JPS59116253A - アルキルベンジリデン誘導体、その製造方法およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
アルキルベンジリデン誘導体、その製造方法およびそれらを含有する医薬Info
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- JPS59116253A JPS59116253A JP58225327A JP22532783A JPS59116253A JP S59116253 A JPS59116253 A JP S59116253A JP 58225327 A JP58225327 A JP 58225327A JP 22532783 A JP22532783 A JP 22532783A JP S59116253 A JPS59116253 A JP S59116253A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規かつ治療上有用なアルキルベンジリデン
誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する医薬組
成物に関するものである。
誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する医薬組
成物に関するものである。
本発明に係るアルキルベンジリデン誘導体は、一般式（
Ｉ）： 〔式中、ｎは１〜１２の整数（好ましくは１〜４）、ｋ
ｌは炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状アルキルまたは
アルケニル基、ｋ２はアミ７基（−ＮＩ−Ｉ２ ）、水
酸基（−０１−Ｉ ）または−０Ｍ基（Ｍはナトリウム
の如きアルカリ金属、カルシウムまたはマグネシウムの
如きアルカリ土類金属である）、Ｘｌ、Ｘ２およびＸ３
は各々互に独立して水素原子、７％ロゲン原子、メトキ
シ基、あるいは炭素数１〜４の直鎖または分子鎖状アル
キル基を表わす〕 で示される。
Ｉ）： 〔式中、ｎは１〜１２の整数（好ましくは１〜４）、ｋ
ｌは炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状アルキルまたは
アルケニル基、ｋ２はアミ７基（−ＮＩ−Ｉ２ ）、水
酸基（−０１−Ｉ ）または−０Ｍ基（Ｍはナトリウム
の如きアルカリ金属、カルシウムまたはマグネシウムの
如きアルカリ土類金属である）、Ｘｌ、Ｘ２およびＸ３
は各々互に独立して水素原子、７％ロゲン原子、メトキ
シ基、あるいは炭素数１〜４の直鎖または分子鎖状アル
キル基を表わす〕 で示される。
本発明において好ましい化合物は、一般式（■）＝（式
中 種々の記号は先の定義と同意義である）で表わされ
る化合物群であり、特に、Ｘｌが塩素原子またはメチル
基、Ｘ２ｆｉｉ塩素原子またはメチル基、Ｘ３が水素原
子である化合物群が好ましい。これらの中で更に好まし
いものは、ｎが３であり、Ｒ１がエチル、ｎ−プロピル
、ｎ−ブチルｔた＋ｉｎ−ヘキシル基である化合物群で
ある。特に重要な化合物は４−１： （５−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−〇−プロピルフェニル）（４−１０
ロフエニル）メチレンツーアミノ酪酸、および４−１ｍ
（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−エチルフェニル）
（４−クロロフェニル）メチレンツーアミノ酪酸および
これらのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、およ
びこれらのアミド化合物である。
中 種々の記号は先の定義と同意義である）で表わされ
る化合物群であり、特に、Ｘｌが塩素原子またはメチル
基、Ｘ２ｆｉｉ塩素原子またはメチル基、Ｘ３が水素原
子である化合物群が好ましい。これらの中で更に好まし
いものは、ｎが３であり、Ｒ１がエチル、ｎ−プロピル
、ｎ−ブチルｔた＋ｉｎ−ヘキシル基である化合物群で
ある。特に重要な化合物は４−１： （５−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−〇−プロピルフェニル）（４−１０
ロフエニル）メチレンツーアミノ酪酸、および４−１ｍ
（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−エチルフェニル）
（４−クロロフェニル）メチレンツーアミノ酪酸および
これらのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、およ
びこれらのアミド化合物である。
本発明はまた一般式（りで示されるアルキルベンジリデ
ン誘導体の製造方法であって、一般式（■）：１ （式中、種々の記号は先の定義と同意義である）で示さ
れるベンゾフェノン誘導体を、一般式（ＩＶ） ：Ｈ２
Ｎ −（ＣＨ２） ｎ−ＧＯＲ２（ＩＶ）（式中、ｎお
よびに２は先の定義と同意義である）で示される化合物
、または所望によりその塩酸などの酸付加塩と、メタノ
ール、エタノールまたはメタノール／トルエン混合物の
様な有機溶媒中で、塩基、例えはナトリウムメトキシド
あるいはエトの存在下に、２０〜１２０’９４応させる
ことを特徴とする方法を提供するものである。
ン誘導体の製造方法であって、一般式（■）：１ （式中、種々の記号は先の定義と同意義である）で示さ
れるベンゾフェノン誘導体を、一般式（ＩＶ） ：Ｈ２
Ｎ −（ＣＨ２） ｎ−ＧＯＲ２（ＩＶ）（式中、ｎお
よびに２は先の定義と同意義である）で示される化合物
、または所望によりその塩酸などの酸付加塩と、メタノ
ール、エタノールまたはメタノール／トルエン混合物の
様な有機溶媒中で、塩基、例えはナトリウムメトキシド
あるいはエトの存在下に、２０〜１２０’９４応させる
ことを特徴とする方法を提供するものである。
また、顯がアミン基である一般式（りのアルキルベンジ
リデン誘導体は、Ｒ２が水酸基である一般式（りの対応
化合物を、カルボニルジイミダゾールおよびアンモニア
と反応させることにより製造することもできる。
リデン誘導体は、Ｒ２が水酸基である一般式（りの対応
化合物を、カルボニルジイミダゾールおよびアンモニア
と反応させることにより製造することもできる。
Ｒ２が一〇Ｍ基（Ｍは先に記載した定義に従う）である
一般式（りの化合物は、Ｒ２が水酸基である対応化合物
から自体周知の方法、即ち、カルボン酸のアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の塩を製造する方法として、従
来用いられてきた方法、または化学文献に記載されてい
る方法、により製造することができる。
一般式（りの化合物は、Ｒ２が水酸基である対応化合物
から自体周知の方法、即ち、カルボン酸のアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の塩を製造する方法として、従
来用いられてきた方法、または化学文献に記載されてい
る方法、により製造することができる。
一般式（ＩＩ’、）で示される出発物質のベンゾフェノ
ン誘導体は新規であり、例えば下記の反応式に従って製
造することができる： ３ ２ （式中、種々の記号は先の定義と同意義である）。
ン誘導体は新規であり、例えば下記の反応式に従って製
造することができる： ３ ２ （式中、種々の記号は先の定義と同意義である）。
次に実施例に従って、上記工程による本発明のアルキル
ベンジリデン誘導体の製造例を詳細に説明する。生成物
質の構造は、元素分析およびＩＲ１ＮＭＲスペクトルに
より確認した。
ベンジリデン誘導体の製造例を詳細に説明する。生成物
質の構造は、元素分析およびＩＲ１ＮＭＲスペクトルに
より確認した。
実施例１４−［Ｉ（５−クロロ−２−ヒドロキシ〜３−
ｎ −７’口ピルフェニル）（４−１０ロフエニル）
メチレンツーアミノブタンアミドＣＸ１＝５ ”ｌ 、
Ｘ２＝４−Ｃ７： 、 Ｘ３＝＝＝Ｉ−１、ｎ ＝
３、ｋ１＝ ｎ −Ｃ３Ｒ７、Ｒ２＝ ＮＨ２］、
１．（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピ
ルフェニル）（４−１０ロフエニル）−メタ、ノン で示されるフェノール化合物２１ｇ（０，１２３モル）
を塩化メチレン１．３１に入れた撹拌溶液の中にトリエ
チルアミン１７．１５ｍ／（ｏ、ｉ ２３モル）を加え
、混合物を還流温度に加熱する。
ｎ −７’口ピルフェニル）（４−１０ロフエニル）
メチレンツーアミノブタンアミドＣＸ１＝５ ”ｌ 、
Ｘ２＝４−Ｃ７： 、 Ｘ３＝＝＝Ｉ−１、ｎ ＝
３、ｋ１＝ ｎ −Ｃ３Ｒ７、Ｒ２＝ ＮＨ２］、
１．（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピ
ルフェニル）（４−１０ロフエニル）−メタ、ノン で示されるフェノール化合物２１ｇ（０，１２３モル）
を塩化メチレン１．３１に入れた撹拌溶液の中にトリエ
チルアミン１７．１５ｍ／（ｏ、ｉ ２３モル）を加え
、混合物を還流温度に加熱する。
加熱を止め、塩化メチレン１００−に、式：Ｏ
で示される酸クロライド２１．５４ｇ（０，１２３モル
）を入れた溶液を還流し続ける程度に徐々に加える。反
応混合物をさらに８時間加熱還流した後、生成物を相互
に接触させ一夜放置する。次いで、この溶液に冷水５０
０＋＋＋／を加え、有機層をデカントし、重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液２５０ｒｎ！、で１回、水２５０ｄで１回
洗浄する。
）を入れた溶液を還流し続ける程度に徐々に加える。反
応混合物をさらに８時間加熱還流した後、生成物を相互
に接触させ一夜放置する。次いで、この溶液に冷水５０
０＋＋＋／を加え、有機層をデカントし、重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液２５０ｒｎ！、で１回、水２５０ｄで１回
洗浄する。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、
Ｐ液を蒸発乾固する。得られた油状物質は石油エーテル
１２０ｄに入れてこすることにより結晶化する。
Ｐ液を蒸発乾固する。得られた油状物質は石油エーテル
１２０ｄに入れてこすることにより結晶化する。
結晶を戸数して溶媒を除去し、沸騰石油エーテルに再溶
解して植物性活性炭２ｇを加えて１５分間撹拌処理した
後、熱時濾過し、Ｐ液を約１５０−に濃縮する。冷却時
に析出するエステル生成物の結晶を戸数し、溶媒を除去
してデシケータ−内で乾燥する。ｍＰ＝４９〜５０℃。
解して植物性活性炭２ｇを加えて１５分間撹拌処理した
後、熱時濾過し、Ｐ液を約１５０−に濃縮する。冷却時
に析出するエステル生成物の結晶を戸数し、溶媒を除去
してデシケータ−内で乾燥する。ｍＰ＝４９〜５０℃。
先ニ得り４− クロロ−２−プロピルフェニル４−クロ
ロベンゾエート２９．７ｇ（０，０９６モル）を換気光
分なドラフト内で撹拌下に１００℃に加熱し、塩化アル
ミニウム２９．７ｆｊ（０，２２３モル）を１０分間で
少量づつ加える。次に、撹拌しながら反応媒質を油浴中
で１６０℃に加熱し、この温度に１５分間保持した後、
５０℃まで放冷する。
ロベンゾエート２９．７ｇ（０，０９６モル）を換気光
分なドラフト内で撹拌下に１００℃に加熱し、塩化アル
ミニウム２９．７ｆｊ（０，２２３モル）を１０分間で
少量づつ加える。次に、撹拌しながら反応媒質を油浴中
で１６０℃に加熱し、この温度に１５分間保持した後、
５０℃まで放冷する。
固体炭酸で１時間冷却し、得られた固体を破砕し、さら
に乳鉢で微細に粉砕する。この粉末状コンプレックスを
、激しく撹拌されている水１１、氷５００ｇおよび濃塩
酸３００ｒｎ！、の混合物中にゆっくり加えて加水分解
する。総量３１の塩化メチレンで抽出し、有機層を水５
００−で洗浄した後デカントしてとり、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して濾過し、Ｐ液を約１００ｒｎｌに濃縮
する。この粗精製物をシリカゲルカラム（７００１に通
し、塩化メチレン３１で溶離して精製する。生成物を含
む両分を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し
た後、Ｐ液を蒸発乾固する。残留油を石油王−テルカら
結晶化させ、フリットで濾過し、溶媒を除去した後、デ
シケータ−内で乾燥する。
に乳鉢で微細に粉砕する。この粉末状コンプレックスを
、激しく撹拌されている水１１、氷５００ｇおよび濃塩
酸３００ｒｎ！、の混合物中にゆっくり加えて加水分解
する。総量３１の塩化メチレンで抽出し、有機層を水５
００−で洗浄した後デカントしてとり、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して濾過し、Ｐ液を約１００ｒｎｌに濃縮
する。この粗精製物をシリカゲルカラム（７００１に通
し、塩化メチレン３１で溶離して精製する。生成物を含
む両分を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し
た後、Ｐ液を蒸発乾固する。残留油を石油王−テルカら
結晶化させ、フリットで濾過し、溶媒を除去した後、デ
シケータ−内で乾燥する。
ｍＰ＝５５〜５６°Ｃ
２，４−Ｃ（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ｎ −
〕ｏ ヒルフェニル）（４−”ロロフェニルメチレン〕
−アミノブタンアミド 先に得たケトン化合物６．２ｙ（０，０２０モル）、４
−アミノブタンアミド塩酸塩３．０５ ｇ＜、 ０．０
２２モル）およびナトリウムメトキシド１．２５ｇ（０
゜２２モル）をメタノール６００−に入れた混合物を１
００℃で蒸発乾固する（浴温１００’Ｃ）。丸底フラス
コ内にエタノール６ｏｏｒｎｌを入れ、同じ条件下に混
合物を蒸発乾固する。再度、エタノール６００ｍ／！を
加えて蒸発させ、最後に減圧蒸留する。残留物を塩化メ
チレン３ｏｏｒｎ１．に溶かし、水１００ｍ／！で洗浄
した後、デカントして有機層をとり、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して濾過した後、Ｐ液を減圧下に蒸発乾固す
る。残留した固型物を熱酢酸エチル１５ｒｎｌに溶かし
、僅かに濁りを生じるまで、ジエチルエーテルを加える
（約１００ ｄ）。
〕ｏ ヒルフェニル）（４−”ロロフェニルメチレン〕
−アミノブタンアミド 先に得たケトン化合物６．２ｙ（０，０２０モル）、４
−アミノブタンアミド塩酸塩３．０５ ｇ＜、 ０．０
２２モル）およびナトリウムメトキシド１．２５ｇ（０
゜２２モル）をメタノール６００−に入れた混合物を１
００℃で蒸発乾固する（浴温１００’Ｃ）。丸底フラス
コ内にエタノール６ｏｏｒｎｌを入れ、同じ条件下に混
合物を蒸発乾固する。再度、エタノール６００ｍ／！を
加えて蒸発させ、最後に減圧蒸留する。残留物を塩化メ
チレン３ｏｏｒｎ１．に溶かし、水１００ｍ／！で洗浄
した後、デカントして有機層をとり、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して濾過した後、Ｐ液を減圧下に蒸発乾固す
る。残留した固型物を熱酢酸エチル１５ｒｎｌに溶かし
、僅かに濁りを生じるまで、ジエチルエーテルを加える
（約１００ ｄ）。
冷却時に析出するアミド生成物（表題のアミド化合物）
の結晶をフリットで戸取し、ジエチルエーテル２０−で
洗浄した後、洗浄液を除去し、６０℃に加熱したデシケ
ータ−内で乾燥する。ｍ ｐ ＝１３０〜１３１℃ 実施例２４−（（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−エ
チルフェニル）（４−１０ロフエニル）メチレンヨーア
ミノ酪酸およびそのナトリウム塩ＣＸ１＝５−ｃｚ、
Ｘ２＝４−ｃ！１． Ｘ３＝Ｈ，ｎ−ａ、Ｒ１＝ Ｃ２
Ｈ５、Ｒ２＝ ＯＨおよびＯＮ ａ ］■、（５−クロ
ロ−２−ヒドロキシ−３−エチルフェニル）（４−クロ
ロフェニル）−メタノン４−クロロ−２−ｎ −７’口
ピルフェノールの代りに４−クロロ−２−エチルフェノ
ールを用いて実施例１．１の工程に従って操作し、４−
クロロ−２−エチルベンジル４−クロロベンゾエートヲ
得、この化合物を同じ条件下で塩化アルミニウムと反応
させベンゾフェノン誘導体ヲ得る。ｍＰ＝４７〜４９℃ ２．４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−エチル
フェニル）（４−１０ロフエニル）−メチレノ〕−アミ
ノ酪酸およびそのナトリウム塩先に得たベンゾフェノン
’１（３Ｘ１０ ” モル）、メタノール３５０ｒ
ｎｌ、ガバミド（ｇａｂａｍｉｄｅ。
の結晶をフリットで戸取し、ジエチルエーテル２０−で
洗浄した後、洗浄液を除去し、６０℃に加熱したデシケ
ータ−内で乾燥する。ｍ ｐ ＝１３０〜１３１℃ 実施例２４−（（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−エ
チルフェニル）（４−１０ロフエニル）メチレンヨーア
ミノ酪酸およびそのナトリウム塩ＣＸ１＝５−ｃｚ、
Ｘ２＝４−ｃ！１． Ｘ３＝Ｈ，ｎ−ａ、Ｒ１＝ Ｃ２
Ｈ５、Ｒ２＝ ＯＨおよびＯＮ ａ ］■、（５−クロ
ロ−２−ヒドロキシ−３−エチルフェニル）（４−クロ
ロフェニル）−メタノン４−クロロ−２−ｎ −７’口
ピルフェノールの代りに４−クロロ−２−エチルフェノ
ールを用いて実施例１．１の工程に従って操作し、４−
クロロ−２−エチルベンジル４−クロロベンゾエートヲ
得、この化合物を同じ条件下で塩化アルミニウムと反応
させベンゾフェノン誘導体ヲ得る。ｍＰ＝４７〜４９℃ ２．４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−エチル
フェニル）（４−１０ロフエニル）−メチレノ〕−アミ
ノ酪酸およびそのナトリウム塩先に得たベンゾフェノン
’１（３Ｘ１０ ” モル）、メタノール３５０ｒ
ｎｌ、ガバミド（ｇａｂａｍｉｄｅ。
即ち、γ−アミノ酪酸、略称ｃＡｎＡ）３．２３ｆ（３
，ｌＸ１０−２モル）およびナトリウムメトキシド１．
７２ｇ（３ｘｌＯ−２モル）を１１の丸底フラスコに入
れる。この混合物を４時間加熱還流した後、ＧＡＢＡｌ
、６Ｐ （１，５Ｘ１０−２モル）およびナトリウムメ
トキシド０．８５ｇ（１，５ｘｌＯ−２モル）を追加す
る。
，ｌＸ１０−２モル）およびナトリウムメトキシド１．
７２ｇ（３ｘｌＯ−２モル）を１１の丸底フラスコに入
れる。この混合物を４時間加熱還流した後、ＧＡＢＡｌ
、６Ｐ （１，５Ｘ１０−２モル）およびナトリウムメ
トキシド０．８５ｇ（１，５ｘｌＯ−２モル）を追加す
る。
反応混合物を更に４時間加熱還流した後、蒸発乾固して
残留物を水２．５１にとり、クエン酸でμｍ４に調節す
る。塩化メチレンで抽出しく３５ｏｒｎ！×２）、有機
層を合わせて水４００ｍ１で洗浄した後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥して泥過し、Ｐ液を蒸発乾固する。
残留物を水２．５１にとり、クエン酸でμｍ４に調節す
る。塩化メチレンで抽出しく３５ｏｒｎ！×２）、有機
層を合わせて水４００ｍ１で洗浄した後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥して泥過し、Ｐ液を蒸発乾固する。
残留物を石油エーテルと共にフリットで濾過し、溶媒を
除去し、真空デシケータ−内で乾燥する。
除去し、真空デシケータ−内で乾燥する。
生成した酸は、ジイソプロピルエーテルかう再結晶する
。ｍｐ＝ １３１〜１３２°に の酸化合物４５ｇをメタノール１００ｒｎ！、に入れた
溶液に０．７４８Ｎナトリウムメトキシド溶液・１５．
７．ｄを加える。８０℃においてメタノールを蒸発させ
、ジエチルエーテル１００ｍ１．を加えて再度蒸発させ
、得られたナトリウム塩をジエチルエーテルと共にフリ
ットで濾過し、溶媒を除去した後、真空デシケータ−内
で乾燥する。ナｌ−ＩＪウム塩の融点〉２５０°Ｃ 実施例３４−（（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｌ
ｅｒｔ、−ブチルフェニル）（４−クロロフェニル）メ
チレンヨーアミノ酪酸およびそのナトリウム塩 ［Ｘｌ ＝ ５− Ｃｌ 、 Ｘ２ ＝ ４− Ｃｊ！
％Ｘ３ ＝ Ｈ、ロー３、Ｒ１＝ ｔ−Ｃ４１１ｇ、
Ｒ２＝ ＯＨおよびＯＮａ〕１、（５−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−３−ｔｅｒＬ。
。ｍｐ＝ １３１〜１３２°に の酸化合物４５ｇをメタノール１００ｒｎ！、に入れた
溶液に０．７４８Ｎナトリウムメトキシド溶液・１５．
７．ｄを加える。８０℃においてメタノールを蒸発させ
、ジエチルエーテル１００ｍ１．を加えて再度蒸発させ
、得られたナトリウム塩をジエチルエーテルと共にフリ
ットで濾過し、溶媒を除去した後、真空デシケータ−内
で乾燥する。ナｌ−ＩＪウム塩の融点〉２５０°Ｃ 実施例３４−（（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｌ
ｅｒｔ、−ブチルフェニル）（４−クロロフェニル）メ
チレンヨーアミノ酪酸およびそのナトリウム塩 ［Ｘｌ ＝ ５− Ｃｌ 、 Ｘ２ ＝ ４− Ｃｊ！
％Ｘ３ ＝ Ｈ、ロー３、Ｒ１＝ ｔ−Ｃ４１１ｇ、
Ｒ２＝ ＯＨおよびＯＮａ〕１、（５−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−３−ｔｅｒＬ。
−ブチルフェニル）（４−１０ロフエニル）−メタノン
１．１． ４−クロロ−２−ＬｅｒＬ、−ブチルフェノ
ール５７ｆ（０，３０９モル）、トリエチルアミン３２
．３ｇ（０，３２モル）および４−ジメチルアミノピリ
ジン３．７９ （０，０３モル）をジエチルエーテル８
００ｄに入れた溶液に、Ｐ−クロロベンゾイルクロライ
ド５６ｇ（０，３２モル）をジエチルエーテル２００−
に入れた溶液を滴下する。周囲温度で６時間撹拌した後
−夜装置し、この混合物に水５００ｄを加える。有機層
を炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後蒸発させ、残留物を石油エーテ
ルから再結晶する。生成化合物は、式： ％式％Ｃ ｌ、２．先に得たエステル化合物４．５９ （０，０１
３９モル） をＮＨベンゼン２００ｒｎ１．に入れた溶
液を１００ワツトの水銀灯を備えた光化学反応器ゝＨａ
ｎｏｖｉａ”の１月こ入れ、窒素雰囲気下に、磁気撹拌
装置で撹拌しながら３２時間照射する。ベンゼンを蒸発
させて除き、残留物をカラムクロマトグラフイーニ入れ
て生成物質を単離する（カラムニメルク４０シリカゲル
、溶離剤：石油エーテル／塩化メチレン、９／１混合物
）。
ール５７ｆ（０，３０９モル）、トリエチルアミン３２
．３ｇ（０，３２モル）および４−ジメチルアミノピリ
ジン３．７９ （０，０３モル）をジエチルエーテル８
００ｄに入れた溶液に、Ｐ−クロロベンゾイルクロライ
ド５６ｇ（０，３２モル）をジエチルエーテル２００−
に入れた溶液を滴下する。周囲温度で６時間撹拌した後
−夜装置し、この混合物に水５００ｄを加える。有機層
を炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後蒸発させ、残留物を石油エーテ
ルから再結晶する。生成化合物は、式： ％式％Ｃ ｌ、２．先に得たエステル化合物４．５９ （０，０１
３９モル） をＮＨベンゼン２００ｒｎ１．に入れた溶
液を１００ワツトの水銀灯を備えた光化学反応器ゝＨａ
ｎｏｖｉａ”の１月こ入れ、窒素雰囲気下に、磁気撹拌
装置で撹拌しながら３２時間照射する。ベンゼンを蒸発
させて除き、残留物をカラムクロマトグラフイーニ入れ
て生成物質を単離する（カラムニメルク４０シリカゲル
、溶離剤：石油エーテル／塩化メチレン、９／１混合物
）。
純物質を含む両分を球管内で蒸留して（５−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｌｅｒｔ、−ブチルフェニル）（４
−１０ロフエニル）−メタノンヲ得ル。
−ヒドロキシ−３−Ｌｅｒｔ、−ブチルフェニル）（４
−１０ロフエニル）−メタノンヲ得ル。
ｍＰ ＝８６．５〜８７°Ｃ
２，４−（（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒ
ｔ、−〕ｆルフェニル）（４−１０ロフエニル）メチレ
ンヨーアミノ酪酸およびそのナトリウム塩 ４−アミノ酪酸０．１２８ｇ（１，２４ミリモル）およ
び（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｌｅｒｔ。
ｔ、−〕ｆルフェニル）（４−１０ロフエニル）メチレ
ンヨーアミノ酪酸およびそのナトリウム塩 ４−アミノ酪酸０．１２８ｇ（１，２４ミリモル）およ
び（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｌｅｒｔ。
−ブチルフェニル）（４−クロロフェニル） −メタノ
ン０．４９ （１，２４ミリモル）を、ナトリウム１．
３ミリモルを含有するナトリウムエトキシド溶液２５−
に加える。
ン０．４９ （１，２４ミリモル）を、ナトリウム１．
３ミリモルを含有するナトリウムエトキシド溶液２５−
に加える。
アルコール１５＋ｙ＋／をかなり緩慢に留出させた後、
無水エタノール１０ｒｎｌを加え、再びアルコール１５
−を留出させる。蒸発乾固して得られる残留物を水２０
ｒｎｌに溶かし、クエン酸でμＩ４に調節する。
無水エタノール１０ｒｎｌを加え、再びアルコール１５
−を留出させる。蒸発乾固して得られる残留物を水２０
ｒｎｌに溶かし、クエン酸でμＩ４に調節する。
塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗した後、無水硫酸
ナトリウム塩Ｊウム、蒸発させて得られる残留物をヘプ
タンから再結晶し、この結晶をペンタンで洗浄する。ｍ
ｐ＝１１８〜１１９℃、および１２５〜１２６°Ｃ 先に得た酸化合物１ｇ（２，４５ミＩＪモル）を無水エ
タノール１０ｒｎｌに入れた溶液にナトリウムエトキシ
ドの０．３３２モル／ｌエタノール溶液７２３ｒｎ！、
（２，４ミｌＪモル）を加え、蒸発乾固して残留した油
状物質を冷シクロヘキサン１０−に溶かす。
ナトリウム塩Ｊウム、蒸発させて得られる残留物をヘプ
タンから再結晶し、この結晶をペンタンで洗浄する。ｍ
ｐ＝１１８〜１１９℃、および１２５〜１２６°Ｃ 先に得た酸化合物１ｇ（２，４５ミＩＪモル）を無水エ
タノール１０ｒｎｌに入れた溶液にナトリウムエトキシ
ドの０．３３２モル／ｌエタノール溶液７２３ｒｎ！、
（２，４ミｌＪモル）を加え、蒸発乾固して残留した油
状物質を冷シクロヘキサン１０−に溶かす。
徐々に析出するナトリウム塩の結晶を戸数してペンタン
で洗浄した後、１００℃で８時間真空乾燥する。ＩｎＰ
＝２４５℃（分解） 表１は、上記の実施例と同様の方法で製造された本発明
の化合物を一覧表にして示したものである。
で洗浄した後、１００℃で８時間真空乾燥する。ＩｎＰ
＝２４５℃（分解） 表１は、上記の実施例と同様の方法で製造された本発明
の化合物を一覧表にして示したものである。
なお、表■は出発物質のベンゾフェノン化合物を一覧表
にして示したものである。
にして示したものである。
表 ■
二瓦−」二友２」膠Ｌ）
本発明化合物は、薬理試験によって中枢神経系活性を示
した。
した。
本発明化合物のマウス腹腔内投与に基く急性毒性を調べ
た。Ｌ Ｉ）ｓｏ値（５０％致死量、即ち５０チの動物
を死に至らしめる量）は、２５０〜〉１０１００Ｏ／（
体重Ｋｇ）テアツタ。
た。Ｌ Ｉ）ｓｏ値（５０％致死量、即ち５０チの動物
を死に至らしめる量）は、２５０〜〉１０１００Ｏ／（
体重Ｋｇ）テアツタ。
次に、抗抑うつ症活性は、マウスに対するＬ−５−ヒド
ロキシトリプトファン（Ｌ −５−Ｈ”１１’ ｌ）ノ
誘発性頭部単収縮に対する拮抗作用で調べた。
ロキシトリプトファン（Ｌ −５−Ｈ”１１’ ｌ）ノ
誘発性頭部単収縮に対する拮抗作用で調べた。
マウス（雄性、Ｃ：Ｉ）Ｉ系、チャールスリバーフラン
ス、体重１８〜２２ｇ）に漸増量の被検化合物、または
溶媒（対照）を投与すると同時に、」二記のＬ −５−
１１Ｔ Ｐ ２５０ ＵＩｇ／ＫＩ７を皮下注射する。
ス、体重１８〜２２ｇ）に漸増量の被検化合物、または
溶媒（対照）を投与すると同時に、」二記のＬ −５−
１１Ｔ Ｐ ２５０ ＵＩｇ／ＫＩ７を皮下注射する。
Ｌ −５−ＩＩＴ Ｐ注入の４５分後に各マウスの頭部
収縮回数を１分間、観測し平均頭部収縮回数および対照
に対する変位（％）を各試験例毎に計算する。
収縮回数を１分間、観測し平均頭部収縮回数および対照
に対する変位（％）を各試験例毎に計算する。
効果−投与量曲線を利用し、ミラーら％１ｌｌｅｒ＆
Ｔａ１ｎｔｅｒ、 Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏ
ｌ ０Ｍｅｄ、（１９４４）５７〜２６１〕の図式法に
従ってＡＤ５ｏ（５０％有効量、即ち、平均頭部収縮回
数を５０％減少させる量）を算出する。
Ｔａ１ｎｔｅｒ、 Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏ
ｌ ０Ｍｅｄ、（１９４４）５７〜２６１〕の図式法に
従ってＡＤ５ｏ（５０％有効量、即ち、平均頭部収縮回
数を５０％減少させる量）を算出する。
その結果、本発明化合物のＡＩ〕５ｏは、腹腔内投与の
場合に４９〜６０■／（体重１’ｕ！２ ）であった。
場合に４９〜６０■／（体重１’ｕ！２ ）であった。
次に本発明化合物の抗痙掌（鎮痙）作用は、マウスにお
けるビククリンの致死効果に対する拮抗作用で調べた。
けるビククリンの致死効果に対する拮抗作用で調べた。
このビククリンは、シナプス後部のＧＡＢＡ作動性受容
体に対する比較的選択性のある拮抗剤である。この化合
物の座中および致死作用は、脳内のＧＡＢＡレベルを上
昇させる化合物、あるいはＧＡＢＡ−擬似作用を有す物
質により拮抗される。
体に対する比較的選択性のある拮抗剤である。この化合
物の座中および致死作用は、脳内のＧＡＢＡレベルを上
昇させる化合物、あるいはＧＡＢＡ−擬似作用を有す物
質により拮抗される。
そこで本発明化合物の５０％有効量〔ＡＤ５ｏ、即ちビ
ククリンの上記作用から５０％の動物（マウス）を保護
するに充分な化合物量］を求めた。
ククリンの上記作用から５０％の動物（マウス）を保護
するに充分な化合物量］を求めた。
その結果、本発明化合物のＡ Ｄ ｓ ｏは腹腔内投与
において１０〜１００■／（体重に９ ）であった。
において１０〜１００■／（体重に９ ）であった。
さらに、本発明化合物の抗潰瘍作用を、ストレス性潰瘍
ならびにフェニルブタシン誘発性潰瘍に対する活性で調
べた。
ならびにフェニルブタシン誘発性潰瘍に対する活性で調
べた。
これらストレス性潰瘍およびフェニルブタシン誘発性潰
瘍に関する２種類の試験は、絶食させた体重１８０〜２
１０ｇの雌性ウィスター系ラットを対象として行なった
。ストレスの直前またはフェニルブタシン経口投与の３
０分後に、被検化合物を１％１’ｗｅｅｎ ８０水溶液
に懸濁させたものをこの動物に経口投与した。両者共に
潰瘍形成過程の開始後、２時間目に胃内を検査した。
瘍に関する２種類の試験は、絶食させた体重１８０〜２
１０ｇの雌性ウィスター系ラットを対象として行なった
。ストレスの直前またはフェニルブタシン経口投与の３
０分後に、被検化合物を１％１’ｗｅｅｎ ８０水溶液
に懸濁させたものをこの動物に経口投与した。両者共に
潰瘍形成過程の開始後、２時間目に胃内を検査した。
その結果、本発明化合物はストレス性潰瘍に対しては３
０”Ｉｆ／（体重に７ ）以上、フェニルブタシン誘発
性潰瘍に対しては１００ｎ’ｆ／（体重に９）以上の投
力量で有意な作用を示すことが判った。
０”Ｉｆ／（体重に７ ）以上、フェニルブタシン誘発
性潰瘍に対しては１００ｎ’ｆ／（体重に９）以上の投
力量で有意な作用を示すことが判った。
また、本発明化合物の胃液分泌抑制作用は、覚醒状態の
幽門結紮ラットを対象とする試験で調べた。４８時間絶
食させた体重２００〜２２０ｇの雌性ウィスター系ラッ
トの幽門をエーテル麻酔のト“に結紮し、その直後に被
検化合物を１ 、５．２５および５０”ｙ／（体重Ｋｐ
）腹腔内投与する。結紮処置の４時間後に動物を殺し
て胃液分泌量を量ると共に、；画定法により遊離の酸性
度および全酸性度を測定し、対照と比較した。
幽門結紮ラットを対象とする試験で調べた。４８時間絶
食させた体重２００〜２２０ｇの雌性ウィスター系ラッ
トの幽門をエーテル麻酔のト“に結紮し、その直後に被
検化合物を１ 、５．２５および５０”ｙ／（体重Ｋｐ
）腹腔内投与する。結紮処置の４時間後に動物を殺し
て胃液分泌量を量ると共に、；画定法により遊離の酸性
度および全酸性度を測定し、対照と比較した。
その結果、本発明化合物は、夫々、胃液分感量を４５〜
５５％、５０〜６５％および７０〜８５チ、遊離の酸性
度を６０〜７０％、６５〜７５％および８５〜９５％、
全酸性度を５５〜６５％、６０〜７０係および８５〜９
５係減少させることが判った。
５５％、５０〜６５％および７０〜８５チ、遊離の酸性
度を６０〜７０％、６５〜７５％および８５〜９５％、
全酸性度を５５〜６５％、６０〜７０係および８５〜９
５係減少させることが判った。
以上の薬理試験の結果から、本発明の化合物は抗抑うつ
剤、潰瘍抑制剤および胃液分泌抑制剤活性を示すと共に
、不安解消剤、鎮痛剤および抗炎症剤として有効である
と考えられる。従って、本発明化合物は、抑うつ症や精
神病等の様々な中枢系疾患、およびてんかん、座中症状
および運動障害の如きある種の神経系疾患、更には様々
なストレス性潰瘍および胃潰瘍の治療を目的とし、人を
対象とする分野または、獣医学分野にふいて、用いるこ
とができる。
剤、潰瘍抑制剤および胃液分泌抑制剤活性を示すと共に
、不安解消剤、鎮痛剤および抗炎症剤として有効である
と考えられる。従って、本発明化合物は、抑うつ症や精
神病等の様々な中枢系疾患、およびてんかん、座中症状
および運動障害の如きある種の神経系疾患、更には様々
なストレス性潰瘍および胃潰瘍の治療を目的とし、人を
対象とする分野または、獣医学分野にふいて、用いるこ
とができる。
従って、本発明はその投与形態、特に経口投与（錠剤、
被覆錠、ゼラチンカプセル、通常のカプセル、カシェ−
剤、あるいは内服用の溶液または懸濁液）または弁径１
」投与に適したあらゆる賦形剤と共に一般式（りで示さ
れるアルキルベンジリデン銹導体を活性成分として含有
してなる全ての医薬組成物を包含するものである。
被覆錠、ゼラチンカプセル、通常のカプセル、カシェ−
剤、あるいは内服用の溶液または懸濁液）または弁径１
」投与に適したあらゆる賦形剤と共に一般式（りで示さ
れるアルキルベンジリデン銹導体を活性成分として含有
してなる全ての医薬組成物を包含するものである。
本発明化合物の投与量は１００〜３０００”！？／日と
することができる。
することができる。
特許出願人 シンセラボ
代 理 人 弁理士 青白 葆 外１名フランス国９４
２４０ラーユ・し・ ローズ・リュ・ドウ・マルガリ テ２番 ＠Ｒ明 者 ミシエル・マンガン フランス国９２３２０シャテイヨン ・サン・バニュー・アブニュ・ マルセル・カシャン４４番
２４０ラーユ・し・ ローズ・リュ・ドウ・マルガリ テ２番 ＠Ｒ明 者 ミシエル・マンガン フランス国９２３２０シャテイヨン ・サン・バニュー・アブニュ・ マルセル・カシャン４４番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■、一般式（Ｉ）： λ３ 〔式中、１は１〜１２の整数、Ｒ１は炭素数２〜６の直
鎖または分枝鎖状アルキルまたはアルケニル基、Ｒ２４
まアミノ基、水酸基または−ＯＭ基（Ｍはアルカリ金属
またはアルカリ土類金属を表わす）、Ｘｌ、ＮおよびＸ
３は各々、互に独立して水素原子、ハロゲン原子、メト
キシ基、あるいは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖状ア
ルキル基を表わ１〕で示されるベンジリデン誘導体。 ２、一般式（■）： 〔式中、種々の記号は第１項の定義と同意義である〕 で示される第１項に記載のベンジリデン誘導体。 ３、ｎが１〜４の整数である第１項または第２項に記載
のベンジリデン誘導体。 ４、Ｘｌか塩素原子またはメチル基、Ｘ！ｊＪ＜塩素原
子またはメチル基であり、発が水素原子である第１項、
第２項または第３項に記載のベンジリデン誘導体。 ５、ｎか３てあり、Ｒ１かエチル、ｎ−プロピル、＋１
−ブチルまたはｎ−へキシル基である第４項に記載のベ
ンジリデン誘導体。 ６．４−Ｃ（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ロープ
ロピルフェニル）（４−”ロロフェニル）メチレンヨー
アミノ酪酸、そのアルカリ金属およびアルカリ土類金属
塩、およびアミド体。 ７．４−（（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−エチル
フェニル）（４−クロロフェニル）メチレンヨーアミノ
酪酸、そのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、お
よびアミド体 ８、第１項に記載の一般式（Ｉ）で示されるベンジリデ
ン誘導体の製造方法であって、一般式（ｎＩ）：（式中
、種々の記号は第１項の定義と同意義である） で示されるベンゾフェノン誘導体を、式（■）Ｈ２Ｎ
−（ＣＨ２）ｎ −ＣＯＲ２（ＩＶ）（式中、ｎおよび
顯は第１項の定義と同意義である） で示される化合物または所望によりその酸付加塩′ と
、温度範囲２０〜１２０’Ｃにおいて有機溶媒中で塩基
の存在下に反応させることを特徴とする方法。 ９、顯がアミン基である第１項に記載の一般式（りで示
されるベンジリデン誘導体の製造方法であって、Ｒ２７
５（水酸基である一般式（りの化合物を、カルボニルジ
イミダゾールおよびアンモニアと反応させることを特徴
とする方法。 １０、Ｒ２が一〇Ｍ基（Ｍは第１項の定義と同意義）で
ある第１項に記載の一般式（りで示されるベンジリデン
誘導体の製造方法であって１．Ｒ２／’＋（水酸基であ
る一般式（りの化合物を、自体周知の方法でアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の塩に変換することを特徴と
する方法。 １１、第１項に記載の一般式（１）で示されるベンジリ
デン誘導体を活性成分とする医薬組成物、特に抗抑うつ
剤、抗痙重刑、潰瘍抑制９Ｊ、胃液分泌抑制剤、および
不安解消剤、鎮痛剤および抗炎症剤として用いられる医
薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8219981 | 1982-11-29 | ||
| FR8219981A FR2536746A1 (fr) | 1982-11-29 | 1982-11-29 | Derives benzylideniques alkyles, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59116253A true JPS59116253A (ja) | 1984-07-05 |
Family
ID=9279618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58225327A Pending JPS59116253A (ja) | 1982-11-29 | 1983-11-28 | アルキルベンジリデン誘導体、その製造方法およびそれらを含有する医薬 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
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| AU (1) | AU2174583A (ja) |
| BE (1) | BE898323A (ja) |
| CA (1) | CA1204774A (ja) |
| CH (1) | CH656876A5 (ja) |
| DE (1) | DE3343000A1 (ja) |
| DK (1) | DK544283D0 (ja) |
| ES (1) | ES8406420A1 (ja) |
| FI (1) | FI834339L (ja) |
| FR (1) | FR2536746A1 (ja) |
| GB (1) | GB2131024B (ja) |
| GR (1) | GR81258B (ja) |
| HU (1) | HU190636B (ja) |
| IL (1) | IL70334A0 (ja) |
| IT (1) | IT1167029B (ja) |
| LU (1) | LU85106A1 (ja) |
| NL (1) | NL8304070A (ja) |
| NO (1) | NO834361L (ja) |
| NZ (1) | NZ206409A (ja) |
| PT (1) | PT77752B (ja) |
| SE (1) | SE8305306L (ja) |
| ZA (1) | ZA838862B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| FR2516509B1 (fr) * | 1981-11-18 | 1985-07-26 | Synthelabo | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ES478070A1 (es) * | 1978-02-27 | 1979-07-01 | Synthelabo | Un procedimiento de preparacion de derivados bencilidenicos. |
| FR2422628A1 (fr) * | 1978-04-14 | 1979-11-09 | Synthelabo | Esters benzylideniques et leur application en therapeutique |
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-
1983
- 1983-09-29 SE SE8305306A patent/SE8305306L/xx not_active Application Discontinuation
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- 1983-11-28 HU HU834081A patent/HU190636B/hu unknown
- 1983-11-28 IL IL70334A patent/IL70334A0/xx unknown
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- 1983-11-28 ZA ZA838862A patent/ZA838862B/xx unknown
- 1983-11-28 NL NL8304070A patent/NL8304070A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-11-28 BE BE0/211944A patent/BE898323A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-11-28 DE DE19833343000 patent/DE3343000A1/de not_active Ceased
- 1983-11-28 GB GB08331714A patent/GB2131024B/en not_active Expired
- 1983-11-28 JP JP58225327A patent/JPS59116253A/ja active Pending
Also Published As
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