CH656876A5

CH656876A5 - Derives benzylideniques alkyles, leur preparation et leurs compositions pharmaceutiques.

Info

Publication number: CH656876A5
Application number: CH6353/83A
Authority: CH
Inventors: Jean-Pierre Kaplan; Bernard Raizon; Michel Peynot; Michel Mangane
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1982-11-29
Filing date: 1983-11-28
Publication date: 1986-07-31
Also published as: IL70334A0; GR81258B; CA1204774A; LU85106A1; FI834339A7; DK544283D0; PT77752A; GB2131024A; NZ206409A; PT77752B; FR2536746A1; ES527584A0; IT8323927A0; DE3343000A1; ZA838862B; IT1167029B; SE8305306D0; FR2536746B1; GB2131024B; JPS59116253A

Description

La présente invention concerne des dérivés benzylidéniques alkylés. leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.

Les composés de l'invention répondent à la formule (I):

25

C=N—(CH„) —COR-Z n 2.

fc=N-(CH2)n-COR2

(I)

dans laquelle les substituants ont les significations données dans la revendication 1.

3. Composés selon la revendication 2, dans lesquels X, est un atome de chlore ou le radical méthyle,

X, est un atome de chlore ou le radical méthyle,

X3 est un atome d'hydrogène.

4. Composés selon la revendication 3, dans lesquels n est égal à 2 ou'3 et R! est un radical éthyie. n-propyle, n-butyle, n-pentyle ou n-hexyle.

5. L'acide [[(ehloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthylène]amino]-4 butanoïque, ses sels alcalins et alcalino-terreux et son amide. en tant que composés selon la revendication 4.

6. L'acide [[(chloro-5 hydroxy-2 éthyl-3 phényl) (chloro-4 phé-nyl)méthyIène]amino]-4 butanoïque, ses sels alcalins et alcalinoter-reux et son amide, en tant que composés selon la revendication 4.

7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une benzophénone de formule:

R.

(II)

30

dans laquelle 35 n est un nombre entier allant de 1 à 12,

R, représente un radical alkyle ou alcényle droit ou ramifié de 2 à 6 atomes de carbone,

R2 représente un radical NH2. OH, OM, M = métal alcalin ou alca-linoterreux,

40 X], Xz et X3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical méthoxy ou un radical (C,.4)alkyle droit ou ramifié.

Les composés préférés de l'invention sont ceux qui répondent à la formule:

45

dans laquelle les substituants ont les significations données ci-dessus 60 et plus particulièrement les composés dans lesquels Xj est un atome de chlore ou le radical méthyle.

X2 est un atome de chlore ou le radical méthyle,

X3 est un atome d'hydrogène,

et parmi ceux-ci les composés de choix sont ceux dans lesquels n est 65 égal à 3 et R, est un radical éthyle, n-propyle, n-butyle ou n-hexyle. Selon l'invention, on prépare les composés de formule I par le procédé selon la revendication 7. Selon un mode avantageux de mise en œuvre du procédé, on fait réagir la benzophénone de formule:

3

656 876

OH

■.<X

c=o

(II)

avec le composé de formule:

H2N-(CH,)„-COR2

(III)

éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate, à une température de 20 à 120: C. dans un solvant tel que le méthanol, l'étha-nol ou le mélange méthanol, toluène, en présence d'une base telle que l'éthylate ou le méthylate de sodium. Les composés I, R2 = NH2 peuvent être également préparés à partir des composés I, R2 = OH par amidification par le carbonyldiimidazole et l'ammoniac.

Les benzophénones de départ sont nouvelles et sont préparées, par exemple, selon le schéma réactionnel suivant:

Alclj ou hu

(II)

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés.

Exemple 1 :

[[(chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)mé-thylène]amino]-4 butanamide.

[Xj = 5-C1, X, = 4-C1, X3 = H, n = 3, R! = n-C3H7, R2 =

NHZ]

1. (Chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)mê-thanone

A une solution agitée de 21 g (0,123 mole) de phénol (I):

(I)

dans 1,3 1 de chlorure de méthylène, on ajoute 17,15 ml (0,123 mole) de triéthylamine et on chauffe à reflux. On arrête le chauffage et introduit lentement dans la solution, de façon à maintenir le reflux, 21,54 g (0,123 mole) de chlorure d'acide (II):

(II)

dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène. Ensuite, on chauffe à reflux pendant 8 h. On laisse les produits en contact pendant la nuit. Puis on ajoute à la solution 500 ml d'eau froide. On décante et lave io la phase organique 1 fois avec 250 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 1 fois avec 250 ml d'eau.

On sèche la phase organique sur MgS04, filtre et évapore à sec le filtrat. On obtient une huile qui cristallise par trituration dans 120 ml d'éther de pétrole.

15 On filtre, essore et redissout les cristaux dans 300 ml d'éther de pétrole à l'ébullition. On traite pendant 15 min en agitant avec 2 g de charbon végétal, on filtre à chaud et concentre le filtrat jusqu'à un volume d'environ 150 ml. Par refroidissement, l'ester cristallise. On le filtre, essore et sèche au dessiccateur. F = 49-50 C.

20 Sous une hotte bien ventilée, on chauffe à 100', en agitant, 29,7 g (0,096 mole) de chloro-4 benzoate de (chloro-4 propyl-2) phényle et y ajoute par portions, en 10 min, 29,7 g (0,223 mole) de chlorure d'aluminium. Puis on chauffe au bain d'huile, en agitant toujours, jusqu'à 160: et reste 15 min à cette température avant de laisser le 25 milieu réactionnel se refroidir jusqu'à 50". On refroidit alors à la car-boglace pendant 1 h, on brise le solide obtenu et le broie finement au mortier. Ensuite, on hydrolyse le complexe, sous forme de poudre, en le versant peu à peu dans un mélange fortement agité de 1 1 d'eau, 500 g de glace et 300 ml d'acide chlorhydrique concentré. On extrait 30 avec en tout 3 1 de chlorure de méthylène, on lave la couche organique avec 500 ml d'eau, décante, sèche sur MgS04, filtre et concentre le filtrat jusqu'à un volume d'environ une centaine de ml. Le produit brut est alors purifié par passage sur colonne de 700 g de silice en éluant avec 3 1 de chlorure de méthylène. Les bonnes fractions sont 35 séchées sur MgS04, on filtre et évapore à sec le filtrat. L'huile obtenue cristallise dans 150 ml d'éther de pétrole. On filtre sur fritté, essore et sèche au dessiccateur. F = 55-56 C.

2. [[(Chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)-méthylène]amino]-4 butanamide 40 On évapore à sec (bain à 100 ) un mélange de 6,2 g (0,020 mole) de la cétone obtenue précédemment, 3,05 g (0.022 mole) de chlorhydrate d'amino-4 butanamide et de 1,25 g (0,22 mole) de méthylate de sodium dans 600 ml de méthanol. Puis on introduit dans le ballon 600 ml d'éthanol et on évapore à sec dans les mêmes conditions. On « évapore à nouveau 600 ml d'éthanol, sous pression réduite à la fin de l'évaporation. Le résidu dissous dans 300 ml de chlorure de méthylène est lavé avec 100 ml d'eau. On décante, sèche la phase organique sur MgS04, filtre et évapore à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est dissous dans 15 ml d'acétate d'éthyle chaud. On so introduit dans la solution environ 100 ml d'éther (jusqu'à l'apparition d'un léger trouble). Par refroidissement, l'amide (IX) cristallise. On filtre sur fritté, lave avec 20 ml d'éther, essore et sèche au dessiccateur chauffant à 60'~. F = 130-131C.

55 Exemple 2:

Acide [[(chloro-5 hydroxy-2 éthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)mé-thylène]amino]-4 butanoïque et son sel de sodium [X, = 5-C1, X2 = 4-C1, X3 = H, n = 3, Rj = C2H5, R2 = OH et ONa]

so 1. (Chloro-5 hydroxy-2 éthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)métha-none

En procédant de la même manière que dans l'exemple 1.1, mais en remplaçant le chloro-4 n-propyl-2 phénol par le chloro-4 éthyl-2 phénol, on obtient le chloro-4 benzoate de chloro-4 éthyl-2 benzyle 65 que l'on fait réagir avec du chlorure d'aluminium, dans les mêmes conditions. La benzophénone fond à 47-49c C.

2. Acide [[(chloro-5 hydroxy-2 éthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)-méthylène]amino]-4 butanoïque et son sel de sodium

656 876

4

Dans un ballon de 1 1, on introduit 9 g (3,10~* mole) de la benzophénone, obtenue précédemment, 350 ml de méthanol, 3,23 g (3.1-10~: mole) de GABA et 1,72 g (3,10~: mole) de méthylate de sodium.

On porte à reflux pendant 4 heures et ajoute à nouveau 1,6 g (1,5-10~~ mole) de GABA et 0,85 g (1,5-10_: mole) de méthylate de sodium.

On porte à nouveau 4 heures à reflux, évapore à sec, reprend le résidu par 2,5 1 d'eau et acidifie à pH = 4 par addition d'acide citrique. On extrait par 2 x 350 ml de dichlorométhane, réunit les phases organiques, les lave par 400 ml d'eau, les-sèche sur Na, S04, filtre et évapore à sec. Le résidu est amené sur fritté par de l'éther de pétrole, essoré et séché au dessiccateur sous vide. Le produit est recristallisé dans de l'éther diisopropylique. F = 131-132: C.

A 4,5 g d'acide en solution dans 100 ml de méthanol, on ajoute 15,7 ml d'une solution 0,748 N de méthylate de sodium. On évapore le méthanol à 80 C, évapore ensuite 100 ml d'éther, amène sur fritté par l'éther, essore et sèche au dessiccateur sous vide le sel de sodium. F > 2501 C.

Exemple 3:

Acide [[(chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phényl) (chloro-4 phé-nyl)méthylène]amino]-4 butanoïque et son sel de sodium

[x, = 5-C1, X, = 4-C1, X3 = H, n = 3, Rj = t-C4H9, R2 = OH et ONa]

1. (Chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)-méthanone

1.1. A une solution de 57 g (0,309 mole) de chloro-4 tertiobutyl-2 phénol, de 32,3 g (0,32 mole) de triéthylamine et de 3,7 g (0,03 mole) de diméthylamino-4 pyridine dans 800 cm3 d'éther, on ajoute goutte à goutte une solution de 56 g (0,32 mole) de chlorure de p-chlorobenzoyle dans 200 cm3 d'éther.

Après 6 h d'agitation à la température ambiante et une nuit au repos, on ajoute 500 cm3 d'eau.

La phase organique est lavée par une solution de carbonate de sodium puis à l'eau.

Après séchage sur MgS04 et évaporation, on obtient un résidu que l'on recristallise dans de l'éther de pétrole.

Le composé de formule:

/T^\

fond à 103-104 C.

1.2. Dans un réacteur photochimique « Hanovia» équipé d'une lampe à mercure de 100 watts, on introduit une solution de 4,5 g (0,0139 mole) de l'ester précédant dans 200 cm3 de benzène pur. 10 On irradie sous agitation magnétique et sous atmosphère d'azote durant 32 heures.

Après évaporation du benzène, le résidu est chromatographié sur colonne afin d'isoler le produit (Kieselgel 40 Merck; éluant: éther de pétrole/chlorure de méthylène 9 1 ). La fraction pure est distillée au 15 tube à boules.

On obtient la (chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthanone. F = 86,5-87 C.

2. Acide [[(chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthylène]amino]-4 butanoïque et son sel de sodium 20 A 25 cm3 d'une solution d'éthylate de sodium contenant 1,2 mmole de sodium, on ajoute 0,128 g (1,24 mmole) d'acide amino-4 butyrique et 0,4 g (1,24 mmole) de (chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phényl) (chloro-4 phénylJméthanone.

On distille 15 cm3 d'alcool assez lentement, et ajoute 10 cm3 25 d'éthanol absolu puis redistille 15 cm3 d'alcool.

Après évaporation à sec, on dissout le résidu dans 20 cm3 d'eau et on acidifie par de l'acide citrique à pH = 4. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium.

Après évaporation de l'extrait, le résidu est recristallisé dans de 30 l'heptane, puis lavé au pentane. F = 118-119 Cet F = 125-126 C.

A une solution de 1 g (2,45 mmole) de l'acide dans 10 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 7.23 cm3 d'une solution éthanolique d'éthylate de sodium à 0,332 mole litre (soit 2,4 mmoles). Après évaporation à sec, l'huile est dissoute à froid dans 10 cm3 de cyclo-35 hexane. Le sel de sodium cristallise lentement. Après filtration et lavage par le pentane. séchage à 100 C sous vide pendant 8 heures, on obtient le sel. F = 245 C !déc.).

Dans le tableau 1 sont représentés les composés de l'invention préparés à titre d'exemples.

Tableau I

c = N-(CH.) -COR, • 2 n z

Composé

n

X,

X2

x3

Ri r2

F ( c)

1

3

5-c1

4-c1

h n-C3h,

nh2

130-131

2

3

5-c1

4-c1

h c2h5

nh2

128-130

3

5-c1

4-c1

h c2h5

ONa

>250

4

3

5-c1

4-c1

h c2hs

OCa/2

245 (déc.)

5

3

5-c1

4-c1

h c2h5

OMg/2

165-175

6

3

5-c1

4-c1

h n-C3H7

ONa

207-209

7

2

5-c1

4-c1

h c2h5

nh2

190-192

8

3

5-c1

4-c1

h n-C„I 113

o^

61,5-62

9

2

5-c1

4-c1

h n-CgH 13

nh2

130,5-131

10

2

5-c1

4-c1

H

n-C6HI3

ONa

181-182

11

1

5-c1

4-c1

h n-C6HI3

nh2

132-133

12

3

5-c1

4-c1

H

n-CöHI3

nh2

92-92,5

13

2

5-ch3

4-ch3

h c2h5

nh.

167-168

14

1

5-c1

4-ch3

h n-CöH,3

ONa

200-201

15

3

5-c1

4-ch3

h n-C6HI3

nh2

120,5-121

16

1

5-c1

4-c1

h n-CöH13

ONa

204-205

17

3

5-c1

4-c1

h n-C4H0

nh,

116-117

18

i

5-c1

4-c1

h n-C3H-

nh,

153-155

5

656 §76

Tableau 1 tsuite li

Composé

n x,

X;

x3

R!

R?

FCC)

19

3

5-CH,

4-CH3

h c,h5

NH,

110-111

20

3

5-CH3

4-CH3

h c,h<

ONa

215

21

"Ì

5-C1

4-C1

H

n-C3H~

ONa

>250

n

->

5-C1

4-C1

h i-C4HQ

ONa

244 (déc. )

23

3

5-C1

4-C1

h i-C4H,

NH,

105-107

24

3

5-C1

4-CH3

h n-C3H7

ONa

200-202

25

2

5-C1

4-CH3

H

n-C3H,

NH,

146-147

26

t

5-C1

4-CH3

h n-CfJH,3

NH,

139,5-140

27

1

5-CI

4-C1

H

n-C3H7

ONa

210-212

28

1

5-CH3

4-CH3

h c2h5

ONa

195

29

1

5-C1

4-C1

H

n-C4H9

NH,

142-142,5

30

2

5-C1

4-C1

H

n-C4H9

ONa

202-204

31

1

5-C1

4-C1

H

n-C4H0

ONa

180-185

32

2

5-C1

4-C1

H

n-C3H7

ONa

> 250(déc.)

33

3

5-C1

4-CH3

H

n-C3H7

nh2

114-115

34

1

5-C1

4-CH3

H

n-c6h]3

NH,

144,5-145

35

2

5-C1

4-CH3

H

n-c6h,3

ONa

196-197

36

4

5-C1

4-C1

H

n-C6H0

NH,

145-146

37

3

5-CI

4-C1

H

n-C4H„

OH

96,5-97,7

38

4

5-C1

4-C1

H

n-C4HQ

ONa

190-196

39

3

5-CI

4-C1

h i-C4H0

ONa

138

Tableau 1 ( suite 2)

Composé

n xj x.

x3

R,

F( C)

40

1

5-C1

4-C1

H

n-C3H,

nh,

145-146

41

2

5-C1

4-C1

H

i-C4H0

nh,

147-148

42

3

5-C1

4-CH3

H

Ì-C4Hg

ONa

>250

43

2

5-C1

4-C1

H

n-C4H„

nh2

136,5-137,5

44

3

5-C1

4-CH3

h

Î-C4Hq

ONa

140-144

45

1

5-C1

4-CH3

H

i-C4Hg

ONa

>250

46

2

5-C1

4-CH3

h i-C4Hg

NH2

130 et 138

47

3

5-C1

4-CH3

H

i-C4Hg nh2

123-124

48

3

5-C1

4-CH3

H

n-C6Hl3

OH

69-70

49

3

5-F

4-C1

H

CH2-CH = CH2

NH2

116,1

50

3

5-C1

2-Br

H

ch2-chch2

nh2

115,7-116,8

51

3

5-C1

4-CH3

h n-C4H0

OH

119-120

52

1

5-C1

4-CH3

H

n-C4H0

nh2

142-143

53

1

5-C1

4-CH3

h n-C4Hp

ONa

201-203

54

2

5-C1

4-CH3

h n-C4H9

ONa

211-213

55

3

5-C1

4-CH3

H

n-C4H„

nh2

113,5-114,5

56

1

5-C1

4-C2H5

h c2h5

ONa

249-250

57

3

5-C1

4-C2Hs h

c2h5

ONa

>225

58

1

5-C1

4-CH3

h i-C4Hg nh2

135,5-136,5 et 155,5

59

2

5-C1

4-C2H5

h c2h5

ONa

256-257

60

3

5-C1

4-C,Hs h

c2h5

nh2

162-163

656 876

6

Tableau I > suite 31

Compose n

X,

X;

x3

R,

F( C)

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

-> 3

T T

1

3 I

3 ->

1

3 3

1

3 3

2

5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-CH, 5-CH, 5-CH3 5-CH3 5-ch3 5-CH, 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-CI 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-CI

4-CH, 4-CH3 4-CH3 4-nC3H-4-nC3H-4-nC3H~ 4-nC3H-4-nC3H7 4-nC3H, 4-C,H5 4-C,H5 4-CI 4-Cl 4-Cl 4-CI 4-CH3 4-CH3

H H H H H H H H H H H H H H H H H

nC4H„

C2H5

c2h5 c2h5 c2h5 c,h, c2hs c,h, c,h5 c2h5

C,H< iC3H-t-C.H(J C2H5 t-C4H0 C,H,

c2h5

NH, NH, NH, ONa ONa ONa NH, NH, NH, NH, NH, NH, NH, ONa ONa ONa ONa

143-144 143-145 171-173 212-213 177-178

170 132-133 135-136 163-164 139-140 146-147 166-167 153-154 265-267 245 (déc. ) 238-240 258-260

78

3

5-Cl

4-Cl

H

^•CH3 -ch\ch=

CH,

NH,

135-136

79

3

5-CH,

4-CH3

H

t-c4ho

nh,

136-137

80

3

5-CI

4-Cl

H

-ch\ch=

CH,

OH

141-142

81

3

5-CI

4-ÌC3H-

H

c2h5

NH,

156-157

Tableau I / suite 41

Composé

n

X,

X2

x3

Ri

R,

FCC")

82

3

5-CH3

4-CH3

H

t-C4H„

ONa

271-273

83

3

5-Cl

4-Cl

H

i-C3H,

ONa

190 (déc.)

84

3

5-CH3

4-CH3

H

t-C4H0

OH

153-154

85

T

5-CI

4-CH3

H

C,H5

OH

145-147

86

3

5-Cl

4-CH3

H

c,h5

OH

114-116

87

3

5-Cl

4-Cl

H

t-C4IIr,

OH

118-119

88

1

5-Cl

4-Cl

H

C,H,

OH

148-150

89

3

5-CH3

4-nC3H,

h c2h5

OH

85-86

90

I

5-CH3

4-nC,H,

h c,h5

OH

152-153

91

2

5-CH3

4-nC3HT

H

c,h5

OH

94-95

92

T

5-Cl

4-C,H5

h c2h5

OH

105-106

93

3

5-Cl

4-C, H 5

H

C,H,

OH

83-84

94

1

5-Cl

4-C2H5

H

C,H5

OH

179-180

95

2

5-Cl

4-CH,

H

n-C4H„

OH

118,5-119,5

96

1

5-Cl

4-CH3

H

n-C4HQ

OH

158 (déc.)

97

1

5-Cl

4-CH3

h i-C4H9

OH

163 (déc.)

98

3

5-Cl

4-CH3

H

i-C4H0

OH

115-116

99

3

5-Cl

4-CH3

H

i-C4H0

OH

126 et 136

100

3

5-Cl

4-Cl h

i-C4H„

OH

103-104

101

4

5-Cl

4-Cl

H

n-C4H„

OH

123-123.5

102

->

5-Cl

4-CH3

H

n-c,jh, 3

OH

130-130.5

103

n

5-Cl

4-Cl

H

n-C3H-

OH

130-131

104

1

5-Cl

4-Cl h

n-C4H„

OH

162-162.5

Tableau 11 suite 5 ì

Composé

n

X,

x2

x3

ri r2

F ( C)

105

->

5-Cl

4-Cl

H

n-C4H„

OH

171-172

106

2

5-CH,

4-CH,

H

C2H5

OH

132-133

107

1

5-Cl

4-Cl

H

n-C3H7

OH

175-176

108

3

5-Cl

4-CH3

H

n-C3H7

OH

107-108

109

T

5-Cl

4-Cl

H

i-C4H„

OH

160-163

110

2

5-Cl

4-Cl

H

n-C3H7

OH

119-121

111

3

5-CH,

4-CH3

H

c2h5

OH

115-116

112

1

5-Cl

4-Cl

H

n-CöH13

OH

156-157

113

1

5-Cl

4-CH3

H

n-c(jh13

OH

146-146.5

114

2

5-Cl

4-Cl

H

n-CrjHjj

OH

149,5-150

115

3

5-Cl

4-Cl

H

n-C3H7

OH

88,5-91

116

3

5-Cl

4-Cl

H

C2H5

OH

131-132

117

5

5-Cl

4-Cl h

n-C3H7

OH

114-115

118

4

5-Cl

4-Cl

H

n-C3H7

OH

128-129

119

4

5-Cl

4-CH,

h n-C3H7

OH

130-131

120

5

5-Cl

4-CH3

H

n-C3H7

OH

101-102

121

5

5-Cl

4-C2H5

H

c2h5

OH

114-114,5

122

4

5-Cl

4-C,Hs

H

c2h5

OH

107-108

123

4

5-Cl

4-Cl

H

c2h5

OH

79

124

5

5-Cl

4-Cl h

c2h5

OH

94-95

Les benzophénones de départ (II) sont représentées dans le tableau II.

Tableau II

Composé

x,

x2

Ri

Caractéristiques

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

5-Cl 5-Cl 5-Cl

5-CH3 5-Cl

5-Cl

5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-F 5-Cl 5-Cl

5-Cl 5-CH3 5-Cl 5-Cl 5-Cl

4-Cl 4-Cl 4-Cl

4-CH3 4-CH3

4-Cl

4-Cl 4-CH3 4-CH 3 4-Cl 2-Br 4-CH3

4-C2H5 4-nC3H, 4-Cl 4-Cl 4-CH3

n-C3H7

c2h5

n-C6H13

C2Hs n-C6H13

n-C4H9

i-C4H„ n-C3H7 i-C4H0 CH2-CH = CH,

ch2-ch=ch2

n-C4H0

c2h5 c2h5

Ì-C3H-7 t-C4H9 C2H5

F = 55-56 C F=47-49 C huile, Eb = 204 C (0,1 Torr) F=38-39= C huile, Eb- 192 C (0,1 Torr)

huile, Eb= 168-170 C (0,03 Torr) F=65-66 C F = 63-64 C F = 71-72C F = 44,6C huile huile, Eb = 148-150 C (0,06 Torr)

huile, nfj = 1,6060 huile, nj)'= 1,5861 F=54-55 C F=86,5-87 C F=53-55-C

18

5-Cl

4-Cl r„^CH 3 ^ch=ch2

F=45-47=C

19

20

5-CH3 5-Cl

4-CH3

4-ÌC3H-

t-C4Hg c2h;

F=110-lll C F=42-43' C

656 876

8

Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharma-cologiques montrant leur activité sur le système nerveux central.

La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapé-ritonéale. La DL 50 (dose létale 50%) induisant la mort chez 50° » des animaux va de 250 à > 1000 mg kg.

L'activité antidépressive des composés a été montrée par l'antagonisme vis-à-vis des «head-twitches» (ébrouements de la tête) provoqués par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris.

Les souris (mâles CD1, Charles River France: 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de 250 mg kg, par voie sous-cutanée. Quarante-cinq minutes après cette injection de 5-HTP, le nombre de «head-twitches» (ébrouements de la tête) est compté, pour chaque souris, pendant une minute.

Pour chaque traitement, la moyenne des «head-twitches», ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés.

A partir de la courbe effet-dose, on détermine la DA 50 (dose active 50% ou dose qui diminue de 50% le nombre moyen de «head-twitches») par la méthode graphique de Miller et Tainter (1944).

La DA 50 des composés de l'invention varie de 40 à 60 mg/kg par voie intrapéritonéale.

L'activité anticonvulsivante des composés a été montrée par l'antagonisme vis-à-vis de la mortalité induite par la bicuculline chez la souris.

La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques postsynaptiques et ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA-mimétique.

On a évalué la dose active 50% (DA 50), dose protégeant 50% des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées.

La DA 50 des composés de l'invention varie de 10 à 100 mg/kg par voie intrapéritonéale.

L'activité antiulcéreuse des composés a été montrée par l'activité vis-à-vis des ulcères de stress et des ulcères induits par la phénylbuta-zone.

Les deux tests, ulcères de stress et uleeres induits par la phényl-butazone. ont été réalisés sur des rats Wistar femelles pesant 180-210 g. à jeun, les composés étant administrés sous forme de suspension dans une solution aqueuse de Tween 80 à 1% par voie orale 5 immédiatement avant le stress ou 30 minutes avant l'administration orale de phénylbutazone. Dans les deux cas. l'examen des estomacs a été effectué 2 heures après l'induction du processus ulcérogène.

Les composés ont une action significative à partir de 30 mg, kg vis-à-vis du stress et de 100 mg kg vis-à-vis de la phénylbutazone. io L'activité antisécrétoire gastrique des composés a été montrée chez ie rat vigile à pylore ligaturé.

Des rats Wistar femelles pesant 200 à 220 g sont mis à jeun pendant 48 heures. On ligature le pylore sous anesthésie à l'éther. On administre alors les composés à la dose de 1, 5, 25 et 50 mg kg 15 par voie intrapéritonéale immédiatement après la ligature du pylore. Les animaux sont sacrifiés 4 heures après la ligature du pylore. On mesure le volume de la sécrétion gastrique et dose l'acidité libre et l'acidité totale par titrimétrie par rapport à un dosage témoin. Les composés de l'invention diminuent le volume de la sécrétion gastri-20 que de respectivement 45 à 55°o, 50 à 65%, 70 à 85%; l'acidité libre de respectivement 60 à 70%, 65 à 75%, 85 à 95%, et l'acidité totale de respectivement 55 à 65%, 60 à 70% et 85 à 95%.

Les composés de l'invention sont actifs comme antidépresseurs, anticonvulsivants, antiulcéreux et antisécrétoires gastriques, et pos-25 sèdent également des propriétés anxiolytiques, analgésiques et antiinflammatoires. Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épilepsie, la spastico cité, la diskynésie, pour le traitement des divers ulcères de stress et gastriques.

L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (F) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur adminis-35 tration. en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables) ou parentérale.

La posologie quotidienne peut aller de 100 à 3000 mg.

R

Claims

656 876

->

REVENDICATIONS

I. Dérivés benzylidéniques répondant à la formule (I): .Ri

C=N-(CH2)n-COR2

avec un composé de formule:

H,N-(CH,)„-COR,

(III)

5 ou avec un sel de ce composé, dans un solvant, en présence d'une base.

8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme substance active un composé selon la revendication 1.

9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, dans io laquelle la substance active est un composé selon l'une des revendications 2 à 6.

dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 12,

Rt représente un radical alkyle ou alcényle droit ou ramifié de 2 à 6 atomes de carbone,

R2 représente un radical NH2, OH, OM, M = métal alcalin ou alca-linoterreux,

X,, X, et X3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical méthoxv ou un radical (CM)alkyle droit ou ramifié.
2. Composés selon la revendication 1, répondant à la formule: