CH656390A5 - 9-hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-carboxaldehyd sowie ein verfahren zur herstellung dieser verbindung. - Google Patents

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CH656390A5
CH656390A5 CH4241/82A CH424182A CH656390A5 CH 656390 A5 CH656390 A5 CH 656390A5 CH 4241/82 A CH4241/82 A CH 4241/82A CH 424182 A CH424182 A CH 424182A CH 656390 A5 CH656390 A5 CH 656390A5
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Merle Gene Wovcha
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Description

Die Erfindung b trifft 9-Hydroxy-3-oxo -4,17(20)- pregnadien -20- carboxaldehyde sowie ein Fermentationsverfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Aus der US-PS 4 029 549 ist die Verwendung von Myco- 50 bacterium fortuitum NRRL B-8119 zur Herstellung von 9-Hydroxy-3-oxo -4- pregnen -20- carbonsäure [9-Hydroxy-bisnoracid] bekannt. Dieselbe Mutante dient gemäss der US-PS 4 035 236 zur Herstellung von 9-Hydroxy -4- andro-sten-3,17-dion [9-Hydroxyandrostendion] bzw. gemäss der 55 US-PS 4 214 051 zur Herstellung von 9-Hydroxy -3- oxo-4-pregnen -20- carbonsäuremethylester [9-Hydroxybisnoracid-methylester].
Aus der EP-Patentanmeldung 79104372.2 ist ein zweistufiges Fermentationsverfahren zur Herstellung der als Zwi- 60 schenprodukt bei der Synthese wertvoller Corticoide brauchbaren 9-Hydroxy-3-oxo -4,17(20)- pregnadien -20- carbonsäure bekannt. Bei dem bekannten Verfahren erfolgt zunächst eine Umwandlung von Sterinen in 3-Oxo -4,17(20)- pregnadien -20- carbonsäure durch Fermentation mit dem Myco- 65 bacterium Stamm NRRL B-8054. Danach wird diese Verbindung durch Inkubation in irgendeinem zur Einführung einer Hydroxylgruppe in 9a-Stellung befähigten Mikroorganismus
Das Fermentationsverfahren zur Herstellung dieser Verbindung der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mutante der Mikroorganismen Arthrobacter, Bacillus, Brevibacterium, Corynebacterium, Nocardia, Protaminobacter, Serratia, Mycobacterium und/oder Streptomyces, die sich durch die Fähigkeit zum selektiven Abbau von Steroiden mit einer C-17-Seitenketten und zur Aufhäufung von 9-Hydroxy-3-oxo -4,17(20)- pregnadien -20- carboxaldehyd als Hauptprodukt in der Fermentationsbrühe auszeichnet, unter aeroben Bedingungen in Gegenwart eines Steroids mit einer C-17-Seitenkette in einem wässrigen Nährmedium züchtet und das gewünschte Produkt gewinnt.
Im erfindungsgemässen Verfahren wird bevorzugt eine Mutante von Mycobacterium fortuitum NRRL B-8119 eingesetzt.
Andererseits lässt sich das erfindungsgemässe Verfahren auch mit Hilfe neuer Doppelmutanten der in der US-PS 4 029 549 genannten Mikroorganismen-Gattungen Arthrobacter, Bacillus, Brevibacterium, Corynebacterium, Micro-bacterium, Mycobacterium, Nocardia, Protaminobacter, Serratia und Streptomyces durchführen. Von den Mikroorganismen dieser Gattungen ist bekannt, dass sie Sterine abbauen. Die wilden Stämme dieser Arten bauen Sterine nicht selektiv zu ein geringes Molekulargewicht aufweisenden Verbindungen, beispielsweise C02 + H20 ab. Diese wilden Stämme lassen sich gemäss Beispiel 1 der US-PS 4 029 549 in Mutanten, z.B. Mycobacterium fortuitum NRRL B-8119, überführen.
Die gemäss Beispiel 1 der US-PS 4 029 549 hergestellten Mutanten der genannten Arten lassen sich dann in der im folgenden geschilderten Weise zu Doppelmutanten mutieren. Letztere Mutanten, beispielsweise M.fortuitum NRRL B-12433, eignen sich dann bevorzugt zur Durchführung des erfindungsgemässen Fermentationsverfahrens zur Herstellung von 9-Hydroxy -3- oxo -4,17(20)- pregnadien -2- carboxaldehyd der Formel I.
Mutanten, die sich durch ihre Fähigkeit zum selektiven Abbau von Steroiden mit 17-Alkylseitenketten und zur Ansammlung von 9-Hydroxy -3- oxo -4,17(20)- pregnadien -20-carboxaldehyd der Formel I als Hauptprodukt in der Fermentationsbrühe auszeichnen, kann man durch Mutation von Mikroorganismen der Gattungen Arthrobacter, Bacillus, Brevibacterium, Corynebacterium, Microbacterium, Mycobacterium, Nocardia, Protaminobacter, Serratia und Streptomyces erhalten.
Im folgenden wird anhand eines Beispiels die Herstellung einer im Rahmen des erfindungsgemässen Fermentationsverfahrens einsetzbaren neuen Mutante näher erläutert. Bei dieser Mutante handelt es sich um M.fortuitum NRRL B-12433. Ähnliche Mutanten von anderen Mycobacterium-Arten und anderen Mikroorganismen-Gattungen (vgl. oben) kann man in analoger Weise erhalten.
Herstellung einer Mutante, die als Hauptprodukt eines
Sterinabbaus 9-Hydroxy-3-oxo -4,17(20)- pregnadien -20-carboxaldehyd bildet:
Mycobacterium fortuitum NRRL B-8119 wird in einem Medium aus (pro Liter) 8 g Nährbrühe, 1 g Hefeextrakt, 5 g Glycerin, 0,1 % (w/v) Tween 80 und destilliertem Wasser bei einer Temperatur von 31 °C wachsen gelassen. Das Medium wird durch 20-minütiges Erhitzen in einem Autoklaven unter einem Druck von 103 kPa sterilisiert. Die Zellen werden bis zu einer Dichte von etwa 5 x 108/ml wachsen gelassen und dann auf einem sterilen 0,2 (xm-Filter gesammelt. Nachdem die Zellen mit einem gleichen Volumen eines sterilen 0,1 M Natriumcitrat-Puffers eines pH-Werts von 5,6 mit 0,1 % Tween 80 gewaschen und dann in dem halben Volumen desselben Puffers resuspendiert wurden, wird N-Methyl -N'- ni-tro-N-nitrosoguanidin in einer Konzentration von 100 (ig/ml zugesetzt, worauf die Zellensuspension 1 h bei 31 °C inkubiert wird. Nun werden die Zellen mit 2 Volumina eines sterilen 0,1 M Kaliumphosphat-Puffers eines pH-Werts von 7 mit 0,1 % Tween 80 gewaschen und dann in 1 Volumen desselben Puffers resuspendiert.
Ferner wird ein Medium aus (pro Liter) 8 g Nährbrühe, 5 g NaCl und 5 g Glycerin und destilliertem Wasser zubereitet. Nach Zugabe von Agar in einer Menge von 15 g/1 wird das Medium 20 min lang unter einem Druck von 103 kPa einer Autoklavenbehandlung unterworfen und dann in sterile Petrischalen gegossen. Danach werden die mutierten Zellen auf dem geschilderten Medium gezüchtet. Die auf den Platten gewachsenen Kolonien werden danach im Rahmen von Versuchsfermentationen auf ihre Fähigkeit zur Umwandlung von Sterinen in 9-Hydroxy-3-oxo -4,17(20)- pregnadien -20-carboxaldehyd getestet. Der Nachweis der gewünschten Verbindung erfolgt durch Dünnschichtchromatographie von Methylenchloridextrakten der Versuchsfermentationen unter Verwendung von Silikagel und Methylenchlorid/Aceton/Es-sigsäure (212/38/1) als Lösungsmittelsystem. Auf diese Weise lässt sich die 9-Hydroxy-3-oxo -4,17(20)- pregnadien -20- carboxaldehyd als Hauptprodukt der biologischen Umwandlung von Sterinen anhäufende Mutante NRRL B-12433 isolieren.
Der Schlüssel für die Isolierung einer Mutante entsprechend der beschriebenen Mutante ist, dass man mit einer Mutante, z.B. NRRL B-8119, die hinsichtlich des Steroidringab-baus bereits derart blockiert ist, dass sie 9a-Hydroxyandro-stendion liefert, beginnt und diesen Mikroorganismus einer zweiten Mutation, die dann einen Einfluss auf den Sterinsei-tenkettenabbau besitzt, unterwirft.
Die die geschilderte biologische Umwandlung herbeiführende Mutante unterscheidet sich von ihrer Mutterkultur, beispielsweise Mycobacterium fortuitum NRRL B-8119, lediglich in ihrer Wirkung auf Steroidmoleküle. In sämtlichen sonstigen Eigenschaften, z.B. der Morphologie und der Chemikalienempfindlichkeit, entspricht sie der Mutterkultur, wenn sie mit dieser nicht sogar identisch ist. Beide M.fortuitum-Kulturen sind säurefeste, nicht-bewegliche, nicht-sporenbildende Bazillen, die zur Familie Mycobacteriaceae der Ordnung Actinomycetales gehören. Nach der Klassifizierung von Runyon (vgl. R.H. Runyon in «Med. Clin. North America», Band 43, Seite 273 (1959) ) handelt es sich um ein nicht-chro-mogenes Mycobacterium der Gruppe IV, d.h. um ein bei niedriger Temperatur unter Bildung nicht-pigmentierter Kolonien auf relativ einfachem Medium wachsendes Mycobacterium.
M.fortuitum NRRL B-8119 und NRRL B-12433 sind in der Dauersammlung von Northern Regional Research Labo-ratory, U.S. Department of Agriculture, Peoria, Illinois,
3 656 390
USA, hinterlegt und auf Anfrage von dieser Hinterlegungsstelle erhältlich. Die Adresse dieser Hinterlegungsstelle ist wie folgt:
s Northern Regional Research Laboratory Northern Regional Research Center 1815 North University Street Peoria, Illinois 61604 / USA
io 9-Hydroxy-3-oxo -4,17(20)- pregnadien -20- carboxaldehyd der Formel I eignet sich als Zwischenprodukt bei der Herstellung wertvoller Corticoide. So kann er beispielsweise zu der entsprechenden Säure 9-Hydroxy-3-oxo -4,17(20)- pregnadien -20- carbonsäure oxidiert und diese dann gemäss den i5 Lehren der EP-Patentanmeldung 79104372.2 in Hydrocorti-4 sonacetat überführt werden.
Die folgenden Beispiele sollen das Fermentationsverfahren gemäss der Erfindung näher erläutern. Sofern nicht anders angegeben, bedeuten sämtliche Angaben «%» -20 «Gew.-%». Sämtliche Verhältnisse bei Lösungsmittelgemischen stellen, soweit nicht anders angegeben, «Volumenverhältnisse» dar.
Beispiel 1
25 Fermentation von rohem Sitosterin.
Das biologische Umwandlungsmedium bzw. Biotransformationsmedium enthält (pro Liter) 8,0 g Ucon, 5,0 g Cere-lose, 3,0 g NH4CI, 3,0 g CaC03,3,0 g Na3(Citrat)-2H20, 2,0 g Tween 80,1,0 g Sojamehl, 0,5 g KH2P04,0,5 g Harn-30 stoff und 30,0 g rohes Sitosterin in Leitungswasser. Der pH-Wert des Mediums ist auf 7,0 eingestellt. Mit jeweils 100 ml dieses Mediums gefüllte Kolben werden mit 10 ml Saatkulturen von bei 28 °C in einem Medium aus (pro Liter) 8,0 g . Nährbrühe, 5,0 g Glycerin, 1,0 g Hefeextrakt und 1,0 g 35 Tween 80 in destilliertem Wasser (pH-Wert: 7,0) gezüchtetem M.fortuitum NRRL B-12433 beimpft. Danach werden die Kulturen 336 h lang bei einer Temperatur von 28 °C auf einem Drehrüttler inkubiert. Nach der Inkubation wird entsprechend Beispiel 3 das Gemisch extrahiert und das Produkt 40 isoliert.
Beispiel 2
Entsprechend Beispiel 1 werden anstelle von Sitosterin andere Sterinsubstrate in roher oder reiner Form, z.B. Sitosterin 45 und/oder Cholesterin und/oder Stigmasterin und/oder Cam-pesterin verwendet.
Beispiel 3
Isolierung von 9-Hydroxy-3-oxo -4,17(20)- pregnadien 50 -20- carboxaldehyd aus der M.fortuitum NRRL B-12433-Fermentation.
1200 ml Fermentationsbrühe aus der mit Hilfe von M.fortuitum NRRL B-12433 durchgeführten biologischen Sitoste-rinumwandlung werden angesäuert und zweimal mit gleichen 55 Volumina Methylenchlorid extrahiert, wobei 29,2 g bzw. 8,9 g Rohextrakt erhalten werden.
Der erste Extrakt wird erneut in Methylenchlorid gelöst, worauf die Lösung zur Entfernung saurer Bestandteile mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen wird. 60 Bei Entfernung des Lösungsmittels fallen die restlichen neutralen Komponenten in Form eines braunen Öls (18,6 g) an. Bei dünnschichtchromatographischen und flüssigkeitschro-matographischen Untersuchungen erscheinen drei Haupt-UV-Absorptionszonen. Die am wenigsten polare Zone ent-65 hält ein Gemisch aus den Methylestern der Formeln
656 390
coocha und.
wobei der Ester der Formel B überwiegt. Die am stärksten polare Zone entspricht der 9,22-Dihydroxyverbindung der Formel ch20h ch3 cooch3
Y
b
C H
Berechnet: 77,16% 8,83%
15 Gefunden; 77,53% 8,71%
Das Massenspektrum zeigt ein Molekülion bei m/e 342 (Grundpeak) und Hauptfragmentionen bei 324,309,295, 191,136 und 124.
H-Kernresonanz- 1,02(18-CH3); 1,36 (19-CH3); 20 Spektrum: 1,82 (21-CH3); 5,88 (4-H);
10,04 (CHO)ppm.
IR-Spektrum:3497,3440 cm"1 (-OH);
1663 cm-1 (a,ß-ungesättigter Carbonylrest); 25 1622,1617 cm-1 (C = C).
UV-Spektrum: Âmax: 250 nm; (s = 27 900 in Methanol).
Die Verbindung mittlerer Polarität wird gemäss folgendem Verfahren als 9-Hydroxy-3-oxo -4,17(20)- pregnadien-20- carboxaldehyd der Formel I identifiziert: Aus einem Vor-chromatogramm auf einer kurzen Silikasäule erhält man bei Verwendung von 30% Ethylacetat enthaltendem Methylenchlorid (als Eluiermittel) eine Fraktion, in der der Aldehyd der Formel I angereichert ist. 3,3 g dieser Fraktion werden sorgfältig auf drei in Reihe angeordneten, vorgepackten Lo-bar-Silikagelsäulen (Grösse B, E. Merck & Co.) rechroma-tographiert, wobei als Eluiermittel Methylenchlorid mit 20% Ethylacetat verwendet wird. Aus Ethylacetat/Methylenchlo-rid erhält man schliesslich 1,05 g Aldehyd der Formel I in Form eines farblosen und nadeiförmig kristallisierenden Feststoffs eines Fp von 194-212 °C und einer optischen Drehung [a]D von +96° [c, 1,024; CHC13].
Eine Elementaranalyse der Verbindung C22H30O3 ergibt folgende Werte:
Beispiel 4
30 Beim Ersatz von Mycobacterium fortuitum NRRL B-8119 im Rahmen des beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von M. fortuitum NRRL B-12433 durch einen sterin-abbauenden Mikroorganismus der Gattungen Arthrobacter, Bacillus, Brevibacterium, Corynebacterium, Nocardia, Pro-35 taminobacter, Serratia oder Streptomyces erhält man Mikroorganismus-Mutanten, die sich durch ihre Fähigkeit zum selektiven Abbau von Steroiden mit C-17-Seitenkette und zur Ansammlung von 9-Hydroxy-3-oxo -4,17(20)- pregnadien-20- carboxaldehyd als Hauptprodukt (der Fermentation) aus-40 zeichnen.
Beispiel 5
Ersetzt man in Beispiel 1 M. fortuitum NRRL B-12433 durch gemäss Beispiel 4 hergestellte Mutanten, erhält man ebenfalls den 9-Hydroxy-3-oxo -4,17(20)- pregnadien -20-45 carboxaldehyd der Formel I.
C

Claims (5)

  1. 656390
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel in 9-Hydroxy-3-oxo -4,17(20)- pregnadien -20- carbonsäure überführt.
    Die erfindungsgemässe Verbindung weist die folgende Formelauf
    CHO
    (I)
    10
    15
  2. 2. Fermentationsverfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mutante der Mikroorganismen Arthro-bacter, Bacillus, Brevibacterium, Corynebacterium, Nocar-dia, Protaminobacter, Serratia, Mycobacterium und/oder 20 Streptomyces, die sich durch ihre Fähigkeit zum selektiven Abbau von Steroiden mit einer C-17-Seitenkette und zur Aufhäufung von 9-Hydroxy -3- oxo-4,17(20)-pregnadien -20- car-boxaldehyd als Hauptprodukt in der Fermentationsbrühe auszeichnet, unter aeroben Bedingungen in Gegenwart eines 25 Steroids mit einer C-17-Seitenkette in einem wässrigen Nährmedium züchtet und das gewünschte Produkt gewinnt.
  3. 3. Fermentationsverfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mycobacterium-Mutante, die sich durch ihre Fähigkeit zum selektiven Abbau von Stero- 30 iden mit einer C-17-Seitenkette und zur Anhäufung von 9-Hydroxy-3-oxo -4,17(20)- pregnadien -20- carboxaldehyd als Hauptprodukt in der Fermentationsbrühe auszeichnet,
    unter aeroben Bedingungen in Anwesenheit eines Steroids mit einer C-17-Seitenkette verwendet. 35
  4. 4. Fermentationsverfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Mycobacterium fortuitum NRRL B-12433 unter aeroben Bedingungen in einem wässrigen Nährmedium in Gegenwart eines Steroids mit C-17-Seiten-kette verwendet. 40
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Steroid Sitosterin, Cholesterin, Stigmasterin und/oder Campesterin verwendet.
    (I)
    45
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