CH654831A5 - Azetidinverbindungen. - Google Patents

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CH654831A5
CH654831A5 CH2794/84A CH279484A CH654831A5 CH 654831 A5 CH654831 A5 CH 654831A5 CH 2794/84 A CH2794/84 A CH 2794/84A CH 279484 A CH279484 A CH 279484A CH 654831 A5 CH654831 A5 CH 654831A5
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azetidin
compound
methyl
cooch
formula
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CH2794/84A
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Maurizio Foglio
Giovanni Franceschi
Cosimo Scarafile
Federico Arcamone
Aurora-Sanfilippo Grein
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Erba Farmitalia
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    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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Description

654 831
PATENTANSPRUCH Verbindungen der Formel
o cyclischen Rest darstellen, welche gegebenenfalls substituiert sind, und R'" Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyclo-alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, wobei die alkoholische Funktion der Hydroxyalkylgruppe frei oder geschützt ist.
XIV
h
Die vorliegende Erfindung betrifft Azetidinverbindungen, die wertvolle Zwischenprodukte sind, zur Herstellung von Pe-worin X eine Gruppe der Formel -CH2Z darstellt, wobei Z io nemcarbonsäureverbindungen, die ein weites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit sowie eine ß-Lactamase hemmende Wirksamkeit aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch definierten Verbindungen der Formel XIV.
15 Sie können gemäss dem Verfahren hergestellt werden, das durch das nachfolgende Schema definiert wird:
Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Carbamoyloxy, Mercapto, eine Pyridiniumgruppe oder eine Gruppe der Formel
-OR', -OCOR', -NHCOR' oder SR"
darstellt, wobei R' und R" Niederalkyl, Aryl oder einen hetero-
coor
(ii)
br h
(iii)
(iv)
coor (xii)
(xiii)
tT'x y
h
(XIV)
654 831
Im vorstehenden Reaktionsschema hat Y die Bedeutung Wasserstoff, Niederalkyl, Cyano oder eine Gruppe der Formel -COOR oder -CH2Z', worin Z' die Bedeutung Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Carbamoyloxy, -OR', -OCOR' oder-NHCOR' hat. R, R', R'", X und Z besitzen die gleiche Bedeutung wie im Patentanspruch.
Wenn R'" Wasserstoff ist, werden Verbindungen der Formel (II) ausgehend von (5R)-6-AminopenicilIansäure, d.h. 6-APA, gemäss dem bekannten allgemeinen Verfahren von Cignarella et al., Journal of Organic Chemistry, 27,2668, und Evrard et al., Nature 201,1124 hergestellt.
Wenn R'" Niederalkyl, Cycloalkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, kann die Gruppe R'" gemäss dem Verfahren von Di Ninno et al., Journal of Organic Chemistry 42,2960 (1977), eingeführt werden.
Wenn R'" Niederalkoxy ist, kann die Gruppe R'" gemäss dem Verfahren von Hauser et al., Helv. Chem. Acta 50,1327 (1967), und Giddings et al., Tetrahedron Letters JJ_, 995 (1978), ausgehend von 6-APA in die Stellung 6 eingeführt werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel (II), worinR"'Hist,inVerbindungenderFormel(II),worinR"'Nie-deralkyl, Cycloalkyl oder Hydroxyl bedeutet, übergeführt werden, wobei der Substituent unter Verwendung einer starken Base in die Stellung 6 eingeführt wird, wie in den folgenden Beispielen erläutert.
Verbindungen der Formel (II), worin R'" Niederalkyl, Cycloalkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, können auch ausgehend von einem geeigneten Ester des Penicillansäure-S-oxyds, wie in den folgenden Beispielen erläutert, hergestellt werden. Die Substitution der Stellung 6 ist stereospezifisch auf die 6a-Derivate gerichtet.
Der Ester des Penicillansäure-S-oxyds (II) (R ist Alkyl und R'" hat die obige Bedeutung) kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, gewöhnlich bei einer Temperatur von 70-140 °C, mit einem geeigneten Acetylen-derivat der Formel X-C=CY, worinX eine Gruppe der Formel CH2Z' ist, wobei Z' Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Carbamoyloxy oder eine Gruppe der Formel OR', OCOR' oder NHCOR' darstellt, und Y Wasserstoff, Niederalkyl, Cyano oder eine Gruppe der Formel COOR oder CH2Z', darstellt, wobei R und Z' die oben angegebene Bedeutung haben, erhitzt werden.
Falls im Endstoff Z -SH, Pyridinium oder S-R" bedeutet, wobei R" Niederalkyl ist, kann die Gruppe CH2-Z' durch Substitutionsreaktionen mit einem Z-einführenden Mittel in eine Gruppe der Formel CH2Z übergeführt werden, in der Z die s oben angegebene Bedeutung hat.
Die Verbindung (III) kann mit einer Base zur Verbindung (IV) isomerisiert werden. Anschliessend wird die Verbindung (IV) unter den üblichen Bedingungen zur Verbindung (XII) reduziert, die an beiden Doppelbindungen ozonisiert wird, io wobei die Verbindung (XIII) und, nach Hydrolyse, die Verbindung (XIV) erhalten wird.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Penemcarbonsäurever-bindungen der Formel I eingesetzt werden:
15
20
(I)
coor"
worin n 0 oder 1, R"" Wasserstoff, nied. Alkyl, 2,2,2-Trichlor-25 äthyl, Acetonyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Phenyl, p-Nitrophenyl oder Benzhydryl bedeutet oder eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylgruppe oder eine Gruppe der Formel so -C H-OCOOC2H5 oder -CH2NHCOR'""
CH3
ist, worin R'"" Alkyl mit 1 bis 5-C-Atomen, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet, Z Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, 3S Carbamoyloxy, Mercapto, eine Pyridiniumgruppe oder eine GruppederFormelOR',OCOR',NHCOR'oderSR" darstellt, wobei R' und R" jeweils nied. Alkyl, Aryl oder ein heterocycli-scher Ring sind, welche jeweils gegebenenfalls substituiert sind, und R'" Wasserstoff, nied.-Alkyl, nied.Alkoxy, Cyclo-40 alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, wobei die alkoholische Funktion der Hydroxyalkylgruppe frei oder geschützt ist.
Das Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung erläutert:
(xiv)
(xv)
r" '
\ s*
r
M*C1. coor""
(xvi)
ti)
(xi)
654 831
4
Die Kondensation der Verbindung (XIV) mit einem geeigneten Ester der Glyoxylsäure ergibt die Verbindung (XV), die über das Chlorderivat (XVI) und das Phosphoran (XI) in die Verbindung der Formel I (worin n = Null) übergeführt wird.
Wenn R'" Hydroxyalkyl bedeutet, wird die Reaktionsfolge vorzugsweise unter Schutz der alkoholischen Funktion durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R"" Wasserstoff bedeutet, können durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse der entsprechenden veresterten Verbindungen erhalten werden. Verbindungen der Formel (I), worin n = 1 ist, werden leicht ausgehend von Verbindungen der Formel (I), worin n=Null ist, gemäss den wohlbekannten Oxydationsverfahren hergestellt. Vorteilhafterweise können Persäuren verwendet werden; bevorzugt werden m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Herstellung der er-fmdungsgemässen Verbindungen erläutern.
Beispiel 1
4ß-Acetylglycolylthio-azetidin-2-on
15
4 g Penicillansäuremethylester-S-oxyd wurden in 15 ml Toluol gelöst und mit 15 ml Propargylalkohol 8 h am Rück-fluss gehalten. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand durch kurze Säulenchromatographie auf Silikagel > gereinigt, wobei mit Dichlormethan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde. Es wurden 2,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. ^ ^
NMR (CDC13): 1,96 S (breites s, 3H, C-CH3), 2,91 und 3,35 5 (dd, 2H, J=2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CH7-CH-S), 3,78 ' 8 (s, 3H, COOÇH3), 4,36 8 (breites s, 2H, CH,OH),
I
4,90-5,25 8 (m, 3H, CH-COOCH3-C-C = CH2), 5,35 8 (m,
I
1H, CHr-CH-S), 5,88 8 (s, 2H, ÇH2=C -S).
b: 4ß-(l-Hydroxymethyl-vinylthio) -1- (1-methoxycarbo-nyl-2-methyl-1 -propenyl) -azetidin-2-on-S-oxyd
20
e s ococh,
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JA
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cooch,
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JA
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35
N\
o h
0,6 g4ß-Acetylglycolylthio-l- methoxyoxaloyl-azetidin-2-on wurden in 100 ml Methanol gelöst und einige wenige g Silikagel wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 1 h wurde das Silikagel abfiltriert und die erhaltene Lösung ergab nach Abdampfen des Lösungsmittels 0,35 g der im Titel genannten Verbindung.
NMR (CDCI3): 2,20 5 (s, CH3CO), 3,03 8 (dd, Jgem = 16 Hz, Jvic trans = 2,5 Hz, C-3-Hß), 3,50 8 (dd, Jgem =16 Hz, Jvic eis = 4,5 Hz, C-3-Ha), 4,77 8 (s, -CO-CH2-OCO-), 5,32 8 (dd, Jvic = 4,5 und 2,5 Hz, C-4-H), 6,40 8 (breites s, NH).
Nach Filtrieren des Katalysators wurde die wässerige Phase mit 20 ml 5%iger wässeriger Citronensäure angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei 60 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
IR (CHCI3): 1790 (ß-Lactam), 1735 und 1700 cm
UV (ÄtOH): 300 nm.
Beispiel 2
a: 4ß-(l-Hydroxymethyl-vinylthio) -1- (1-methoxycarbo-nyl-2-methyl-2- propenyl) -azetidin-2-on-S-oxyd
40
3,0 g4ß-(l-Hydroxymethyl-vinylthio) -1- (1-methoxycar-bonyl-2-methyl-2-propenyl) -azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und einige wenige h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bestand der Rückstand aus der reinen, im Titel genannten Verbindung, die in quantitativer Ausbeute erhalten worden war.
I I
NMR (CDCI3): 2,08 8 (s, 3H, = -CHQ, 2,18 (s, 3H, =
-Œ3), 2,7-3,6 (m, J = 2 Hz, 5 Hz, 16 Hz, CO-CH2-CH-S), 3,78 (s, 3H, COOCH,), 4,35 (s, 2H, CH,OH), 5,32 (m, 1H, CH-S), 5,90 (breites s, 2H, =CH2).
c: 4ß- (1-Brommethyl-vinylthio) -1- (1-methoxycarbo-nyl-2- methyl-1-propenyl) -azetidin-2-on
45
jX
0
u oh cooch.
r-f8^
oJ—
50
cooch,
O ii
£3
55
60
65
h cooch.
>t h cooch,
1,8 g4ß-(l-Hydroxymethyl-vinylthio) -1- (1-methoxycar-bonyl-2-methyl-l-propenyl) -azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und auf —20 C gekühlt. 0,7 ml Pyridin und 3,0 ml PBr3 wurden zugesetzt und die Mischung wurde 15 min lang gerührt. Äthylacetat wurde zugesetzt und die organische Schicht mit einer gesättigten NaHC03-Lösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen und dann über Na2S04 getrocknet, wobei nach Abdampfen des Lösungsmittels 1,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCI3): 2,04 8 (s 3H, 2,24 8 (s,
O
II
3H ), 3,24 8 (dd, J = 2,8,5,16 Hz, 2H, C-CH,-CH),
Crii
3,75 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 2H, CH2Br), 5,24 (breites s, 1H, =CH), 5,37 8 (dd, J = 2,8 Hz, 5 Hz, 1H, CH2-CH-S), 5,60 (breites s, 1H, =CH).
654831
d: 4ß- [l-[(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl] -vinyl-thio] -1- (l-methoxycarbonyl-2- methyl-1-propenyl) -azeti-din-2-on
cooch,
I
m h
- 78 °C gekühlt. Ein Strom von ozonisiertem Sauerstoff wurde durch die Lösung geblasen, bis Blaufärbung auftrat. Einige wenige Tropfen P(OCH3)3 wurden zugesetzt, die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht und einge-s dampft, wobei 1,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurde.
NMR (CDClj): 2,9-3,7 8 (m, 2H, COCH2CHS), 3,85 8 (s, 3H, COO-CH3), 3,98 (s, 3H, N-CH3), 4,35 (s, 2H, CH2S), 5,75 (m, 1H, CH2CHS). io f: 4ß-[(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl) -thio-acetyl-thio] -azeti-din-2-on
N—N
■ ch3
cooch,
15
20
1,4 g4ß-(l-Brommethyl-vinylthio) -1- (l-methoxycarbonyl-2- methyl-1-propenyl) -azetidin-2-on wurden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 °C gekühlt. 0,8 g 1-Methyl-5-thiol-tetrazolnatriumsalz wurden zugesetzt und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Stoffes wurde die Mischung mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand bestand aus 2,0 g der reinen, im Titel genannten Verbindung.
I
NMR (CDClj): 2,00 8 (s, 3H, = C-CH3), 2,22 8 (s, 3H,
I
= C -CH3), 2,70-3,80 8 (m, 2H, J=2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CH7-CH-S), 3,72 8 (s, 3H, COOCH,), 3,95 8 (s, 3H,
25
30
CT"~N>0 ° ÌH3
cooch3
■ rrr-'®
j—N\ 0 • îH3
O -H 3
I
N-ÇH3), 4,10 8 (s, 2H, ÇH2-S), 5,18 8 (breites s, IH, S-C =
I
ÇH), 5,36 8 (m, 1H, CH2-ÇH-S), 5,57 8 (breites s, 1H,
I I S-C = C-H).
e: 4ß-[(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl) -thioacetyl-thio ] -1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on
1,2 g4ß-[(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl) -thio-acetylthio] -1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on wurden in einer 1:1 Mischung Äthylacetat-Methanol gelöst und einige wenige g Silikagel wurden unter starkem Rühren zugegeben. Nach J_hwurde der unlösliche Stoff abfiltriert und die Lösung wurde im Va-35 kuum eingedampft. Die im Titel genannte Verbindung kristallisierte aus Methanol-Äthyläther.
Beispiel 3
a) 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl- vinylthio) -3- (1-p-nitroben-40 zyloxycarbonyloxyäthyl) -1- (methoxycarbonyl-2- methyl-1-propenyl) -azetidin-2-on
M
T
cooch,
ch,
I
j n\_ ch,
O 7=0 3
cooch3
1,8 g 4ß-[l-[( 1-Methyl-IH- tetrazol-5-yl) -thiomethyl] -vinylthio] -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl) -azeti-din-2-on wurden in 200 ml Dichlormethan gelöst und auf
45
50
55
60
ococh3 ococh,
cooch,
I
OCOjPNB
ococh, ococh,
cooch3
1,5 g(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio) -3- (1-p-nitroben-zyloxycarbonyloxyäthyl) -1- (methoxycarbonyl-2-methyl-l-65 propenyl) -azetidin-2-on-S-oxyol wurden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf - 20 °C gekühlt. 0,8 ml Phosphortribromid wurden zugesetzt, die Mischung wurde 10 min gerührt, mit Äthylacetat verdünnt und zweimal
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mit gesättigter NaHC03-Lösung gewaschen. Die über Na2S04 getrocknete und eingedampfte organische Schicht ergab 1,1 g der im Titel genannten Verbindung.
b) 4ß-Acetoylglycolthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyäthyl) -l-methoxyoxalyl-azetidin-2-on
0c02pnb
1,4 g4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio) -3- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl) -1- (methoxycarbonyl-2- me-thyl-1-propenyl) -azetidin-2-on in 120 ml Dichlormethan wurden auf — 78 °C abgekühlt. Ozon in Sauerstoff wurde durchgeblasen, bis eine Blaufärbung auftrat. Die Lösung wurde mit wässeriger Na2S205-Lösung geschüttelt und über Na2S04 getrocknet. Bei Eindampfen wurden 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
c) 4ß-Acetylglycolylthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl) -azetidin-2-on ocojpnb
"""Y^ococh.
i—>°
cooci1.
I
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jrT't
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h cooch.
I
!0_pnb occ h cooch,
oh
Eine Lösung von 2,6 g Methyl-6- (1-p-nitrobenzyloxycar-25 bonyloxyäthyl) -3-penicillinat-S-oxid und 8 ml Propargylal-kohol in 20 ml Toluol wurden während 40 Stunden unter Stickstoff rückflussiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels, wurde die erhaltene Verbindung durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule gereinigt, wobei mit (9:1) Dichlor-3o methari-Äthylacetat eluiert wurde und 2,0 g der Titelverbindung erhalten wurde.
b: 4ß-(l-Hydroxymethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyäthyl) -1- (1-methoxycarbonyl-2- methyl-1-propenyl) -azetidin-2-on-S-oxid. Reaktion (3)-(4).
35
40
45
50
55
OCOjPNB
1
oco-pnb
X?
T
oh
0,800 g 4ß-Acetylglycolylthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyäthyl) -l-methoxyoxalyl-azetidin-2-on wurden in 50 ml Methanol gelöst und einige wenige g Silikagel wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 60 min bei Raumtemperatur stehen gelassen, das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat ergab nach Eindampfen 0,300 g der im Titel genannten Verbindung.
Beispiel 4
a: 4ß-(l-Hydroxymethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyäthyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid. Reaktion (2)-(3).
cooch3
2.0 g4ß-(l-Hydroxymethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitroben-60 zyloxycarbonyloxyäthyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2- methyl-2-propenyl) -azetidin-2-on-S-oxid wurden in 50 ml Dichlormethan aufgelöst und bei Zimmertemperatur in Gegenwart von einigen Tropfen Triäthylamin während 12 Stunden stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die 65 reine Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten, c: 4ß-(l-Brommethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyäthyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-pro-penyl) -azetidin-2-on. Reaktion (4)—(12).
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oco.pnb ocojpnb cooch.
^lf^Br cooch.
15
20
cooch.
2,0 g der Verbindung, hergestellt gemäss der obigen Stufe b), wurden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst. Nach Abkühlen auf — 20 C wurden 0,7 ml Pyridin und 3,2 ml PBr3 zugegeben und die Reaktionsmischung wurde während 15 Minuten unter Rühren stehengelassen. Zur Mischung wurde Äthylacetat zugegeben und die organische Phase wurde mit einer gesättigten NaHC03 Lösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen und schliesslich über Na2S04 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 1,7 g der reinen Titelverbindung erhalten.
d: 4ß- [l-[(5-Methyl-l-3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl}-vinylthio]- 3a- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl) -1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on.
[
cooch,
oco-pnb n n ch.
-L-r_t>'sV^= -4SA
J-by-
2 g der Verbindung, hergestellt gemäss der obigen Stufe d) wurden in 250 ml Dichlormethan aufgelöst und auf — 78 °C gekühlt. Ein Strom von ozonisiertem Sauerstoff wurde unter 25 Blasenbildung in die Lösung eingeleitet bis eine blaue Farbe erzielt wurde. Zur Lösung wurden wenige Tropfen P(OCH3)3 zugegeben und die Temperatur der Mischung wurde auf Raumtemperatur angehoben. Die Mischung wurde eingedampft, wobei 1,5 g der Titelverbindung erhalten wurde. 30 f: 4ß-[(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) -thioacetylthio]-3a- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl) -azetidin-2-on. Reaktion (13)—(14).
35
40
ocojpnb n m
-IJL
s x'-ch
O S 3
ocojpnb
50
h m
cooch3
1,8 g der Verbindung, hergestellt gemäss der obigen Stufe c) wurden in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 0 °C gekühlt; 1,1 g5-Methyl-l,3,4-Thia-diazol-2- Thiol-Natriumsalz wurden zugegeben und die Mischung wurde während 4 Stunden unter Rühren stehengelassen. Nach der Filtration des Unlöslichen wurde das Filtrat mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft: 2 g der Titelverbindung wurden erhalten.
e: 4ß-[(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) -thioacetylthio]-3a- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyaethyl) -1-methoxy-oxa-loyl-azetidin-2-on.
55
1,5 g der Verbindung, hergestellt gemäss der obigen Stufe f) wurden in einer 1:1 -Mischung von Methanol und Äthylacetat aufgelöst. Einige Gramm Siliciumdioxyd wurden zugegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur unter starkem Rühren stehengelassen. Nach Abfiltrieren des Silici-60 umdioxyds wurde das Filtrat eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, welches auf Silicagel mit Dichlormethan:Äthyl-acetat (8:2) chromatographiert wurde, wobei 0,9 g der reinen Titelverbindung erhalten wurde.
65
Beispiel 5
a: 4ß-[l-[(l,2,3-Triazol-5-yl) -thiomethyl] -vinylthio] -3a-(1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl) -1- (1-methoxycarbo-nyl-2-methyl-1 -propenyl) -azetidin-2-on.
654 831
oco.pnb
ï-r >
Br cooch,
Das Verfahren wurde analog wie im Beispiel 4f durchgeführt, wobei 0,6 g der Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 6
s a: 4ß-(l-Carbamoyloxymethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-me-thyl-l-propenyl) -azetidin-2-on-S-oxid. Reaktion (4)—(5).
|
0^v-
cooch3
Ausgehend von 2,5 g der Verbindung, hergestellt in den Beispielen 6a-c und vorgehend wie in Beispiel 6d, jedoch unter Verwendung von l,2,3-Triazol-5-Thiol-Natriumsalz, wurden 2,2 g der Titelverbindung erhalten.
b: 4ß-[(l,2,3-Triazol-5-yl)] -thioacetylthio] -3a- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl)-l-methoxy-oxaloyl-azetidin-2-on. Reaktion (12)—(13).
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Ausgehend von 1,6 g der Verbindung, hergestellt wie vorstehend unter a) beschrieben, und vorgehend wie im Beispiel 6e, wurden 1,1 g der Titelverbindung erhalten.
c: 4ß-[[(l,2,3-Triazol-5-yl)]- thioacetylthio] -3a- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl) -azetidin-2-on. Reaktion (13H14).
2,2 g der Verbindung, hergestellt wie im Beispiel 6b, wurden in 30 ml Acetonitril aufgelöst und auf 0 C gekühlt. Dann wurde 0,8 ml Chlorsulphonylisocyanat unter Stickstoff zuge-35 geben und die Mischung wurde während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine gesättigte NaHC03 Lösung gegossen, einige Minuten gerührt und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Na2S04, Abdampfen des Lösungsmittels wurde 1,5 g der Titelverbindung 40 erhalten.
b: 4ß-(l-Carbamoyloxymethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-me-thy 1-1-propenyl) -azetidin-2-on. Reaktion (4)—(12).
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Ausgehend von 1,7 g der Verbindung, hergestellt wie vorstehend unter a) beschrieben, und vorgehend wie im Beispiel 6c), wurde 1,4 g der Titelverbindung erhalten.
654 831
c: 4ß-(l-Carbamoyloxy-acetylthio) -3a- (1-p-nitroben- Ausgehend von 2,2 g der Verbindung, hergestellt wie vor-
zyloxycarbonyloxyäthyl) -1 -methoxyaloyl-azetidin-2-on. Re- stehend unter b) beschrieben, und vorgehend wie im Beispiel aktion(12)-(13).
J.
OCOjPNB
oconh.
coocb.
I
ocojpnb oconb.
6e) illustriert, wurde 1,4 g der Titelverbindung erhalten, d: 4ß-(l-Carbamoyloxy -acetylthio) -3a-(l-p-nitroben-5 zyloxycarbonyloxyäthyl)- azetidin-2-on. Reaktion (13)—(14).
10
15
20
25
oco2fnb s -^/^oconh, ii 2
O
oconh.
Ausgehend von 1,4 g der Verbindung, hergestellt wie vorstehend unter c) beschrieben, und vorgehend wie im Beispiel 6f) gezeigt, wurden 0,9 g der Titelverbindung erhalten.
C
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