CH655729A5 - Derivate von morpholinyldaunorubicin und morpholinyldoxorubicin und analoga hievon. - Google Patents
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Description
30 Die vorliegende Erfindung wurde im Laufe von Arbeiten am National Cancer Institute Grant Nr. CA 25711 und CA 32250 des Department of Health and Human Services der U.S.A. gemacht.
Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der Anthracyclinche-35 mie. Sie betrifft die Anthracycline analoge der Formel II von Doxorubicin und Daunorubicin, die als Antitumormittel wertvoll sind.
Das in der US-PS 3 590 029 (F. Arcamone et al.) beschriebene und beanspruchte Doxorubicin (Adriamycin) ist viel-40 leicht das nützlichste derzeit verwendete neue Antikrebsmit-tel. Es ist (zusammen mit Daunorubicin) ein Hauptmittel bei der Behandlung einer ungewöhnlich grossen Zahl von festen Tumoren und Leukämie. Bedauerlicherweise reagieren viele Patienten mit diesen Tumoren nicht darauf und im wesent-45 liehen Patienten nicht mit einigen ernsten Tumorarten (Co-lonkrebs, Melanome). Weiterhin ruft bei einigen Patienten eine ununterbrochene Behandlung einen irreversiblen Herzschaden hervor, der bei Fortsetzen der Behandlung fatal sein kann. Somit besteht ein grosser Bedarf an Analoga, die eine so bessere Reaktionsrate, ein breiteres Reaktionsspektrum oder eine verminderte Cardiotoxizität liefern. Wirksamere und weniger toxische Mittel werden weitverbreitet gesucht und sind das Hauptziel der vorliegenden Erfindung. Die aktivsten neuen Analoga sind, bei Beurteilung an Hand von Screening-55 ergebnissen in einem weitverbreitet angewandten Test gegen Mäuseleukämie p388 in einem 3-Dosis-Behandlungsschema (q4d 5,9,13), zwei lipophile Derivate (AD32 und N,N-Di-benzyldaunorubicin), die signifikant höhere Dosen erforderten und die mit DNS in vitro in keine Wechselwirkung traten, 60 obwohl angenommen wird, dass DNS ein primäres biologisches Target für die Anthracylinreihe ist. Die meisten N-Al-kylderivate waren bei der Antitumormaskierung gegen Mäuseleukämie P388 aktiv, unterschieden sich aber nicht signifikant von Doxorubicin oder Daunorubicin. Einige wenige 6S derartiger Derivate waren inaktiv.
Vieles der Geschichte und des Standes der Technik von Doxorubicin und seiner Anthracyclinanaloga findet man im Artikel «Adriamycin» von David W. Henry, ACS Sympo-
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sium Sériés, Nr. 30, Cancer Chemotherapy, American Chemical Society, S. 15-57 (1976), und im Buch «Doxorubicin» von Federico Arcamone, Academic Press, 1981. AD32 ist in der US-PS 4 035 566 (datiert 1977 07 12) geoffenbart.
5-Iminodaunorubicin ist in der US-PS 4 109 076 (erteilt 1978 08 22 für David W. Henry und George L. Tong und an die Inhaberin vorliegender PS übertragen) gezeigt. Das Doxo-rubicinäquivalent ist in «Synthesis and Preliminary Antitu-mor Evaluation of 5-Iminodoxorubicin», J. Médicinal Chem. 24,669 (1981) von Edward M. Acton und George L. Tong gezeigt. 5-Iminodaunorubicin behielt seine Aktivität mit verminderten Nebenwirkungen bei, während 5-Iminodoxorubi-cin eine erhöhte Aktivität zeigte, aber höhere Dosierungen erforderte.
3'-Deamino-3'-(4-morpholinyl)-daunorabicin, in der US-PS 4 301 277 (erteilt 19811117 für Edward M. Acton und Carol W. Mosher und an die Inhaberin vorliegender PS übertragen) geoffenbart, war in 1 /40 der Dosis von Doxorubicin aktiv, ergab aber einen im wesentlichen identischen T/ C-Wert(166% gegenüber 160% gegen P388). Diese Verbindung und ihre Herstellung sowie Eigenschaften sind auch in «Enhanced Antitumor Properties of 3'-(4-Morpholinyl) and 3'-(4-Methoxy -1- piperidinyl) Derivatives of 3'-(4-Morpholi-nyl) and 3'-(4-Methoxy -1- piperidinyl) Derivatives of 3'-De-aminodaunorubicin», J. Médicinal Chem. 25, S. 18-24 (1982), von Carol W. Mosher, Helen Y. Wu, Allan N. Fuji-wara und Edward M. Acton geoffenbart.
Ein allgemeines reduzierendes Alkylierungsverfahren zum Herstellen von neuen halbsynthetischen Anthracyclinderiva-ten ist in «Adriamycin Analogs. 3. Synthesis of N-Alkylated Anthracyclines With Enhanced Efficacy and Reduced Car-diotoxicity», J. Médicinal Chem. 22, S. 912-918 (1979) von G.L. Tong, H.Y. Wu, T.H. Smith und D.W. Henry beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten Verbindungen der Formel
(I)
30
35
(II)
worin R die Bedeutung CO-CH3 oder CHOH-CH3 im Falle der Daunorubicinderivate oder CO-CH2OH oder CHOH-20 CH2OH im Falle der Doxorubicinderivate hat; X O oder NH darstellt; und A entweder eine Cyanogruppe (CN) oder Wasserstoffbedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn X die Bedeutung O hat, A eine Cyanogruppe sein muss. Insbesondere wenn A Wasserstoff ist, können diese Verbindungen auch als 25 Säureadditionssalze existieren.
Die Verbindungen werden allgemein als Morpholinylderi-vate oder Analoga von Morpholinylderivaten von Materialien des Daunorubicin- und Doxorubicintyps klassifiziert.
In der Definition von R ist Q 3-Alkyl beispielsweise -CH2CH3; und endständiges C^-Hydroxyalkyl beispielsweise CH2-OH oder-CH2-CH2-OH. Die organischen Säureester oder Diester mit 2-7 C-Atomen von -CO-CH2OH, -CHOH-CH2OH und -CHOH-CH3, welche von der Definition von R umfasst werden, sind beispielsweise Acetat-(OAc), Propionat-(-OPr), Benzoat-(OBz) und Glycolat (-OGl)-Ester, wie -CO-CH2-OAc, -CO-CH2-OBz, -COCH2-OPr, -CO-CH2-OGl, -CH(OAc}-CH2OAc, -CH(OBz)-CH2-OBz, -CH(OAc)CH3 oder -CH(OBz)CH3. Die C, 6-Alkyl- oder Aryläthersubstituenten einer oder mehrerer Hydroxylgruppen von -CO-CH2OH, -CHOH-CH3 und -CHOH-CH2OH sind z.B. -CH(OCH3)-CH3, -C0-CH20-CH3, -CO-CH20-C2H5 oder-CO-CH20-C6H5. Das 13-Ketiminderivat von -CO-CH3 oder -CO-CH2OH ist z.B. -C(NOH)-CH3, -C(NNHBz)CH3, -C(NOCH3)-CH3, -C(NOH)-CH2OH, -C(NOCH3)-CH2OH oder -C(NNHBz)-CH2OH.
Durch den im Anspruchsteil vorhandenen Disclaimer werden vorbekannte Verbindungen ausgeschlossen. Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen gemäss den in den Patentansprüchen 18-22 definierten Verfahren hergestellt.
Eine Herstellung der Verbindungen der Formel (II) erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man das bekannte Daunorubicin und Doxorubicin und Analoga hievon der Formel
OH
40
45
55
60
Die Symbole besitzen die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung. Wenn R CO-CH3 oder CHOH-CH3 ist sind es Daunorubicinderivate und wenn R COCH2OH oder 6S CHOH-CH2OH ist sind es Doxorubicinderivate.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die neuen Daunorubicin- und Doxorubicinderivate der Formel
- OH
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6
worin R, R', R", X und Y die obige Bedeutung haben, in einem gemischten wässerigen polaren organischen Medium mit einer Verbindung der Formel
CH, - CHO
./
X
CH2 - CHO
worin Z Sauerstoff, Schwefel, -CH2- oder -C H- bedeutet
I
OR'"
und R"' die obige Bedeutung hat, in Anwesenheit eines Cyanoborhydridsalzes, wie eines Alkalimetallcyanoborhydrids, umsetzt und die gewünschten Verbindungen isoliert und reinigt.
In einer Alternative dieses Verfahrens kann anstelle der Verbindung der Formel
CH, - CHO
CH2 - CHO
auch ein geeigneter Vorläufer davon eingesetzt werden.
Diese Verbindungen sind mit den etablierten Antikrebs-heilmitteln Daunorubicin und Doxorubicin (Adriamycin) verwandt, werden im allgemeinen aus diesen durch chemische Synthese- und Derivatbildungsmethoden hergestellt und sind gegen Krebs aktiv. Sie scheinen zwei vorteilhafte und angestrebte Eigenschaften in sich zu vereinigen, nämlich hohe An-titumorwirksamkeit und niedrige Dosiserfordernisse. Somit bieten sie den Vorteil einer hohen Wirksamkeit mit verminderten dosisbezogenen Nebenwirkungen, wie Cardiotoxizität, im Vergleich mit den bisher offenbarten Materialien.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen gemäss Anspruch 11, die diese neuen Derivate enthalten, die beispielsweise zum Behandeln von Krebs bei Säugern, indem derartige Zubereitungen einem Säuger bei Bedarf einer derartigen Behandlung verabreicht werden, geeignet sind.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die Morpholinylderivate von Iminodaunorubicin und Iminodo-xorubicin und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sowie die Cyanomorpholinylderivate von Daunorubicin, Doxorubicin, Iminodaunorubicin und Iminodoxorubicin, welche in der nachstehenden Tabelle I aufgezählt sind.
Tabelle I
Verbindungen der Erfindung X A R Verbindungsname
NH H CO-CH3 3'-Deamino-3'-(4"-morpholi-
nyl)-5- iminodaunorubicin und pharmazeutisch annehmbare Salze hievon
NH H CHOH-CH3 3'-Deamino-3'- (4"-morpholi-
nyl)-13- dihydro -5- iminodaunorubicin und pharmazeutisch annehmbare Salze hievon NH H CO-CH2OH 3'-Deamino-3'- (4"-morpholi-
nyl)-5- iminodoxorubicin und pharmazeutisch annehmbare Salze hievon
NH H CHOH-CH2OH 3'-Deamino-3C4"-morpholinyl)-
13- dihydro -5- iminodoxorubicin und pharmazeutisch annehmbare Salze hievon
Verbindungen der Erfindung X A R Verbindungsname
O CN CO-CH3 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-ni
5 pholinyl)-daunorubicin
O CN CHOH-CH3 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-n]
pholinyl) -13- dihydrodauno-rubicin
O CN CO-CH2OH 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-n] 10 pholinyl)-doxorubicin
O CN CHOH-CH2OH 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-m pholinyl) -13- dihydrodoxo-rubicin
NH CN CO-CH3 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-ni
15 pholinyl) -5- iminodauno rubicin
NH CN CHOH-CH3 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-ir pholinyl) -13- dihydro -5- iminodaunorubicin 20 NH CN CO-CH2OH 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-ir pholinyl) -5- iminodoxorubicin NH CN CHOH-CH2OH 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-ir pholinyl) -13- dihydro -5- iminodoxorubicin
25
Fünf dieser Materialien werden wegen ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit als Antitumormittel bevorzugt, nämlich: 3'-Deamino-3'- (3"-cyano-4"-morpholinyl)- doxorubicin, 3'-De 30 amino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-13-dihydrodoxorubicin 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-daunorubicin, 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-13-dihydrodauno rubicin und 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl) -5- iminodoxorubicin.
35 Das erste dieser fünf Materialien ist das bevorzugteste.
Die ersten vier Verbindungen der Erfindung, die in Tabelle I angegeben sind, können die in Tabelle I gezeigten freien Basen oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Basen sein. Die Säureadditionssalze bieten den Vorteil, 40 dass sie in Wasser und wässerigen gemischten Lösungsmitteln, wie Wasser-Alkanolen oder Wasser-Alkandiolen, löslict sind. Beispiele dieser gemischten Lösungsmittel sind Wasser-Propylenglykol, Wasser-Äthanol, Wasser-Äthylenglykol, Kochsalzlösung, verschiedene andere wässerige injizierbare 45 Medien und dgl. Die freien Basen sind in weniger polaren organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Methylenchlorid, Chloroform-Methanol-Lösungsmittelgemischen und dgl löslich. Sie können auch als Suspensionen verwendet werden.
Die Salze sind die Säureadditionsprodukte der freien Baso sen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure. Eine «pharmazeutisch annehmbare» Säure ist eine solche, die nich toxisch ist und allgemein in pharmazeutischen Produkten ver wendet wird. Beispiele dieser Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure une ss Phosphorsäure, und organische Säuren, wie die Carbonsäuren, z.B. Essig-, Glykol-, Malein, Äpfel-, Hydroxymalein-, Wein-, Citronen- und Salicylsäure, und die Organosulfonsäu ren, z.B. Methansulfon- und p-Toluolsulfonsäure. Mischungen von zwei oder mehr Säuren können verwendet werden so «o wie Mischungen einer oder mehrerer freier Basen plus einem oder mehreren Säureadditionssalzen. Aus Gründen der Einfachheit und leichten Löslichkeit werden Additionssalze der Salz- und Bromwasserstoffsäure bevorzugt.
Wie oben angegeben, können diese Verbindungen auch 65 als Derivate vorhanden sein. Diese Derivate werden gebildet, um die Löslichkeit der Verbindungen zu erhöhen oder um an dere physikalische Eigenschaften der Verbindungen zu variieren.
Im folgenden wird die Herstellung einiger bevorzugter Verbindungen der Erfindung beschrieben.
Diese Verbindungen können gemäss folgendem allgemeinen Schema erhalten werden:
Zuerst veranlasst man kommerziell verfügbares Daunorubicin oder Doxorubicin (als Säureadditionssalz) zum Reagieren mit 2,2'- Oxydiacetaldehyd O = CH C H = O
I 1
ch2-o-ch2
unter reduzierenden Alkylierungsbedingungen. Diese Alk-ylierung ergibt ein gemischtes Produkt, das vier Hauptbestandteile enthält. Im Falle von Daunorubicin sind dies: 3'- Deamino- 3'- (4"-morpholinyl)- daunorubicin, 3'- Deamino- 3'- (4"-morpholinyl) -13- dihydrodaunorubicin, 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-daunorubicinund 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-13-dihydrodauno-rubicin.
Im Falle von Doxorubicin enthält das Reaktionsprodukt: 3'-Deamino-3'- (4"- morpholinyl)-doxorubicin, 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl) -13- dihydrodoxorubicin, 3'-Deamino-3'-(3"- cyano-4"-morpholinyl)- doxorubicin und 3'-Deamino-3'-(3"- cyano-4"-morpholinyl) -13- dihydrodoxorubicin.
2,2'-Oxydiacetaldehyd kann durch Säurehydrolyse von 2,2'-Oxydiacetaldehyd- bis-(diäthylacetal) der Formel
(Ät-0)2-CH C H-(0-Ät)2
I I
ch2-o-ch2
gemäss dem Verfahren von Field et al., BE-PS 655 436, oder durch Spaltung von 1,4-Anhydroerythrit der Formel
HO-CH CH-OH
I I
ch2-o-ch2
gemäss dem Verfahren von Barry et al., Carbohydrate Research, 7,299 (1968), und Greenberg et al., Carbohydrate Research, 35,195 (1974), gebildet werden.
Die reduktive Alkylierung kann unter Verwendung eines Überschusses des Dialdehyds in einem gemischten wässerigen polaren organischen Medium, wie Wasser-Acetonitril, im allgemeinen bei einem pH-Wert von etwa 7 in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, wie eines Alkalimetallcyanoborhydrids, z.B. Natrium- oder Kaliumcyanoborhydrid, durchgeführt werden. Dies ist eine relativ leichte Reaktion, die üblicherweise in 1 h oder weniger bei Zimmertemperatur beendet werden kann. Die reduktive Alkylierung wird in den Beispielen erläutert und ist auch in der vorher genannten US-PS 4 301 277 und in J. Médicinal Chem. 25, S. 18-24 (1982), gezeigt.
Das Aufarbeiten des gemischten Reaktionsproduktes kann gemäss jedem Verfahren erfolgen, das die gewünschte Isolierung und Abtrennung bewirkt. Säureextraktion des Reaktionsproduktes ist wirksam, um die säureextrahierbaren nichtcyano-substituierten Materialien von den säureunlöslichen cyanosubstituierten Materialien abzutrennen. Die resultierenden Paare an Materialien können dann durch verschiedene chromatographische Methoden, wie präparative Schichtchromatographie, Säulenchromatographie oder präparative Hochleistungs-Flüssigchromatographie, in die einzelnen Verbindungen getrennt werden.
Die 5-IminoVerbindungen können leicht und direkt aus den isolierten 5-Oxoverbindungen unter Anwendung des im oberwähnten Artikel aus J. Médicinal Chem. 24, S. 669 (1981), geoffenbarten Verfahrens hergestellt werden. Bei diesem Verfahren werden die 5-Oxomaterialien mit einem Über-
7 655 729
schuss an alkoholischem Ammoniak bei niedrigen bis mässi-gen Temperaturen, wie von —25 °C bis +25 °C, während 1/2 bis etwa 100 h in Berührung gebracht. Im Falle von 3'-Deami-no-3'- (4"-morpholinyl)- doxorubicin und 3'-Deamino-3'-5 (3"-cyano-4"-morpholinyl)- doxorubicin ist es notwendig, die Hydroxygruppe am 14-Kohlenstoffatom vor der Behandlung mit Ammoniak zu schützen. Es kann jede milde säurelabile Schutzgruppe verwendet werden. Wegen ihrer weitverbreiteten Anwendung in der pharmazeutischen Chemie ist die io Methoxytritylgruppe eine bevorzugte Schutzgruppe. Die Tri-tylfunktionalität kann eingeführt werden, indem 3'-Deami-no-3'- (4"morpholinyl)- doxorubicin oder 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)- doxorubicin mit überschüssigem p-Anisylchlordiphenylmethan bei Raumtemperatur oder dgl. 15 behandelt wird. Nach Beendigung der Reaktion mit Ammoniak kann die 14-Hydroxylgruppe durch Berührung mit Säure, wie Essigsäure oder kalter wässeriger Trifhioressig-säure regeneriert werden. Aus den in der oberwähnten, in Tabelle I angeführten 12 primären erfindungsgemässen Verbin-20 düngen können die weiteren, durch die Formel II umschriebenen Verbindungen durch eine oder mehrere der folgenden Modifikationen der primären Verbindungen erhalten werden.
a. Eine oder mehrere der in R vorhandenen Hydroxylgruppen können als Ester von organischen Säuren mit 2 bis 7 25 C-Atomen, einschliesslich Alkansäuren, Oxyalkansäuren, Hydroxyalkansäuren und Benzoesäure, vorhanden sein.
Diese Modifikation kann zu Gruppen R führen, wie in Tabelle II gezeigt.
Tabelle II Säure
Essigsäure
35
Propionsäure
Glykolsäure
45
Benzoesäure
50
komplexere Säuren, wie HOOC-CH(OC2H5)2
Ester R
-co-ch2-o-coch3
-ch(ococh3)-ch2-
o-coch3
-ch(ococh3)-ch2oh -ch(ococh3)-ch3
-co-ch2-o-coc2h5
-ch(ococ2h5)-ch2-
o-coc2h5
-ch(ococ2h5)-ch3
-co-ch2-o-coch2oh
-ch(ococh2oh)-ch2-
ococh2oh
-ch(ococh2oh)-ch3
-co-ch2-o-coc6h5
-ch(ococ6h5)-
ch2-ococ6h5
-ch(ococ6h5)-ch3
-c0-ch2-0-c0ch(0c2h5)2
etc.
Derartige Doxorubicinester (Arcamone et al., J. Medici-55 nal Chem. 17,335 (1974); Maral et al., BE-PS 848 219 (1977 05 10) ) können durch das oben beschriebene reduktive Alky-lierungsverfahren leicht in die entsprechenden Esterderivate der Verbindungen dieser Erfindung überführt werden.
b. Eine oder mehrere der in R vorhandenen Hydroxyl-6o gruppen können als Äther, insbesondere als Alkyläther mit 1 bis 6 C-Atomen oder Aryläther mit 6 oder 7 C-Atomen vorhanden sein. Repräsentative «Äther» R-Einheiten sind in Tabelle III gezeigt.
es Tabelle III Methyläther
Äther R
-CO-CH2-OCH3 -CH(OH)-CH2-OCH3
655 729
Fortsetzung Tabelle 3
Äthyläther
Butyläther Phenyläther
Äther R
-co-ch2-oc,h5 -ch(oh)-ch2-ogh5
-co-ch2oc4h9 -co-ch2-o-c6h5
-ch(oh)-ch2-oc6h5
Derartige 14-Äther von Doxorubicin wurden bereits beschrieben (Masi et al., Il Farmaco, Ed. Sei., 34,907 (1979) ) und können als Ausgangsmaterialien bei der reduktiven Alkylierung der vorliegenden Erfindung Anwendung finden.
c. Die Substituenten am 4'-Kohlenstoffatom im «Zucker»-Ring können modifiziert werden. Die 4'-0-Methylderivate (in der Zuckereinheit) von Doxorubicin und Daunorubicin werden leicht erhalten (Cassinelli, J. Médicinal Chem. 22,121 (1979) ) und in Verbindungen dieser Erfindung überführt. Andere bekannte strukturelle Änderungen in Stellung 4' der Zuckereinheit sind die 4'-Deoxy-(kein OH) und 4'-Epi (OH)-
derivate von Doxorubicin und Daunorubicin (Suarato et al., Carbohydrate Res. 98, c.l. (1981) ), welche vielversprechende pharmazeutische Eigenschaften zeigen. Diese Verbindungen werden durch das reduktive Alkylierungsverfahren in die ent-5 sprechenden Verbindungen der Erfindung leicht überführt.
d. Die 4-Demethoxyanaloga von Doxorubicin und Daunorubicin (kein CH30 im A-Ring des Aglykons) werden leicht erhalten (Arcamone et al., Cancer Test Rpts., 60,829 (1976); Arcamone et al., DE-PS 2 652 391 (1977 05 26) ) und io in Verbindungen dieser Erfindungen überführt.
O
II
e. Carbonylgruppen (-C-) in den R-Einheiten von Daunorubicin und Doxorubicin können leicht gemäss üblichen
15 Methoden zum Überführen von Ketonen in Oxime, Hydrazo-
n-
II
ne und andere Ketimine in (-C-) überführt werden. In Tabel-
2Q le IV sind repräsentative R Einheiten von Ketiminen angegeben.
Tabelle IV
Ketimin R
-C(NOH)-CH2OH -C(NOH)-CH3
-C(NOCH3)-CH3 -C(NNHCOC6H5)-CH,OH
-C(NNHCONH2)CH2OH) -C(NNHCONH,)-CH3
-C(NOCH3)-CH,OH -C(NNHCOC6H5)-CH3 und dgl.
Diese 13-Ketimin-R-Materialien können durch das oben beschriebene reduktive Alkylierungsverfahren leicht in Verbindungen dieser Erfindung überführt werden.
f. Die R-Einheit kann vereinfacht werden, um die Carbonyl-gruppe zu entfernen und einfache Hydroxyl-R-Einheiten zu ergeben, wie in Tabelle V gezeigt.
Tabelle V
-OH
Vereinfachte R
-ch2oh
-c2h4oh
Diese Daunorubicin- und Doxorubicinmaterialien sind in Penco et al., DE-PS 2 757 057 (1978 07 07) und Penco et al., J. Antibiotics, 30,764 (1977) ) gezeigt und werden durch reduktive Alkylierung in Verbindungen dieser Erfindung überführt.
g. 2-Cyanopiperidin (Z = CH2) und 2-Cyano -4- metho-xypiperidin Z = CHOCH3 (Formel II). Die Piperidinderivate von Daunorubicin und Doxorubicin sind in US-PSen beschrieben !
! _ N
N
US-PS 4 202 967(19800513)
OCH 3
US-PS 4 314 054 (1982 02 02)
Die entsprechenden 2-Cyano -1- piperidinylderivate können durch Überführen der obigen Verbindungen mit m-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethanlösung in die N-Oxi-de und Umlagerung der N-Oxide mit Trifluoracetanhydrid in Anwesenheit von Cyanidion (Polonovski-Potier-Husson) synthetisiert werden.
1 «©
—> 0
©
-CN
Z = -CHi- oder CHOCH3
3o Wenn das reduktive Alkylierungsverfahren dieser Erfindung an Daunorubicin ausgeführt wird, mit der Ausnahme, dass 2,2'-Thiobisacetaldehyd (O=CHCH2SCH2CH=O; Carbohydrate Res. HO, 195 (1982) ) anstelle von 2,2'-Oxybisace-taldehyd verwendet wird, und der pH-Wert schwach sauer ist 35 (pH 6 anstelle von 7,2), wird das Thiomorpholinderivat (A = H) (Formel I) von Daunorubicin erhalten. Dieses Produkt ist gegen Mäuseleukämie P388 (T/C = 169%) so aktiv wie Doxorubicin (T/C = 160%), obwohl eine höhere Dosis erforderlich ist (50 mg/kg anstelle von 8 mg/kg). Ähnlich wird das 40 Thiomorpholinderivat von Doxorubicin gebildet, wenn bei dieser Reaktion Doxorubicin verwendet wird.
Die neutrale Produktfraktion von diesen Reaktionen, die nach Extraktion mit wässeriger Säure zur Entfernung des Thiomorpholinderivats als wasserlösliches Säuresalz in der 45 organischen Schicht verbleibt, enthält die entsprechenden 3-Cyano -1- thio -4- morpholinylderivate (A = CN) von Daunorubicin und Doxorubicin.
Alle oben angeführten Offenbarungen von Methoden der Derivatbildung sind hier für Bezugszwecke angegeben, so Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
Herstellung, Isolierung und Identifizierung von 3'-Deami-55 no-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-daunorubicin
A. Gemäss dem Verfahren zum Herstellen von 3'-Deami-no-3'-morpholinodaunorubicin-hydrobromid, gezeigt in Mosher et al., J. Médicinal Chem. 25, S. 18-24 (1982) ),
wurde ein rohes Reaktionsprodukt enthaltend 3'-Deamino-3'-60 (4"-morpholinyl)-daunorubicin, 3'-Deamino-3'- (4"-morpho-linyl) -13- dihydrodaunorubicin, 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinylj-daunorubicin und 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl) -13- dihydrodaunorubicin hergestellt. (Dieser Artikel ist für Bezugszwecke genannt.) Das Rohmaterial 65 wurde mit CHC13 extrahiert, wie dort angegeben, um die vier primären Produkte in die CHC13-Phase zu entfernen. Erschöpfende Extraktion der CHC13-Phase mit 0,0In HCl entfernte die beiden basischen Morpholinprodukte, wie im Be
9
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zugsartikel beschrieben. Das neutrale produktreiche CHC13 wurde mit NaHC03-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Proben wurden in 4:1 CHC13.CH30H gelöst und auf eine Waters Radial-Pak C-18-HPLC-Säule aufgebracht und mit 2 ml/min eines 65:35 0,05M pH4 Citratpuffer: CH3CN-Eluierungsmittels eluiert. Ein Material (gewöhnlich 19 bis 24% der Gesamtmasse) eluierte bei 6,1-6,8 min, während ein anderes Material (gewöhnlich 26 bis 27%) bei 11,9 min eluierte. Der Nachweis erfolgte durch UV bei 254 nm. Wie sich zeigte, war das 6,1-6,8 min-Material 3'-Deamino-3' -(3"-cyano-4"-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicinunddas 11,9 min-Material 3'-Deamino-3'- (3"-cyano-4"-morpho-linyl)-daunorubicin.
B. In grösserem Massstab wurden 5,41 g festes Nebenprodukt in 500 ml 9:1 CHC13-CH30H gelöst. Diese Lösung wurde dreimal mit je 100 ml 0,01n HCl, einmal mit 100 ml H20 und einmal mit 100 ml verdünntem NaHC03 gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand im Vakuum bei 13,30 Pa und Zimmertemperatur getrocknet, wobei 5,10 g glasartiger Rückstand erhalten wurden. Die wässerige Phase wurde auch zurückgehalten.
C. 5,09 g des glasartigen Rückstandes von B. wurden in 50 ml 4:1 CH2C12-CH30H gelöst. Die Lösung wurde gerührt, wobei 30 ml CH3CN tropfenweise zugegeben wurden. Die sich ergebende trübe Lösung wurde zur Trockene eingedampft, wobei ein halbfester Rückstand erhalten wurde, der mit 200 ml CH3CN im Dunkeln zerrieben wurde. Der unlösliche Feststoff wurde gesammelt und ein zweites Mal mit
100 ml CH3CN zerrieben. Die flüssigen Phasen der beiden Zerreibungen enthielten das gewünschte Produkt. Sie wurden eingedampft, wobei 2,23 g eines halbfesten Rückstandes erhalten wurden.
D. Der halbfeste Rückstand von C. wurde in 5 ml CH2C12 gelöst und auf eine 3,1 cm o.d. x 59 cm Säule von mit CH2C1 gewaschenem 0,044-0,074 um «Mallinckrodt Silic AR CC -7-» Silikagel aufgebracht. Die Säule wurde mit 500 ml CH2C12 und dann mit 99:1 1 500 ml; 98:2 1 000 ml; 97:3
1 500 ml; und 90:10 500 ml CH2C12-CH30H eluiert. Nach Sammeln (10 ml-Fraktionen, durch TLC beobachtet) von
2 550 ml Anfangseluat wurde eine 190 ml Fraktion eingedampft, wobei 0,48 g Produkt erhalten wurden. Die primäre Komponente wurde durch vergleichende HPLC und TLC als identisch mit einem Material bestimmt, welches sich später als 3'-Deamino-3'- (3"-cyano-4"-morpholinyl)- daunorubicin erwies.
E. Eine 0,35 g-Probe des Materials von D. wurde weiter zuerst im Dunkeln auf fünf 2 mm x 20 x 20 cm-Silikagel-platten mit zwei CH2Cl2-CH3OH 29:1-Entwicklungen gereinigt. Eine Mittelbande enthaltend 65% der aufgebrachten Probenmasse wurde herausgeschnitten, eluiert, filtriert und zur Trockene eingedampft.
F. Das Produkt von E. zusammen mit anderen äquivalent gereinigten Materialien, die aus angrenzenden chromatographischen Zonen gewonnen worden waren (0,18 g), wurde einer Endreinigung auf einer 1,1 cm o.d. x 27 cm Säule von 0,044-0,040 nm-Silikagel unterworfen. Die Säule wurde mit 80:20 30 ml; 60:40 30 ml; 40:60 30 ml; 20:80 30 ml CH2C12 ÄtOAcund dann 175 ml ÄtOAc eluiert. Nach Sammeln
(2 ml-Fraktionen, durch TLC beobachtet) von 162 ml Anfangseluat wurde eine 88 ml Fraktion gesammelt und eingedampft, wobei 0,15 g Produkt erhalten wurden.
Elementaranalyse dieses reinen Materials bestätigte, dass die Struktur jene von 3'-Deamino-3'- (3"-cyano-4"-morpholi-nyl)-daunorubicin war, wie es auch bei 360 MHz, NMR UV, IR und Massespektroskopie der Fall war.
Das Vorliegen dieses Produktes als eine Diastereoisome-renmischung wurde durch HPLC und 360 MHz NMR-Analyse gezeigt. HPLC-Analyse auf einer «Waters Radial-Pak» C-18-Säule mit 0,05M pH 4 Citratpuffer-CH3CN (60:40) mit 2 ml/min zeigte zwei eng nebeneinander befindliche Peaks (bei 9,6 min und 10,2 min) im Verhältnis von 53:44. Das 5 360 MHz NMR-Spektrum dieses Materials zeigte zwei Resonanzen für die 6-OH-, 11-OH-, 1-H-, 2-H-, 3-H-, l'-H-, 7-H-, 9-OH-, 10A-H, 14-H3-und6-H3-Protonen.
360 MHzNMRCDC13 8 13,99,13,98 (2s, 6-OH), 13,25, 13,24 (2s, 11-OH), 8,02,8,00 (2d, 1-H), 7,79,7,77 (2t, 2-H), io 7,40,7,38 (2d, 3-H), 5,59,5,56 (2d, l'-H), 5,29, 5,26 (2bs, 7-H), 4,47*, 4,34* (2s, 9-OH), 4,08 (s, OCH3), 3,97-4,07 (m, 2" B-H, 5'-H), 3,92 (t, J= 12 Hz 3"-H), 3,74 (m, 2"A-H), 6"B-H), 3,68 (bs, 4'H), 3,58 (t, J= 12 Hz, 6"A-H), 3,20 (d, J = 19 Hz, 10B-H), 2,91 2,90 (2d, J = 19 Hz, 10A-H) 15 2,75-2,95 (m, 3'-H), 2,68 (m, 5"-H2), 2,43,2,42 (2s, 14-H3), 2,35 (m, 8B-H), 2,13 (m, 8A-H), 1,70-2,0 (m,2'-H2), 1,86* (s, 4'-OH, H20), 1,37,1,36 (2d,J = 6.4 Hz),6-H3)
* austauschbar mit D20
20
Massespektrum:
[als die Trimethylsilyl (TMS)-Derivate], m/e 910 [M(TMS)4], 895 [M(TMS)4-Me], 883 [M(TMS)4-HCN], 838 [M(TMS)3], 823 [M(TMS)3-Me], 811 [M(TMS)rHCN], MS bei 70 ev. 25 zeigte ein Basenpeak (HCN) bei m/e 27.
Beispiel 2
Isolierung von 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholi-nyl)-13- dihydrodaunorubicin 30 In Beispiel 1, Teil D., wurde eine Mischung von 3'-Deami-no-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-daunorubicinund3'-Deami-no-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl) -13- dihydrodaunorubicin chromatographiert und eine Reihe von Fraktionen genommen. Nach Sammeln von 3460 ml Eluens wurde eine 430 ml-35 Fraktion enthaltend 12,5% des anfänglich beladenen Materials im wesentlichen als einzige Komponente gesammelt und eingedampft. Die Verbindung dieser Fraktion wurde durch HPLC als identisch mit einem Material bestimmt, das vorher durch NMR und Massespektroskopie als 3'-Deamino-3'- (3"-40 cyano-4"-morpholinyl) -13- dihydrodaunorubicin charakterisiert worden war. Dieses Material konnte im wesentlichen durch die in Beispiel 1, Teil E. und F., gezeigten Verfahren ge- • reinigt werden, wobei im wesentlichen reines 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin erhalten 45 wurde.
Beispiel 3
Isolierung von 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl)-dauno-rubicin und 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl) -13- dihydrodau-50 norubicin
In Beispiel 1, Teil A. und B., wurde die 0,01n HCl-Phase enthaltend 3'-Deamino-3'- (4"-morpholinyl)- daunorubicin und 3 '-Deamino-3'-(4"-morpholinyl) 13dihydrodaunorubicin isoliert. Diese wässerige Phase enthielt etwa 40% des belade-55 nen Materials. Diese wässerige Phase wurde dann unter Verwendung des in J. Médicinal Chem. 25 (oben erwähnt) gezeigten Verfahrens aufgearbeitet, wobei 3'-Deamino-3'-(4"-mor-pholinyl)-daunorubicin und 3'-Deamino-3'- (4"-morpholinyl) -13- dihydrodaunorubicin als getrennte isolierte Verbindun-60 gen erhalten wurden.
Beispiel 4
Herstellung und Isolierung von 3'-Deamino-3'- (3"-cyano-4"-morpholinyl)-doxorubicin und 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-65 4"-morpholinyl) -13- dihydrodoxorubicin
A. Bei einer Reaktion analog der in dem Artikel in J. Médicinal Chem. 25, gezeigten wurden zu einer gerührten Lösung von 6,25 g (60,0 mMol) 1,4-Anhydroerythrit
655 729
10
OH
OH
O
in 75 ml H20, im Wasserbad auf 15 bis 20 C gekühlt, 6,42 g (30,0 mMol) Natriummetaperjodat zugegeben. Die resultierende klare Lösung wurde 17 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit NaHC03 von 4,0 auf 7,3 eingestellt und dann unter Rühren mit 75 ml CH3CN verdünnt. Es bildete sich ein Niederschlag. Die Mischung wurde gerührt und 0,126 g (2,0 mMol) NaBHjCN in 5 ml 1:1 (Vol.) CH3CN-H2O wurden zugesetzt. Zu dieser Mischung wurden danach 1,16 g (2,0 mMol) Doxorubicinhydrochlorid in 30 ml 1:1 CH3CN-H20 zugegeben. Nach 10 min wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml verdünntem NaHC03 verdünnt und dreimal mit 50 ml-Portionen CHC13 extrahiert. Dieser rohe Extrakt enthielt 3/-Deamino-3'-(4"-morpholinyl)-doxorubicin, 3'-Deamino-3'- (4"-morpholinyl) -13- dihydro-doxorubicin, 3'-Deamino-3'- (3"-cyano-4"-morpholinyl)-doxorubicin und 3'-Deamino-3'- (3"-cyano-4"-morpholinyl)-13-dihydrodoxorubicin. Die vereinigten Extrakte wurden fünfmal mit je 25 ml 0, In Essigsäure und dann mit H20 extrahiert und mit verdünntem NaHC03 und gesättigtem wässerigen NaCl gewaschen. Die saure wässerige Phase wurde zurückgehalten. Die Chloroformphase wurde über NaS04 getrocknet, durch «Celite» (Markenname)-Diatomeenerde filtriert und konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 25 ml CHC13 gelöst und das Lösungsmittel unter Vakuum bei Raumtemperatur wieder abgedampft. Dabei wurden 0,518 g (40%) eines dunkelroten geschäumten Glases erhalten.
B. Eine Probe des geschäumten Glases von A. wurde in CH3CN gelöst und in eine Waters Radial-Pak C-18 HPLC-Säule eingespritzt und mit pH 4,0 0,05 M Citratpuffer -CH3CN 55:45 mit 2 ml/min eluiert. Das Eluieren von Verbindungen wurde bei 254 nm festgestellt. Bei 2,3 min erhielt man ein Material in 13%iger Ausbeute (bezogen auf die Ein-spritzmischung)4asals3'-Deamino-3'-(3//-cyano-4"-morpholi-nyl) -13- dihydrodoxorubicin identifiziert wurde, und bei 3,8 min erhielt man in 69%-iger Ausbeute 3'-Deamino-3'- (3"-cyano-4"-morpholinyl)- doxorubicin. Andere ähnliche vereinigte Produkte wurden erhalten und durch HPLC getrennt.
C.DasIsolierenvon3'-Deamino-3/-(3"-cyano-4"-morpho-linyl)-doxorubicin und 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpho-linyl) -13- dihydrodoxorubicin wurde anschliessend wie folgt wiederholt:
Eine 0,424 g-Probe des geschäumten Glases von A. wurde in 1,5 ml CH2C12 gelöst und auf eine 1,5 x 35,5 cm Säule von mit CH2C12 gewaschenem 0,040-0,074 (im «Bio-Sil A»-Silika-gel aufgebracht. Die Säule wurde mit 50 ml CH2Cl-> und dann 99:1 150 ml; 98:2 150 ml; 97:3 300 ml; 95:5 100 ml und 90:10 300 ml CH2C12-CH30H eluiert. Nach Sammeln von 445 ml des Anfangseluats wurde eine 80 ml-Fraktion eingedampft, wobei 0,217 g Produkt erhalten wurden. Dieses Material wurde mit 0,039 g gereinigtem Produkt aus einer früheren Herstellung kombiniert und die Mischung in 2 ml CH2C12 gelöst, mit 10 ml CH3OH verdünnt und zur Trockene eingedampft. Das Zerreiben dieses Rückstandes mit 5 ml CH3OH ergab 0,218 g 3'-Deamino-3'- (3"-cyano-4"-morpholinyl)-doxorubicin.
HPLC und 400 MHz NMR-Analyse zeigten, dass dieses Produkt eine Diastereoisomerenmischung war. HPLC-Analyse auf einer «Waters Radial-Pak» C-18-Säule mit 0,05 M pH 4 Citratpuffer-CH3CN (65:35) mit 2 ml/min zeigte zwei eng nebeneinander befindliche Peaks (bei 14,4 min und 15,7 min) im Verhältnis von 58:39. Das 400 MHz-Spektrum dieses Materials zeigte zwei Resonanzen für die 1-H-, 2-H-, 3-H-,
l'-H-, 7-H-, 14-H2-, 9-OH-, OCH3-, 10A-H-und 6'-H3-Protonen.
400 MHz NMR CDC13 Ô 14,02 (s, 6-OH), 13,26 (s, 11-OH), 8,05,8,04, (2d, 1-H), 7,80,7,79 (2t, 2-H), 7,41,7,40 s (2d, 3-H), 5,61,5,57 (2d, l'-H), 5,34,5,30 (2m, 7-H), 4,79, 4,78 (2s, 14-H2), 4,54,4,42 (2s, 9-OH), 4,11,4,10 (2s, OCH3), 4,05 (m, 5'-H), 3,97 (m, 2"B-H, 3"-H, 6"B-H), 3,71 (m, 4'-H. 6"A-H), 3,58 (t,2"A-H), 3,30 (d,J = 19 Hz, 10B-H), 3,07,3,06 (2d, 10A-H), 3,03 (m, 3'-H), 2,69 (m, 5"-H,), 2,38 (m, 8B-H) 10 2,22(m,8A-H), 1,84(m,2-H,), 1,61 (s,H-,0), 1,40,1,39(2d, J=6,5 Hz, 6'-H3).
UV-Vis (CH3OH) max 234 nm (s 40 100), 252 (27 700), 289 (9 420), 478 (13 000), 495 (12 900), 530 (7 190). Massespektrum [als das Trimethylsilyl (TMS)-Derivat], m/e 899 is M(TMS)4-HCN.
Ber.für: 20 gefunden:
Cr>H34N->0,v2H->0
C
56,97 57,07
H N 5,68 4,15 5,37 4,17
Weiteres Eluieren der obigen Säule ergab 0,041 g 3'-De-amino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-13-dihydrodoxorubicin UV-Vis (CH3OH) max 234 nm (s 37 400), 252 (28 000), 289 25 (9390), 475 (12 700), 496 (12 800), 530 (7410). Massespektrum [als das Trimethylsilyl (TMS)-Derivat], m/e 985 M (TMS)5 CH3,973 M (TMS)5-HCN.
30 Ber. für C3,H36N,0P-1,5H,0 57,57
57,35
gefunden:
H N 5,89 4,20 5,94 3,82
Beispiel 5
Isolierungvon3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl)-doxorubi 35 ein und 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl) -13- dihydrodoxorubicin
A. Die saure wässerige Phase, die gemäss A. von Beispiel 4 erhalten worden war, wurde mit NaHC03 basisch gemacht und mit CHC13 extrahiert. Die CHC13-Phase wurde mit gesät-
40 tigtem NaCl gewaschen, über Na2S04 getrocknet, durch «Celite» (Markenname) filtriert, konzentriert und getrocknet, wobei 0,828 g eines roten Schaumes erhalten wurden, von dem durch HPLC, 90 MHz NMR, 300 MHz NMR, UV-Vis-Spektroskopie und Massespektroskopie gezeigt wurde, dass 45 er zwei primäre Komponenten, 3'-Deamino-3'-(4"-morpholi-nyl)-doxorubicin und 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl) -13- di hydrodoxorubicin enthielt.
B. Eine Ansammlung von 0,98 g des geschäumten Glases, wie es in Teil A. hergestellt worden war, wurde zubereitet.
50 Dieses Material wurde in 3 ml CH2C12 gelöst und auf einer 2,'. x 33 cm-Silikagelsäule chromatographiert. Die Säule wurde mit 50 ml CH2C12 und dann 99:1 300 ml, 98:2 300 ml, 97:3 900 ml und 90:10 700 ml CH2Cl2-CH3OH eluiert. Nach Sammeln von anfänglichen 1170 ml Eluens wurde eine 490 miss Fraktion isoliert und eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand enthielt 45% der beladenen Probe und durch HPLC war ersichtlich, dass es sich um im wesentlichen reines (99 + %)3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl] doxorubicin handelte.
so 90 MHz NMR CDC13 5 13,88 (s, 6-OH), 13,07 (s, 11 -OH), 7,90 (d, J = 8 Hz, 1-H), 7,72 (t, J=8 Hz, 2-H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 3-H), 5,51 (bs, l'-H), 5,20 (bs, 7-H), 4,75 (s, 14-H2 4,68 (s, 9-OH), 4,07 (s, OCH3), 3,98 (m, 5'-H), 3,67 (m, 4-H 2"-H2,6"-H->), 3,09 (d, J= 19 Hz, 10B-H), 2,83 (d, J= 19 Hz es 10A-H), 2,80^-3,20 (m, 3'-H), 2,50-3,00 (bs, 4'-OH, 14-OH) 1,95-2,65 (m, 8-H2,3"-H2,5"-H2), 1,80 (m, 2'-H2), 1,38 (d, J=6,5 Hz, 6'-H3). Massespektrum [als die Trimethylsilyl (TMS)-Derivate], m/e 973 M(TMS)5,901 M(TMS)4.
Die freie Base wurde in H20 suspendiert und mit 0, In HCl auf pH 4,4 angesäuert. Die resultierende Lösung wurde gefriergetrocknet und das Produkt in CH3OH gelöst und mit 10 Volumsteilen Äther ausgefällt, wobei das Hydrochlorid erhalten wurde.
Ber. für C3IH35N012HC1-2H20 gefunden:
C
54,27 54,08
H
5,88 5,35
Cl- N
5,17 2,04 4,78 2,00
UV-Vis (CH3OH) max 234 nm (s 39 000), 252 (26 300), 290 (8 990), 480 (12 600), 495 (12 500), 530 (6 700).
Es wurde eine 190 ml-Fraktion und danach eine 160 ml Fraktion genommen. Diese letztere Fraktion wurde eingedampft und es wurde gefunden, dass sie 19,5% des beladenen Materials als 97%ig reines 3'-Deamino-3'- (4"-morpholinyl)-13-dihydrodoxorubicin enthielt.
300 MHz NMR CDC13 5 13.98,13,96 (2s, 6-OH), 13,34, 13,32 (2s, 11-OH), 8,03 (d, 1-H), 7,79 (t, 2-H), 7,40 (d, 3-H), 5,56 (bs, l'-H), 5,29 (bs, 7-H), 4,64,4,59 (2s, 9-OH), 4,09 (s, OCH3), 4,03 (m, 5'-H), 3,82-4,05 (m, 4'-H, 13-H), 3,68 (m, 2"-H,, 6"-H,t 14B-H), 3,54 (bs, 14A-H), 3,30 (m, 10B-H), 2,98 (bs, OH), 2,87 (bs, OH), 2,77 (m, 10A-H, 3'-H), 2,30-2,70 (m,
11 655 729
8B-H, 3"-H2,5"-H2), 1,99 (m, 8A-H), 1,78 (m, 2'-H2), 1,41 (d, 6'-H3). Massespektrum [als das Trimethylsilyl (TMS)-Deri-vat], m/e 975 M(TMS)5.
5 Beispiel 6
Herstellungvon3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl)-5-imino-doxorubicin
A. Zu einer Lösung von 0,396 g 3'-Deamino-3'-(4"-mor-pholinyl)-doxorubicin, hergestellt wie in Beispiel 5 gezeigt, in io 5 ml trockenem Pyridin wurden 0,990 g p-Anisylchloridphe-nylmethan zugesetzt. Die Mischung wurde im Dunkeln etwa 2 Tage lang bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Die Lösung wurde in Eiswasser gekühlt und 0,5 ml CH3OH wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 2 h gerührt und zu 50 ml 15 verdünntem NaHC03 zugesetzt und mit CH2C12 extrahiert. Die Extrakte wurden konzentriert, wobei ein gummiartiger Rückstand erhalten wurde, der in Toluol gelöst, konzentriert, in CH2C12 gelöst und durch langsames Zusetzen von Petrol-äther (35-60 °C) ausgefällt wurde. Dieser Niederschlag wurde 20 gewonnen, in CH2C12 wieder gelöst und mit 2:1 Petroläther: Diäthyläther ausgefällt, wobei 14-O-p-Anisyldiphenylmet-hyl-3'-deamino-3'-(4"-morpholinyl)-doxorubicin(III)alsamor-pher Feststoff in 94%iger Ausbeute erhalten wurde.
OCH-
(III)
Dieses Material wurde durch 90 MHz NMR in CDC13 identifiziert.
B. Eine Lösung von 0,532 g 14-O-p-Anisyldiphenylme-thyl-3'-deamino-3'-(4"-morpholinyl)-doxorubicin in 10 ml CH2C12 wurde zu 30 ml CH3OH, mit Ammoniak gesättigt, bei 0 C zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 0 °C gerührt und dann 27 h bei 3 ' C stehen gelassen. Das Lösungsmittel im Reaktionsprodukt wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 4:1 CH2Cl2-CH3OH gelöst und konzentriert. Dies wurde zweimal wiederholt und der Feststoff in CH2C12 gelöst, durch Celite (Markenname) filtriert, konzentriert, in 1:2 CH2C12-CH3OH gelöst, wieder konzentriert und getrocknet, wobei 0,52 g (97%) eines violetten Rückstandes erhalten wurden.
C. Der Rückstand von B. wurde in 2 ml CH2C12 gelöst und auf eine 1,5 x 40 cm Silikagelsäule aufgebracht und mit 50 ml CH2C12 und dann 99:1 150 ml; 98:2 150 ml; 97:3
500 ml; 95:5 100 ml; 93:7 100 ml und 90:10 200 ml CH2C12-CH3OH eluiert. Nach 565 ml Eluens wurde eine 335 ml-Fraktion abgetrennt, filtriert und eingedampft, die 59,9% der aufgebrachten Probe als einziges Material enthielt. Dieses 50 Material wurde durch 90 MHz NMR als 14-O-p-Anisyldi-phenylmethyl-3'-deamino-3'-(4"-morpholinyl)-5-iminodoxo-rubicin identifiziert.
D. Eine 0,341 g-Probe des Produktes von C. wurde in 20 ml 80%iger Essigsäure gelöst und die Lösung im Dunkeln 55 7 h gerührt. Die Lösung wurde dann mit 50 ml Wasser verdünnt und dreimal mit CHC13 extrahiert. Die wässerige Phase enthielt das gewünschte Produkt und wurde im Dunkeln gefriergetrocknet, wobei 0,294 g Feststoff erhalten wurden. Der Feststoff wurde in 0, In Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde 60 mit CHCI3 gewaschen, mit NaHC03 basisch gemacht und mit CHCI3 extrahiert. Das gewünschte Produkt ging in die organische Phase, die gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert wurde, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 1:10 CHC13-CH30H gelöst, konzen-65 triert und getrocknet, wobei 0,228 g 3'-Deamino-3'-(4"-mor-pholinyl) -5- iminodoxorubicin erhalten wurden. Die Identität dieses Materials wurde durch 300 MHz NMR und Elementaranalyse bestätigt.
655 729
12
Beispiel 7 Herstellung des Säureadditionssalzes
Das freie Basenprodukt von Beispiel 6 wurde in 20 ml Wasser suspendiert. Die Mischung wurde gerührt und 3,2 ml 0,ln HCl wurden langsam zugesetzt, um einen pH von 4,5 zu ergeben. Der suspendierte Feststoff wurde allmählich gelöst. Die Lösung wurde im Dunkeln gefriergetrocknet, wobei das Säureadditionssalz 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl)-5- imi-nodoxorubicinhydrochlorid in 97 + %iger Reinheit (HPLC Analyse) erhalten wurde.
C H Cl- N Ber. für Cj^NoOn-HCl^O 54,35 6,03 5,17 4,09 gefunden: 54,20 5,96 4,33 4,03
Beispiel 8
Herstellung und Isolierung von 3'-Deamino-3'-(4"-morpholi-nyl) -5- imino -13- dihydrodoxorubicin
A. Eine Lösung von 0,186 g 3'-Deamino-3'-(4"-morpholi-nyl) -13- dihydrodoxorubicin, hergestellt wie in Beispiel 5, in 6 ml 1:1 CH2C12-CH30H wurde zu 20 ml CH3OH, mit Ammoniak gesättigt, bei 0 °C zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h gerührt und dann etwa 27 h bei 3 C gelagert und konzentriert und das verbliebene Produkt wurde in 4:1 CH2CI2-CH3OH gelöst und dreimal konzentriert, um Ammoniak vollständig zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde durch prä-rative Dünnschichtchromatographie auf 2 mm x 20 cm x 20 cm-Silikagelplatten unter Anwendung von 9:1 CHC12-CH3OH-Entwicklung gereinigt. Banden, die im wesentlichen reines 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl) -5- imino -13- dihydrodoxorubicin enthielten, wurden abgetrennt, eluiert und das Eluens getrocknet, wobei 0,139 g freies Basenprodukt erhalten wurden, das durch 300 MHz NMR identifiziert wurde.
B. Die freie Base von A. wurde durch das Verfahren von Beispiel 7 in das Hydrochlorid überführt. Bei HPLC-Analyse erwies sich das Hydrochlorid als zu 97 bis 98% rein.
C H Cl" N Ber. für C31H38N20„-HC1-2H20 54,19 6,31 5,16 4,08 gefunden: 54,17 5,95 4,88 3,87
Beispiel 9
Herstellungvon3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-5-iminodaunorubicin
Eine Lösung von 0,031 g 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-daunorubicin in 1,0 ml CH2C12 wurde zu 5 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol bei 0 C zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min gerührt und dann 45 h bei 3 C gelagert. Das Produkt dieser Reaktion wurde zur Trockene eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in 5 ml 19:1 CHCI3-CH3OH gelöst und eingeengt wurde. Dieser Schritt wurde wiederholt. Der Rückstand wurde in CHCI3-CH3OH gelöst und auf eine 2 mm x 20 cm x 20 cm-Silikagelplatte aufgebracht und unter Verwendung von 9:1 CHC13-CH30H entwickelt. Die Hauptbande wurde eluiert und analysiert. Massespektroskopie bestätigte, dass die Verbindung 3'-De-amino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl) -5- iminodaunorubicin war.
Beispiel 10
Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei 3'-De-amino-3'- (3"-cyano -4"- morpholinyl)- doxorubicin, erhalten wie in Beispiel 4 beschrieben, als Zufuhrmaterial anstelle von 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl)-doxorubicinverwendetwur-de. Die Sequenz Schützen - Aminieren - Entfernung von Schutzgruppen - Isolierung von Beispiel 6 wird dazu verwendet3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)5iminodoxoru-bicin als Endprodukt zu erhalten.
Im einzelnen erfolgte diese Herstellung wie folgt:
5 A. Zu einer Lösung von 0,241 g 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-doxorubicin, hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben, in 4 ml trockenem Pyridin wurden 0,587 g p-Ani-sylchlordiphenylmethan zugesetzt. Die Lösung wurde im Dunkeln 44 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reak-10 tionsmischung wurde gekühlt, mit 0,5 ml CH3OH verdünnt, bei Zimmertemperatur 3 h lang gerührt und dann zu 50 ml verdünntem NaHC03 zugesetzt und mit CH2C12 extrahiert. Die Extrakte wurden konzentriert, der Rückstand in 3 ml CH2C12 gelöst und durch langsames Zugeben von 40 ml Di-is äthyläther ausgefällt, wobei 0,333 g (97%) 14-O-p-Anisyldi-phenylmethyl-3'-deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-doxo-rubicin erhalten wurden.
90 MHz NMR CDC13 § 13,84 (s, 6-OH), 12,99 (s, 11-OH), 7,82 (d, 1-H), 6,70-7,75 (m, 2-H, 3-H, Trityl-aryl), 20 5,42 (bs, l'-H), 5,08 (bs, 7-H), 4,45 (bs, 2,14-H,), 4,19 (s, 9-OH), 4,00 (s, OCH3), 3,79 (s, OCH3), 3,30-4,15 (m, 4'-H, 5'-
H,2"-H,,3"-H,6"-H,), 1,60-3,10 (m, 2'-H2,8-H,, 5"-H,, 10-H2,3'-H), 1,13 (d, 6'-H3).
B. Eine Lösung von 0,369 g 14-O-p-Anisyldiphenylme-
25 thyl -3'-deamino -3'- (3"-cyano-4"-morpholinyl) -doxorubicin in 8 ml CH2C12 wurde zu 25 ml CH3OH, mit Ammoniak gesättigt, bei 0 C zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 0 C gerührt und dann 26 h bei 3 C stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, um Ammoniak vollstän-30 dig zu entfernen, und es wurden 0,376 g eines violetten Rückstandes erhalten.
C. Der Rückstand von B. in 1,5 ml CH2C12 wurde auf eine
I,5 x 28 cm (0,040-0,074 nm)-Silikagelsäule aufgebracht und mit 50 ml CH->Cl-> und dann 99:1 200 ml; 98:2 300 ml;
35 97:3 100 ml; 95:5 100 ml und 90:10 200 ml CH2CI2-CH3OH eluiert. Nach Sammeln von 360 ml Anfangseluat wurde eine 125 ml-Fraktion eingedampft, wobei 0,203 g 14-O-p-Anisyl-diphenylmethyl-3'-deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-5-iminodoxorubicin erhalten wurden.
40 D. Eine 0,158 g-Probe des Rückstandes von C. wurde auf 0 C gekühlt und in 8 ml eiskalter 50%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 2 min bei 0 C gerührt und dann in 100 ml Eiswasser gegossen. Die wässerige Mischung wurde viermal mit je 10 ml CHC13 extrahiert und die vereinigten Ex-45 trakte wurden mit verdünntem NaHC03 und H20 gewaschen, über Na2S04 getrocknet, durch «Celite» (Markenname) filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 3 ml 4:1 CHCI3 CH3OH gelöst; die Lösung wurde gerührt und 25 ml Äther wurden tropfenweise zugesetzt. Der resultierende 50 Niederschlag wurde gesammelt, wobei 0,093 g 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl) -5- iminodoxorubicin erhalten wurden.
HPLC- und 300 MHz NMR-Analyse zeigten, dass dieses Material eine Diastereoisomerenmischung war. HPLC-Ana-55 lyse auf einer «Waters Radial-Pak» C-18-Säule mit 0,05 M pH 4 Citratpuffer CH3OH (40:60) zeigte Peaks bei 18,4 min und 25,0 min im Verhältnis von 69:31. Das 300 MHz-Spektrum dieses Produktes zeigte zwei Resonanzen für die 1-H-,
2-H-, 3-H-, l'-H-, 7-H-, 14 H2 ,9-OH-, OCH3-, 10A-H-60 und 6'-H3-Protonen.
300 MHz NMR CDC13 5 15,61 (s, 11-OH), 13,74 (d, 6-OH), 9,27 (d, NH), 8,21,8,19 (2d, 1-H), 7,73,7,72 (2t, 2-H). 7,33,7,32 (2d, 3-H), 5,77,5,72 (2d, l'-H), 5,41, 5,38 (2m, 7-H), 4,79,4,77 (2s, 14-H,), 4,72,4,66 (2s, 9-OH), 4,15,4,14 « (2s, OCH3), 4,04(m, 5'-H), 3,97 (m, 3"-H, 2"B-H), 3,75 (m, 6"-Hi, 4'-H), 3,59 (m, 2"A-H), 3,23 (d, 10B-H), 3,03 (m, 10A-H,
3-H), 2,72 (m, 5"-H,), 2,33 (m, 8B-H), 2,14 (m, 8A-H), 1,85 (m, 2-H,), 1.38,1,37 (2d, 6'-H3).
13
655 729
UV-Vis (CH3OH) max 221 nm (g 31 000), 252 (32 900), 307 (7 110), 520 sh (9 110), 551 (17 400), 592 (20 700). DOMS m/e 638 (M + H), 611 (M + H-HCN)
Ber. für 58,62
gefunden: 58,79
H
5,69 5,47
N
6,41
6,30
Beispiel 11
Das Verfahren von Beispiel 8 wurde viermal wiederholt, wobei jedesmal ein äquivalenter Molanteil eines anderen Ausgangsmaterials anstelle von 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl) -13- dihydrodoxorubicin verwendet wurde. Bei der ersten Wiederholung wird 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-13-dihydrodoxorubicin als Ausgangsmaterial verwendet, wobei 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl) -5- imino -13-dihydrodoxorubicin als Endprodukt erhalten wird. Bei der zweiten Wiederholung wird 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl)-daunorubicin als Ausgangsmaterial verwendet, wobei 3'-De-amino-3'-(4"-morpholinyl) -5- iminodaunorubicin als Endprodukt erhalten wird. Bei der dritten Wiederholung wird 3'-De-amino-3'-(4"-morpholinyl) -13- dihydrodaunorubicin als Ausgangsmaterial verwendet, wobei 3'-Deamino-3'-(4"-morpholi-nyl) -5- imino -13- dihydrodaunorubicin als Endprodukt erhalten wird. Bei der vierten Wiederholung wird 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl) -13- dihydrodaunorubicin als Ausgangsmaterial verwendet, wobei 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl) -5- imino -13- dihydrodaunorubicin als Endprodukt erhalten wird.
Beispiel 12
Die Verfahren der Beispiele 1 bis 11 werden wiederholt, wobei anstelle von Doxorubicin oder Daunorubicin als Ausgangsmaterialien der Bereich an Derivaten von Doxorubicin und Daunorubicin, wie er in der Beschreibungseinleitung unter den Derivaten und Analoga beschrieben ist, verwendet wird. Diese Wiederholungen führen zu entsprechenden Derivaten 5 und Analoga der Verbindungen der Erfindung.
Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen als Antitu-mormittel bei Säugern Verwendungsfähigkeit. Diese Aktivität wird durch Untersuchungen in vivo und in vitro bewiesen. Bei einem in vivo-Test, durchgeführt gemäss dem in Cancer 10 Chemotherapy Reports, National Cancer Institute, 3, Nr. 2, Teil 3, September 1972, beschriebenen Protokoll, wurden gesunde Mäuse i.p. mit lymphocytischer Leukämie P-388 ascitischer Flüssigkeit angeimpft. Die angeimpften Mäuse wurden dann an den Tagen 5,9 und 13 des folgenden Zeitraumes mit 15 verschiedenen Anteilen von Verbindungen der Erfindung behandelt. Zu Vergleichszwecken blieben andere Mäuse unbehandelt und zusätzliche Mäuse wurden mit Daunorubicin oder Doxorubicin; 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl)-daunoru-bicin oder 3'-Deamino-3'(4"-morpholinyl) -13- dihydrodauno-20 rubicin der US-PS 4 301 277 oder 3'-Deamino-3'-(4-methoxy -l-piperidinyl)-daunorubicin oder dessen 13-Dihydroäquiva-lent, in der US-PS 4 314 054 gezeigt, behandelt.
Die mittlere Überlebenszeit der verschiedenen behandelten Mäuse wurde bestimmt und mit jener der Mäuse vergli-25 chen, die mit der ascitischen Leukämieflüssigkeit angeimpft, aber keiner Behandlung mit den Testverbindungen unterzogen worden waren. In der folgenden Tabelle A sind die so erhaltenen Daten gezeigt. Die Daten sind als % T/C Werte angeführt, wobei es sich um die Überlebenszeit der behandelten 30 Mäuse dividiert durch die Überlebenszeit der Kontrollen multipliziert mit 100 handelt. In Tabelle A sind auch die Dosierungsanteile der verschiedenen Verbindungen angegeben, von weichen festgestellt wurde, dass sie die besten Verbesserungen der Überlebenszeit ergeben.
Tabelle A
Aktivität gegen Leukämie P-388 bei Mäusen Überlebens- optimale
Verbindung
3'-Deamino-3'-(3"-
cyano-4"-morpholinyl)-
daunorubicin
3'-Deamino-3 '-(3"-cyano-
4"-morpholinyl)-
13-dihydrodauno-
rubicin
3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"
morpholinyl)-doxorubicin
3'-Deamino-3'-(3"-
cyano-4"-morpholinyl)-
13-dihydrodoxorubicin
3'-Deamino-3'-(4"-
morpholinyl) -13- dihydro-
5-iminodoxorubicin
Zum Vergleich:
Daunorubicin
Doxorubicin
NSCNo.* 332 304
332 305
357 704 360 291
355 465
zeit
% T/C 197
143
187 150
161
Dosis (q4d5,9,13
mg/kg 0,4
0,1
0,075 0,2
50
Leukämie L-1210-Zellen
Hemmung von Synthese ED50, hM
82151 130
123 127 160
DNS 0,012
0,019
0,003 0,021
> 100
0,66 1,5
RNS 0,002
0,002
0,0005 0,0030
24
0,33 0,58
* NSC No. = Registrierungsnummer des National Service Center des US National Cancer Institute
655 729
14
Fortsetzimg
Verbindung
3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl)-daunorubicin 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin 3'-Deamino-3'-(4"-methoxy-1 "-piperidinyl)-daunorubicin 3'-Deamino-3'-(4-methoxy -1- piperidinyl)-13-dihydrodaunorubicin
Aktivität gegen Leukämie P-388 bei Mäusen Überlebens- optimale
NSCNo.* 327 451
327 450
zeit
% T/C 166
132
Dosis
Leukämie L-1210-Zellen
Hemmung von Synthese
(q4d 5,9,13 ED50,nM mg/kg DNS
334 353 199
334 354
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen dieser Erfindung eine gute bis hervorragende in vivo-Antitumoraktivi-tät bei niedrigen optimalen Dosierungen aufweisen. Die Verbindung NSC 357 704 zeigte einen optimalen Dosisanteil von etwa 1/150 dessen, der mit der Stammverbindung erforderlich ist. Andere Materialien der Erfindung zeigen optimale Dosisanteile, die weit niedriger sind als jene von Daunorubicin und Doxorubicin. Dies verspricht ein Antitumormittel mit wesentlich verminderter Cardiotoxizität.
In vitro-Versuche mit 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-mor-pholinyl)-daunorubicinund3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-mor-pholinyl) -13- dihydrodaunorubicin zeigten auch die erhöhte Wirksamkeit in dieser Verbindungsklasse. Als diese Materialien als Inhibitoren von DNS- und RNS-Synthesein L 1210-Zellen nach der von G. Tong, W.W. Lee, D.R. Black und D.W. Henry in J. Médicinal Chem. 19,395 (1976) beschriebenen Methode getestet wurden, waren sie in Dosen aktiv, die sogar 600-fach niedriger waren als die Dosen von Daunorubicin, Doxorubicin oder den früheren Analoga. Es wurde auch festgestellt, dass sie gegen RNS-Synthese wesentlich hemmen199
0,2
0,2
6,25
12,5
0,76
2,2
0,63
0,58
RNS 0,10
0,67
0,12
0,08
der waren als gegen DNS-Synthese (ED50 Verhältnis DNS/ RNS = 10 bis 11). Es wurde von S.T. Crooke et al., Mol. Pharmacol. 14,290 (1978) angegeben, dass ein derartiges Ver-25 hältnis anzeigt, dass Anthracycline der Klasse II verbesserte therapeutische Eigenschaften besitzen. Diese Daten sind in Tabelle A gezeigt.
Die Daten der Tabelle A, welche eine erhöhte Antitumor-30 stärke mit der Morpholinstruktur und eine weitere Zunahme der Wirksamkeit mit der Cyanomorpholinstruktur zeigen, sind typisch für die Aktivität dieser Verbindungsklasse.
Es wurden weitere Versuche durchgeführt, um die biologische Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung zu be-35 weisen. Es handelte sich um in vivo-Versuche an Mäusen gegen P-388 und L 1210 Leukämie und B-16 Melanom, durchgeführt imwesentlichen gemäss dem Verfahren der oben angegebenen Literaturstelle Cancer Chemotherapy Reports, 1972. Verschiedene Dosispläne und i.p.-, i.V.- und orale Verabrei-40 chungsart wurden getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle B angegeben.
Tabelle B
Daunorubicin Doxorubicin
Antitumorwirksamkeit bei Mäusen bei optimaler Dosis % T/C (mg/kg)
Verbindung NSC No. 82 151 * ip L 1210 d l,ip q4dl,5,9, ip qd 1-9, ip ip P388 d 1, ip d l,iv q4d 1,5,9, ip q4d 1,5,9, po qd 1-9, ip ipB16d d 1, ip q4d 5,9,13, ip ipB16
d 1, ip 195(4)
123 127*
168(5)
173(1)
252(7,5) 185(10) 257(4)
> 285(2)
> 197(20) 129,146(3)
327 451(4)*
327 450(1)*
332 304
292(4)
155(0,25) 152(0,5)
175(0,25) 157(0,5)
135(0,25)
121(0,25)
138(0,15)
Verbindung NSC No. ipL 1210 d l. ip q-k1 1,5,9,ip qd 1 -9, ip ip P388 d 1, ip d 1, iv q4d 1,5,9, ip q4d 1,5,9, po qd 1-9, ip ip B16d d 1, ip q4d 5,9,13, ip ip B16 d 1, ip
Daunorubicin 332 305
Doxorubicin 354 646(2)*
152(0,05)
> 141(0,025)
182(0,05)
> 143(0,062) 224(0,05) 175(0,05) 209(0,0125)
15
Antitumorwirksamkeit bei Mäusen bei optimaler Dosis % T/C (mg/kg)
655 729
355 277(3)
357 704
360 291
164(0,025) 152(0,025)
>164(0,0125) > 128(0,05) 166(0,0063) > 148(0,025)
> 193(2) 166(2,5)
262(0,0125) 152(0,05)
> 158(0,1)
> 360(0,0063)
> 138(0,0063) 123(0,0125)
183(0,05)
267(0,025)
149(0,025) 121(0,025)
131(0,0375)
* Bekannte Verbindungen - für Vergleichszwecke
(1) 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl) -13- dihydrodaunorubicin
(2) 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl)doxorubicin
(3) 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl) -5- iminodoxorubicin
(4) 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl)-daunorubicin
Die Verbindungen der Erfindung einschliesslich die Salze hievon können auf jede mögliche Art verabreicht werden, einschliesslich oral und parenteral (intravenös, intraperitoneal, subkutan und intramuskulär). Parenterale Verabreichung, insbesondere intravenöse Verabreichung, war in der Vergangenheit die übliche Art und wird bevorzugt. Die Dosierungsvorschrift und der verabreichte Anteil reichen aus, die Leukämie und andere Krebsart, gegen welche die Verbindungen wirksam sind, zu verbessern. Beispielsweise sollte bei der Behandlung von kleineren Versuchstieren eine Dosierung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung im Bereich von etwa 0,0010 bis etwa 25 mg/kg pro Tag ausreichen, um Leukämie zu verbessern. Die obere Dosierungsgrenze wird durch toxische Nebenwirkungen gesetzt und kann durch entsprechende Versuche für das jeweilige zu behandelnde Tier bestimmt werden. Im allgemeinen ist die Dosierung mit den Verbindungen dieser Erfindung niedriger als (z.B. 1/20 bis l/200-fach)jene, die mit den Stammverbindungen erforderlich sind. Dosierungsvorschriften einer Dosis alle 2 bis 7 Tage sind wirksam, obwohl kürzere Intervalle, beispielsweise 1 Tag oder noch weniger, zwischen den Dosierungen ebenfalls angewandt werden können.
Um die Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung, einschliesslich der Salze hievon, zu erleichtern, können diese in pharmazeutischer Zusammensetzungsform, insbesondere in Einheitsdosierungsform vorgesehen werden. Obwohl die Verbindungen an sich verabreicht werden können, ist es üblicher, sie zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zu verabreichen, der die Verbindung verdünnt und die Handhabung erleichtert. Der Ausdruck «pharmazeutisch annehmbar» bedeutet, dass der Träger (sowie die resultierende Zusammensetzung) steril und nicht-toxisch ist.
Für orale Dosierung kann der Träger oder das Verdünnungsmittel fest, halbfest oder flüssig sein und kann als ein Vehikel, Exzipient oder Medium für das Mittel dienen, wie in pharmakologischen Handbüchern beschrieben. Für parenterale Verabreichung wird die Verbindung in einem geeigneten injizierbaren flüssigen Medium, wie es auf diesem Gebiet bekannt ist, gelöst oder suspendiert.
Bei der Herstellung dieser Dosierungsformen kann man die auf diesem Gebiet üblichen Methoden zum Formulieren von wasserlöslichen pharmazeutischen Mitteln (im Falle von Salzen) und wasserunlöslichen Mitteln (im Falle der freien
Anspr. 4 US 4 301 277 Anspr. 6 US 4 301 277 Beisp. 6+7 vorl. Erf. Anspr. 2 US 4 301 277
Basen) anwenden. Beispielsweise können injizierbare Materialien wie folgt formuliert werden:
Formulierung A:
30 Sterile Suspension in wässerigem Träger für Injektion Verbindung der Beispiele 1,2,3,4,5,6,9
oder 10 als suspendierbares Pulver 3,0 mg
Natriumeitrat 5,7 mg Natriumcarboxymethylzellulose
35 (niedriger Viskositätsgrad) 2,0 mg
Methyl-p-hydroxybenzoat 1,5 mg
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,2 mg
Wasser für Injektion auf 1,0 ml
40 Formulierung A':
Sterile Suspension in wässerigem Träger für Injektion 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-
doxorubicin von Beispiel 4 0,5 mg
Natriumeitrat 5,7 mg 45 Natriumcarboxymethylzellulose
(niedriger Viskositätsgrad) 2,0 mg
Methyl-p-hydroxybenzoat 1,5 mg
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,2 mg
Wasser für Injektion auf 1,0 ml
50
Formulierung B:
Sterile Lösung in wässerigem Trägersystem für Injektion
Verbindung von Beispiel 7 4,0 mg
Natriumeitrat 5,7 mg 55 Natriumcarboxymethylzellulose
(niedriger Viskositätsgrad) 2,0 mg
Methyl-p-hydroxybenzoat 1,5 mg
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,2 mg
Wasser für Injektion auf 1,0 ml
60
Auf ähnliche Weise können Tabletten für orale Verabreichung wie folgt hergestellt werden:
Formulierung C: Tablettenformulierung
Verbindung von Beispiel 7 5,0 mg
65 Lactose 91,0 mg
Maisstärke (getrocknet) 51,5 mg
Gelatine 2,5 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
655 729 16
Die Verbindung von Beispiel 7 wurde pulverisiert und Kapseln können wie folgt hergestellt werden:
durch ein Maschensieb geleitet und gut mit der Lactose und Formulierung D: Kapselformulierung
30 mg der Maisstärke gemischt, die beide durch ein Sieb ge- Verbindung von Beispiel 8 10 mg siebt waren. Lactose 190 mg
Die gemischten Pulver wurden mit einer warmen Gelati- s Formulierung D': Kapselformulierung nelösung vereinigt, welche durch Rühren der Gelatine in 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpho-
Wasser und Erhitzen unter Bildung einer 10% (Masse/Masse) linyl)-doxorubicin von Beispiel 4(C) 1 mg
Lösung hergestellt worden war. Die Masse wurde durch Lactose 199 mg Durchleiten durch ein Sieb granuliert und die feuchten Gra-
nülen bei 40 °C getrocknet. io
Die getrockneten Granülen wurden durch Durchleiten durch ein Sieb nochmals granuliert und der Rest an Stärke Die Verbindung von Beispiel 8 oder 4(C) und Lactose und Magnesiumstearat zugesetzt und das Ganze gründlich wurden durch ein Sieb geleitet und die Pulver gut miteinander gemischt. vermischt, bevor sie in Hartgelatinekapseln geeigneter Grösse
Die Granülen wurden komprimiert, um Tabletten mit je- is gefüllt wurden, so dass jede Kapsel 200 mg gemischte Pulver weils einer Masse von 150 mg zu erhalten. enthielt.
C
Claims (20)
1. Verbindungen der Formel O OK
oder H ist, wobei A die Bedeutung CN hat, wenn X O ist, deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
»OH
45
und deren Säureadditionssalze.
3 655 729
in Anwesenheit eines Cyanoborhydridsalzes umsetzt und die erhaltenen Verbindungen isoliert, reinigt und gegebenenfalls zu einem Säureadditionssalz umwandelt.
3. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel
_A
20
-CN
worin R -CO-CH3, CHOH-CH3, -CO-CH2OH, -CHOH- 25 CH2OH, Hydroxy, C13-Alkyl, endständiges Hydroxyalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, einen organischen Säureester oder Diester mit 2 bis 7 C-Atomen von -CO-CH2OH, -CHOH-CH2OH und -CHOH-CH3, -CO-CH2OH, -CHOH-CH2OH und -CHOH-CH3 mit Clr6-Alkyl- oder Aryläther- 30 substituenten einer oder mehrerer ihrer Hydroxylgruppen,
oder ein 13-Ketiminderivat von -CO-CH3 und -CO-CH2OH bedeutet; Y Wasserstoff oder Methoxy darstellt; X die Bedeutung =O oder = NH hat; R' und R" miteinander Wasserstoff plus eine Hydroxygruppe oder beide Wasserstoff sind oder R' 35 Methoxy und R" Wasserstoff darstellen; A Wasserstoff oder Cyano ist, mit der Massgabe, dass, wenn X die Bedeutung = O hat, A Cyano sein muss; Z Sauerstoff, Schwefel, -CH2-oder -CH- ist, wobei R" ' CI 3-Alkyl bedeutet, mit der Mass-
I 40
OR"'
gäbe, dass, wenn Z die Bedeutung -CH2- oder -C H- hat, A
I
4
(IV)
dadurch gekennzeichnet, dass man Doxorubicin oder ein Salz davon in einem gemischten wässrigen polaren organischen Medium mit 2,2'-Oxydiacetaldehyd in Anwesenheit eines Al-kalimetallcyanoborhydrids, vorzugsweise des Natrium- oder Kaliumcyanoborhydrids umsetzt und die Verbindung der Formel IV isoliert und reinigt.
21. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung der Verbindung der Formel IV, dadurch gekennzeichnet, dass man das nach «Schliessen des Morpholinringes» erhaltene Rohprodukt in neutrale und basische Fraktionen trennt und die neutrale Fraktion zur Gewinnung von reinem Produkt der Formel IV chromatographisch reinigt.
22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
4. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel
OR"
Cyano ist, und deren Säureadditionssalze.
5. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel
OH
50
55 H3CO
(I)
60
65
worin R -CO-CH3, CHOH-CH3, CO-CH2OH oder CHOH-CH2OH bedeutet, X O oder NH darstellt und A CN
worin R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat.
6.3'-Deamino-3'- (3"-cyano-4"-morpholinyl)- dauno-rubicin als Verbindung nach Anspruch 1.
7.3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-13-dihydro-daunorubicin als Verbindung nach Anspruch 1.
8.3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-doxorubicin als Verbindung nach Anspruch 1.
9.3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl) -13- dihy-drodoxorubicin als Verbindung nach Anspruch 1.
10
10.3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl) -5- iminodoxorubicin und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze als Verbindung nach Anspruch 1.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 mit Antitumorwirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2-5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 mit Antitumorwirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen wirksamen Anteil an 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-mor-pholinyl)-daunorubicin nach Anspruch 6 enthält.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 mit Antitumorwirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen wirksamen Anteil an 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-mor-pholinyl) -13- dihydrodaunorubicin nach Anspruch 7 enthält.
15
20
25
30 worin R-CO-CHj, -CHOH-CH3, -CO-CH2OH oder -CHOH-CH2OH bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
35
40
45
OH
NH.
50
in einem gemischten wässrigen polaren organischen Medium mit 2,2'-Oxydiacetaldehyd der Formel
55
60
o
^CH2-CHO
CH2~CHO
in einem gemischten wässrigen polaren organischen Medium mit einer Verbindung der Formel
CH,
CHO
CH2 - CHO
in Anwesenheit eines Cyanoborhydridsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetallcyanoborhydrids, umsetzt und die erhaltenen 65 3"-Cyano-4"-morpholino-Verbindungen isoliert und reinigt.
20. Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung einer Verbindung der Formel
655 729
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 mit Antitumorwirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen wirksamen Anteil an 3'-Deamino-3'- (3"-cyano-4"-morpholinyl)-doxorubicin nach Anspruch 8 enthält.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 mit Antitumorwirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen wirksamen Anteil an 3'-Deamino-3'-(3"-cyano-4"-mor-pholinyl) -13- dihydrodoxorubicin nach Anspruch 9 enthält.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 mit Antitumorwirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen wirksamen Anteil an 3'-Deamino-3'-(4"-morpholinyl) -5-iminodoxorubicin nach Anspruch 10 enthält.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1 oder einem Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der Verbindungen Daunorubicin und Doxorubicin und deren Analoga der Formel
19. Verfahren gemäss Anspruch 18 zur Herstellung einer 5 Verbindung der Formel
20
nachdem die 14-Hydroxygruppe, wenn sie vorhanden ist, mit einer Säureschutzgruppe geschützt worden ist, mit einem Überschuss an alkoholischem Ammoniak bei einer Temperatur von —25 bis +25 °C umsetzt und die erhaltenen Verbin-25 düngen nach Abspalten der Säureschutzgruppe isoliert, reinigt und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
worin R CO-CH3, CHOH-CH3, CO-CH2OH oder CHOH-CH2OH bedeutet und A die Bedeutung CN oder H hat, und von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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