］ノナンお
   よびその酸付加塩。 ９、ｒ８性剤として一般式（１） （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は特許請求の範囲第１６
   積記載の定義通りである）で表わされる化合物鳴しくけ
   その立体異性体または医薬として許容され得るそれらの
   酸付加塩を含んでなる医薬組成物。 ２５　活性剤として特許請求の範Ｉｉ！第１７項がら１
   ４２３項までのいずれが記載の化合物を含んでなる医薬
   組成物。 ２６一般式（Ｋｌ （式中、Ｒ１およびＲ２は同じであり、エチル基もしく
   は一一プチル基）で表わ炙れる化合物。