LU82192A1 - Composes antibacteriens et inhibituers de beta-lactamase, procede pour les preparer et leur usage comme medicaments - Google Patents
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- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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Description
! 2 « «Ml £ «» ! i *· j i 1 L· invention a pour objet des composés contenant du 0-lacta^' un procédé pour les préparer, des compositions les contenant et leur usage comme médicaments« L*invention est relative aux dérivés des acides pénem-* carboxyliques de formule générale (1) 1F* R\^_^sy^CH2z a,
I__n-L
0' XOOR”» dans laquelle n est 0 ou 1, R"" représente un atome d*hydrogène, un groupe alkyke inférieur, un groupe 2,2,2-trichloro-éthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, phényle, acétonyle, p-nitrophényle, benzhydryle ou un résidu connu pour subir in vivo une activation métabolique et ayant des propriétés pharmacocinétiques favorables, par exemple un groupe acétoxyméthyle, pivaloyloxy méthyle, phtalidyle, ou un groupe de formule -CH-0C00C9H- ou I 5 «3 -CVL^RHGOR""· dans laquelle R””» est un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkyl ou un groupe aryle, Z représente u atome d'hydrogène ou d'halogène,vton groupe hydroxy, amino, carbamc loxy, mercapto, pyridinipm, ou un groupe de formule OR», OCQR», s NHÇOR* et 5R" dans lesquelles R' et R" représentent chacun un .raupe alkyle inférieur, un groupe aryle, un anneau hétérocyclique chacun d'eux pouvant être substitué ou non substitué, et R"' repré sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalkyle, hydroxyalkyle, de préférence un groupe hydroxy-alkyle inférieur, la fonction alcoolique du groupe hydroxy 1 iL— ___ ___i-f__f _ _ ^ n _ ____ _ __ _ ___J___*___ y λ___1 . _ [ - 3 - * bytyl-silyle.
La substitution à la position S a tant la configuration a QU© la configuration β· La configuration a est la préférée.
Comme exemples de résidus que R”” peut représenter» connus £ pour subir in vivo une activation métabolique et ayant des proprié tés pharmacocinétiques favorables, on peut citer les groupes acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle et phtalidyle et les groupes de fromules -CH·OCQOC2HÇ. et -CH2NHC0R,,n 1 * Quand R', R11 représentent CH3 1 des anneaux hétérocycliques, ce sont de préférence des résidus d’anneaux hétérocycliques à 5 ou 6 membres, par exemple le groupe 5»méthyl-l,3,4-thiadiasol«'2-yle, l»méthyl-tétrazol-5-yle, 1,2,3-triasol»5*yle 09 pyrazinyle. Comme exemples des corps représentés par R,M on peut citer les groupes méthyle, éthyle, méthoxy, 1-hydroxyéthyle et l-(£-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-éthyle. Ces composés ont un large spectre d’activité anti-bactérienne ainsi qU'Un® activité d’inhibition de la ß-lactamase. On fera remarquer ici que la stéréochimie en des composés indiqués en titre, ains que celle de tous les intermédiaires de leur préparation, est la même que celle des pénicillines et céphalosporines se produisant naturellement.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des acides pénem-^ carboxyliques de formule générale (1) tels que les sels de sodium, de potassium, benzathine, procaïne, et les sels analogues usuelle-: ment obtenus avec les pénicillines et céphalosporines, sont égale ment couverts par la présente invention· î; L’invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule générale (1), des intermédiaires nécessaires e des comoositions Dharmaceutiauement accentables les contenant en - 4 - * ou parentérale.
Le diagramme qui suit illustre la préparation des composés de formule générale (1)., conformément à l’invention·
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Quand R"« est l’hydrogène, on prépare les composés de formu] générale (2) en partant de l'acide (5R)-6-aminopénicillanique, c'est-à-dire 6-APA, suivant la procédure générale bien connue (voj - 6 -
Quand R*" est un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou hydroxyalkyle, ce groupe peut être introduit conformément à la procédure décrite par Di Ninno et al., J0urnal of Organic Chemistry 42, 2960 (1977).
Quand R‘* * est un groupe alcoxy inférieur, le groupe R”1 peut % être introduit en position 6 à partir de 6-APA selon la procédure de Hauser et al. Helv. Chem. Acta, 50, 1327 (1967) et de Giddings et al., Tetrahedron letters, 11,995 (1978).
En variante, des composés de formule générale (2) dans ·· laquelle R" ' est H peuvent être convertis en composés de formule générale (2) dans laquelle R"· est un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou hydroxyle par introduction du substituant à la position 6 à l'aide d'une base forte, comme il sera illustré par les exemples qui suivent.
Les composés de formule (2) dans laquelle R”' est un groupe alkyke inférieur, cycloalkyle ou hydroxyalkyle peuvent être préparés aussi à partir d'un ester convenable de S-oxyde d'acide pénicil-lanique comme on le verra dans les exemples qui suivent. La subti-tution à la position 6 est dirigée stéréospécifiquement vers les dérivés 6 a.
L'ester de S-oxyde d'acide pénicillanique (2) (R représente un groupe alkyle et R"' est défini comme ci-dessus) peut être chauffé dans un solvant inerte comme le benzène ou le toluène, habituel-" lement à une température allant de 70eC à 140*0, avec un dérivé acétylénique convenable de formule générale X'CS CY dans laquelle Xf représente un groupe de formule CH22» dans laquelle Z» est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, amino, carbamoyloxy, un groupe de formule OR', OCOR», NHCOR', et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou cyano ou un groupe de formule COOR ou CH^Z' dans laquelle R et Z» ont les significations - 7 - données ci-dessus. X', quand il est différent, peut être converti en un groupe X dans lequel X représente un groupe de formule où 7. a la signification donnée ci-dessus, à l’aide de réactions de substitution bien connues dont un exemple est donné dans les exemples qui suivent.
v
Le composé emprisonné (3) peut être isomérisé au moyen d'une base en composé (4) que l'on peut convertir de deux façons différentes en composé final (1). De la première façon, le composé (4) peut être ozonisé sélectivement sur la double liaison isopropényle * ' pour donner (5, n=l), que l’on peut réduire en (5, n»Q) à l’aide d'agents de réduction convenables comme le tribromure phosphoreux ou le iodure de sodium dans du chlorure d'acétyle, pour être ensuite hydrolysé en (6, n=0) dans des conditions basiques douces ou sur du gel de silice. La condensation avec un ester convenable de l'acide glyoxylique donne (7, n=0) que l'on peut transformer en chlorodérivé (8, n=0) au moyen d'un agent de chloration comme le chlorure de thionyle et la pyridine, puis en phosphorane (9, n=0).
En outre, le même groupe de réactions peut être accompli à partir du composé inattendu (6, n=l) qui est stable quand Y n'est pas un groupe fortement enlevant. Dans le cas de (9, n=0), le composé peut être ozonisé sélectivement dans des conditions acides en sels de phosphonium pour donner (11), que l'on peut cycliser en (1), simplement par chauffage dans un solvant inerte comme le *. toluène à une température allant de 50°C à 140°C.
v Dans le cas de (9, n=l), le composé peut être réduit en (10) et ozonisé ensuite sélectivement en (11), qui donne (1).
De la seconde façon, le composé (4) peut être réduit dans des conditions usuelles pour donner (12), que l'on peut ozoniser sur les deux doubles liaisons pour donner (13) et, après hydrolyse, (14). En suivant la même procédure que celle de la façon précédente, 8 ** la glyoxylation de (14) donne (15), que l’on peut transformer en cftLoroderive (16) puis en phosphorane (11), qui est un intermédiaire commun aux deux façons de faire.
Quand H”* est un groupe hydroxyalkyle, la séquence des réactions doit s’effectuer de préférence avec la fonction alcoolique protégée.
On peut obtenir des composés de formule générale (1) dans laquelle R,M’ est un atome d’hydrogène par hydrolyse ou hydrogénolyi des composés estérifiés correspondants.
- " Les composés de formule générale (1) dans laquelle n = 1 sont préparés facilement à partir des composés de formule générale (1) dans laquelle n = 0, à l'aide des procédés d'oxydation largement connus« On peut utiliser avantageusement des péracides, l’aci< m-chlorperbenzoïque et l'acide péracétique étant préférés#
Les numéros des composés mentionnés dans ce qui précède se rapportent au diagramme général de synthèse donné précédemment-
Les procédés illustrés ci-dessus sont inclus dans le cadre di l'invention.
On a exécuté in vitro une série d'essais pour comparer les activités de (5R)-acétoxyméthyl-2-acétoxy»éthyl-2-pénem-3-earboxy-late (désigné par le code de laboratoire FCE/20077/B40/341), de (5R)-acétoxyméthyl-2-/?l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thiométhyl7-2~ pénem-3-carboxylate (composé A) et de deux composés de référence. Le tableau 1 qui suit montre les résultats de ces essais relatifs .. _ à la MIC (concentration minimum d'inhibition).
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C
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•P OOCOCOCO U? UDCM 00 CÛCOCO 00 in CMUXMCMCM
•η in ιη η ιη ιη t> lo r-r^m r-· «μ η m ηη η 0 Ο Ο Ο Ο Η HcOCM CM OCM Ο Ο η Ο «Γ rn rt en tn (Ο
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co co co co co www ω w w eu eu eu en o» w en co to co — 10 —
On donnera maintenant, pour bien faire comprendre l’inventio mais sans intention limitative, plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé de l’invention.
EXEMPLE 1.
S-oxyde de 4ß-vinylthio-/I,2-diacetoxymethyl7-l-/l-methoxyearbonyl 2-méthyl-2-propényl7-azétidine-2-£çe.
JL CΞΙ3 J-Y-OCOCH3 . i -* rJ-“L ivV-^,C0CH3
0^—N—Δ XV
H C00CH3 HT C00CH3
On a chauffé à la température de reflux pendant 24 heures un solution de 2 g de S-oxyde de méthylpenicillinate et de 2,8 g de diacétate de butyndiol dans 40 ml de toluène. Le composé donné en titre peut être purifié par chromatographie sur colonne, sur gel c silice avec, comme éluant, le mélange 96:4 dichlorométhane-acétate d’éthyle.
On a obtenu 1,4 g du composé donné en titre.
Ü RMP (CDCl-j} : 2,03 δ (s, CH^-C-), 2,15 et 2,20 δ (denx s, 2 CH3C0), 2,88 δ (dd, Jgem = 14 Hz, Jvic cis = 4 Hz, C-3-Ηα), 3,38 δ (dd, Jgem * 14 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-3-Ηβ), 3,83 δ (s, CH30), 4,88 δ (d, Jvic = 6 Hz, CH2-C=0, 4,92 δ (s large, CH2-C=),
(H) -N C
\ / 4,93-5,33 δ (m, = CH2 et CH ) C00 5,32 δ (dd. Jvic « 4 et 2 Hz, C-4-H), 6,47 ô (t, Jvic =s 6 Hz, =C-C(H2) ) -11- EXEMPLE 2.
S-oxyde de 40-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-*l-/ï-méthoxy-carbony1-2-méthy1-1-propényl7-azé tidine-2-one· 0 ÎÎ _^^/Xococh3 _---ococh3 0 ^ ~*°!J-γ ^°C0CH3 COOCH3 cooch3
On a fait dissoudre 1,7 g de S-oxyde de 4ß-vinylthio-/I,2-diacétoxyméthyl7-l-/ï-méthoxycarbonyl~2-méthyl-2-propényl7~ azétidine-2-one dans 80 ml de dichlorométhane ; on a ajouté 0,5 ml de triéthylamine et on a laissé la solution reposer pendant quelques heures à la température ambiante. Après avoir fait évapor-le solvant, on a obtenu le composé donné en titre à l’état pur ave» un rendement quantitatif.
RMP (CDC1.) ; 2,13 (9 H) et 2,32 (3H) δ (deux s, 2 CH3C0 et 2 CH^-C»), 2,92 δ (dd, Jgem * 15 Hz, Jvic cis » 5 Hz, C-3-Ηα), 3,38 δ (dd, Jgem = 15 Hz,
Jvic trans = 2,5 Hz, C-3-Ηβ), 3,82 δ (s, CH^O), 4,88 Ô (d, Jvic 6,5 Hz, CH2«C=), 4,92 δ (s, CH2-C=), 5,15 δ (H) (dd, Jvic = 5 et 2,5 Hz, C—4—H), 6,50 δ (t, Jvic 6,5 Hz, * Ç-(H2) )·
H
- 5 EXEMPLE 3.
S-oxyde de 4ß-vinylthio-/I,2-diacétoxyméthyl7-l-méthoxy-oxaloyl-azétidine-2-one.
12 ο ο
If î ^S'x^VOCOO^ -v^'VvOCOCH3 kT }P —^ _I ü ✓OCOCH, 0-^-X^AS^0C0CH3 ^ 3 cooch3 cooch3
On a fait dissoudre dans 150 ml de dichlorométhane 2g de S-oxyde de 4ß-vinylthio-/I,2-diacétoxyméthy 3.7-1-/ï-méthoxycarbonyl - * 2-méthyl-l-propényl7-azétidine-2-one et, après refroidissement à -78°C, on a fait barboter un courant d'ozone dans de l'oxygène jusqu'à l'apparition d'une couleur légèrement bleutée. On a porté la solution à la température ambiante, on l'a agitée avec une solution aqueuse de N^2S2®5 et on ^'a fait sécher sur La phase organique résultante a donné, après évaporation sous vide du solvant, 1,4 g du composé indiqué en titre.
RMP (CDC13) î 2,05 et 2,08 δ (deux s, 2 CH3C0), 3,03 δ (dd, Jgem » 17 Hz, Jvic cis = 5,5 Hz, C-3-Ηα), 3,50 δ (dd, Jgem = 17 Hz, Jvic trans = 3 Hz, C-3-Ηβ), 3,90 δ (s, CH30), 4,82 δ (d, Jvic = 6,5 Hz, CH--C=), 4,90 6 (s, CH0-C=), 2 ! 2 (H) 5,32 δ (dd, Jvic = 5,5 et 3 Hz, C-4-H), 6,47 δ (t, Jvic =6,5 Hz, *C-C(H2).
- R H
IR (CHgC^) ï 1830 cm“1 ß-lactame C=0 1750 cm“^ esters C=Q 1715 cm“1 amide C=0 - 13 - EXEMPLE 4.
4p-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyx7-l“méthoxyoxaloyl-a3étidine- 2-one.
! _*> s-n^^-ococh3 ^ OCOCHj
O
cioCH, C00CH3
3 J
On a refroidi à -25°C une solution de 1,4 g de S-oxyde de 43-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-l-méthoxyoxaloyl-azétidine-2-one dans 10 ml de diméthylformamide anhydre et on a ajouté 0,9 ml de tribromure phosphoreux· Après 10 minutes, on a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on a lavé deux fois avec une solutio saturée de NaHCO^· Après séchage sur Na2S0^ et évaporation du solvant, on a obtenu 0,9 g du composé indiqué en titre· RMP <CDC13) ï 2,07 δ (s, 2 Oî^CO)t 3,17 ô (dd, Jgem = 19 Hz,
Jvic trans * 3,5 Hz, C-3-Ηβ), 3,65 δ (dd,
Jgem = 19 Hz, Jvic cis » 5 Hz, C-3-Ηα), 3,90 δ (s, CH30), 4,73 δ (d, Jvic » 6,5 Hz, CH2-C=), 4,88 δ (s large, CH2-Cs), (H) 5,52 δ (dd, Jvic * 5 et 3,5 Hz, C-4-H), 6,25 δ (t, Jvic = 6,5 Hz, =C-C(H2).
— H
IR (CHC13) ; 1815 cm“1 ß-lactame C=0
1745 cm“1 esters C»0 1710 cm“1 amide C=Q
-14- EXEMPLE 5.
4ß-vinylthio-/I,2-diacetoxymethyl7-azétidine -2-one.
( _^SX/^XOCOCH0 _ \\ 3 -X f| ^OCOCH^ ___ Il ^OCOCH„ * „ y V? 3 or-n\h X^ococh3 cooch3
On a fait dissoudre dans 100 ml de méthanol 1,5 g de 43-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl7-l-méthoxyoxaloyl-azétidine-2-one et on a ajouté quelques grammes de gel de silice, en agitant. Après une heure, on a éliminé par filtration le gel de silice et on a fait évaporer la solution méthanolique pour obtenir 0,8 g du composé indiqué en titre.
RMP (CDC13) î 2,25 δ (s, 2 CH3C0), 2,98 6 (dd, Jgem = 15 Hz,
Jvic trans = 2 Hz, C-3-Ηβ), 3,48 δ (dd, Jgem = 15 Hz, Jvic cis = 4,5 Hz, C-3-Ηα), 4,78 δ (d, Jvic = 7 Hz, CiI~-C=), 4,87 δ (s, CH?-C·), ( (H) 5,03 Ô (dd, Jvic =4,5 et 2 Hz, C-4-H), 6,02 δ (t, Jvic = 7 Hz, -0-0(¾) ), 7,13 δ
H
(s large, N-H).
; IR (CHC13> : 1770 cm“1 ß-lactame C=0 1740 cm“1 esters c=Û.
* >> EXEMPLE 6.
S-oxyde de 40-vinylthio-/î,2-diacétoxyméthyl7-azétidine-2-one.
- 15 -
8 S
I-OCOCH3 J-f OCOCH3 J- l^OCOCH3 h ν^°αθαΗ3 côoch3
On a fait dissoudre dans 80 ml de méthanol 0,800 g de S-oxyde de 4ß-vinylthio-/I,2-diacetoxymethyl7-l-methoxyoxaloyl-azétidine-2-one et on a ajouté en agitant quelques grammes de gel τ ' de silice. Après une heure on a filtré pour éliminer le gel de silice et après évaporation du solvant on a obtenu 0,5 g du composi indiqué en titre.
RMP (CDC13) î 2,13 δ (s, 2 CH3C0), 3,0-3,3 δ (m, 2 protons à C-3), 4,70 δ (m, C-4-H), 4,88 δ (d, Jvic = 6 Hz, CH2-C=), 4,93 δ (s, CH2~C=), (H) 6,53 δ (t, Jvic = 6 Hz, -C-C(H2> ),
H
7,23 δ (s, NH)» IR (CHC13) ; 1790 cm“1 ß-lactame 6=0 1745 cm"1 esters C=0 EXEMPLE 7.
4ß-acétylglycolylthio-l-acétoxyméthyloxyoxaloyl-azétidine-2-one.
; ‘ -^nÇp“· COOCH2OCOCH3 C00CH20C0CH3 - 16 -
On a fait dissoudre dans 80 ml de dichlorométhane 0,8 g de 4ß-vinylthio-/I,2-diacétoxyméthyl7-l--/ï-acétoxy-méthyloxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl7-azétidine-2-one, on a refroidi à -78*C et on a fait barboter un courant d’azote dans de l’oxygène jusqu’à ; l’apparition d’une couleur bleue*
Après agitation avec une solution aqueuse de Na2S20^ on a fait sécher sur Ν&23°4 pour obtenir 0,45 g du composé indiqué en titre. RMP (CDC13) : 2,10 et 2,13 δ (deux s, 2 CH3C0), 3,20 δ (dd, Jgem = 17 Hz, Jvic trans =3,5 Hz, C-3-Ηβ), 3,77 δ (dd, Jgem = 17 Hz, Jvic cis = 5,5 Hz, C-3-Ηα), 4,73 δ (s, -C0-CH2-0C0-), 5,73 δ (dd, Jvic 5,5 et 3,5 Hz, C-4-H), 5,87 6 (s, C00-CH2-0C0).
EXEMPLE 8.
4ß-acétylglycolythio-azétidine-2-one.
—I_ J—%o —* <?—N,
H
C00CH3
On a fait dissoudre dans 100 ml de méthanol 0,6 g de 4β-acétylglycolylthio-l-méthoxyoxaloyl-azétidine-2-one et on a ajouté en agitant quelques grammes de gel de silice* Après une heure on a éliminé par filtration le gel de silice et la solution résultant .. , a donné, après évaporation du solvant, 0,35 g du composé indiqué en titre* RMP (CDC13) : 2,20 δ (s, CH3C0), 3,03 δ (dd, Jgem = 16 Hz,
Jvic trans = 2,5 Hz, C-3-Ηβ), 3,50 δ (dd,
Jgem - 16 Hz, Jvic cis » 4,5 Hz, C-3-Hâ, 4,77 δ (s, -C0-CH2-0C0-), 5,32 δ (dd, Jvic « _ Λ E ~ OC TV_ r* Λ TTV .... v - 17 - EXEMPLE 9.
4ß-vinylthio-/l, 2-diacétoxyméthyl7-l-/l-acétoxyméthyl-oxycarbonyl-1-hydroxyraéthyl7-azétidine-2-one.
S
-\x^vOCOCH, j- | 3 j || ^OCOCH3 ^V^OCOCH3 -N^0H li^OCOO^ COOCH2OCOCH3
On a fait dissoudre dans 30 ml de benzène 0,7 g ae glyoxylal d'acétoxyméthyle (fraîchement préparé par ozonolyse de fumarate d< diacétoxyméthyle) et on a tenu la solution résultante sous reflux pendant 20 minutes à l’aide d'un appareil Dean-Stark«»
Après refroidissement à 50-60°C, on a ajouté 0,7 g de 4ß-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-azétidine-2-one en solution dans 10 ml de benzène et on a maintenu la solution résultante sous reflux pendant 2 heures.. On a obtenu le composé donné en titre, avec un rendement presque quantitatif et ce composé a pu être utilisé comme produit brut pour l’opération suivante. On a obtenu un échantillon pur par chromatographie sur couche mince, à des fii d*analyse.
* RMP (CDC13) ï 2,07 6 (s, 3 CH^O), 2,97 δ <dd, Jgem : 18 Hz,
Jvic trans = 2 Hz, C-3-Ηβ), 3,40 ô (dd, Jgem * 18 Hz, Jvic cis = 4 Hz, C-3-Ηα), 4,70 δ (d, Jvic = 6 Hz, CH2-C=), 4,77 δ (s, CH2-Ce), (H) 5,0-5,4 δ (m, C-4-H et -N-CH-C00-), 5,77 δ 0(H) (s, -C00-CH2-0C0-), 6,12 δ (t, Jvic = 6 hz, - 18 - EXSMPLE 10.
4ß-vinylthio-/1,2-diacétoxyméthyl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-chlorométhyl7-â2étidine-2-one.
j-[ ^Y^OCOCHj _ (—|^S'^'(j/^OCOCH3 ks'0“*** V^C0CH3 COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3
On a fait dissoudre dans 15 ml de tétrahydrofuranne 0,6 g de 4P-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl7-l-/l-acétoxyméthyloxycarbo-nyl-l-hydroxyméthyl7-azétidine-2-one et on a refroidi à OeC ; on a ajouté 0,115 ml de pyridine et 0,104 ml de chlorure de thionyle et on a maintenu le mélange en agitation pendant 10 minutes· On a éliminé par filtration la matière insoluble et on a soumis la solution à évaporation sous vide à la température ambiante pour obtenir le composé en titre avec un rendement élevé. On a purifié un échantillon par chromatographie sur couche mince à des fins d'analyse mais le mélange brut a pu être utilisé sans purification pour l'opération suivante· RMP (CDC13) ï 2,14 δ (s, 3 CH^O), 3,10 6 (dd, Jgem = » 15,5 Hz, Jvie trans = 2 Hz, C-3-Ηβ), 3,55 δ * (dd, Jgem = 15,5 Hz, Jvic cis * 5 Hz, C-3-Ηα), 4,77 δ (d, Jvic =6,5 Hz, CH2-C=), 4,83 δ (H) (S, ch2-j: =0, 5,4-5,9 δ (m, C-4-H et -N-CHC1- -C00-), 5,88 δ (s, -C00-CH2-0C0-), 6,13 δ (t, Jvic =6,5 Hz, =C—C(Hp)· î ά
H
- 19 - EXEMPLE 11.
4ß-viny1thio-/I,2-diacétoxyméthyl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbony1-l-triphénylphosphoranylidèneméthyl7-*azétidine-2-one.
S
-'——/N)COCH3 -1^s'\/nvococh3 oJ_l C! U0COCH3 N l/OCOCHj cooch2ococh3 cooch2ococh3
On a maintenu sous agitation pendant une nuit à 50°C une solution de 0,430 g de 4ß-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-chlorométhyl7-azétidine-2~one dans 5 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml de dioxane contenant 0,520 g de triphénylphosphine et 0,08 ml de pyridine. La phosphorane résultan a été purifiée par chromatographie sur colonne sur gel de silice avec, comme éluant, le mélange 70:30 dichlorométhane-acétate d’éthyle.
On a obtenu 0,400 g du composé indiqué en titre.
RMP (CDCl^) ; 2,05 ô (s, 3 CH^CO), 4,70 δ (d, Jvic = 6,5 Hz, CH2-C=), 4,73 δ (s, CH2-C»), 5,77 Ô (s,
^ j ^ I
(H) -C00-CH2-0C0-), 5,90 δ <t, Jvic = 6,5 Hz, = C-C(H2) ), 7,1-8,0 δ Cm, 30^).
H
, „ EXEMPLE 12.
4p-acétylglycolylthiO”l-/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-triphényl- phosphoranylidèneméthyl7-azétidine-2-one.
- 20 - jut C» — j=f ^ O^ ^—PPh- jp^PPho Γ - COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3
On a fait dissoudre dans 40 ml de dichlorométhane 0,7g de 4ß-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbo-nyl-l~triphénylphosphoranylidène-méthyl7-azétidine-2-one et, après refroidissement à -20eC, on a ajouté 50 ml d'une solution à 10% d’acide trifluoroacétique dans du dichlorométhane. Après quelques minutes on a fait barboter un courant d*azote dans de l'oxygène à -20°C jusqu'à l’apparition d'une légère couleur bleue. A ce moment on a arrêté la solution et on a ajouté quelques gouttes de trimé-thylphosphite. On a lavé la solution organique à l’aide d'une solution saturée de NaHCO^ et on a fait sécher sur Na2S0^ pour obtenir 0,550 g du composé indiqué en titre.
RMP (CDC13) : 2,10 et 2,15 ô (deux d, 2 CH3C0), 4,72 Ô (s, -C0-CH2-0C0), 5,64 δ (s, -C00-CH2-0C0), 7,1-8,0 ô (m, 3 CgH5).
EXEMPLE 13.
i (5R)-acétoxymé thy1-2-acétoxymé thy1-2-pénem-3-c arboxyiate.
-r-^Y^OCOCHj 0^ ^—N—\ |=pph3 0 ^COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3 - 21 -
On a fait dissoudre dans 30 ml de toluène sec 0,7 g de 4p-acétylglycolylthio-l~/î-acétoxyméthyloxy-carbonyl-l-triphényl-phosphoranylidène-méthyl7-a2;étidine-2-one et on a chauffé à une température de reflux pendant 2 heures. Le mélange en réaction, comprenant le composé indiqué en titre et de l'oxyde triphényl-phosphine, a été purifié par une brève chromatographie sur colonne sur gel de silice avec, comme éluant, le mélange 97:3 dichloro-méthane-acétate d'éthyle, pour donner 0,250 g d'acétoxyméthyl-2-acétoxyméthyl~2-pénem-3~carboxylate.
1 ’ me (CDC13) : 2,11 et 2,13 δ (deux s, 2 CHgCO), 3,49 δ (dd, Jgem = 16,5 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-6-Ηβ), 3,86 δ (dd, Jgem = 16,5 Hz, Jvic cis = 3,8 Hz, C-6-Ηα), 5,12 et 5,45 δ (deux d,
Jgem = 15,5 Hz, sC-Œ^), 5,68 δ (dd, Jvic » a 3,8 et 2 Hz, C-5-H), 5,87 δ (s, -C00-CH2- -0C0-).
IR (CHC13) î 1800 cm“1 ß-lactame C=0 1750-1725 cm”1 esters CeO.
UoVo (EtOH) î Λ max 325 nm.
MS î ra/e 315,04108 <M+) calculée pour cl2Hi3N °js 315,04127.
« EXEMPLE 14.
4ß-vinylthio-(l,2-diacetoxymethyl)-1-(1-p.nitrobenzyloxy-carbonyl-1-hydroxyméthyl)-azétidine-2-one = j=CC= L™, <ό>™.
- 22 -
On a obtenu le composé indiqué en titre en utilisant le même procédé que celui de l'exemple 9, à l’aide de glyoxylate de p-nitrobenzyle fraîchement préparé par ozonolyse de fumarate de p-nitrobenzyle. On a observé un rendement quantitatif· RMP (CDC13) δ : 2,1 (s, 6 H) ; 2,8-3,7 (m, 2 H) ; 4,7-4,9 (m, 5 H) ; 5,1-5,6 (m, 2 H) ; 5,2 (m, 1 H) ; 6,1 (m, 1 H) ; 7,5-8,3 (m, 4 H), EXEMPLE 15.
4ß-vinylthio-(1,2-diacétoxyméthyl)-(l-p-nitrobenzyloxy~carbonyl-1-chlorométhyl)-azétidine-2-one.
I-f"* 'Y^OAc . ) I-OAc 0J^xoH'L/OAc J-H. clsx-0Ac cL2 Jo°CH2 <ô>02
On a obtenu le composé indiqué en titre en utilisant le procédé de 1 'exemple 10.
RMP (CDC13) i : 2,1 (s, 6 H) ; 2,8-3,7 (m, 2 H) ; 4,7-4,9 (m, 4 H) ; 5,2-5,4 (m, 1 H) ; 5,4 (m, 2 H) ; 6,1-6,3 (m, 2 H) ; 7,5-8,4 (m, 4 H).
EXEMPLE 16.
4ß-vinylthio-(1,2-diacétoxyméthyl)-l-(1-p-nitrobenzyloxy-carbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)-azétidine-2-one.
: -
Jooch2 -<0>-»°2 cEch2 -<0>o2 - 23 -
On a obtenu le composé indiqué en titre en utilisant le procédé de l'exemple 11.
EXEMPLE 17.
4ß-acetylglycolylthio-l-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphenyl- phosphoranylidèneméthyl)-azétidine-2-one.
rfX^ — rfV*“ cooch2 Λ®/ no2 cooch2 */oVn<
On a obtenu le composé indiqué en titre en utilisant le procédé de l’exemple 12.
EXEMPLE 18.
(5R)-p-nitrobenzyl-2-acétoxyméthyl-2-pénem-3-carboxylate —T>s'l^SbAc _» I— 0'“""SpPh3 J— N kcooCH,
cooch2 kôW
On a obtenu le composé indiqué en titre en utilisant le procédé de l’exemple 13» RMP (CDC13) δ : 3,75 (1 H, dd, J e 2,3 Hz, 16,8 Hz, H-6a) ; 3,87 (1 H, dd, J == 3,6 Hz, 16,8 Hz, Η-6β) ; 5,14 (1 H, d, J « 15,8, =C-CH20-) ; 5,50 (1 H, d, J = 15,8 Hz, * =c“Ç£20)» 5»71 (1 H> dd> J = 2,3 Hz, 3,5 Hz, H-5).
CaJv + 870 <c i>2 chci3).
I.R. (CHC13) : 1800 (ß-lactame), 1750 et 1720 cm'1.
U.V. (EtOH) ; 265 (£ 11000) et 322 (£ 7000) nm.
Μ. S. : m/e 378 (M+).
- 24 - EXEMPLE 19ο
Acide ( 5R)-2-acétoxyméthyl-2-pénern-3-carboxylique.
^ ç* ohc _^ j—rN °Ac
* ^OOCH2-<(ÔVn02 0 " \COOH
On a fait dissoudre dans une solution de 12 ml d'acétate d'éthyle et de 8 ml de 0,2 M NaHCO^ 200 mg de (5R)-p-nitrobenzyl-- ' 2-acétoxyméthyl-2-pénem-3-carboxylate, préparé comme décrit dans l'exemple 18, on a ajouté 400 mg de Pd/C à 10 pour cent et on a laissé en agitation sous hydrogène pendant 60 minutes le mélange biphasique résultant. Après filtration du catalyseur, on a acidifj la phase aqueuse à l'aide de 20 ml d'acide citrique aqueux à 5 poi cent et on a aoumis trois fois à extraction au moyen de chlorure de méthylène. On a fait sécher les couches organiques sur Na2S0^ et on a fait évaporer pour obtenir 60 mg du composé indiqué en titre.
I.R. (CHC13) ; 1790 (β lactame), 1735 et 1700 cm”1.
U.V. (EtOH) : 300 nm.
EXEMPLE 20.
S-oxyde de 4β-(1-hydroxyméthyl)-vinylthio-l-/I-méthoxycarbonyl-2- méthyl-2-propényl7-azétidine-2-oneo ^ 0 fl ü
À sJ_ _Î>SV^f/Ss0H
I | -> I I, υ W ^C00CH3 h^Ncooch3 - 25 -
On a fait dissoudre dans 15 ml de toluène 4 g d’ester méthylique de S-oxyde d'acide pénicillanique et on a maintenu sous reflux pendant 8 heures avec 15 ml d'alcool propargylique· Après évaporation sous vide, on a purifié le résidu par une courte chromatographie sur colonne, sur gel de silice, en éluant avec le mélange dichlorornéthane - acétate d'éthyle 1:1.
On a obtenu 2,8 g du composé indiqué en titre, c H
RMP (CDC13> δ : 1,96 (bs, 3 H, 0-¾) ; 2,91 et 3,35 (dd, 2 H, J β 2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CH2-CH-S) ; 3.78 (s, 3 H, COOCH ) ; 4,36 (bs, 2 H, CH OH) ; 4,90-5,25 (m, 3 H, ÇH-COOCH, C-C=CH,,) ; 5,35 (m, 1 H, \ CH2-CH-S> ; 5,88 (s, 2 H, CH2=C-S).
EXEMPLE 21.
S-oxyde de 4β-(l-hydroxyméthyl)-vinylthio-l-/ï-méthoxycarbonyl-2-mé thy1-1-propényl7-azétidine-2-one.
0 R 11 /\
f-Il OH
I ' Il -* I
oJ-0^-Νγ'- coocH. · 3 COOCH3
On a fait dissoudre dans 100 ml de dichlorométhane 3 g de S-oxyde de 43-(l-hydroxyméthyl)-vinylthio-l-/ï-méthoxycarbonyl-2-méthyl-2-propényl7-azétidine-2-one et on a laissé la température ambiante pendant quelques heures. Après évaporation du solvant, le résidu était constitué par le composé pur indiqué en titre. Le a t» rendement était quantitatif.
RMP (CDC13) δ î 2,08 (s, 3 H, =-¾) ; 2,18 (s, 3 H, =LcH3) ; 2,7-3,6 (m, J = 2 Hz, 5 Hz, 16 Hz, C0-CH2-CH-S) ; 3.78 (s, 3 H, 000¾) ; 4,35 (s, 2 H, CH20H) ; - 26 - EXEMPLE 22» 4ß-(1-bromométhyl)-vinylthio-l-/ï-méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-pr o pén y l7- a zé ti di ne -2 -one.
_^s— Γ I --> J_I | 0-J—0^ COOCH3 COOCH3 4» , * On a fait dissoudre dans 40 ml de diméthylformamide 1,8 g de S-oxyde de 4β-(l-hydroxyméthyl)-vinylthio-l--/ï-méthoxycarbonyl-2-méthyl-l~propényl7-azétidine-2-one et on a refroidi à -20°C ; on a ajouté 0,7 ml de pyridine et 3 ml de PBr3 puis on a laissé le mélange en agitation pendant 15 minutes* On a ajouté de l’acétate d'éthyle et on a agité la couche organique avec une solution saturée de NaHC03, on a lavé avec de l'eau, on a fait sécher sur Na2S04 et on a obtenu, après évaporation du solvant, 1,6 g du composé indiqué en titre.
CH
RMP (CDC13) δ î 2,04 (s, 3 H,= ^ 3) ; 2,24 (s, 3 H, =\CH ) J
3,24 (dd, J = 2,8, 5, 16 Hz, 2 H, C-CH2-CH) ; 3,75 (s, 3 H, 0CH3) ; 4,02 (s, 2 H, Œ^Br) ; 5,24 (bs, 1 H, -CH) ; 5,37 (dd, J = 2,8 Hz, 5 Hz, 1 H, CH2-CH-S) ; 5,60 (bs, 1 H, -CH).
EXEMPLE 23* 4β-/ϊ-(l-méthyl-l-H-tétrazol-5-yl-thiométhyl7-vinylthio-l-/î-* méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl7-azétidine-2-one.
- 27 - —j— J-*γ1 * "yk COOCH3 cooch3
On a fait dissoudre dans 25 ml de tétrahydrofuranne 1,4 g de 40-(l-bromométhyl)-vinylthio-l-/ï-méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-‘ propényl7-azétidine-2-one et on a refroidi à OeC.
On a ajouté 0,8 g de sel de sodium de l-méthyl-5-thiol-tétrazole et on a laissé le mélange en agitation pendant trois heures à la température ambiante. Après filtration pour éliminer la partie insoluble, on a dilué le mélange avec de l’acétate d'éth on a lavé à l’eau, on a fait sécher sur Na2^4 et on a soumis à évaporation.
Le résidu consistait en 2 g du composé pur indiqué en titre.
RMP (CDC1-) δ î 2,00 (s, 3 H, = C-CH_) ; 2,22 (s, 3 H, i 3 ~~3 =C-CH3) J 2,70-3,80 (m, 2 H, J = 2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CHry-CH-S) ; 3,72 (s, 3 H, COOOL.) : 3,95 (s, 3 H,
—2 —3 H
N-CHo) ; 4,10 (s, 2 H, CHp-S) ; 5,18 (bs, 1 H, S-C=CH) ; t * 5,36 (m, 1 H, CH2-CH-S) ; 5,57 (bs, 1 H, S-C=C-H).
EXEMPLE 24.
40-(l-méthyl-l-H-tétrazol-5-yl)-thioacétylthio-l-méthoxyoxaloyl-' azétidine-2-one.
» „ N—~N N-N
qJ.-N^J— CH 3 0J N\p0 CH3 C00CH3 C00CH3 - Zb -
On a fait dissoudre dans 200 ml de dichlorométhane 1,8 g de 4p-/ï-méthyl-l-H-tétrazol-5-yl)-thiométhyl7-vinylthio-l-*/ï-méthoxycarbonyl-2-méthyX~l-propényl7-azétidine-2-one et on a refroidi à -78eC. On a fait barboter à travers la solution un courant d’oxygène enrichi d’ozone jusqu’à l'apparition d’une couleur bleue, ûn a ajouté quelques gouttes de P(OCH3)3, on a laissé le mélange prendre la température ambiante et on a soumis à évaporation pour obtenir 1,3 g du composé indiqué en titre.
RMP (CDC13) δ : 2,9-3,7 (m, 2 H, COCHgCH S) ; 3,85 (s, 3 H, C00CH3) ; 3,98 (s, 3 H, N-CH3) ; 4,35 (s, 2 H, CH2S) ; 5,75 (m, 1 H, CH2CH S).
EXEMPLE 25.
4ß-(l~mäthyl-l-H-tetrazol-5-yl)-thioac4tylthio-azetidine-2-one.
.N-N
t», Y-*·-» L
côoch3
On a fait dissoudre dans un mélange 1:1 d»-acétate d’éthyle e d’éthanol 1,2 g de 4ß-(l-méthyl-l-H-tétrazol-5~yl)-thioacéthylthic l-méthoxyoxaloyl-azétidine-2-one et on a ajouté quelques grammes c gel de silice en agitant vigoureusement. Après une heure on a filt pour enlever la partie insoluble et on a soumis la solution à évaporation sous vide. On a obtenu 0,6 g du composé indiqué en tit * ~ par cristallisation à partir du mélange méthanol-éther éthylique.
EXEMPLE 26.
4ß-(l-méthyl-l-H-tétrazol-5-yl)-thioacétylthio-l-(l-acétoxyméthyl-oxycarbonyl-l-hydroxyméthyl)-azétidine-2-one.
- 29 -
N-N N_N
J—γΓ'ΤΓ'^ J oJ—y !s cooch2ococh3
On a tenu sous reflux dans 50 ml de benzène 1,5 g de 4β-(1-méthyl-l-H-tétrazol«5-yl)-thioacétyrthio-azétidine-2-one avec 1,2 *· de glyoxalate d‘acétoxyméthyle (fraîchement préparé par ozonolyse de fumarate de diacétoxyméthyle). La réaction était complète après 3 heures. L’huile brute obtenue après évaporation du solvant peut être utilisée sans purification supplémentaire pour l’opération suivante.
Un échantillon a été purifié par chromatographie sur couche mince pour étude spectroscopique.
RMP <CDC13) ô : 2,05 (s, 3 H) ; 2,7-3,8 (m, 2 H) ; 3,95 (s, 3 H) ; 4,30 (s, 2 H) ; 5,40 (s, 1 H) ; 5,50 (m, 1 H) j 5,80 (s, 2 H).
EXEMPLE 27.
4p-(l-méthyl-l-H-tétrazol-5-yl)-thioacétylthio-l-(l-acétoxyméthyl- oxycarbonyl-l-chlorométhyl)-azétidine-2-onee N-1} » N.
El 1 I
or ”V>swjOH ch3 ü ch3 COOCH2OCOCH3 cooch2ococh3 -30- L’huile obtenue à l'exemple précédent consistant en produit brut 4p-(l-méthyl-l-H-tétrazol~5~yl)-thioacéthylthio*-l-(1-acétoxy-méthyloxycarbonyl-l-hydroxyméthyl-azétidine-2-one a été mise en solution dans du tétrahydrofuranne anhydre (20 ml) et traitée à - 0°C à l’aide de quantités équimolaires de pyridine et de chlorure de thionyle jusqu’à ce que toute la matière de départ disparaisse. Après filtration de la partie insoluble, le filtrat a été utilisé immédiatement pour l’opération suivante.
te EXEMPLE 28.
4p-(l-méthyl~l-H«tétrazol-5-yl)-thioacétylthio-l-(1-acétoxyméthyl-oxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidène-méthyl)-azétidine-2-one.
N-N N-N
—» Γ- COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3 A la solution contenant le produit brut indiqué en titre à l’exemple 27, on a ajouté 800 mg de triphényl-phosphine et 0,4 ml de pyridine puis on a chauffé le mélange résultant à une températu de 6Û°-70oC pendant quelques heures. On a purifié le phosphorane sur un gel de silice en éluant avec le mélange dichlorométhane- acétate d’éthyle (1:1).
EXEMPLE 29.
(5R)-acétoxyméthyl-2-/ri-méthyl-l-H-tétrazol-5-yl)-thiométhyl7-2-^ pénem-3-carboxylate.
*
N“N N—— N
J 3 COOCH2OCOCH3 - 31 -
On a fait dissoudre 0,500 g de 4ß-(1-méthyl-l-H-tétrazol- 5-yl)-thioacétylthio-l-(l-acétoxyméthyloxycarbonyl~l-triphényl-phosporanylidèneméthyl)-azétidine-2-one dans 30 ml de toluène et on a chauffé à 100°C pendant deux heures. Le composé indiqué en titre a été purifié à partir de PPh^O par une courte chromatographie sur colonne, sur gel de silice, avec comme éluant le mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (8:2).
RMP (CDCl3) δ : 2,15 (s, 3 H, COCH3> · 3,30-4,03 (m, J = 4 Hz, 2 Hz, -CH2«(6) ; 3,97 (s, 3 H, -NCH3) ; ' ’ 4,56 (d,. J - 14 Hz, 1 H, HCH-S) ; 4,84 (d, J s 14 Hz,
1 H,. HCH-S), 5,65 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 1 H, H-5a) J
5,88 (s, 2 H, C00CH20).
EXEMPLE 30.·
Acide (5R)-2-(l-méthyl-l-H-tétrazol-S-yD-thiom^thyl^-pénem-S*-carboxylique.
vr_„ N-—N
N·-1· -N | t
3-1^ J
J-k-\ ** <^—N —\ ch3
0 Vooc^/qYno., N COOH
Le composé indiqué en titre a été obtenu en utilisant le même procédé que celui de l'exemple 19. On a obtenu (5R) p-nitro-benzoyl-2-(l-méthyl-l-H-tétrazol~5-yi)-thiométhyl-2-pénem-3-carboxylate par un procédé semblable au procédé décrit dans les " >. exemples précédents.
I.R. (CHC13) î 1800 (β lactame), 1730 et 1720.
EXEMPLE 31.
S—oxyde de méthyl—6oc— (l'hydroxyéthyl)— pénicillinate.
- 32 -
Il ? s h 1 --f* 011^45 j^1 "2 ~ 0<> N —jls, cQocH^ o J, N ‘ί COOCH3
H
On a refroidi à -78 °C une solution de S-oxyde de penicillina de méthyle (2,3 g) dans 50 ml de tétra-hydrofuranne anhydre. Du V· diisopropylamide de lithium (fraîchement préparé à partir de 5 ml r ’ de diisopropylamine et de 20 ml d'une solution de 1,6 M BuLi-hexan en solution dans du tétrahydrofuranne anhydre a été ajouté et le mélange a été laissé au repos à -78*C pendant 10 minutes. On a ajouté ensuite 5 ml d'acétaldéhyde et on a laissé en agitation pendant 15 minutes. La réaction a été alors arrêtée à l’aide d’une solution aqueuses saturée de NH-C1 puis on a effectué une extracti à l’aide d'acétate d’éthyle, on a lavé deux fois à l'eau puis on a fait sécher sur -après évaporation du solvant, le résidu a été purifié en peu de temps par une chromatographie sur colonne, sur gel de silice, avec, comme éluant, le mélange dichlorométhene-acétate d’éthyle (1:1). On a obtenu 1,5 g. Le composé indiqué en titre était constitué d’un mélange 2:3 d’épimères d’après le carbo portant l'hydroxyle, sur la base de la RMP, la nouvelle liaison Cg-Cg se trouvant seulement à la position a en raison de la stéréo spécificité de la réaction dans les conditions observées.
; , RMP (CDC13) δ : 1,27 (s, 3 H, α-££3) ; 1,40 (d, 3 H, J = 4 =5,7 Hz, CH^-CBQH) isomère majeur ; 1,48 (d, 3 H, J = =5,7 Hz, CH^-CHOH) isomère mineur ; 1,70 (s, 3 H, ß-CH^) ; 3,4-3,8 (m, 1 H, H-6) ; 3,80 (s, 3 H, COOCH3> ; 4,1-4,7 (m, 1 H, CHOH) ; 4,50 (s, 1 H, H-3) ; 4,98 (d, J = _ -i a u— T tj u tr \ 4 . C r\C f j τ _ i û — JJ *» EXEMPLE 32«
Methyl-6-/î-hydroxyéthyl7-3-pénicillanate.
JZÖ; — ο^ν^Λοοοη3 <^-n^TS:ooch3 - A -une-solution de 2,2 g de pénicillanate de méthyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre on a ajouté un léger excès de diisopropylamide de lithium à une température de -78®C, sous aaote > On a ajouté goutte à goutte un excès d’acétaldéhyde, on a agité le mélange pendant 5 minutes, on a arrêté la réaction avec une trace d’acide acétique, on a versé dans l’eau et on a soumis à extraction à l’aide de chlorure de méthylène. Les couches organiques séchées sur Na2S0^ et soumises à évaporation sous vide ont donné 0,8 g du composé indiqué en titre.
EXEMPLE 33.
Méthyl-6-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-3-pénicillanate.
Aqço2pnb
j-fY _» ''N—f Y
oJ " C00CH3 0 N hXYooch3
On a fait dissoudre dans 40 ml de tétrahydrofuranne 1,2 g de méthyl-6-/ï-hydroxyéthyl7-3-pénicillanate, on a refroidi à -78eC et on a traité avec un équivalent de butyl-lithium. On a - ajouté 1,2 équivalent de chlorure de p-nitrobenzyloxycarbonyle au mélange précédent ; après 30 minutes à -78eC, on a laissé la réaction se poursuivre à la température ambiante pendant 60 minutes, on l’a versée dans l’eau et on l’a soumise à extraction ^ Ί t T ,______ ___ ^_a_____ 1 „ _ - _______ t - 32 - indiqué en titre après séchage sur NagSO^ et évaporation· EXEMPLE 34.
S-oxyde de méthyl-6-/I-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-3-pénicillanate.
OCO-PNB fi 0^—N^7lVoocH3 0 i^COOCH3
On a fait dissoudre dans 50 ml de chlorure de méthylène 1,8 de méthyl-6~/ï~p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-3-pénicillanate et on a traité à 0°C avec 1,5 équivalent d’acide m-chloroperben-zoïque. La phase acide a été agitée avec une solution saturée de NaHC03, soumise à extraction, séchée sur Na2S04 et soumise à évaporation. On a obtenu 1,4 g du sulfoxyde attendu.
EXEMPLE 35.
S-oxyde de 4ß-vinylthio-/l,2~diacétoxyméthyl7-3-/ï-p-nitrobenzyl-oxycarbonyl-oxyéthyl7~l-/I-méthoxycarbonyl-2-méthyl-2-propényl7-azétidine-2-one.
cp2PNB |j
TzPm i "VCf AaU-! - 0^ h /^sN:ooch3 îTSs,cooch3
Une solution de 2 g de S-oxyde de méthyl-6-/I-p-nitrobenzyl-- oxycarbonyloxyéthyl7-3-pénicillanate et de 2,4 g de diacétate de butyndiol dans 50 ml de toluène a été tenue sous reflux pendant 24 heures. Le composé emprisonné a été purifié ensuite par chromatographie sur colonne, sur gel de silice, avec comme éluant le - 35 -
On a obtenu 1,1 g du composé indiqué en titre.
EXEMPLE 36.
S-oxyde de 4p-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-3-/T-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl7-l-/méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl7 azétidine-2-one.
0 OCÔgPNB S OCj02PNB |
Svy^vOCOCH3 V>VX>>0COCH3 HCOOCH^ T „ 3 COOCH3
On a fait dissoudre dans 80 ml de dichlorométhane 1,3 g de S-oxyde de 43-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-3-/ï-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyéthyl7-l-/méthoxycarbonyl-2-méthyl-2-propényl7-azétidine-2-one ; on a ajouté 0,3 ml de triéthylamine et on a lais le mélange à la température ambiante pendant deux heures· On a obtenu quantitativement le composé pur indiqué en titre après évaf ration du solvant.
EXEMPLE 37.
S-oxyde de 4ß-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl7-3-/ï-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl7-l-méthoxyoxaloyl-azétidine-2-one.
0 O
0Ç02PNB || 0C02PNB |j cooch3 (Jooch3
Une solution de 1,1 g de S-oxyde de 4p-vinylthio-/î>2-diacé- ^ jr toxyméthyl7-3-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l-/méthoxycarbc nyl-2-méthyl-l~propényl7-azétidine-2-one dans 100 ml de dichlorométhane a été refroidie à -78°C ; on a fait barboter de l'ozone dans de l'oxygène jusqu'à l'apparition d'une couleur bleue. On a - 36 - sécher sur Na2S04· On a obtenu après évaporation 0,5 g du composé indiqué en titre.
EXEMPLE 38.
4ß-vinylthio-/I,2-diacetoxymethyl7-3-/I-p-nitrobenzyloxy-carbonyl oxyéthyl7-l-méthoxyoxaloyl-azétidine-2-one.
0 oco2pnb || oco2pnb -“f^SXY^C0CH3 -f^S>%V^NoC0CH3 0*5*~N'n£P ^s^5COCH3 cjÿj-N^p k>x^)C0CH3 cooch3 coqch3
Une solution de 0,8 g de 4ß-vinylthio-/l,2-diacetoxymethyl7 3-/ï-p-nitrûbenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l-méthoxyoxaloyl-azétidine 2-one dans 15 ml de diméthylformamide anhydre a été refroidie à -20eC et on a ajouté 0,6 ml de tribromure phosphoreux· On a dilué le mélange en réaction avec de l'acétate d’éthyle après 10 minute et on a lavé deux fois avec une solution de NaHCO^· La phase orga nique séchée sur Na2S04 et soumise à évaporation a donné 0,4 g du composé réduit.
EXEMPLE 39.
4ß-viny 1 thio-/ î, 2-di acé’toxymé thy l7-3 -/ î-p-ni tr ob enzy 1 oxy c arbonyl-oxyéthyl7-azétidine-2-one.
oco2pnb oco2pnb «^S-'Vv/VÖC0CH. 'Y^ococh3 I il 0C0CH3 ^ J_J ü JDC0CH3 0^ Nh C00CH3
On a fait dissoudre dans du méthanol 1,2 g de 4ß-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-3-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l-méthoxyoxaloyl-azétidine-2-one et on a ajouté à cette solution 2 rrral Hä e i 1 î fiA mi nii4-ûfl λμ a -Pi 1 ί·Κΰ nniiV ol imi mar Ta - 37 - partie insoluble et on a soumis à évaporation la phase organique ; une brève chromatographie sur colonne a permis d'obtenir 0,4 g du composé indiqué en titre* EXEMPLE 4Q.
4f3-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-3-/l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyéthyl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-hydroxyméthyl7-azétidine 2-one *
°?02PNB S 0C02PNB
—Y** *'s|î/*Nvococh3 —j^S 'Nf'^ocoo^ ^ - 0^-N\h V^°C0CH3 k^°C0CH3 i COOCH2OCOCH3 0,6 g de 4ß-vinylthio-/l,2-diacetoxymethyl7-3-/I-p-nitroben-zyloxycarbonyloxyéthyl7-azétidine-2-one, en solution dans 30 ml de benzène, et 0 6 g de glyoxylate d'acétoxyméthyle (fraîchement préparé par ozonolyse de fumarate de diacétoxyméthyle) ont été tenus sous reflux. La réaction a été complète après deux heures ; le produit de condensation a pu être utilisé pour l'opération suivant sans purification supplémentaire» EXEMPLE 41» 4ß-vinylthio-/l,2-diacetoxymethyl7-3-/I-p-nitrobenzyloxycarbonylox é£hÿl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-chlorométhyl7-azétidine-2-* one.
oco2pnb oco2pnb —(^S'N^N)C0CH3 —^SvY^ococh3 : oJ-^VH^COCH3 ^ àûCH2OCOCH3 cioCH2OCOCH3
On a fait dissoudre dans 12 ml de tétrahydrofuranne anhydre - 38 - oxycarbonyloxyéthyl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-hydroxymé- thyl7-azétidine-2-one puis on a refroidi à 0°C ; on a ajouté 1,1 équivalent de pyridine et 1,1 équivalent de chlorure de thionyle.
On a laissé le mélange en agitation pendant 10 minutes. On a filtr pour éliminer la partie insoluble et on a soumis la solution à évaporation à la température ambiante pour obtenir le composé indiqué en titre avec un rendement sensiblement quantitatif. Ce produit a pu être utilisé pour l’opération suivante sans purifica- : tion supplémentaire.
» EXEMPLE 42.
4ß-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl7-3-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyéthyl7-l-/acétoxyméthyloxycarbonyl-l-triphényl-phosphoranyli~ dèneméthyl7~azétidine-2-one.
OC0oPNB
0C0oPNB i 2 g JJ, COOCH2OCOCH3 cboCH2OCOCH3
Une solution de 0,760 g de 4ß-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl.
3-/ï-p-nitrobenzoyloxycarbonyloxyéthyl7~l--/ï-acétoxyméthyloxycarbo nyl-l-hydroxyméthyl7-azétidine-2-one dans 10 ml de tétrahydrofuran ne et 10 ml de dioxanne, avec deux équivalents de triphénylphospho rine et 1,1 équivalent de pyridine, a été agitée pendant une nuit à +50eC. Le phosphorane a été purifié par chromatographie sur , > colonne, sur gel de silice, avec comme éluant le mélange 70:30 * dichlorométhane-acétate d'éthyle. On a obtenu 0,480 g du composé indiqué en titre.
EXEMPLE 43.
4ß-acétylglycolylthio -3-/î-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l- -39- azétidine-2-one.
OCOgPNB oco2pnb ^
'[C
J-νρρίγ/ J.-«γ»*>3 COOCH„OCOCH ^ i00CH20C0CH3 * C o 0,45 g de 4ß-vinylthio-/I,2-diacétoxyméthyl7-3-/Î-p-nitroben - zyloxycarbonyloxyéthyl7-l-/acétoxyméthyloxycarbonyl-l-triphényl- phosporanylidèneméthyl7-azétidine-2-one ont été mis en solution dans 50 ml de dich1orométhane et refroidis à -20eC ; on a ajouté 30 ml d’une solution d’acide trifluoroacétique dans du dichloro-méthane ; après quelques minutes on a fait barboter un courant d’ozone dans de l’oxygène jusqu’à l’apparition d’une couleur légèrement bleue. On a arrêté la réaction et on a ajouté quelques gouttes de triméthylphosphite. On a lavé la phase organique avec une solution saturée de NaHCO^ et on l’a fait sécher sur Na2S04.
On a obtenu 0,260 g du composé indiqué en titre.
EXEMPLE 44.
4ß-vinylthio-/I,2-diac0toxy]m2thyl7-3-/I-*p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl7-l-/méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl7-azétidine-2-one.
OCO.PNB Î| °C02PNB
y^—'Ss^XVs-ococh3 ^ y^—^f^ococH^ COOCH. I Λ
3 COOCH
‘ 3
On a fait dissoudre dans 10 ml de diméthylformamide anhydre 1,5 g de vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-3-/I-p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyéthyl7-l-/méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl7-azétidine- - 40 - tribromure phosphoreux ; on a agité le mélange pendant 10 minutes, on l’a dilué avec de l’acétate d’éthyle et on l’a lavé deux fois avec une solution saturée de NaHCO^* La couche organique a été séchée sur Na2S0£ et soumise à évaporation, ce qui a donné 1,1 g du composé indiqué en titre.
EXEMPLE 45.
43-acétylglycolylthio-3-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l- méthoxyoxalyl-azétidine-2-one.
OCO PNB 0C0 PNB
Y "f^SYN)C0CH3 ''i-'—X Nt^N)coch3 J-α1-““· „J-O ‘ cooch3 cooch3 1,4 g de 4ß-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl7-3-/Î~p-nitroben-zyloxycarbonyloxyéthyl7-l-/méthoxycarbonyl~2-méthyl-l-propényl7-azétidine-2-one en solution dans 120 ml de dichlorornéthane ont été refroidis à -78°C j on a fait barboter de l’ozone dans de l’oxygèn jusqu’à l’apparition d’une couleur bleue. On a agité la solution avec une solution aqueuse de Na2S205 et on a fait sécher sur Na2S04- Après évaporation on a obtenu 0,8 g du composé indiqué en titre.
EXEMPLE 46.
4ß-ac0tylglycolylthio-3-/I-p~nitrobenzyloxycarbonyloxy0thyl7-azétidine-2-one.
* ' oco2pnb oco2pnb : Aysyw A—Yy-ococh,
Xk/ XX ' COOCH ~ 3 - 41 -
On a fait dissoudre dans 50 ml de méthanol 0,800 g de 4ß-acétylglycolylthio-3-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy17-1-methoxyoxaly1-azétidine-2-one et on a ajouté quelques grammes de gel de silice» On a laissé le mélange à la température ambiante ~ pendant 60 minutes ; on a éliminé par filtration la partie insoluble. Après évaporation, le filtrat a donné 0,300 g du compos indiqué en titre.
EXEMPLE 47.
* 4ß-acetylglycolylthio-3-/l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl7-l-
S
/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-hydroxyméthyl7-azétidine-2-one.
OÇOpPNB 0C0oPNB
^ x-r ^ ococh3 ^ -r Y ococh3
QJ "\H
C00CH20C0CH3 0,5 g de 4p-acétylglycolylthio-3-/l-p-nitro-benzyloxycarbo-nyloxyéthyl7-l-/I-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-hydroxyméthyl7-azétidine-2-one et 0,5 g de glyoxylate d’acétoxyméthyle en solutic dans 30 ml de benzène ont été tenus sous reflux jusqu'à achèvement de la réaction (deux heures). Le composé indiqué en titre obtenu a pu être utilisé pour l'opération suivante sans purification supplé mentaireo EXEMPLE 48.
v 4ß-acetylglycolylthio-3-/l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl7-l-/I- - acétoxyméthyloxycarbonyl-l-chlorométhyl7-azétidine-2-one.
- 42 - OC°2PNB oco2pnb ^Y^OCOCHj ^ 'Y^'0COCH3 cooch2ococh3 c!ooch2ococh3
On a fait dissoudre dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à 0*C, 0,35 g de 4ß-acetylglycolylthio-3-/I-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyéthyl7-*l-/î-acétoxyméthyloxycarbonyl~l-hydroxyméthyl7- v azétidine-2-one ; on a ajouté 1,1 équivalent de pyridine et 1,1 équivalent de chlorure de thionyle ; on a agité le mélange pendant 10 minutes. On a filtré pour recueillir le précité et le filtrat, après évaporation, a donné le composé indiqué en titre avec un rendement quantitatif. Le produit brut recueilli a été utilisé tel quel pour l’opération suivante.
EXEMPLE 49.
43-acétylglycolylthio-3-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l- /ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidène-méthyl7~ azétidine-2-one.
0CO2PNB °C°2PNB s I-C*'I Y^ococ^ -K^PPh3 COOCH2OCOCH3 cooch2ococh3 -v v On a fait dissoudre dans 20 ml d’un mélange lïl de tétrahydr furanne et de dioxane 0,400 g de 4ß-acetyl-glycolylthio-3-/l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-chlorométhyl7-azétiüine-2-one ; on a ajouté 2 équivalents de triphénylphsophine et 1,1 équivalent de pyridine puis on a agité - 43 - indiqué en titre par chromatographie sur colonne, sur gel de silice, avec comme éluant le mélange 70-30 dichlorométhane-acétate d'éthyle. On a obtenu 0,280 g de phosphorane.
EXEMPLE 50.
(5R)-acétoxymé thy1-6-/1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2-acétoxyméthy1-2-pénem-3-c arboxy1ate·
n«n OCO„PNB
OCO^PNB 2 /X-^ 'n|^sXcoch3 '^''^ococi^
X^PPh3 · QT X C00CHo0C0C
I 2 C00CH20C0CH3
On a fait dissoudre dans 7 ml de toluène 0,210 g de 4ß-acétylglycolylthio-3-/l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l-/I-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidèneméthyl7-azétidine-2-one et on a maintenu la solution sous reflux pendant deux heures. On a effectué la purification par une brève chromatographie sur colonne en éluant avec le mélange 95;5 dichlorométhane acétate d’éthyle, ce qui a donné 0,050 g du composé indiqué en titre.
EXEMPLE 51, (5R)-acétoxyméthyl-6-/ï-hydroxyéthyl7-2-acétoxyméthyl-2-pénem-3-carboxylate.
OH
oco2pnb f >Y-1^SY^OCOCH3 ^__^Sy\0C0CH3 J-*-XoC^OCOO^ ^ ScOOCHjOCOŒ
On a versé dans le mélange eau-éthanol-K2HP04 0,060 g de 5R-acétoxyméthyl-6-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyéthyl7-2-acétoxy-méthyl-2-pénem-3-carboxylate et on a effectué une hydrogénolyse à - 44 - sur colonne, sur gel de silice, a donné 0,015 g du composé indiqué en titre.
En procédant comme décrit dans les exemples qui précèdent, et en employant le 5-méthyl-2-thiol-l,3,4-thiadiazole, 5-thiol-l, 2,3-triazole ou la thiolpyrazine au lieu de l-méthyl-5-thiol-tétrazole, on a pu obtenir les composés suivants î acide (5R)-2-/75 *-méthy1-1*,3 *,4'-thiadiazol-2 * -yi)-thiométhyl7-2-pénem-3-carboxylique, acide (5R)-2-/Tl’,2 »,3’-triazol-5yl)~thiométhyl7-2-. pénem-3-carboxylique, acide (5R)-2-(pyrazinyl)-thiométhyl-2-pénem- 3-carboxylique, acide (5R)-ε-/l,-hydroxyéthyl7-2-/75M-Inéthyl-l,,, 3” 4"-thiadiazo 1 - 2 " -y 1 ) thiométhyl7-2-pénem-3-carboxy1ique, acide (5R) 6-/λ-hydroxyéthyl7-2-/ï",2",3"-triazol-5"-yl)thiométhyl7-2-pénem- 3-carboxylique, acide (5R)-6-/l’-hydroxyéthy^-^-ipyrazinyl) thiométhyl-2-pénem-3-carboxylique.
En opérant comme décrit précédemment mais en réduisant le méthy1-6-/ï'-hydroxyéthyl7-3-pénici1linate suivant une méthode largement connue, on a obtenu les dérivés 6-éthyle correspondants.
? '*m a
Claims (14)
1. Composé ayant la formule générale (1) suivante Wn Rit t CHpZ \ ^ I U) cr ^ coor ” " dans laquelle n est 0 ou 1, R"" représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe 2,2,2 trichloroéthyle, benzyle, £-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, phényle, acétonyle, £-nitrophényle ou benzhydryle, ou un résidu connu pour subir une activation métabolique in vivo et ayant des propriétés pharmacocin tiques favorables, Z représente un atome d’hydrogène ou d'halogène un groupe hydroxy, amino, carbamoyloxy, mercapto ou pyridinium, ou un groupe de formule OR', OCOR', NHCOR' et SR”, dans lesquelles R' et R” représentent chacun un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un anneau hétérocyclique, chacun d’eux pouvant être substitué ou non substitué, R”' représesmte un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalkyle ou hydroxy-alkyle, la fonction alcoolique du groupe hydroxyalkyle étant libre ou protégée.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le résidu connu pour subir une activation métabolique in vivo et ayar , v des propriétés pharmacocinétiques favorables est un groupe acétoxy ' méthyle, pivaloyloxyméthyle, phtalidyle ou un groupe ayant l’une d deux formules suivantes : -CH - OCOOC„H_ ou -CH-NHCOR'”' ’ | 2 0 2 CH 3 - 4b - carbone ou cycloalkyle ou aryie»
3. Composé selon l’une quelconque des revendications 1, 2 dans lequel l’anneau hétérocyclique est choisi parmi les groupes suivants : 5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yle, l-méthyl-tétrazol-5-yle, l,2,3-triazol-5-yle ou pyrazinyle.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que R"' est choisi parmi les groupes suivants : méthyle, éthyle, méthoxy, l~hydroxyéthyle, l-(p-nitrobenzyloxycar-bonyloxy)-éthyle, l-(diméthyl-t-butyl-silyloxy)-éthyl-é«
5. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que R"’ est 1-hydroxyéthyle.
6. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé ayant la formule générale (2) ; 0 R”r U ---|^SNC (2) ^-N_COOR dans laquelle R représente un groupe alkyle, R"' est tel que défin plus haut, avec un dérivé acétylénique de formule X'C =* CY dans laquelle X’ est un groupe de formule CH^Z' où Z' est un atome d'halogène ou d'hydrogène, un groupe hydroxy, amino, carbamoyloxy ou un groupe de formule OR', OCOR', NHCOR' et Y représente un atom d'hydrogène, un groupe alkyHe inférieur, cyano ou un groupe de formule COOR ou CH^Z' où R est un groupe alkyle inférieur et Z' à la signification donnée ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale (3) : - 47 - Ο RV J«L ^x» y /s\x I | (3) Y fcf COOR dans laquelle R, R” ', X» et Y ont la signification donnée ci-dessi que l’on soumet à isomérisation dans des conditions de base, pour _ obtenir un composé de formule générale (4) : 0 Il -, R"\_ I , Il (4) —“γΛ,^ϊ COOR dans laquelle R, R.”’, X* et Y sont tels que définis ci-dessus, dans laquelle X' peut être, quand il est différent, converti par i réaction de substitution en X qui représente un groupe de formule CH2Z dans laquelle Z a la signification donnée plus haut, après quoi : a) on réduit, on soumet à ozonisation et à hydrolyse le composé d< formule générale (4) pour obtenir un composé de formule général (14) : V R’" ο V L_L (WJ cr dans laquelle R’” et X sont tels que définis ci-dessus, que l’on : réagir avec un ester approprié de l’acide glyxyloique de formule - 48 - pour obtenir un composé de formule générale (15) ; ytt , V?-γ° (15) COOR»»» dans laquelle X, R'»» et R'»»* sont tels que définis ci-dessus, qu l'on convertit en un chlorodérivé de formule générale (16) : vrY ,» COOR'»'» dans laquelle X, R’” et R»" sont tels que définis ci-dessus, qu l'on transforme en phosphorane de formule générale (11) : R" ' o Y· v-rY ,u, J-N 0 0 x ^j=PPh3 COQR"" dans laquelle X, R'»' et R’"» sont tels que définis ci-dessus, et Ph représente le phényle que l'on soumet à cyclisation pour obtenir un composé de formule générale (1) selon la revendication 1, ou -v b) on soumet sélectivement à ozonisation le composé de formule générale (4) tel que défini ci-dessus pour obtenir un composé de formule générale (5) : - 49 - (°)n II R" * 11 \_ I <5> o>~NNrok * COOR y dans laquelle n = 1 et X, Y, R, R”* sont tels que définis ci-des-sus, que l'on réduit pour obtenir un composé de formule générale (5) dans laquelle n=0, que l'on soumet à hydrolyse pour parvenir à - un composé de formule générale (6) i (°)n ... » n \_/v 1. c6) dans laquelle X, Y, R"» sont tels que définis ci-dessus et n=0, q\ l'on fait réagir avec un ester approprié de l'acide glyoxylique d< formule CHOCOOR”", dans laquelle R"" est tel que défini plus1 haut pour obtenir un composé de formule générale (7> : tf’n R" · !i J- N—f’Y COOR"" dans laquelle X, Y, R’" et R'"’ sont tels que définis plus haut et /ς n . O, que 1·οη convertit en un chlorodérivé de formule générale (8) : (°>n rt y i Γ X «) -H\_C1 Y I ... - 50 - dans laquelle X, X, R'" et R"" sont tels définis Plus haut et n - 0, que l'on transforme en phosphorane de formule générale (9) : Y r«m S- Λ y-r Y ... 0 ^ '>vpsPPh3 COOR"" : dans laquelle R"·, R"", X, Y sont tels que définis plus haut, Ph représente le phényle et n “ 3110 l'on soumet a ozonisatic pour parvenir à un composé de formule générale (11) : R \ Ν'* [ J (11) I-— N 0 ^ 'V|=:PPh3 COOR11 n que l'on soumet à cyclisation pour obtenir un composé de formul générale (1) selon la revendication 1, ou c) çtn soumet sélectivement à ozonisation le composé de formule générale (4) tel que défini plus haut pour obtenir un composé * de formule générale (5) : (0) II E\__ Γ T «) COOR dans laquelle n * 1 et X, Y, R, R"' sont tels que définis plus haut, que l'on soumet à hydrolyse pour obtenir un composé de - 51 - Γ R%_ f (6) o^-kH ^ w 7 dans laquelle X, Y, R"' sont tels que définis ci-dessus et η » 1, que l'on fait réagir avec un ester approprié de l'acide glycoxyli- que de formule CHOCOOR"", dans laquelle R"" est tel que défini plu ; haut, pour parvenir à un composé de formule générale (7) : (O) j n R\_ύ* I II (7) oJ-N\i)H^Y COOR"" dans laquelle X, Y, R'" et R"" sont tels que définis plus haut et n » 1, que l’on convertit en chlorodérivé de formule générale (8) (0) lln n I J "γιχί COOR'"' dans laquelle X, Y, R"» et R"" sont tels que définis plus haut et n » 0, que l'on transforme en phosphorane de formule générale (9) W (0)n II R\ JL ^ X \ >* v - | (9) γ COOR"" dans laquelle R"*, R"", X et Y sont tels que définis plus haut, - sa - un composé de formule générale (9) dans laquelle n * 0, que l'on soumet à ozonisation pour obtenir un composé de formule générale (11) : R\ >sy 0 (11) çy VPb3 COOR”" i que l'on soumet à cyclisation pour parvenir à un composé de formule générale (1) selon la revendication la
7. Composés selon la revendication 1 qui sont les suivants ; acide (5R)-2-acétoxyméthyl-2-pénem-3-carboxylique, acide (5R)-2-acétoxyméthyl-6-éthyl-2-pénem-3-carboxylique, acide (5R)-2-acétoxyméthyl-6-(l»-hydroxyéthyl)-2-pénem-3-carboxylique, acide ( 5R )-2-/ (Tl '-méthyl-l '-H-tétrazol-5 '-yle)-thiométhyl7-2-pénem-3-carboxylique, acide (5R)-2-/l'-méthyl-l'-H-tétrazol-5·-yle)-thiométhyl7-6-éthyl-2-pénem-3-carboxylique, acide (5R)-6-/I'-hydroxyéthyl7-2 -/ fl "-méthyl-lM-H-tétrazol-5'f-yle)-thiométhyl7-2-pénem-3-carboxylique, acide (5R)-2-/T5'-méthyl-l',3',4’-thiadiazol-2'-yle)-thiométhyl7-2-pénem-3-carboxylique, acide (5R)-2-/T5'-méthyl-l',3*,4'-thiadiazol-2'-yle)-thiométhyl7-ς f 6-éthyl-2-pénem-3-carboxylique, acide (5R)-6-/I'-hydroxyéthyl7-2~/r5"-méthyl-l"i 3”, 4»’- thiadiazol-2"-yle)-thiométhyl7-2-pénem-3-carboxylique, acide (5R)-2-/I',2·,3'-triazol-5 *-yle)-thiométhyl7-2-pénem-3-carboxylique, - ί>3 - pénem-3-carboxylique, acide (5R)-6-/ï’-hydroxyéthyl7-2-/l",2",3»-triazol-5”-yle)-thiomé thyl7-2-pénem-3-carboxy1ique, acide ( 5R ) -6-/Ï1 -hydroxyéthyl7-2-/rpyraziny])-thiométhyl7-2-* pénem-3-carboxylique, acide (5R)-2-(pyrazinyl)-thiométhyl-2-pénem-3-carboxylique, acide ( 5R) -2-/rpyrazinyl ) -thiométhyl7-6-éthyl-2-pénem**3~ «» mm carboxylique.
; 8) Composé caractérisé en ce qu’il est obtenu par le procède de la revendication 6.
9. Composé ayant la formule générale ; (0>n H h Rv Ssv"x Γ I (9) /“NN=PPh3Y COOR”H dans laquelle Ph représente le phényle, R'” et Rn” sont tels que définis dans la revendication 1, X est un groupe de formule générale CH^Z laquelle Z est tel que défini dans la revendi cation 1, Y est choisi entre un atome d’hydrogène, un groupe alky: ayant de 1 à 5 atomes de carbone, CN, COOR dans laquelle R est tei que défini dans la revendication 6, ou CH^Z dans laquelle Z est tel que défini dans la revendication 1, et dans laquelle n est 1 ^ ou O. 'j*
' ^ 10) Composé ayant la formule générale : îr· - R" ’ v ^ ς. v- Γ (14) Λ——— N ' c \H v - 54 - dans laquelle X et H"' sont tels que définis dans la revendication 9.
11. Composé ayant la formule générale : (°) H II < R\ ν5ν^ ? | (6) OS^ 1,1 \H - dans laquelle R,M , X et Y sont tels que définis dans la revendi cation 9 et dans laquelle n est 1 ou 0«
12. Composé ayant la formule générale : 0 R\ Yi X COOR dans laquelle R”R, X et Y sont tels que définis dans la revendication 9.
13. Composé ayant la formule générale : R- HX II \_x )—1 H COOR \e' v * dans laquelle R"», R, X et Y sont tels que définis dans la reven dication 9.
14. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu’elle est constituée au moins partiellement par un au moins des composés - 55 - de la revendication 1 ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en mélange avec un porteur ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. L -N
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