CH656882A5

CH656882A5 - Cephemverbindungen.

Info

Publication number: CH656882A5
Application number: CH6494/83A
Authority: CH
Inventors: Takao Takaya; Takashi Masugi; Takashi Ogino; Hisashi Takasugi; Hideaki Yamanaka
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1982-12-06
Filing date: 1983-12-05
Publication date: 1986-07-31
Also published as: JPS59130292A; DK554483D0; ES8505690A1; FR2537141A1; IT8324035A0; GB8331713D0; ES8506729A1; PT77772A; GB2139617B; JPH0639475B2; FR2537141B1; US4584290A; FI834413A7; GR79043B; EP0111281A3; DK554483A; EP0111281A2; PT77772B; AU2174783A; ES8506730A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cephemverbindungen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, die antimikrobielle Aktivitäten haben, auf Verfahren zur Herstellung derselben und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.

worin R10 für Niederalkyl steht und A für Niederalkylen steht, bedeutet.

Erfindungsgemäss können die neuen Cephemverbindungen der Formel I mit Hilfe von verschiedenen Verfahren her-45 gestellt werden, die in den folgenden Schemata erläutert sind.

Verfahren 1

h2n.

0

fsvi ch=ch-s-r" eoo®

Acylierung

R

0

T

• n ch=ch-s-r"

eoo

0

(la)

(Ib)

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon oder ein Salz davon

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Verfahren 2

6

R1

r~x 1

j>— — ch=

=ch-s-r

11

R (ii)

oder ein Salz davon

Eliminierung der Carboxyl-schutzgruppe

R

n

0

eoo

(I)

oder ein Salz davon ch=ch-s-r-

O

Verfahren 3

R

.s

_n ch=ch-s-r12

cooh (III)

oder ein Salz davon

Reaktion zur Herstellung eines quaternären r

Ammoniumsalzes

1 r \

" N>V^-CH=

0 ' O

rr\r\^

ch-s-r-

C00

(I)

oder ein Salz davon

Verfahren 4

r;

eoo

(Ic)

oder ein Salz davon ch=ch-s-r"

O

Eliminierung der Amino-schutzgruppe r"

C

0

h ^ s\. 9

j n x^-ch=ch-s-rs

C00®

(Id)

oder ein Salz davon

Verfahren 5

R

-s>.

o

r*

0

C00w

(Ie)

oder ein Salz davon Verfahren 6

R

~rh

>- ch=ch-s-r-

0 T 0

COO^

(Ig)

oder ein Salz davon

Alkylierung

Eliminierung der Carboxyl-schutzgruppe r:

ì

~

, nn^-ch=ch-s-r9 i q c00u dO

oder ein Salz davon

R

g o*

Ts\

■ n>^l-ch=ch-s-ry

I .

C00

(Ih)

oder ein Salz davon

©

7

656 882

Verfahren 7

N.^- CECH + HS-R

COOH (VIII)

oder ein Salz davon

11

(XlVa)

oder ein Salz davon

R

T5"!

N CH=CH-S-R"

©

COOw (I)

oder ein Salz davon

Verfahren 8

R-0

CH-CH-R^ + HS-R11

COOH (VIc)

oder ein Salz davon

(XlVa)

oder ein Salz davon

I)

oder ein Salz davon worin

R1 und R9 jeweils die obigen Bedeutungen haben;

R;,1 für Acylamino steht;

Rb' für Acylamino mit einer geschützten Aminogruppe steht;

Rc' für Acylamino mit einer Aminogruppe steht;

R3 für eine geschützte Carboxylgruppe steht;

Ra4 für eine Gruppe steht, die durch eine Gruppe der Formel -S-R9, worin R9 die obige Bedeutung hat, ersetzt werden kann;

R11 für eine Gruppe der Formel:

rr^N©-R2

—' *(zO)n+l

worin R2, X, Z, Y und n jeweils die obigen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe der Formel:

-A-N©(RI0)3 • z®

worin A, R10 und Z jeweils die obigen Bedeutungen haben, steht;

R12 eine Gruppe der Formel:

N

worin X die obige Bedeutung hat und Ya für CH oder N steht, oder eine Gruppe der Formel:

35

-A-N(R10)2

40 worin A und R10 jeweils die obigen Bedeutungen haben, bedeutet;

Rd' für Acylamino mit einer Pyridylniederalkoxyimino-gruppe steht;

Re1 für Acylamino mit einer Niederalkylpyridinioniedeï-45 alkoxyiminogruppe steht;

Rr' für Acylamino mit einer geschützten Carboxyniederalkoxyiminogruppe, einer geschützten Carboxyniederalke-nyloxyiminogruppe oder einer geschützten Carboxycyclonie-deralkoxyiminogruppe steht; und so Rg' für Acylamino mit einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe, einer Carboxyniederalkenyloxyiminogruppe oder einer Carboxycycloniederalkoxyiminogruppe steht.

Von den Ausgangsverbindungen für die erfmdungsge-55 mässen Verfahren ist die Verbindung der Formel II neu und kann mit Hilfe der Verfahren hergestellt werden, die in den folgenden Schemata erläutert werden:

-J

882

8

Verfahren A-(I)

0 t-

-S

'Tti

0J- N v^CH=CH-

R

a (vi)

oder ein Salz davon

R

4 12

r + hs-r >

i) O'

(xiv)

oder ein Salz davon r

-N

ch=ch-s-r

12

R

a

(Hic)

oder ein Salz davon

Reduktion

ü)

r-0"

n ch=ch-s-r

R3

12

(Illb)

oder ein Salz davon

Verfahren A-(2)

~1

■ Xk o_ .N^-CH=CH-R16 En"Cy"erU°S

R

a (v)

oder ein Salz davon h2n-

r

V

-n

R~

ch=ch-r'

16

a

(Va)

oder ein Salz davon

Verfahren A-( 3)

h=ch—r

2 g Acylierung oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon

T

n

0

r

V

ch=ch-r

16

r"

(v)

oder ein Salz davon

9

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Verfahren A-( 4) 1 .S

R

0'

J

CH=CH-R

R3

16

(Vb)

oder ein Salz davon

Eliminierung der Carboxyl-schutzgruppe

R

ö7-

CH=CH-R

16

COOH

(vc)

oder ein Salz davon

Verfahren B-(l)

R

- S V llV/iaiWlUUg JL

j| eines quaternären ** I

—CH=CH-S-R Ammoniumsalzes J_

Reaktion zur Herstellung

0

N

R3

(Illb)

oder ein Salz davon Verfahren B-(2)

R 0

— C=CH + HS-R

.3

11

N CH=CH-S-R

3

R

(II)

oder ein Salz davon r1-!—r s'

chch-s-r11

11

R~

(Villa)

oder ein Salz davon

Verfahren B-(3)

.1

(XlVa)

oder ein Salz davon

-N>

RJ

(II)

oder ein Salz davon

R

0

■y

4

N^x^-CH^CH-Rj l3

+ HS-R

11

(VIb)

oder ein Salz davon

Verfahren B- (4)

O +

1 S

(XlVa)

oder ein Salz davon

R

O

T

N.

' 1 ■

CH=CH-R

R3

12

(Via)

oder ein Salz davon

4 + HS-R

(XIV)

oder ein Salz davon

(IIb)

oder ein Salz davon

0

t

0'

f J-

N

Î3

CH=CH-S-R

12

(Illd)

oder ein Salz davon

882

10

Verfahren B-(5)

E3

(IV)

oder ein Salz davon

Eliminierung ,

der Aminoschutz- r-1- — / S •

ch=ch-r15 gmppe r c ch=ch-r15

R

(IVa)

oder ein Salz davon

Verfahren B-(6) 0

t

.S

R

N

ch=ch-r

15

Reduktion r~

ch=ch-r

15

r:

(IVb)

oder ein Salz davon

(IVc)

oder ein Salz davon

Verfahren C-(l)

•s-r

13

(IX)

oder ein Salz davon

Eliminierung der Schutzgruppe

Reaktion zur Herstellung eines quaternären Ammoniumsalzes i)~ "

SH ,z©

•S-R

13

^ -s>

N

•z

©

0|;

r14

a

(X)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

Verfahren C-(2) Reaktion zur Her-

Stellung des r il Disulfides r il Y lì r\

-If-SH © —~ 1-22©

-Z i) ^ N ^ ^ N ^

©114 ®'l4 ®p14

R R R

(XI)

oder ein Salz davon

(XII)

oder ein Salz davon

11

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ü)

2Z

©

iii)

(Xlla)

oder ein Salz davon

e1?

R.

14

SH -Z

©

(XIa)

oder ein Salz davon

Verfahren C-(3)

^>1

s - s —

(XIII)

oder ein Salz davon

"N

Reaktion zur Herstellung eines quater-nären

Ammoniumsalzes

2Z

©

b

(XHa)

oder ein Salz davon

55

worin 45

R1, Ru', Rb\ Rc'. R3, R", Rl2und Zjeweils die obigen Bedeutungen haben;

R,3 für Carboxyl oder eine geschützte Carboxylgruppe steht;

R13 für eine Mercaptoschutzgruppe steht; 50

R14 für Aminoniederalkyl steht;

Ra14 für geschütztes Aminoniederalkyl steht;

Rb14 für N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl steht;

R4 für eine Gruppe steht, die durch eine Gruppe der Formel -S-R12, worin R12 die obige Bedeutung hat, ersetzt werden kann;

Rb4 für eine Gruppe steht, die durch eine Gruppe der Formel -S-R11, worin R" die obige Bedeutung hat, ersetzt werden kann;

0

1

X1 für -S- oder -S -steht;

R15 für eine Gruppe der Formel -R4 oder -S-R11 steht,

worin R4 und R1 ' jeweils die obigen Bedeutungen haben; und

R16 für eine Gruppe der Formel -R4 oder -S-R12 steht,

worin R4 und R12 jeweils die obigen Bedeutungen haben.

Was die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, Ib, le, Id, Ie, If, Ig und Ih und die Ausgangsverbindungen der

Formel II, IIa, IIb, III, lila, Illb, IIIc, Illd, IV,iVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Ve, VI, Via, VIb und VIc angeht, so umfassen diese Verbindungen selbstverständlich cis-Isomere, trans-Iso-mere und Gemische davon. In bezug auf die erfindungsge-mässe Verbindung der Formel I bedeutet das cis-Isomere beispielsweise eines der geometrischen Isomeren mit der Partial-struktur der folgenden Formel:

V _ /•"'

/ c\ •

H H

worin R9 die obige Bedeutung hat, und das trans-Isomere bedeutet das andere geometrische Isomere mit der Partialstruk-tur der Formel:

\ /H

c »= c H7 XS-R9

worin R9 die obige Bedeutung hat.

Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind herkömm

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liehe nicht toxische Salze; dazu gehören Salze mit organischen Säuren (z.B. Acetate, Maleate, Tartrate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Formiate, Toluolsulfonate, Trifluoracetate usw.), Salze mit anorganischen Säuren (z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate usw.), Salze mit Aminosäuren (z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure usw.) und dergleichen.

Geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen, die in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen, in den obigen und anschliessenden Ausführungen in der vorliegenden Beschreibung werden im folgenden detailliert erläutert.

Der Ausdruck «nieder» bedeutet 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wenn nichts anderes angegeben ist.

Der Ausdruck «höher» bedeutet 7 bis 20 Kohlenstoffatome, wenn nichts anderes angegeben ist.

Geeignetes «Acyl» und geeignete Acylgruppen in dem Ausdruck «Acylamino», wie er oben erwähnt wurde, umfassen Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und einen aromatischen Ring enthaltende Acylgruppen, die als aromatisches Acyl bezeichnet werden, sowie einen heterocyclischen Ring enthaltende Acylgruppen, die als heterocyclisches Acyl bezeichnet werden.

Geeignete Beispiele dieser Acylgruppen werden im folgenden erläutert:

Aliphatisches Acyl, wie niederes oder höheres Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Succinyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Stea-royl usw.); niederes oder höheres Alkoxycarbonyl (z.B. Meth-oxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl usw.); niederes oder höheres Alkansulfonyl (z.B. Methansulfonyl, Ethansulfonyl usw.); oder dergleichen.

Aromatisches Acyl, wie Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl usw.); Arniederalkanoyl, wie Phenylniederalka-noyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl usw.); Aryloxycar-bonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl usw.); Aryloxyniederalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl, Phenoxypro-pionyl usw.); Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl, Naph-thylglyoxyloyl usw.); Arylsulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl usw.); oder dergleichen.

Heterocyclisches Acyl, wie Heterocycluscarbonyl (z.B. Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl usw.); Heterocyclusniederalka-noyl (z.B. Thienylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Tetrazolylacetyl usw.); Heterocyclusthioniederalkanoyl (z.B. Thienylthioacetyl, Thiazolylthioacetyl, Isothiazolylthio-acetyl, Thiadiazolylthioacetyl, Tetrazolylthioacetyl usw.); Heterocyclusglyoxyloyl (z.B. Thiazolylglyoxyloyl, Thienyl-glyoxyloyl usw.) oder dergleichen; wobei geeignete heteroey-clische Gruppen in den Ausdrücken «Heterocycluscarbonyl», «Heterocyclusniederalkanoyl», «Heterocyclusthioniederalkanoyl» und «Heterocyclusglyoxyloyl», die oben erwähnt sind, mehr im einzelnen gesättigte oder ungesättigte, monocycli-sche oder polycyclische heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und dergleichen, enthalten, bedeuten.

Besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind heterocyclische Gruppen wie ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imida-zolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und dessen N-Oxid, Dihydropyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z.B. 4H-1,2,4-Triazolyl, lH-l,2,3-Triazolyl, 2H-l,2,3-Triazolyl usw.), Te-trazolyl (z.B. lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl usw.) usw.;

gesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl usw.;

12

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z.B. Indolyl, Isoindolyl, In-dolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl usw.;

5 ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z.B. 1,2,4-Oxadiazo-lyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl usw.) usw.; io gesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Morpholinyl, Sydnonyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 ls oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, 2o z.B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (z.B. 1,2,3-Thiadia-zolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadia-zolyl usw.), Dihydrothiazinyl usw.;

gesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 2s Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Thiazolidinyl usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. Thienyl, Dihydrodi-3o thiinyl, Dihydrodithiolyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 35 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 Sauerstoffatom enthalten, z.B. Furyl usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. 40 Dihydrooxythiinyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. Benzothienyl, Benzodi-thiinyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 45 Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. Benzoxathiinyl usw.; und dergleichen.

Im Zusammenhang mit den oben erwähnten heterocyclischen Gruppen sind die folgenden Punkte zu beachten. Falls die heterocyclische Gruppe spezifisch eine Thiazolyl- oder 50 Thiadiazolylgruppe mit einer Aminogruppe oder geschützten Aminogruppe als Substituenten in dem Molekül ist, umfassen diese Thiazolyl- oder Thiadiazolylgruppen tautomere Isomere, die durch das spezifische Verhalten des Thiazol- oder Thiadiazolrings verursacht werden. Z.B. wird eine solche 55 Aminothiazolyl- oder Aminothiadiazolylgruppe mit ungeschützter oder geschützter Aminogruppe durch die Formel:

60

r64P-

Is^a

(A)

wiedergegeben, wobei R6 für Amino oder geschütztes Amino steht und Ya für CH oder N steht, und falls die Gruppe der Formel A die Formel:

65

r n

Â

t s--ya

(AT )

13

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annimmt, worin R6 und Ya die obigen Bedeutungen haben, kann die Gruppe der Formel A' alternativ auch durch die tautomere Formel:

nh -fl- (A")

r6 !As"ya wiedergegeben werden, worin Ya die obige Bedeutung hat und R6' für Imino oder geschütztes Imino steht. Das bedeutet, dass die beiden Gruppen der Formel A' und A" in einem tauto-meren Gleichgewicht miteinander stehen, das durch das folgende Gleichgewicht wiedergegeben werden kann:

(3-Pyridyl)- methyl usw.] und Niederalkylpyridinionieder-alkyl [z.B. (l-Methyl-2-pyridinio) -methyl, (l-Methyl-3-pyri-dinio) -methyl usw.] oder dergleichen, steht.

In diesem Zusammenhang ist zu bemerken, dass es, wenn 5 die Acylgruppe eine Gruppe der Formel = N-OR7, worin R7 die obige Bedeutung hat, als Substituenten aufweist, infolge des Vorhandenseins einer Doppelbindung geometrische Isomere (syn- und anti-Isomere) gibt. Beispielsweise bedeutet das syn-Isomere das eine der geometrischen Isomeren, das die io Gruppe der Formel:

-C-CO-

R

n

5/^ s a CA«)

R

•pl-

CA")

N-O-

i5 enthält, und das entsprechende anti-Isomere bedeutet das andere geometrische Isomere, das die Gruppe der Formel:

worin R6, Ya und R6'jeweils die obigen Bedeutungen haben.

Diese Arten von Tautomerie zwischen 2-Amino-thiazol-oder 2-Aminothiadiazolverbindungen und 2-Iminothiazolin-oder 2-Iminothiadiazolinverbindungen, die oben erläutert wurden, sind dem Fachmann wohlbekannt, und es liegt für den Fachmann auf der Hand, dass die beiden tautomeren Isomere im Gleichgewicht miteinander stehen und im gegenseitig ineinander überführbaren Zustand vorliegen, und demzufolge werden derartige Isomere in die gleiche Kategorie von Verbindungen an sich eingeschlossen. Demgemäss werden beide tautomeren Formen eindeutig vom Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst. In der vorliegenden Beschreibung werden die erfindungsgemässen und Ausgangsverbindungen, die die Gruppe derartiger tautomerer Isomeren umfassen, der Zweckmässigkeit halber lediglich durch einen der Ausdrücke dafür, d.h. «2-Aminothiazolyl oder 2-Aminothiadiazolyl mit ungeschützter oder geschützter Aminogruppe» und durch die Formel:

N"T-

r6 b wiedergegeben.

Die oben angegebenen Acylgruppen können einen bis zehn gleiche oder verschiedene, geeignete Substituenten haben, wie Niederalkyl (z.B. Methyl, Ethyl, usw.); Niederalko-xy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy usw.); Niederalkylthio (z.B. Methylthio, Ethylthio usw.); Niederalkylamino (z.B. Methylamino usw.); Cycloniederalkyl (z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.); Cycloniederalkenyl (z.B. Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl usw.); Halogen; Amino; geschütztes Amino; Hydroxyl; geschütztes Hydroxyl; Cyano; Nitro; Carboxyl; geschütztes Carboxyl; Sulfo; Sulfamoyl; Imino; Oxo; Aminoniederalkyl (z.B. Aminomethyl, Aminoethyl usw.); Carbamoyloxy; eine Gruppe der Formel =N-OR7, worin R7 für Wasserstoff, Niederalkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl usw.), Niederalkenyl (z.B. Vinyl, Allyl, 2-Butenyl usw.), Niederalkinyl (z.B. Ethinyl, 2-Propinyl usw.), Cycloniederalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclohexyl usw.), Arniederalkyl, wie Phenylniederalkyl (z.B. Benzyl, Phenylethyl usw.), Carboxy-niederalkyl (z.B. Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, Carbo-xypropyl, Carboxybutyl usw.), geschütztes Carboxynieder-alkyl, Hydroxyniederalkyl (z.B. Hydroxymethyl, Hydroxy-ethyl usw.), Carboxyniederalkenyl (z.B. Carboxyvinyl, Car-boxyallyl, Carboxy-2-butenyl usw.), geschütztes Carboxyniederalkenyl, Pyridylniederalkyl [z.B. (2-Pyridyl)-methyl,

c-co-

II

20 -O-N

aufweist.

Geeignetes «geschütztes Amino» umfasst Acylamino, worin die Acylgruppe den oben erwähnten Acylgruppen ent-25 nommen werden kann, Phosphonoamino, geschütztes Phos-phonoamino, Arniederalkylamino, wie Benzylamino, Phe-nylethylamino und Tritylamino, und dergleichen.

Geeignetes «geschütztes Phosphono» umfasst verestertes Phosphono, wobei der Ester z.B. ein niederer Alkylester (z.B. 30 Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butyl-ester, Isobutylester, tert.-Butylester, Pentylester, tert.-Pentyl-ester, Hexylester usw.) oder dergleichen sein kann.

Geeignetes «geschütztes Hydroxyl» umfasst Acyloxy, wobei die Acylgruppe den oben aufgezählten Gruppen cnlnom-35 men ist.

Geeignetes «geschützes Carboxyl» und «geschützte Car-boxylgruppen» in den Ausdrücken «geschütztes Carboxynie-deralkyl» und «geschütztes Carboxyniederalkenyl» umfasst verestertes Carboxyl, wobei das veresterte Carboxyl den un-40 ten aufgeführten derartigen Gruppen entnommen werden kann.

Geeignete Beispiele von Estergruppen einer veresterten Carboxylgruppe sind Niederalkylester (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutyl-45 ester, tert.-Butylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyl-ethylester usw.), die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können, z.B. Niederalkanoyloxyniederalkylester (beispielsweise Acetoxymethylester, Propionyloxymethyl-ester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivalo-50 yloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1- oder 2-Acet-oxyethylester, 1- oder 2- oder 3-Acetoxypropylester, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Acetoxybutylester, 1- oder 2-Propionyloxy-ethylester, 1- oder 2- oder 3-Propionyloxypropylester, 1- oder 2-Butyryloxyethylester, l-oder2-Isobutyryloxyethylester, 1-55 oder 2-Pivaloyloxyethylester, 1 - oder 2-Hexanoyloxyethyl-ester, Isobutyryloxymethylester, 2-Ethylbutyryloxymethyl-ester, 3,3-Dimethylbutyryloxymethylester, 1- oder2-Penta-noyloxyethylester usw.), Niederalkansulfonylniederalkylester (z.B. Mesylethylester usw.), Mono- oder Di- oder Tri-halo-60 genniederalkylester (z.B. 2-Iodethylester, 2,2,2-Trichlorethyl-ester usw.), Niederalkoxycarbonyloxyniederalkylester (z.B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxyme-thylester, 2-Methoxycarbonyloxyethylester, 1-Ethoxy-carbonyloxyethylester, 1 -Isopropoxycarbonyloxyethylester 65 usw.), Phthalidylidenniederalkylester oder (5-Nieder-alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl) -niederalkylester [z.B. (5-Me-thyl-2-oxo-l,3- dioxol-4-yl)- methylester, (5-Ethyl-2-oxo-l,3-dioxol- 4-yl) -methylester, (5-Propyl-2-oxo-l,3- dioxol-4-yl)-

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ethylester usw.]; Niederalkenylester (z.B. Vinylester, Allyl-ester usw.); Niederalkinylester (z.B. Ethinylester, Propinyl-ester usw.); Arniederalkylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können [z.B. Benzylester, 4-Metho-xybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenylethylester, Trityl-ester, Benzhydrylester, Bis-(methoxyphenyl) -methylester, 3,4-DimethoxybenzyIester, 4-Hydroxy-3,5-ditert.-butylben-zylester usw.]; Arylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben (z.B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, To-lylester, tert.-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cu-menylester usw.); Phthalidylester; und dergleichen.

Bevorzugte Beispiele der oben erwähnten veresterten Car-boxylgruppen umfassen Niederalkoxycarbonyl (z.B. Me-thoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopro-poxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Bu-toxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl usw.) und Phenylniederalkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, Benz-hydryloxycarbonyl usw.), das eine Nitrogruppe aufweisen kann.

Geeignete «organische Gruppen» umfassen Niederalkyl, das geeignete Substituenten haben kann.

Geeignetes «Niederalkyl» umfasst unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder dergleichen.

Das oben erwähnte «Niederalkyl» kann ein bis zwei geeignete Substituenten haben, wie Amino, Hydroxyl, Diniederal-kylamino (z.B. Dimethylamino, Diethylamino usw.), Mor-pholino, Piperazinyl, das durch Niederalkyl substituiert ist (z.B. Methylpiperazinyl usw.), Piperazinylcarbonyl, das durch Niederalkyl substituiert ist (z.B. Methylpiperazinylcar-bonyl usw.), Formimidoylamino oder dergleichen.

Geeignete «Mercaptoschutzgruppen» umfassen aromatisches Acyl, wie Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl usw.) und dergleichen.

Geeignetes «Aminoniederalkyl» umfasst Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl und dergleichen.

Geeignetes «geschütztes Aminoniederalkyl» umfasst Phthalimidoethyl, Phthalimidopropyl und dergleichen.

Geeignetes «N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl» umfasst N,N-Dimethylaminoethyl, N,N-Dimethylaminopropyl und dergleichen.

Geeignetes «Halogen» umfasst Chlor, Brom, Fluor und Jod.

Geeignete «Säurereste» umfassen Acyloxy, Azido, Halogen und dergleichen, wobei der Acylrest in dem Ausdruck «Acyloxy» und das Halogen aus den oben angegebenen Beispielen entnommen werden kann.

Geeignetes «Niederalkylen» umfasst unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Propylen, Butylen oder dergleichen.

Geeignete Bedeutungen von R3, Ra4 und Rb4 umfassen die oben erwähnten Säurereste usw.

Geeignetes «Carboxyniederalkyl», «Pyridylniederalkoxy-imino», «Niederalkylpyridinioniederalkoxyimino», «geschütztes Carboxyniederalkoxyimino», «geschütztes Carbo-xyniederalkenyloxyimino», «Carboxyniederalkoxyimino» und «Carboxyniederalkenyloxyimino» kann den oben erwähnten Beispielen entnommen werden.

Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind die folgenden:

Eine bevorzugte Ausführungsform von R1 ist Amino; Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe; Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkenyloxyiminogruppe; Aminothiazolylnieder-

14

alkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe; Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe; Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer geschützten Carboxyniederalkoxyiminogruppe, ins-5 besondere Niederalkoxycarbonylniederalkoxyimino-2- ami-nothiazolylacetamido und Arniederalkoxycarbonylniederal-koxyimino -2- aminothiazolylacetamido; Aminothiazolylnie-deralkanoylamino mit einer Hydroxyniederalkoxyimino-gruppe; Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Cario boxyniederalkenyloxyiminogruppe; Aminothiazolylniederal-kanoylamino mit einer geschützten Carboxyniederalkenyl-oxyiminogruppe, insbesondere Aminothiazolylnieder-alkanoylamino mit einer Arniederalkoxycarbonylniederalke-nyloxyiminogruppe; Aminothiazolylniederalkanoylamino

15 mit einer Pyridylniederalkoxyiminogruppe; Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer l-(NiederalkyI)-pyridinio-nie-deralkoxyiminogruppe; geschütztes Aminothiazolylnieder-alkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer

20 Niederalkoxyiminogruppe oder Arniederalkylaminothi-azolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe; geschütztes Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe, vorzugsweise Arnieder-alkylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Nieder-25 alkinyloxyiminogruppe; geschütztes Aminothiazolylnieder-alkanoylamino mit einer geschützten Carboxyniederalkoxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothiazolylniederalka-noylamino mit einer Niederalkoxycarbonylniederalkoxyimi-nogruppe oder Arniederalkylaminothiazolylniederalkanoyl-30 amino mit einer Arniederalkoxycarbonylniederalkoxyimino-gruppe; geschütztes Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer geschützten Carboxyniederalkenyloxyaminogruppe, vorzugsweise Arniederalkylaminothiazolylniederalkanoyl-amino mit einer Arniederalkoxycarbonylniederalkenyloxy-35 iminogruppe; geschütztes Aminothiazolylniederalkanoyl-amino mit einer Pyridylniederalkoxyiminogruppe, vorzugsweise Niederalkanoylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Pyridylniederalkoxyiminogruppe; Aminothiadi-azolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyimino-40 gruppe; Aminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkenyloxyaminogruppe; Aminothiadiazolylniederal-kanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe; Aminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Hydroxyniederalkoxyiminogruppe; Aminothiadiazolylnie-45 deralkanoylamino mit einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe; geschütztes Aminothiadiazolylniederalkanoyl-amino mit einer Niederalkoxyiminogruppe, insbesondere Phosphonoaminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe; Thiazolylniederalkanoylamino 50 mit einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe; Thiadiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe; Isothiazolylthioniederalkanoylamino, das durch Wasserstoff und Carboxyl substituiert ist; Aminothi-azolylniederalkanoylamino mit einer hydroxylsubstituierten 55 Niederalkanoylgruppe; Dihydrooxathiinylniederal-

kanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe; Hydroxy-arniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe; Aminopyrimidinylniederalkanoylamino mit einer Niederalkenyloxyiminogruppe; Aminopyridylniederalkanoylamino 60 mit einer Niederalkoxyiminogruppe; geschütztes Amino-pyridylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe, vorzugsweise Niederalkanoylaminopyridylniederal-kanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe; Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxycy-65 cloniederalkoxyiminogruppe; oder geschütztes Aminothi-azolylniederalkanoylamino mit einer geschützten Carboxycycloniederalkoxyiminogruppe, vorzugsweise Arnie-deralkylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer

15

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N iederalkoxycarbonylcycloniederalkoxyiminogruppe; und Rl) ist eine Gruppe der Formel:

© 2

n —r

.(Z®)n

Y

worin R- für Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Hydroxynie-deralkyl, Carboxyniederalkyl, Diniederalkylaminonieder-alkyl, Morphoünoniederalkyl, Niederalkylpiperazinylnieder-alkyl, Niederalkylpiperazinylcarbonylniederalkyl oder Form-imidoylaminoniederalkyl steht; X für CH oder N steht; Z für Halogen steht; und Y für CH oder N und n für O stehen oder Y für N©-R2 und n für 1 stehen; oder eine Gruppe der Formel:

-A-N©(R10)3

worin R10 für Niederalkyl steht und A für Niederalkylen steht.

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen werden im folgenden detailliert erläutert.

Verfahren 1

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel Ib oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ia oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon einer Acylierungsre-aktion unterwirft.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe von Verbindungen der Formel Ia umfassen Iminoverbindun-gen vom Typ der Schiffschen Basen oder deren tautomere Isomere vom Typ der Enamine, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia mit einer Carbonylverbindung, wie einem Aldehyd, einem Keton oder dergleichen, gebildet werden; Silylderivate, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Mono- (trimethylsilyl) -acetamid oder dergleichen, gebildet werden; Derivate, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildet werden; und dergleichen.

Geeignete Acylierungsmittel für die Verwendung in der vorliegenden Acylierungsreaktion umfassen herkömmliche Acylierungsmittel, die der Formel:

R5-OH

(vii)

worin R5 für Acyl steht, entsprechen, oder deren reaktionsfähige Derivate oder Salze davon.

Geeignete Salze der Verbindungen der Formel Ia und VII umfassen Säureadditionssalze, wie Salze mit einer organischen Säure (z.B. Acetate, Maleate, Tartrate, Methansulfo-nate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate usw.) oder Salze mit anorganischen Säuren (z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate usw.); Metallsalze (z.B. Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze usw.); Ammoniumsalze; Salze mit organischen Aminen (z.B. Triethylamin-salze, Dicyclohexylaminsalze usw.); und dergleichen.

Geeignete reaktionsfähige Derivate von Verbindungen der Formel VII umfassen Säurehalogenide, Säureanhydride, aktivierte Amide, aktivierte Ester und dergleichen. Geeignete Beispiele sind Säurechloride; Säureazide; gemischte Säureanhydride mit einer Säure, wie einer substituierten Phosphorsäure (z.B. einer Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphor-säure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, einer halogenierten Phosphorsäure usw.), einer dialkylphos-phorigen Säure, schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, einer Alkylkohlensäure, einer aliphatischen

Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentan-säure, 2-Ethylbuttersäure oder Trichloressigsäure usw.) oder einer aromatischen Carbonsäure (z. B. Benzoesäure usw.); symmetrische Säureanhydride; aktivierte Amide mit Imid-5 azol, einem in 4-Stellung substituierten Imidazol, Dimethyl-pyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder aktivierte Ester jz.B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminome-thylester [(CH3)2N+ = CH-ester], Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenyl-io ester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazo-phenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kre-sylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridyl-ester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester usw. ); oder Ester mit einer N-Hydroxylverbindung [z.B. N,N-Dimethylhydro-i5 xylamin, l-Hydroxy-2- (lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, l-Hydroxy-6-chlor-lH- benzo triazol usw.]; und dergleichen. Diese reaktionsfähigen Derivate können nach Wunsch entsprechend der Art der zu verwendenden Verbindung der Formel VII gewählt werden. 20 Die Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydro-furan, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder einem beliebigen anderen organischen Lösungsmittel, das die 25 Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt. Diese herkömmlichen Lösungsmittel können auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden.

Wenn die Verbindung der Formel VII in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes für die Reaktion verwendet so wird, führt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines herkömmlichen Kondensationsmittels aus, wie N,N'-Di-cyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl -N'- morpholinoethyl-carbodiimid; N-Cyclohexyl -N'- (4-diethylaminocyclohexyl)-carbodiimid;N,N'-Diethylcarbodiimid,N,N'-Diisopropylcar-35 bodiimid; N-Ethyl-N'- (3-dimethylaminopropyl) -carbodi-imid; N,N-Carbonylbis- (2-methylimidazol); Pentamethylen-keten-N-cyclohexylimin; Diphenylketen -N- cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-l-chlorethylene; Trialkylphos-phite; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; 40 Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Triphenylphosphin; 2-Ethyl -7- hydroxybenzisoxazoliumsalze; ein intramolekulares Salz von 2-Ethyl -5- (m-sulfophenyl) -isoxazoliumhydroxid; l-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy) -6- chlor-lH-benzo triazol; ein 45 sogenanntes Vilsmeier-Reagens, das durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid usw. hergestellt ist; oder dergleichen.

Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie ein Alkalimetallbicarbonat, 50 ein Triniederalkylamin, Pyridin, ein N-Niederalkylmorpho-lin, ein N,N-Diniederalkylbenzylamin oder dergleichen, ausgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt.

55 Bei der vorliegenden Reaktion kann ein syn-Isomer einer erfindungsgemässen Verbindung der Formel Ib vorzugsweise erhalten werden, indem man die vorliegende Reaktion der Verbindung der Formel Ia mit dem entsprechenden syn-Iso-mer der Ausgangsverbindung der Formel VII ausführt.

60

Verfahren 2

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon einer Eliminierungs-65 reaktion der Carboxylschutzgruppe unterwirft.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel II können den im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel I genannten Beispielen von Salzen entnommen werden.

656 882 16

Bei der vorliegenden Eliminierungsreaktion sind alle her- dung der Formel III oder ein Salz davon einer Reaktion zur kömmlichen Methoden, die für die Eliminierung von Carbo- Herstellung eines quaternären Ammoniumsalzes unterwirft,

xylschutzgruppen angewandt werden, anwendbar, z.B. Hy- Geeignete Salze von Verbindungen der Formel III können drolyse, Reduktion, Eliminierung unter Verwendung einer den im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel I als

Lewissäure usw. Wenn die Carboxylschutzgruppe ein Ester 5 Beispielen genannten Salzen entnommen werden.

ist, kann sie durch Hydrolyse oder Eliminierung unter Ver- Die Reagentien, die in der vorliegenden Reaktion zur wendung einer Lewissäure eliminiert werden. Die Hydrolyse Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen verwendet wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure werden sollen, umfassen herkömmliche Reagentien, wie Mo-

ausgeführt. no- oder Di-niederalkylsulfate (z.B. Dimethylsulfat usw.),

Geeignete Basen umfassen herkömmliche anorganische 10 Niederalkylniederalkansulfonate (z.B. Methylmethansulfo-Basen und organische Basen. nat usw.), Halogenniederalkane (z.B. Brommethan, Jodme-Geeignete Säuren umfassen organische Säuren (z.B. than, Jodethan usw.), geschützte Carboxyniederalkylhaloge-Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure usw.) und anorgani- nide (z.B. Benzhydrylbromacetat usw.), Aminoniederalkyl-sche Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- halogenide (z.B. Aminoethylbromid, Aminoethyljodid, Amisäure usw.). 15 nopropylbromid, Aminopropyljodid usw.), Hydroxynieder-

Die vorliegende Hydrolyse wird gewöhnlich in einem or- alkylhalogenide (z.B. 2-Hydroxyethylbromid, 2-Hydroxy-

ganischen Lösungsmittel, Wasser oder einem Gemisch davon ethyljodid, usw.), Diniederalkylaminoniederalkylhalogenide ausgeführt. (z.B. 2-N,N-Dimethylaminoethylbromid, 2-N,N-Dimethyl-

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und sie kann aminoethyljodid, 3-N,N-Dimethylaminopropylbromid, in geeigneter Weise entsprechend der Art der Carboxylschutz- 20 3-N,N-Dimethylaminopropyljodid usw.), Morpholino-

gruppe und des Eliminierungsverfahrens gewählt werden. niederalkylhalogenide (z.B. 2-Morpholinoethylbromid,

Die Eliminierung unter Verwendung von Lewissäuren 2-Morpholinoethyljodid usw.), Niederalkylpiperazinyl-

wird bevorzugt, um substituierte oder unsubstituierte Arnie- niederalkylhalogenide [z.B. 3-(4-Methyl-l-piperazinyl) -pro-

deralkylester zu eliminieren, und kann durch Umsetzung der pylbromid, 3-(4-Methyl-1 -piperazinyl) -propyljodid usw.],

Verbindung der Formel II oder eines Salzes davon mit einer 25 Niederalkylpiperazinylcarbonylniederalkylhalogenide (z.B.

Lewissäure, wie einem Bortrihalogenid (z.B. Bortrichlorid, 1 -Methyl-4-piperazinylcarbonylmethylbromid, 1 -Methyl-

Bortrifluorid usw.), einem Titantetrahalogenid (z.B. Tifante- 4-piperazinylcarbonylmethyljodid usw.), (2,2-Dimethyl-l ,3-

trachlorid, Titantetrabromid usw.), einem Zinntetrahaloge- dioxolan-4- yl) -methyltrifluormethansulfonat oder der-

nid (z.B. Zinntetrachlorid, Zinntetrabromid usw.), einem gleichen.

Aluminiumhalogenid (z.B. Aluminiumchlorid, Aluminium- 30 Wenn ein Niederalkylester einer Säure als Reagens ver-bromid usw.), einer Trihalogenessigsäure (z.B. Trichloressig- wendet wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich in einem Lö-säure, Trifluoressigsäure usw.) oder dergleichen, ausgeführt sungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Ethanol, werden. Diese Eliminierungsreaktion wird vorzugsweise in Ether, Dimethylformamid oder einem beliebigen anderen Lö-Gegenwart von Kationenabfangmitteln (z.B. Anisol, Phenol sungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. usw.) ausgeführt und erfolgt gewöhnlich in einem Lösungs- 35 Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise in Gegenmittel, wie einem Nitroalkan (z.B. Nitromethan, Nitroethan wart einer herkömmlichen Base, wie einer anorganischen usw.), einem Alkylenhalogenid (z.B. Methylenchlorid, Base oder einer organischen Base, ausgeführt.

Ethylenchlorid usw.), Diethylether, Schwefelkohlenstoff oder Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reak-

einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion tion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen auf etwa den nicht nachteilig beeinflusst. Diese Lösungsmittel können im Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt.

Gemisch miteinander verwendet werden.

Die reduktive Eliminierung kann vorzugsweise für die Eli- Verfahren 4

minierung von Schutzgruppen, wie beispielsweise Halogen- Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel Id niederalkylester (z.B. 2-Jodethylester, 2,2,2-Trichlorethylester oder ihre Salze können hergestellt werden, indem eine Verbin-

usw.), Arniederalkylester (z.B. Benzylester usw.) oder derglei- 45 dung der Formel Ic oder ein Salz davon einer Eliminierungs-

chen, angewandt werden. Die für die Eliminierungsreaktion reaktion der Aminoschutzgruppe unterwirft.

anwendbaren Reduktionsmethoden umfassen z.B. die Re- Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Ic können duktion unter Verwendung einer Kombination eines Metalles den im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel I als (z.B. Zink, Zinkamalgam usw.) oder eines Chromsalzes (z.B. Beispiele genannten Salzen entnommen werden. Chromochlorid, Chromoacetat usw.) mit einer organischen 50 Die Eliminierungsreaktion kann nach einer herkömm-oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, liehen Methode ausgeführt werden, wie Hydrolyse; Reduk-Salzsäure usw.); und die herkömmliche katalytische Reduk- tion; ein Verfahren zur Behandlung der Verbindung der Fortion in Gegenwart eines herkömmlichen Metallkatalysators mei Ic, worin die geschützte Aminogruppe Acylamino ist, mit (z.B. Palladium auf Kohle, Raneynickel usw.). einem Iminohalogenierungsmittel, Iminoveretherungsmittel Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reak- 55 und dann erforderlichenfalls Hydrolyse des Produktes; oder tion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Umgebungstempera- dergleichen. Die Hydrolyse kann Methoden unter Verwen-tur oder unter Erwärmen ausgeführt. dung einer Säure oder einer Base oder von Hydrazin und der-Die vorliegende Eliminierungsreaktion von Carboxyl- gleichen umfassen. Diese Methoden können entsprechend der schutzgruppen umfasst in ihrem Rahmen die Fälle, dass an- Art der zu eliminierenden Schutzgruppen gewählt werden, dere geschützte Carboxyl-, Acylamino- und/oder geschützte 60 Von diesen Methoden ist die Hydrolyse unter Verwen-Aminogruppen während der Reaktion oder der Nachbehand- dung einer Säure eine der allgemeinsten und bevorzugten Me-lungsstufe des vorliegenden Verfahrens in die entsprechende thoden für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie substi-freie Carboxyl- und/oder Aminogruppe übergeführt werden. tuiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl, beispielsweise tert.-Pentyloxycarbonyl, Niederalkanoyl (z.B. Formyl, 65 Acetyl usw.), Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder un-Verfahren 3 substituiertem Aralkoxycarbonyl, Aralkyl (z.B. Trityl), sub-

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I oder stituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substi-ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbin- tuiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden oder der

17 656 882

gleichen. Geeignete Säuren umfassen organische oder anorga- aus den im Zusammenhang mit den Verbindungen der Fornische Säuren, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzol- mei I genannten Beispielen entnommen werden.

sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure und dergleichen, Die in der vorliegenden Alkylierungsreaktion zu verwen-und am geeignetsten sind Säuren, die aus dem Reaktionsge- denden Niederalkylierungsmittel umfassen herkömmliche misch leicht in herkömmlicher Weise, wie durch Destillation 5 Alkylierungsmittel, wie Mono- oder Di-niederalkylsulfate unter vermindertem Druck, entfernt werden können, z.B. (z.B. Dimethylsulfat usw.), Niederalkylniederalkansulfonate Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure usw. Die Säuren (z.B. Methylmethansulfonat usw.), Halogenniederalkane können entsprechend der Art der zu eliminierenden Schutz- (z.B. Brommethan, Jodmethan, Jodethan usw.) oder der-gruppe gewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit gleichen.

einer Säure ausgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder Ab- 10 Wenn ein Niederalkylester einer Säure als Niederalkylie-wesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Geeignete rungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich Lösungsmittel umfassen Wasser, herkömmliche organische in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofu-Lösungsmittel oder Gemische davon. ran, Ethanol, Ether, Dimethylformamid oder einem beliebi-

Die Eliminierungsreaktion unter Verwendung von Triflu- gen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig oressigsäure kann in Gegenwart von Anisol ausgeführt wer- 15 beeinflusst.

den. Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird ge- Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise in Gegen-wöhnlich für die Eliminierung einer Aminoschutzgruppe vom wart einer herkömmlichen Base, wie einer anorganischen Phthaloyl- oder Succinyltyp angewandt. Base oder einer organischen Base, ausgeführt.

Die Eliminierung unter Verwendung einer Base wird für Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reak-

die Eliminierung von Acylgruppen, wie Trifluoracetyl, ange- 20 tion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen auf ungefähr wandt. Geeignete Basen umfassen anorganische Basen und den Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt.

organische Basen.

Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen für die Verfahren 6 Eliminierung von Schutzgruppen, z.B. Halogenalkoxycar- Die Verbindungen der Formel Ih oder deren Salze können bonyl (z. B. Trichlorethoxycarbonyl usw.), substituiertem 25 hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycar- Ig oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Car-bonyl usw.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl usw., angewandt. boxylschutzgruppe unterwirft.

Geeignete Reduktionsmethoden umfassen z.B. die Reduktion Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie mit einem Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid diejenige des oben erwähnten Verfahrens 2 ausgeführt usw.), die Reduktion mit einer Kombination eines Metalles 30 werden.

(z.B. Zinn, Zink, Eisen usw.) oder eines solchen Metalles zu- Die vorliegende Eliminierungsreaktion der Carboxyl-

sammen mit einer Metallsalzverbindung (z.B. Chromochlo- schutzgruppe umfasst in ihrem Rahmen die Fälle, dass Acyl-rid, Chromacetat usw.) und mit einer organischen oder anor- amino- und/oder geschützte Aminogruppen während der Re-ganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure aktion oder der Nachbehandlungsstufe des vorliegenden Ver-usw.); und die katalytische Reduktion. Geeignete Katalysato- 35 fahrens in die entsprechende Aminogruppe übergeführt ren sind herkömmliche Katalysatoren, z.B. Raneynickel, Pia- werden.

tinoxid, Palladium auf Kohle und dergleichen.

Von den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allge- Verfahren 7 meinen durch Hydrolyse eliminiert werden. Insbesondere Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I oder werden halogensubstituierte Alkoxycarbonylgruppen und 40 ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbin-8-Chinolyloxycarbonylgruppen gewöhnlich durch Behand- dung der Formel VIII oder ein Salz davon mit einer Verbin-lung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder derglei- dung der Formel XlVa oder einem Salz davon umsetzt.

chen, entfernt. Geeignete Salze der Verbindungen der Formel VIII kön-

Von den Schutzgruppen kann die Acylgruppe auch durch nen den im Zusammenhang mit den Verbindungen der For-Behandlung mit einem Iminohalogenierungsmittel (z.B. 45 mei I genannten Beispielen entnommen werden. Phosphoroxychlorid usw.) und einem Iminoveretherungsmit- Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie das tel, wie einem Niederalkanol (z.B. Methanol, Ethanol usw.), weiter unten beschriebene Verfahren A-(l)-i) ausgeführt erforderlichenfalls gefolgt von Hydrolyse, eliminiert werden. werden.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann in geeigneter Weise entsprechend der Art der Aminoschutz- 50 Verfahren 8

gruppe und des Eliminierungsverfahrens, wie oben erwähnt, Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I oder gewählt werden, und die Reaktion wird vorzugsweise unter ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbin-milden Bedingungen, wie unter Kühlen bei etwas erhöhter dung der Formel VIc oder ein Salz davon mit einer Verbin-Temperatur, ausgeführt. dung der Formel XlVa oder einem Salz davon umsetzt.

Die vorliegende Erfindung umfasst in ihrem Rahmen die 55 Geeignete Salze von Verbindungen der Formel VIc kön-Fälle, dass andere geschützte Aminogruppen, geschützte Hy- nen den im Zusammenhang mit den Verbindungen der For-droxylgruppen und/oder geschützte Carboxylgruppen wäh- ' mei I als Beispiele genannten entnommen werden.

rend der Reaktion oder der Nachbehandlungsstufe des vorlie- Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie genden Verfahrens in die entsprechende freie Aminogruppe, diejenige des weiter unten beschriebenen Verfahrens A-(l)-i) freie Hydroxylgruppe und/oder freie Carboxylgruppe überge-60 ausgeführt werden.

führt werden. Die vorliegende Reaktion umfasst in ihrem Rahmen den

Fall, dass die resultierende Aminoniederalkylgruppe, die Verfahren 5 durch R2 dargestellt wird, in herkömmlicher Weise in eine

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel If Formimidoylaminoniederalkylgruppe übergeführt wird.

oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine 65 Die vorliegende Erfindung umfasst in ihrem Rahmen die Verbindung der Formel Ie oder ein Salz davon mit einem Fälle, dass ein tautomeres Isomer des einen Typs während der Niederalkylierungsmittel umsetzt. Reaktion und/oder der Nachbehandlungsstufe der einzelnen

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Ie können Verfahren in das Isomer des anderen Typs übergeführt wird.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können mittels einer herkömmlichen Methode in ihre oben erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Salze übergeführt werden.

Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen für die erfindungsgemässen Verfahren werden im folgenden detailliert erläutert.

Verfahren A-( 1 )

i): (VI) + (XIV) -> (IIIc)

Die angestrebten Verbindungen der Formel IIIc oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel XIV oder einem Salz davon umsetzt.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel VI können den im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I genannten Beispielen entnommen werden.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel XIV umfassen Alkalimetallsalze (z.B. Natriumsalze, Kaliumsalze usw.).

Die vorliegende Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Phosphatpuffer, Aceton, Chloroform, Acetonitril, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Ethylen-chlorid, Formamid, Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder einem beliebigen anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflusst, vorzugsweise in einem Lösungsmittel mit starker Polarität, ausgeführt werden. Von den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem angenähert neutralen Medium ausgeführt. Wenn die Verbindung der Formel VI in freier Form verwendet wird, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base, wie Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate usw., oder einer organischen Base, wie Trialkylamine und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen ausgeführt. Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhalogenides (z.B. Natriumjo-did, Kaliumjodid usw.), eines Alkalimetallthiocyanates (z.B. Natriumthiocyanat, Kaliumthiocyanat usw.) und dergleichen ausgeführt.

ii): (IIIc) -» (Illb)

Die Verbindungen der Formel Illb oder deren Salze können durch Reduktion einer Verbindung der Formel IIIc oder eines Salzes davon hergestellt werden.

Die vorliegende Reaktion kann mittels einer herkömmlichen Methode ausgeführt werden, die für die Umwandlung der Gruppe der Formel:

0

1

-s-

in S angewandt wird, beispielsweise unter Verwendung von Phosphortrichlorid, einer Kombination von Stannochlorid mit Acetylchlorid, einer Kombination eines Alkalimetalljodides (z.B. Natriumjodid usw.) mit einem Trihalogenessigsäu-reanhydrid (z.B. Trifluoressigsäureanhydrid usw.) und dergleichen.

Die vorliegende Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Benzol, Hexan, Chloroform, Methylenchlorid, Ethy-lenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflusst, ausgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt.

5 Verfahren A-(2)

(V) -> (Va)

Die Verbindungen der Formel Va oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel V oder ein Salz davon einer Entacylierungsreaktion un-io terwirft.

Die vorliegende Entacylierungsreaktion wird nach einer herkömmlichen Methode ausgeführt, wie beispielsweise Hydrolyse; Reduktion; Entacylierung unter Verwendung einer Lewissäure; eine Entacylierungsmethode durch Umsetzung 15 einer Verbindung der Formel V mit einem Iminohalogenie-rungsmittel und dann mit einem Iminoveretherungsmittel und erforderlichenfalls Hydrolyse der resultierenden Verbindung; oder dergleichen.

Von diesen Methoden wird die Entacylierungsmethode 20 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einem Iminohalogenierungsmittel und dann mit einem Iminoveretherungsmittel und erforderlichenfalls Hydrolyse der resultierenden Verbindung bevorzugt.

Geeignete Iminohalogenierungsmittel umfassen Phos-25 phorhalogenide (z.B. Phosphortrichlorid, Phosphorpenta-chlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid usw.), Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dergleichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reak-30 tion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt.

Falls die Verbindung der Formel V eine freie Carboxyl-gruppe in der 4-Stellung hat, wird diese Reaktion vorzugsweise ausgeführt, indem man die freie Carboxylgruppe vor 35 dieser Reaktion mit einem Silylierungsmittel [z.B. Trimethyl-silylchlorid, T rimethylsilylacetamid, Bis-(trimethylsilyl)-acet-amid usw.] schützt.

Geeignete Iminoveretherungsmittel, die mit dem so erhaltenen Reaktionsprodukt umgesetzt werden können, umfassen 40 Alkohole, Metallalkoholate und dergleichen. Geeignete Alkohole umfassen Alkanole (z.B. Methanol, Ethanol, Prop-anol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol, 1,3-Butandiol usw.), die durch Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy usw.) substituiert sein können. Geeignete 45 Metallalkoholate umfassen Alkalimetallalkoholate (z.B. Na-triumalkoholate, Kaliumalkoholate usw.), Erdalkalimetallal-koholate (z.B. Calciumalkoholate, Bariumalkoholate usw.) und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei 50 Umgebungstemperatur ausgeführt.

Das so erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls der Hydrolyse unterworfen. Die Hydrolyse kann leicht ausgeführt werden, indem man das oben erhaltene Reaktionsgemisch in Wasser giesst, aber man dem Wasser vorher ein hydrophiles 55 Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol usw.), eine Base (z.B. ein Alkalimetallbicarbonat, ein Trialkylamin usw.) oder eine Säure (z.B. verdünnte Salzsäure, Essigsäure usw.) zusetzt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann in geeigneter Weise entsprechend der Art der Schutzgruppe der 60 Aminogruppe und des Eliminierungsverfahrens, wie es oben erwähnt wurde, gewählt werden, und die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur, ausgeführt.

Die vorliegende Erfindung umfasst in ihrem Rahmen den Fall, dass die geschützte Carboxylgruppe entsprechend den Reaktionsbedingungen und der Art der Schutzgruppen im Verlauf der Reaktion oder bei der Nachbehandlung in die

65

19

656 882

freie Carboxylgruppe übergeführt wird. Die Hydrolyse kann eine Methode unter Verwendung einer Säure oder einer Base und dergleichen umfassen. Diese Methoden können in Abhängigkeit von der Art des zu eliminierenden Acylgruppen gewählt werden.

Geeignete Säuren umfassen organische oder anorganische Säuren, beispielsweise Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure und dergleichen. Die für die Reaktion geeignete Säure kann entsprechend der Art der zu eliminierenden Acylgruppe gewählt werden. Wenn die Entacylierungsreaktion mit einer Säure ausgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen organische Lösungsmittel, Wasser oder Gemische davon. Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die Entacylierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Ani-sol ausgeführt werden.

Geeignete Basen umfassen z.B. anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), Erdalkalimetallhydroxide (z.B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid usw.), Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.), Erd-alkalimetallcarbonate (beispielsweise Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat usw.), Alkalimetallbicarbonat (beispielsweise Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw.), Alkali-metallacetate (beispielsweise Natriumacetat, Kaliumacetat usw.), Erdalkalimetallphosphate (beispielsweise Magnesiumphosphat, Calciumphosphat usw.), Alkalimetallhydrogen-phosphate (beispielsweise Dinatriumhydrogenphosphat, Di-kaliumhydrogenphosphat usw.) oder dergleichen, und organische Basen, wie Trialkylamine (beispielsweise Trimethyl-amin, Triethylamin usw.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo -[4,3,0]- non-5-en, 1,4-Diazabicyclo- [2,2,2] -octan, 1,5-Diazabicyclo- [5,4,0]-undecen-5 oder dergleichen. Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird häufig in Wasser oder einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon ausgeführt.

Die Reduktion umfasst beispielsweise die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid usw.), die katalytische Reduktion und dergleichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen ausgeführt.

Verfahren A-(3)

(Va) -> (Vb)

Die Verbindungen der Formel Vb oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Va oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon einer Acylierungsreaktion unterwirft.

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige des oben erläuterten Verfahrens 1 ausgeführt werden.

der Formel Illb oder ein Salz davon einer Reaktion zur Herstellung eines quaternären Ammoniumsalzes unterwirft.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel II bzw.

Illb können den im Zusammenhang mit den Verbindungen 5 der Formel I genannten Beispielen entnommen werden. Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige des oben erläuterten Verfahrens 3 ausgeführt werden.

10 Verfahren B-(2)

Die angestrebten Verbindungen der Formel II oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Villa oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel XlVa oder einem Salz davon umsetzt. 15 Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Villa können den im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I genannten Beispielen entnommen werden.

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige des oben erwähnten Verfahrens A-(l)-i ausgeführt 20 werden.

Verfahren B-(3)

Die angestrebten Verbindungen der Formel IIb oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbin-25 dung der Formel VIb oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel XIVa oder einem Salz davon umsetzt.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel VIb können den im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I genannten Beispielen entnommen werden. 30 Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige des oben erwähnten Verfahrens A-(l)-i) ausgeführt werden.

Verfahren B-(4)

35 Die angestrebten Verbindungen der Formel Illd oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Via oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel XIV oder einem Salz davon umsetzt. Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Via kön-40 nen den im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I genannten Beispielen entnommen werden.

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige des oben erwähnten Verfahrens A-(l)-i) ausgeführt werden.

45

Verfahren B-(5)

Die angestrebten Verbindungen der Formel IVa oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV oder ein Salz davon einer Eliminierungsreak-50 tion der Aminoschutzgruppe unterwirft.

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige des oben erwähnten Verfahrens 4 ausgeführt werden.

Verfahren A-(4) ss

(Vb) - (Vc)

Die Verbindungen der Formel Vc oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Vb oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Carboxylschutzgruppe unterwirft. 60

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige des oben erläuterten Verfahrens 2 ausgeführt werden.

Verfahren B-(l)

(IHb) -> (II)

Die angestrebten Verbindungen der Formel II oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung

65

Verfahren B- (6)

Die angestrebten Verbindungen der Formel IVc oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IVb oder ein Salz davon einer Reduktionsreaktion unterwirft.

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige des oben erwähnten Verfahrens A-(l)-ii) ausgeführt werden.

Verfahren C-(l)-i)

Die angestrebten Verbindungen der Formel X oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IX oder ein Salz davon einer Reaktion zur Herstellung eines quaternären Ammoniumsalzes unterwirft.

656 882 20

Die in der vorliegenden Reaktion zur Herstellung eines wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien,

quaternären Ammoniumsalzes verwendeten Reagentien um- oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen oder fassen herkömmliche Reagentien, wie N-(2-Halogenniederal- Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können in die obi-

kyl) -phthalimide [z.B. N-(2-Bromethyl) -phthalimid, N-(2- gen Präparate Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel

Brompropyl) -phthalimid usw.] oder dergleichen. 5 oder EmulgatÓren, Puffer und andere gewöhnlich verwendete

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie Additive, wie Lactose, Fumarsäure, Zitronensäure, Wein-

diejenige des oben erwähnten Verfahrens 3 ausgeführt säure, Stearinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure,

werden. Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Maisstärke, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnussöl, Olivenöl, Kakaobut-

Verfahren C-fl)-ii) )0 ter, Ethylenglycol und dergleichen, eingeschlossen werden.

Die angestrebten Verbindungen der Formel XI oder ihre Obgleich die Dosierung der Verbindungen in Abhängig-Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung keit von dem Alter und dem Zustand des Patienten variieren der Formel X oder ein Salz davon einer Eliminierungsreak- kann, hat sich eine durchschnittliche Einzeldosis von ca.

tion der Schutzgruppe unterwirft. 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der er-

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie i5 findungsgemässen Verbindungen als wirksam für die Behand-

diejenige des oben erwähnten Verfahrens 4 ausgeführt lung von Infektionskrankheiten, die durch pathogene Bakte-

werden. rien verursacht werden, erwiesen. Im allgemeinen können

Mengen zwischen 1 mg pro Körper und ca. 6000 mg pro Kör-

Verfahr en C-(2)-i) per oder sogar mehr pro Tag verabreicht werden.

Die angestrebten Verbindungen der Formel XII oder ihre 20 Um die Brauchbarkeit der vorliegenden Verbindungen zu Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung erläutern, werden die antimikrobiellen Aktivitäten von reprä-

der Formel XI oder ein Salz davon einer Reaktion zur Her- sentativen erfindungsgemässen Verbindungen unten an-

stellung des Disulfides unterwirft. gegeben.

Die vorliegende Reaktion kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden. 25 Mindesthemmkonzentration

(A) Testmethode

Verfahren C-(2j-ii) Die antibakterielle Aktivität in vitro wurde mittels des un-

Die angestrebten Verbindungen der Formel Xlla oder de- ten beschriebenen zweifachen Agarplattenverdünnungsver-

ren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbin- fahrens bestimmt.

dung der Formel XII oder ein Salz davon einer Alkylierungs- 30 Eine Öse voll einer Übernachtkultur jedes Teststammes in reaktion der Aminogruppe unterwirft. Trypticase-Sojabouillon (108 lebensfähige Zellen pro ml)

Die in der vorliegenden Reaktion zu verwendenden Rea- wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Kon-

gentien können herkömmliche Reagentien, wie eine Kombi- zentrationen von repräsentativen Testverbindungen enthielt,

nation von Formaldehyd und Ameisensäure oder derglei- ausgestrichen, und die Mindesthemmkonzentration (MIC)

chen, umfassen. 35 wurde nach Bebrütung bei 37 °C während 20 Stunden in

Hg/ml ausgedrückt.

Verfahren C-(2)-iii)

Die angestrebten Verbindungen der Formel XIa oder de- (B) Testverbindungen ren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbin- ( I ) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazoI-3-yl)-dung der Formel Xlla oder ein Salz davon einer Reaktion zur 40 acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cephem-

Herstellung eines Thiols unterwirft. 4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Die in der vorliegenden Reaktion zu verwendenden Rea- (2) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-

gentien können herkömmliche Reagentien, wie Triphenyl- yl)acetamido] -3- |2-[l-(3-aminopropyl -3- pyridinio]- thio-

phosphin, umfassen. vinyl [ -3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer)

45 (cis-Isomer).

Verfahren C-(3) (3) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acet-

Die angestrebten Verbindungen der Formel Xlla oder de- amido] -3-12-[ 1 -(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3- pyridi-

ren Salze können hergestellt, indem man eine Verbindung der nio]-thiovinyl ) -3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-

Formel XIII oder ein Salz davon einer Reaktion zur He.rstel- Isomer) (cis-Isomer).

lung eines quaternären Ammoniumsalzes unterwirft. so (4) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie acetamido] -3- |2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3- pyri-

diejenige des oben erwähnten Verfahrens 3 ausgeführt dinio]thiovinyl i-3-cephem -4- carboxylat-hydrochlorid werden. (syn-Isomer) (cis-Isomer).

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind neue Verbin- 55 (C) Testergebnisse düngen, die eine hohe antibakterielle Aktivität aufweisen und M.I.C. (ng/ml)

das Wachstum einer grossen Vielzahl von pathogenen Mikro- Teststamm Testverbindungen Organismen, einschliesslich grampositiver und gramnegativer

Bakterien, hemmen und als antimikrobielle Mittel brauchbar Escherichia coli 31 (1) (2) (3) (4) sind. Für therapeutische Zwecke können die erfindungsge- fi0 Klebsiella pneumoniae 20 <0,025 0,050 <0,025 0,100 mässen Verbindungen in Form von herkömmlichen pharma- Staphylococcus aureus 0,050 0,200 0,100 0,100 zeutischen Präparaten verwendet werden, die die genannten 209P JC 1 0,390 0,200 0,200 0,200 Verbindungen als Wirkstoffe im Gemisch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, wie einem organischen oder Die folgenden Herstellungen und Beispiele dienen zur nä-anorganischen festen und flüssigen Excipiens, das für die 65 heren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

orale, parenterale oder äusserliche Verabreichung geeignet ist,

enthalten. Herstellung der Ausgangsverbiìidungenfiir die erfindungsge-

Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, mässen Verfahren

21

656 882

Herstellung 1

1) Ein Gemisch aus 7 g Benzhydryl-7-tert.-butoxycarbo-nylamino-3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (trans-Isomer) und 1,33 g 3-Mercaptopyridin in 50 ml Dime-thylformamid, das 4,5 g Diisopropylethylamin enthielt,

wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die resultierende Lösung wurde in ein Gemisch aus 200 ml eisgekühltem Wasser und 200 ml Ethylacetat gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser, 10%iger wässriger Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung sowie Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei 5,2 g Benzhydryl-7-tert.-butoxycarbonylami-no-3- [2-(3-pyridyl) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-l-oxid (trans-Isomer) erhalten wurden.

IR(Nujol): 3400-3200 (breit), 1780, 1710, 1490 cm"1

NMR (DMSO-d6), 5:1,42 (9H, s), 3,65 und 4,57 (2H, ABq, J=20Hz), 5,05 (1H, d, J = 5Hz), 5,78 (1H, dd, J = 5, 8Hz), 6,33 (IH, d, J = 8Hz), 6,93 (lH,s), 7,0-8,8 (14H,m)

2) Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 1-1) erhalten.

(1) Benzhydryl-7-tert-butoxycarbonylamino-3- [2-(2-pyri-dyl) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat -1-oxid (trans-Isomer).

IR(Nujol): 3400-3200,1780,1710,1700,1550 cm-'

NMR (CDClj), 8: 1,50 (9H, s), 3,30,4,23 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,50 (1H, d, J = 5Hz), 5,7-5,87 (2H, m), 6,97 (1H, s), 7,0-7,67 (16H, m), 8,43 (IH, d, J = 5Hz).

(2) Benzhydryl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3- [2-(2-py-rimidinyl) -tthiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat- 1-oxid (trans-Isomer).

IR(Nujol): 3400-3300,1785,1710, 1550,1500 cm-'

NMR (CDClj), 8:1,50 (9H, s), 3,28 und 4,23 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,53 (1H, d, J = 5Hz), 5,7-5,85 (2H, m), 7,03 (1 H, s), 7,1-7,67 (14H, m), 8,57 (2H, d, J = 5Hz)

(3) Benzhydryl-7-tert-butoxycarbonylamino-3- [2-(2-py-razinyl) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (trans-Isomer).

IR(Nujol): 3400,1788,1710,1500 cm"1

NMR (DMSO-df,), 8:1,50 (9H, s), 3,78 und 4,65 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,10 (IH, d, J = 5Hz), 5,85 (1H, dd, J = 5, 10Hz), 6,43 (IH, d, J = 10Hz), 7,03 (1H, s), 7,0-7,8 (12H, m), 8,53 (2H,m), 8,77 (lH,m).

(4) Benzhydryl-7-tert-butoxycarbonylamino-3- [2-(3-pyri-dyl) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3400-3200 (breit), 1780,1700,1490 cm-'

NMR (CDClj), 8: 1,48 (9H, s), 3,72 (2H, d-d, J = 18Hz), 4,50 (IH, d, J = 5Hz), 5,67-6,00 (2H, m), 6,27 (1H, d, J = 10Hz), 6,88 (IH, d, J = 10Hz), 7,1-7,83 (12H, m),

8,45-8,73 (2H, m).

(5) Benzhydryl-7-tert-butoxycarbonylamino-3- [2-(2-pyri-dyl) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1780,1710,1570 cm-'

NMR (CDC13), 8:1,55 (9H, s), 3,50 und 4,35 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,83 (2H, m), 6,50 (IH, b s), 7,00 (1H, s), 7,05-8,50 (15H, m)

(6) Benzhydryl-7- [2-ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(5-nitro-2-pyridyl) -thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Herstellung 2

1) Zu einer Lösung von 12,3 g Benzhydryl-7-tert.-butoxy-carbonylamino-3- [2-(3-pyridyl) -thiovinyl] -3-cephem-4-car-boxylat-1-oxid (trans-Isomer) in 70 ml Dimethylformamid wurden bei —40 °C 5,5 g Phosphortrichlorid zugegeben. Nach Rühren bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 200 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde der Reihe nach mit 5%igem wässri-gem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei 11,1 g Benzhydryl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3-[2-(3-5 pyridyl) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (trans-Isomer) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3200,1775,1710,1700,1510 cm"'

NMR (DMSO-d6), 8:1,45 (9H, s), 3,64 und 4,08 (2H, ABq, J= 18Hz), 3,18 (1H, d, J = 5Hz), 3,50 (1H, dd, J = 5, 10 8Hz), 6,95 (1H, s), 7,0-8,8 (14H, m)

2) Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 2-1) erhalten.

(1) Benzhydryl-7-tert-butoxycarbonylamino -3- [2-(2-py-ridyl)-thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (trans-Isomer).

15 IR (Nujol): 3300,1770,1700,1670 cm-'

NMR (CDCI3), 5: 1,53 (9H, s), 3,65,4,1 (2H, ABq, J = 16Hz), 5,07 (1 H, d, J = 5Hz), 5,50 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, s), 7,1-8,0 (15H, m), 8,50 (1H, d, J=4Hz).

(2) Benzhydryl-7-tert- butoxycarbonylamino-3- [2-(2-py-20 razinyl)thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3280,1772,1703,1500 cm"'

NMR (DMSO-d6), 8:1,43 (9H, s), 3,67 und 4,07 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,18 (1 H, d, J = 5Hz), 5,57 ( 1 H, d, J = 5,8Hz), 7,00 (1H, s), 7,0-7,7 (12H, m), 8,02 (IH, d, J = 8Hz), 8,50 25 (2H,m), 8,70(lH,m).

(3) Benzhydryl-7-tert- butoxycarbonylamino -3- [2-(3-py-ridyl)thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,3200,1785,1710,1525 cm"'

NMR (CDCI3), 8:1,47 (9H, s), 3,82 (2H, b-s), 5,04 (1H, 30 d, J = 5Hz), 5,32-5,72 (2H, m), 6,25 und 6,78 (1H, dx2, J= 10Hz), 7,11-7,83 (2H, m), 8,33-8,78 (2H, m).

(4) Benzhydryl-7-tert.-butoxycarbonylamino -3- [2-(2-py-ridyl)-thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1795,1715,1670 cm-' 35 NMR (CDCI3), 8:1,45 (9H, s), 3,78 (2H, b s), 5,00 (1H, d, J = 5Hz), 5,50 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,93 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 10Hz), 7,10-8,50 (15H, m).

(5) Benzhydryl-7- [2-ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(2-dimethylaminoethyl)-thiovi-

40 nyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

(6) Benzhydryl-7- [2-ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-diazol -3-yl)acetamido] -3- [2-(5-nitro-2-pyridiyl)-thiovinyl]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1780,1680,1620,1595,1570,

45 1520 cm"'

NMR (DMSO-d6), 8:1,32 (3H, t, J = 7Hz), 3,92 (2H, b s), 4,25 (2H, q, J = 7Hz), 5,34 (1H, d, J=4Hz), 6,00 (1H, d-d, J=4,8Hz), 7,01 (1H, s), 7,20-7,91 (12H, m), 8,42 (1H, d, J = 3Hz), 8,57 (IH, d, J = 3Hz), 9,26 (IH, d, J = 3Hz), 9,68 5° (1H, d, J = 8Hz)

Herstellung 3

1) Zu einer gekühlten Lösung von 4,7 g Benzhydryl-7-55 tert.-butoxycarbonylamino-3- [2-(3-pyridyl)-thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (trans-Isomer) in 100 ml Acetonitril wurden 5,3 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rück-60 stand in Ethylacetat und 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat gelöst. Die abgetrennte organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei 3,2 g Benzhydryl-7-amino-3-65 [2-(3-pyridyl)-thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (trans-Isomer) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3200 (breit), 1770,1710,1650 cm-'

NMR(DMSO-dfl), 8: 3,60 und4,10 (2H, ABq, J= 18Hz),

656 882

4,85 (IH, d, J=4Hz), 5,08 (IH, d, J=4Hz), 6,83 (IH, d, J = 16Hz), 7,10 (IH, s), 7,1-8,8 (16H, m)

2) Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 3-1) erhalten.

Benzhydryl-7-amino-3- [2-(2-pyridyl)-thiovinyI] -3- ce-phem-4-carboxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1760-1770,1710,1650 cm-'

NMR (CDCI3), 8:3,43-3,80 (2H, m), 4,73 (1H, d, J=4Hz), 5,00 (1H, d, J=4Hz), 7,00 (1H, s), 7,1-7,75 (15H, m), 8,45 (1H, d, J=4Hz).

Herstellung 4

Zu einer Lösung von 4,8 g Benzhydryl-7-tert.-butoxycar-bonylamino-3- [2-(2-pyrimidinyl)-thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat-1-oxid (trans-Isomer) in 25 ml N,N-Dimethyl-formamid wurden bei —30 °C 0,8 ml Phosphortrichlorid zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei —30 °C wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 300 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde der Reihe nach mit 5%igem wässrigem Natriumbicar-bonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei Benzhydryl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3-[2-(2-pyrimidinyl)-thiovinyl]-

3- cephem-4-carboxylat (trans-Isomer) erhalten wurden; dazu wurden 100 ml Acetonitril und 3,5 g p-ToluolsuIfonsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 35 °C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äthylacetat und 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat gelöst. Die abgetrennte organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei 2,5 g Benzhydryl-7-amino-3-[2-(2-pyrimidinyl)-thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (trans-Isomer) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3300-3400,1770,1720,1560,1550 cm-'

NMR (DMSO-do), 8:3,65,4,04 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,8-5,2 (2H, m), 6,90 (1H, d, J= 18Hz), 7,00 (1H, s),

7,17-7,67 ( 13H, m), 8,68 (2H, d, J = 5Hz)

Herstellung 5

1) Zu einer Lösung von 3 g Benzhydryl-7-amino-3- [2-(3-pyridyl) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (trans-Isomer) in 30 ml Tetrahydrofuran, die 5 g Monotrimethylsilylacetamid enthielt, wurden unter Rühren bei —10 bis 0 °C 1,8 g 2-Etho-xyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetylchlorid-hydrochlorid (syn-Isomer) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Ethylacetat und einer kleinen Menge Wasser wurde die abgetrennte organische Schicht der Reihe nach mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei 3,1 g Benzhydryl-7- [2-ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-(3-pyridyl) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3300,3150,1780,1720, 1680,1610,

1520 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8:1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,6-4,2 (2H, m), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 5,25 (IH, d, J = 5Hz), 5,85 (1H, dd, J = 5,8Hz), 6,82 (1H, d, J = 16Hz), 6,90 (1H, s), 7,0-7,7 (11H, m), 7,5-8,8 (6H, m), 9,61 (1H, d, J = 8Hz)

2) Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 5-1) erhalten.

(1) Benzhydryl-7- [2-methoxyimino-2- (2-formamidothi-azol-4-yl) acetamido] -3- [2- (3-pyridyl) thiovinyl] -3-cephem-

4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1780,1700,1650,1550 cm"'

22

NMR (DMSO-de), 8:3,92 (3H, s), 3,70 und 4,15 (2H, ABq, J = 17Hz), 5,27 (1H, d, J=4Hz), 5,88 (1H, d, J = 4, 8Hz), 6,86 ( 1 H, d, J = 16Hz), 6,92 ( 1 H, s), 7,2-8,8 ( 16H, m), 9,7 (IH, d, J = 8Hz), 11,6 (1H, s)

5 (2) Benzhydryl-7- [2-ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2- (2-pyridyl) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3390,3250,1760,1715,1660,1620 cm-'

NMR (DMSO-de), 5:9,62 ( 1 H, d, J = 8Hz), 8,48 ( 1H, d, io J=4Hz), 8,12 (2H, b-s), 7,17-7,78 (14H, m), 7,00 (1H, d, J = 16Hz), 6,97 ( 1 H, s), 5,93 ( 1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 5,30 ( 1H, d, J = 5Hz), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 3,93 (2H, ABq, J = 18Hz), 1,32 (3H, t, J = 7Hz)

(3) Benzhydryl-7- [2-ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-15 diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(2-pyrimidinyl) thiovinyl] -3-ce-

phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 164-167 C(Zers.).

IR (Nujol): 3300,3150,1770,1720,1670,1620 cm-'

NMR (DMSO-d6), 5: 1,27 (3H, t, J = 5Hz), 3,87 (2H, 20 ABq, J = 18Hz), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 5,28 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,88 ( 1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,23 (1 H, d, J = 16Hz), 6,93 (1H, s), 7,2-7,6 (11H, m), 8,07 (2H, b-s), 8,65 (2H, d, J = 5Hz), 9,58(1H, d, J = 8Hz)

(4) Benzhydryl-7- [2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -glyoxyl-25 amido] -3- [2-(3-pyridyl) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat

(syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1710,1660 cm-'

NMR (DMSO-dfi), 8: 3,67-4,02 (2H, m), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,68 ( 1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,93 (1 H, s), 7,06-7,7 so (27H, m), 7,87 (1H, s), 7,85-8,83 (4H, m), 9,75 (1H, d, J = 8Hz).

(5) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(3-pyridyl) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

35 IR (Nujol): 3300,1760,1600,1400,1160,1050 cm"'

NMR (DMSO-d6), 8: 3,40-3,70 (2H, m), 4,37 (2H, s), 5,03 (IH, d, J = 5Hz), 5,67 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,50 (1H, d, J = 16Hz), 7,37 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,30-8,57 (4H, m), 11,17 (IH, d, J = 8Hz)

40 (6) Benzhydryl-7- [2-(3-benzhydryloxycarbonyl-propoxy-imino) -2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3-[2-(3-pyridyl) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

(7) Benzhydryl-7- [2-(l-methyl -1- benzhydryloxy-45 carbonylethoxyimino)-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yI)-acetamido]- 3- [2-(3-pyridyl) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxy-lat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Herstellung 6

50 1 ) Zu einer Lösung von 2 g Benzhydryl-7- [2-methoxyimi-no-2- (2-formamidothiazol-4-yl) -acetamido] -3-[2- (3-pyri-dyl) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer) in 20 ml Methanol wurden bei Umgebungstemperatur 0,85 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das resul-55 tierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 25 bis 30 °C gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde 60 im Vakuum eingedampft und ergab einen gelblichen Rückstand. Ein Gemisch aus diesem Rückstand und 5 ml Trifluoressigsäure, das 1 ml Anisol in 10 ml Dichlormethan enthielt, wurde 1 Stunde lang bei 5 bis 10 X gerührt. Das Gemisch wurde in 100 ml Diisopropylether gegossen, wobei ein 65 Niederschlag entstand, der durch Filtration gesammelt und in 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat bei einem pH-Wert von 5,5 gelöst wurde. Die resultierende Lösung wurde auf dem makroporösen nichtionogenen Harz «Diaion HP-20»

23

656 882

Chromatographien und mit einer 20%igen wässrigen Lösung von Isopropylalkohol eluiert. Die Fraktionen, die die angestrebte Verbindung enthielten, wurden eingeengt und mit konzentrierter Salzsäure bis pH = 2,2 angesäuert, wobei 0,07 g 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- acetamido] -3- [2-(3-pyridyl) -thiovinyl] -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3300, 1770, 1670,1540 cm-'

NMR (DMSO-ds), §: 3,60 und 4,00 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,82 (3H, s), 5,15 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,68 ( 1H, dd, J = 5,8Hz), 6,73 ( 1 H, s), 6,90,7,17 (2H, 2 x d, J = 16Hz), 7,0-8,8 (4H, m), 9,58 (1H, d, J = 8Hz)

2) Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 6-1) erhalten.

(1) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(3-pyridyl) thiovinyl] -3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1670, 1620,1530 cm"1

NMR (DMSO-d6), S: 1,25 (3H, t, J = 7Hz), 3,80 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 5,15 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,73 (1H, dd, J = 5,8Hz), 6,88 und 7,14 (2H, 2 x d, J= 16Hz), 7,3-8,8 (4H, + 2H m), 9,52 (1H, d,J = 8Hz).

(2) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(2-pyridyl) thiovinyl] -3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 180-184 C(Zers.).

IR (Nujol): 3450,3300, 3200,2400-2600,1775,1680, 1655,1615 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8: 1,23 (3H, t, J = 7Hz), 3,83 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 5,18 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,77 ( 1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7,03 (1 H, d, J = 16Hz), 7,1-7,83 (4H, m), 8,07 (2H, b-s), 8,48 (1H, d, J=4Hz), 9,55 (1H, d, J = 8Hz)

(3) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(2-pyrimidinyl) thiovinyl] -3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 194-196 "C (Zers.).

IR (Nujol): 3250,3150,2450-2550,1760,1670,1655, 1620 cm"'

NMR (DMSO-d6), 8: 1,32 (3H, t, J = 7Hz), 3,72 (2H, ABq, 18Hz), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 5,28 (1 H, d, J = 5Hz), 5,85 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7,13 (1H, d, J= 16Hz), 7,48 (1H, d, J = 16Hz), 7,33 ( 1 H, m), 8,15 (2H, b-s), 8,70 (2H, d, J=5Hz), 9,62(1H, d, J = 8Hz)

(4) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazo 1-3-yl)-acetamido] -3- [2-(5-nitro-2-pyridyl) thiovinyl] -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1690,1600,1580,1520 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8:1,35 (3H, t, J = 7Hz), 3,7-4,45 (4H, m), 5,30 (1H, d, J=4Hz), 5,90 (1H, dd, 4,8Hz), 7,3-9,3 (3H, m), 9,71 (IH, d, J = 8Hz)

(5) 7-[2-(3-Carboxypropoxyimino) -2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(3-pyridyl) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1670,1620,1530 cm"!

NMR (DMSO-d6), 8:1,6-2,7 (4H, m), 3,8-4,3 (4H, m), 5,23 (1H, d, J=4Hz), 5,82 (1H, dd, J=4,8Hz), 7,06 (2H, s), 7,2-8,8 (4H, m), 9,62 (1H, d, J = 8Hz)

(6) 7-[2-(l-Methyl-1-carboxyethoxyimino) -2- (5-amino-

1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(3-pyridyl) thiovinyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1670,1610,1520 cm~'

NMR (DMSO-d6), 8:1,48 (6H, s), 3,5-4,2 (2H, m), 5,15 (IH, d, J = 5Hz), 5,85 (1H, dd, J = 5, 8Hz), 7,0 (2H, s), 7,2-8,8 (4H,m), 9,43 (1H, d,J = 8Hz)

Herstellung 7

1) Ein Gemisch aus 5,0 g Benzhydryl-7-tert.-butoxycar-

bonylamino-3- [2-(2-pyridyl) -thiovinyl] -3-cephem-4-carbo-xylat (trans-Isomer), 25 ml N,N-Dimethylformamid und 5 ml Methyljodid wurde 9 Tage lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Diiso-5 propylether gegossen, und der resultierende ölige Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben und durch Filtration gesammelt und ergab 5,2 g Benzhydryl-7-tert.-butoxycarbonylami-no-3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-car-boxylat-jodid (trans-Isomer).

10

IR (Nujol): 3400,1775,1705-1695,1650,1600 cm~

NMR (DMSO-d6), 8: 1,38 (9H, b-s), 4,00 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,23 (3H, s), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,65 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7,00 (1H, s), 7,17-7,55 (11H, m), 7,8-8,5 (4H, i5 m), 9,2(1 H,d,J = 5Hz)

2) Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 7-1) erhalten.

(1) Benzhydryl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-jodid

20 (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350-3450,1775,1710,1660,1620 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8:1,4 (9H, s), 3,5-4,1 (2H, m), 4,35 (3H, s), 5,22 (IH, d, J = 5Hz), 5,58 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,97 (1H, s), 7,1-7,6 (12H, m), 8,0-8,9 (11H, m), 9,1 (1H, 25 breites s)

(2) Benzhydryl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3- [2-(4-me-thyl-2-pyrazinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-jodid (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1785,1717 cm-' 30 NMR (DMSO-d6), 8: 1,47 (9H, s), 3,70 und 4,17 (2H, ABq, J = 17Hz), 4,33 (3H, s), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,60 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, s), 7,2-7,6 (12H, m), 8,05 (1H, d, J = 8Hz), 8,87 (1H, d, J=4Hz), 9,30 (1H, d, J=4Hz), 9,33 (lH,s)

35 (3) Benzhydryl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3- [2-(l-me-thyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-jodid (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3400-3200 (breit), 1770,1710,1660,1620, 1520 cm-'

40 NMR (DMSO-d6), 8:1,40 (9H, s), 3,65 und 3,95 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,3 (3H, s), 5,18 (1H, d, J = 5Hz), 5,56 (1H, d-d, J = 5Hz, 8Hz), 6,85 (1H, d, J=8Hz), 6,88 (1H, s), 7,03-7,73 (10H, m), 7,75-9,15 (4H, m)

(4) Benzhydryl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3- [2-(l-me-45 thyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-jodid

(cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1780,1720,1680,1615,1565 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8:1,47 (9H, s), 3,5-4,20 (2H, m), 4,15 (3H, s), 5,25 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,67 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), so 6,73 (1H, d, J= 10Hz), 7,03 (1H, d, J= 10Hz), 6,93 (1H, s), 7,3-9,10 (15H,m)

(5) Benzhydryl-7- [2-hydroxy-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat-jodid (trans-Isomer).

55 NMR (DMSO-d6), 8:3,5-4,1 (2H, m), 4,33 (3H, s), 4,9 (1H, s), 5,23 (IH, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,53 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,02-7,67 (27H, m), 7,68-9,3 (4H, m)

(6) Benzhydryl-7- [2-ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-60 diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-benzhydryloxycarbonylme-

thyl-3- pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-bromid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250-3400,1780, 1750,1720,1660,

1620 cm" '

65 NMR (DMSO-d6), 8:1,13 (3H,t,J = 6Hz), 3,45 (2H,m), 4,2 (2H, q, J=7Hz), 5,33 (1H, d, J = 5Hz), 5,75-6,10 (3H, m), 6,95 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 16Hz), 7,2-7,7 (21H,m), 8,0-9,33 (3H,m)

656 882

Herstellung 8

Zu einer Lösung von 3,1g Benzhydryl-7- [2-(2-tritylami-nothiazol-4-yl) -glyoxylamido] -3- [2-(3-pyridyl) -thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer) in einem Gemisch aus 16 ml Methanol und 16 ml Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung 0,033 g Natriumborhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und ergab 2,84 g Benzhydryl-7- [2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-hydroxyacetamido] -3- [2-(3-pyridyl) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1780,1720,1680 cm"1

NMR (DMSO-dfi), 5: 3,56-4,02 (2H, m), 4,9 (1H, s), 5,22 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,77 ( 1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,45 ( 1 H, s), 6,93 (1H, s), 7-7,67 (27H, m), 7,6-8,7 (4H, m)

Herstellung 9

1) Zu einer eisgekühlten Lösung von 1,35 g 7-[2-Ethoxy-imino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3-[2-(5-nitro-2-pyridyl) -thiovinyl] -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer) in 30 ml einer wässrigen Natri-umbicarbonatlösung wurden unter Rühren 4,05 g Natriumhydrogensulfit zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad abgekühlt und mit 10%iger Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3,5 angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen und getrocknet und ergab 1,05 g 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-(5-amino-2-pyridyl)-thiovinyl] -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1670,1620,1530 cm-'

NMR (DMSO-d6), §: 1,27 (3H, t, J = 6Hz), 3,85 (2H, b s), 4,20 (2H, q, J = 6Hz), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, dd, J = 5,8Hz), 7,0-7,5 (4H, m), 8,10 (1H, s), 9,52 (1H, d,

J = 8Hz)

2) Zu einer Suspension von Phosphorpentachlorid in To-luol wurde unter Kühlen auf 0 °C und Rühren 2-Ethoxyimi-no-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -essigsäure (syn-Isomer) zugegeben; das Rühren wurde 45 Minuten lang bei 4 bis 8 ~'C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in eiskaltes Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit kaltem Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether verrieben, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 3 °C gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Diisopropylether gewaschen und getrocknet und ergab 2-Ethoxyimino-2- (5-dichlorphosphorylamino-l,2,4- thiadia-zol-3-yl) -acetylchlorid (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt

115 "C.

IR (Nujol): 1780,1590,1530,1220,1050,960,910 cm"1

NMR (Aceton-dfl), 5:1,37 (3H, t, J = 7Hz), 4,45 (2H, q, J = 7Hz)

Analyse für C6H6N403PSC13:

C H N Cl P Berechnet: 20,48 1,71 15,93 30,33 8,82 Gefunden: 20,79 1,78 16,22 30,63 8,98

Herstellung 10

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 1-1) erhalten.

Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3-[2-(3,4-tetramethylenpyridazin-

24

6-yl) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1710,1660,1610, 1520 cm-' NMR (DMSO-d6), 8: 1,76 (4H, m), 2,90 (4H, m), 3,84 5 (2H, ABq, J = Î8Hz), 4,68 (2H, d, J = 5Hz), 5,17 ( 1H, d, J = 5Hz), 5,28 (2H, m), 5,96 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,05 (1H, m), 6,96 (1H, s), 7,1-7,7 (13H, m), 8,06 (2H, breites s), 9,08 (1H, d, J = 8Hz)

io Herstellung II

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 2-1 ) erhalten.

1) Benzhydryl-2- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiovi-15 nyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer). IR (Nujol): 3300 (breit), 1790,1740,1690,1640 cmr1 NMR (DMSO-d6), 8: 3,40 (2H, s), 4,57-4,90 (2H, m), 4,93-5,67 (4H, m), 5,67-6,13 (2H, m), 6,13-6,90 (2H, m), 6,97 (1H, s), 7,0-7,57 (10H, m), 9,60 (1H, s) 2o 2) Benzhydryl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3- |2-[l-(2-N,N-dimethylaminoethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiovinyl j -3-cephem-4-carboxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,3350,1780,1710,1600 cm-' NMR (CDClj), 8: 1,50 (9H, m), 2,50 (6H, s), 3,05 (2H,

25 m), 3,67 (2H, m), 4,50 (2H, m), 5,03 (1H, d, J = 5Hz), 5,60 (1H, m), 6,95 (1H, s), 7,33 (10H, m)

3) Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(3,4-tetramethylenpyridazin-6-yl) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-

30 Isomer).

IR (Nujol): 1770,1710,1670,1610,1520 cm"' NMR (DMSO-d6), 8:1,80 (4H, m), 2,80 (4H, m), 3,86 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,66 (2H, d, J = 5Hz), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,30 (1H, m), 5,88 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 5,90 (1H, 35 m), 6,96 ( 1 H, s), 6,8-7,7 ( 13H, m), 9,64 ( 1 H, d, J = 8Hz)

4) Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (2-formamidothi-azol-4-yl) -acetamido] -3- |2-[l-(3-N,N-dimethylaminopro-pyl) -3-pyridinio] -thiovinyl j -3-cephem-4-carboxylat-chlo-rid-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

io NMR (DMSO-dfl), 8:2,5 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,8 (2H, m), 4,6-4,7 (4H, m), 5,28 ( IH, d, J = 5Hz), 5,3 (2H, m), 5,95 (2H, m), 6,50 (1H, d, J= 10Hz), 6,90 (1H, s), 7,2-7,6 (14H, m), 8,5 (1H, s), 8,2-9,8 (5H,m)

5) Benzhydryl-7- [2-ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-45 diazol-3-yl) acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl)-3-cephem-4-car-

boxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1720,1670,1530 cm-' NMR (DMSO-d6), 8:1,30 (3H, t, J = 7Hz), 2,43 (3H, s), 3,60 (2H, m), 4,23 (2H, q, J = 7Hz), 5,23 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,91 so (1H, m), 6,00 (1H, d, J = 7Hz), 6,62 (1H, d, J = 7Hz), 6,84 (1 H, s), 7,33 ( 12H, m), 7,84 (2H, d, J = 8Hz), 8,12 (2H, br. s), 9,58(1H, d, J = 9Hz)

6) Benzhydryl-7- [2-ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-car-

55 boxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1780,1720, 1670,1530 cm-' NMR (DMSO-df,), 8: 1,26 (3H, t, J = 7Hz), 2,40 (3H, s), 3,70 (2H, m), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 5,21 (1 H, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,50 (1 H, d, J = 12Hz), 6,88 (1H, s), e» 7,32 ( 13H, m), 7,80 (2H, d, J = 8Hz), 8,10 (2H, br. s), 9,57 (lH,d,J = 9Hz)

7) Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-car-boxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

« IR (Nujol): 3300,3200, 1770, 1720,1680,1530 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8: 2,38 (3H, s), 3,53 (2H, m), 4,65 (2H, d, J = 5Hz), 5,04-5,57 (2H, m), 5,18 ( 1 H, d, J = 5Hz),

5,67-6,10 (2H, m), 5,95 ( 1 H, d, J = 7Hz), 6,60 ( 1H, d,

25

656 882

J = 7Hz), 6,80 (IH, s), 7,32 (12H, m), 7,80 (2H, d, J = 8Hz),

8.09 (2H, br. s), 9,59 (1H, d, J=9Hz)

8) Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-car-boxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1770,1715,1670,1620,1520 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8:2,40 (3H, s), 3,55 und 3,93 (2H, ABq, J = 17Hz), 4,70 (2H, J =4, 5Hz), 5,1-5,6 (2H, m), 5,23 (1 H, d, J = 5Hz), 5,7-6,2 ( 1 H, m), 5,95 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,53 (1H, d, J = 11Hz), 6,90 (1H, s), 7,1-7,6 (11H, m), 7,47 (2H, d, J = 9Hz), 7,86 (2H, d, J=9Hz), 9,67 (1H, d, J=8Hz)

9) Benzhydryl-7- [2-tert-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl) -acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1780,1720,1672 cm"'

NMR (DMSO-dû), 5:1,43 (9H, s), 2,36 (3H, s), 3,8 (2H, m), 4,6 (2H, br. s), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 6,0 (1H, m), 6,0 (1H, d, J = 7Hz), 6,60 (1H, d, J = 7Hz), 6,83 (1H, s), 7,3-8,0 (15H, m), 8,52 (1H, s), 9,60 (1H, d, J = 8Hz)

10) Benzhydryl-7- [2-methoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 115-120 °C(Zers.)

IR (Nujol): 3300,3200,1770,1720,1680,1630,1595, 1525,1495 cm-'

NMR (DMSO-ds), S: 2,40 (3H, s), 3,35 (2H, br. s), 3,93 (3H, s), 5,22 (1H, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,52 (1H, d, J = 12Hz), 6,88 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 12Hz), 7,33 (10H, br. s), 7,47 (2H, d, J = 8Hz), 7,82 (2H, d, J = 8Hz),

8.10 (2H, br. s), 9,60 ( 1 H, d, J = 8Hz)

Herstellung 12

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 3-1) erhalten.

1) Benzhydryl-7-amino-3- [2-(3-pyridyl) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (cis-Isomer).

NMR (DMSO-d6), 8: 3,80 (2H, s), 4,87 (IH, d, J=4Hz), 5,12 ( 1 H, d, J=4Hz), 6,60 (2H, dd, J = 10Hz, 16Hz), 6,92 (1H, s), 7,04-7,84 (11H, m), 8,12-8,72 (3H, breit)

2) Benzhydryl-7-amino-3- (2-tosyloxyvinyl) -3- cephem-4-carboxylat-1 -oxid (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3400,1765,1715,1620,1580 cm-'

NMR (DMSO-ds), 6: 3,45 und 4,28 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,82 ( 1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,63 und 7,20 (2H, dd, J = 12Hz), 6,87 (lH,s), 7,10-7,57 (10H,m)

3) Benzhydryl-7-amino-3- {2-[l-(2-N,N-dimethylamino-ethyl)-lH-tetrazol-5-yl] thiovinyl | -3-cephem-4-carboxylat (trans-Isomer).

Herstellung 13

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 5-1) erhalten.

1) Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-car-boxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMSO-dft), 8:2,43 (3H, s), 3,60 und 4,15 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,71 (2H, d, J = 5Hz), 5,07 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,10-5,60 (2H, m), 5,98 ( 1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 5,80-6,3 ( 1H, m), 6,76 (1H, d, J = 12Hz), 6,95 (1H, s), 7,1-7,7 (13H, m), 7,91 (2H, d, J = 9Hz), 9,10 ( 1 H, d, J = 9Hz)

2) Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(3-pyridyl) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

NMR (DMSO-dfi), 5:3,85 (2H, breit), 4,70 (2H, d, J = 5Hz), 5,30 (IH, d, J = 5Hz), 5,10-5,57 (2H, m), 5,80-6,13 (2H, m), 6,63 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,17-7,67 (10H, m), 7,67-8,67 (4H, m), 9,70 (IH, d, J = 8Hz)

3) Benzhydryl-7- [3-hydroxy-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-propionamido] -3- [2-(3-pyridyl) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1770,1710,1670,1650,1620,1570, 5 1520 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8:3,30-4,05 (5H, m), 4,95 (1H, d, J = 5Hz), 5,85 (1H, m), 6,20 (1H, s), 6,53 (IH, d, J = 16Hz), 7,00 (1H, s), 7,15-7,50 (26H, m), 7,70-8,65 (5H, m)

4) Benzhydryl-7- [2-methoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-

io thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(3-pyridyl) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,3150,1780,1730,1680,1620,

1530 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8: 3,83 (2H, m), 3,92 (3H, s), 5,28 (1H, i5 d, J = 5Hz), 5,95 ( 1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,32 ( 1H, d,

J = 10Hz), 6,68 (1H, d, J= 10Hz), 6,90 (1H, s), 7,15-7,60 (10H, m), 7,65-8,70 (6H, m), 9,60 (IH, d, J = 8Hz).

5) Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(3-pyridyl) thiovinyl] -3-ce-

20 phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMSO-d6), 8: 3,95,4,19 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,66 (2H, d, J = 5Hz), 5,1-5,6 (2H, m), 5,23 (IH, d, J = 5Hz), 5,91 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,8-7,7 (13H, m), 6,92 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 8,11 (2H, br. s), 8,55 (2H, m), 25 9,65 (IH, d, J = 8Hz)

6) Benzhydryl-7- [2-ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl) -acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3320,3150, 1800,1720,1660,1520 cm-' so NMR (DMSO-d6), 8:1,30 (3H, t, J = 7Hz), 2,39 (3H, s), 3,83 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 5,05 (1H, d, J = 5Hz), 6,06 (1H, m), 6,16 (IH, d, J = 7Hz), 6,67 (IH, d, J = 7Hz), 6,86 (1H, s), 7,33 (12H, m), 7,85 (2H, d, J = 8Hz), 8,95 (1H, d, J = 9Hz)

35 7) Benzhydryl-7- [2-ethoxyimino-2- (5-amino-l ,2,4-thia-diazol-3-yl)acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-car-boxylat-1-oxid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMSO-d6), 8:1,33 (3H, t, J = 7Hz), 3,67 (2H, m), 4,26 (2H, q, J = 7Hz), 5,10 (1 H, d, J = 5Hz), 6,07 ( 1H, dd, 40 J = 5Hz, 9Hz), 6,77 (IH d, J = 12Hz), 6,95 (1H, s), 7,38 (13H, m), 7,88 (2H, d, J = 7Hz), 9,05 (IH, d, J = 9Hz)

8) Benzhydryl-7 - [2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl)-3-cephem-4-45 carboxylat-1-oxid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

NMR (DMSO-dfi), 8:2,36 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,68 (2H, d, J = 5Hz), 4,95-5,53 (3H, m), 5,70-6,30 (2H, m), 6,15 (1H, d, J=7Hz), 6,65 (1H, d, J=7Hz), 6,84 (1H, s), 7,34 (12H, m), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 9,02 (1H, d, J = 8Hz) 50 9) Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l ,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-car-boxylat-1-oxid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMSO-d5), 8:2,43 (3H, s), 3,60 und 4,15 (2H, ABq, J = 19Hz), 4,71 (2H, d, J = 5Hz), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 55 5,1-5,6 (2H, m), 5,99 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,8-6,3 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 12Hz), 6,95 (1H, s), 7,1-7,7 (13H, m), 7,91 (2H, d, J = 9Hz), 9,10 (1 H, d, J = 9Hz).

10) Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- |2-[l-(2-N,N-dimethyIami-

60 noethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiovinyl | -3-cephem-4-carboxy-lat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1770,1715,1640,1520 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8:2,20 (6H, s), 3,30-4,00 (4H, m), 4,67 (2H, d, J = 5Hz), 5,15-5,50 (3H, m), 5,70-6,15 (1 H, m), 65 6,70-7,10 (3H, m), 7,33 (10H, m), 9,67 (1H, d, J=8Hz)

11) Benzhydryl-7- [2-methoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

656 882

Smp.: 135-140 nC (Zers.)

IR (Nujol): 3300,3150,3050,1790,1720,1675,1625, 1595,1520,1495 cm-'

NMR (DMSOd-6), 5:2,40 (3H, s), 3,72 und 4,35 (2H, ABq, J= 15Hz), 3,93 (3H, s), 5,07 (1H, d, J = 5Hz), 6,05 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,80 (1H, d, J= 12Hz), 6,93 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 12Hz), 7,20-7,60 (10H+2H), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 7,85 (2H, d, J = 8Hz), 9,10 (1 H, d, J = 8Hz)

12) Benzhydryl-7- [2-tert-butoxycarbonylmethoxyimi-no-2- (2-formamidothiazol-4-yl) acetamido] -3- (2-tosyloxyvi-nyl) -3-cephem-4-carboxylat-l-oxid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1790, 1720, 1675 cm-' NMR (DMSO-d6), 5:1,43 (9H, s), 2,38 (3H, s), 3,8 (2H, m), 4,67 (2H, br. s), 5,12 (1H, d, J = 5Hz), 6,1 (1 H, m), 6,1-6,8 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,6-8,0 (15H, m), 8,55 (1H, s), 8,9 (1H, d, J = 8Hz)

Herstellung 14

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 6-1) erhalten.

1) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiovinyl] -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1670,1620,1520 cm-' NMR (DMSO-d6), §: 2,0 (1H, s), 3,6-4,16 (2H, m), 4,72 (2H, s), 5,22 ( 1 H, d, J = 5Hz), 4,84-5,56 (3H, m), 5,84 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7,22 (2H, s), 9,6 (1H, s)

2) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(3-pyridyl) -thiovinyl] -3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1670,1610,1525 cm-' NMR (DMSO-d6), 5: 3,92 (2H, s), 4,73 (2H, d, J = 5Hz), 5,27 (IH, d, J = 5Hz), 5,10-5,60 (2H, m), 5,77-6,07 (2H, m), 6,75 (2H, ABq, J = 10Hz, 14Hz), 7,30-8,73 (4H, m), 9,65 (1H, d, J = 8Hz)

3) 7-[2-Methoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(3-pyridyl) thiovinyl] -3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,3170,1770,1670,1615,1520 cm-' NMR (DMSO-df)), S: 3,93 (2H, ABq, J= 18Hz), 3,96 (3H, s), 5,27 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,87 ( 1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,63 (IH, d, J = 11Hz), 6,85 (IH, d, J = 11Hz), 7,33-7,67 (4H, m), 8,13 (2H, br. s), 9,67 ( 1 H, d, J = 8Hz)

4) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- |2-[l-(2-N,N-dimethylaminoethyl) -lH-te-trazol-5-yl] thiovinyl | -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Iso-mer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,3150,2650,2400,1765,1695,1670, 1600,1520 cm-'

NMR (DC1-D,0), 8: 3,05 (6H, m), 3,50-4,20 (4H, m), 4,70-5,05 (4H, m), 5,20-5,70 (2H, m), 6,15 (1H, d, J = 16Hz), 7,23 (1H, d, J = 16Hz)

5) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2- (3,4-tetramethylenepyridazin-6-yl) thiovi-nyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200,1770,1670,1620,1560,1520 cm"' NMR (DMSO-d6), 5:1,78 (4H, m), 2,50-3,20 (4H, m), 3,83 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,67 (2H, d, J = 5Hz), 5,25 (1H, d, J = 5Hz), 5,28 (2H, m), 5,80 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 5,87 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 15Hz), 7,48 (1H, s), 8,10 (2H, breites s), 9,60 (1H, d,J=8Hz)

6) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- j2-(3-pyridyl) thiovinyl] -3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3150,1765,1670,1520 cm-' NMR (DMSO-d6), 5:3,85 (2H, m), 4,70 (2H, d, J=5Hz), 5,20 (1 H, d, J = 5Hz), 5,2-5,6 (2H, m), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz,

26

8Hz), 5,8-6,3 (lH,m), 7,43 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,93 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 8,13 (2H, br. s), 8,60 (2H, m), 9,61 (1H, d, J = 8Hz)

7) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazoI-3-yI)-5 acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-carbonsäure

(syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,3200,1770, 1760,1620,1520 cm^' NMR (DMSO-df)), S: 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 2,43 (3H, s), 3,59 (2H, m), 4,18 (2H, q, J = 7Hz), 5,13 (1 H, d, J -5Hz), 5,81 I0 ( 1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,07 ( 1 H, d, J = 7Hz), 6,67 ( 1H, d, J = 7Hz), 7,48 (2H, d, J = 9Hz), 7,87 (2H, d, J = 9Hz), 8,06 (2H, br. s), 9,48 ( 1 H, d, J = 8Hz)

8) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-carbonsäure i5 (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300, 3200,1770,1670,1620,1520 cm"' NMR (DMSO-dfl), 5:1,22 (3H, t, J = 7Hz), 2,40 (3H, s), 3,65 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 7Hz), 5,12 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,60 (1H, d, J = 12Hz), 7,15 (1H, d, 2o J = 12Hz), 7,45 (2H, d, J = 8Hz), 7,82 (2H, d, J = 8Hz), 8,04 (2H, br. s), 9,49 ( 1 H, d, J = 9Hz)

9) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

25 IR (Nujol): 3300,3200,1770, 1670,1620,1590,

1520 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8:2,41 (3H, s), 3,66 (2H, m), 4,67 (2H, d, J=4Hz), 5,15 (1 H, d, J = 5Hz), 5,2-5,6 (2H, m), 5,80 ( 1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,60(lH,d,J=ll Hz), 7,20 ( 1H, d, so J = 11 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8Hz), 7,87 (2H, d, J = 8Hz), 8,10 (2H, br. s), 9,55 (1H, d,J = 8Hz)

10) 7-[3-Hydroxy-2- (2-aminothiazol-4-yl) propionami-do-3- [2-(3-pyridyl) thiovinyl] -3-cephem-4-carbonsäure (trans-Isomer).

35 IR (Nujol): 3250,3150,1770,1660,1600,1520 cm - ' NMR (DMSO-dfl), 8:3,30-4,00 (5H, m), 5,03 (1H, d, J = 6Hz), 5,60 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,30 (1H, br. s), 6,33 (1H, d, J = 16Hz), 6,90 (2H, s), 7,20-8,85 (6H, m)

11) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-40 acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-carbonsäure

(syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1775,1705,1650 (br.) NMR (DMSO-d6), 8:2,46 (3H, s), 3,70 (2H, m), 4,66 (2H, br. s), 5,20 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,85 ( 1 H, m), 6,15 ( 1H, d, 45 J = 7Hz), 6,70 (IH, d, J = 7Hz), 7,56, 7,93 (2H, Abq, J = 8Hz), 9,52(1H, d, J = 8Hz)

12) 7-[2-Methoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-

3-yl)-acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

so Smp.: 145-150 C'C (Zers.)

IR (Nujol): 3400,3300,3190,2550,1770,1670,1625, 1595,1525 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8:2,43 (3H, s), 3,60 und 3,80 (2H, ABq, J= 18Hz), 3,93 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, 55 dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,65 (1 H, d, J = 12Hz), 7,18 (1H, d, J = 12Hz), 7,52 ( 1 H, d, J = 8Hz), 7,88 (1 H, d, J = 8Hz), 8,12 (2H, br. s), 9,58 (1 H, d, J = 8Hz)

Herstellung 15

fio Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 7-1) erhalten.

1) Benzhydryl-7- [3-hydroxy-2- (2-tritylaminothiazol-

4-yl)-propionamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (trans-Isomer).

«5 IR (Nujol).3300,3150,1770,1710,1670,1620,1570, 1530 cm-'

NMR (DMSO-dfl), 8: 3,30-3,90 (5H, m), 4,30 (3H, s), 5,20 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, m), 6,33 (1H, s), 6,62 (1H, d,

27

656 882

J= 16Hz), 7,10-7,67 (27H, m), 8,00-9,00 (3H, m), 9,17 (1H, br. s).

2) Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- |2-[l-(4-methylpiperazin-l-ylcar-bonylmethyl) -3-pyridinio] thiovinyl | -3-cephem-4-carboxy-lat-jodid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350 (breit), 1780,1710,1670,1620 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8:2,70-2,87 (8H, m), 3,23-3,63 (7H, m), 4,67 (2H, d, J = 5Hz), 5,07-5,53 (4H, m), 5,70-6,20 (3H, m), 6,97 (1 H, s), 7,07-7,57 (10H, m), 7,90-9,43 (4H, m), 9,67 (1H, d, J = 8Hz)

3) Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-|l-[3-(4-methylpiperazin-l-yl) propyl] -3-pyridinio j thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-jo-did (syn-Isomer) (trans-Isomer.

Hersteilimg 16

Zu einer Lösung von 294 mg Benzhydryl-7-[2-ethoxyimi-no-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3-ethinyl-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) in einem Gemisch aus 2 ml Acetonitril und 1 ml Wasser wurden bei Raumtemperatur 97 mg 3-Mercapto-l-methylpyridiniumchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 360 mg Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3-[2-(l-methyl-

3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer) erhalten wurden.

Smp.: 140-145 ~C (Zers.).

IR (Nujol): 3350,1780,1720,1675,1525 cm-'

Herstellung 17

1) Zu einem Gemisch aus 2,8 g l-(3-Aminopropyl) -3-mercaptopyridiniumchlorid-hydrochlorid und 0,5 ml Diiso-propylethylamin in 30 ml N,N-Dimethylformamid wurden 3,0 g Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (2-formamidothia-zol-4-yl) -acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-car-boxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und in 250 ml Ethylacetat gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet und ergab 3,5 g Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl) -acetamido] -3- |2-[l-(3-ami-nopropyl) -3-pyridinio] -thiovinyl ) -3-cephem-4-carboxylat-chlorid-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1770,1705,1660,1610 cm-'

NMR (DMSO-dfi), 8:2,50 (2H, m), 3,0 (2H, m), 3,98 (2H, br. s), 4,80 (2H, m), 5,33 (1H, d, J = 5Hz), 5,30 (2H, m), 5,95 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,0 (1H, s), 7,2-7,7 (13H, m), 8,5 (1H, s), 8,9-9,6 (5H,m)

2) Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 17-1) erhalten.

Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (2-formamidothiazol-

4-yl) acetamido] -3- j2-[l- (3-N,N-dimethylaminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl j -3-cephem-4-carboxylat-l-oxid-chIo-ridhydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1710,1660,1630 cmr1

NMR (DMSO-d6), 8: 2,7 (2H, m), 2,90 (6H, s), 3,1 (2H, m), 4,2 (2H, m), 4,8 (4H, m), 5,2 (1H, d, J = 5Hz), 5,3 (2H, m), 6,0 (2H, m), 6,95 (1H, s), 7,0-7,6 (13H, m), 8,0-9,4 (5H, m)

Herstellung 18

1) Zu einer Lösung von 3,5 g Benzhydryl-7- [2-allyloxy-imino-2- (2-formamidothiazol-4-yl) -acetamido] -3- (2-[l-(3-aminopropyl) -3-pyridinio]-thiovinyl ) -3-cephem-4-carb-oxylat-chlorid- hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer) in 70 ml Methanol wurden 1,90 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und in Ethylacetat gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen und ergab 1,4 g 5 Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -3(2-[l-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] -thiovinyl |-3-cephem-4-carboxylat-chlorid-dihydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMSO-dfi), 8: 2,50 (2H, m), 2,9 (2H, m), 3,45 (2H, io m), 4,85 (2H, m), 5,26 (1H, d, J = 5Hz), 5,2 (2H, m), 5,9 (2H, m), 6,95 (1H, s), 7,4 (12H, m), 7,6 (1H, s), 8,1-8,7 (3H, m), 8,9-9,6 (3H, m)

2) Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 18-1) erhalten.

15 Benzhydryl-7- [2-tert-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1780,1718,1672,1630 cm-' NMR (DMSO-d6), 8: 1,43 (9H, s), 2,40 (3H, s), 3,65 (2H, 20 m), 4,60 (2H, breites s), 5,23 (IH, d, J = 5Hz), 6,0 (1H, m), 6,04 (1H, d, J = 7Hz), 6,67 (1H, d, J = 7Hz), 6,85 (1H, s), 7,3-8,0 (15H, m), 9,52(1H, d, J = 8Hz)

Herstellung 19

25 Eine Suspension von 5,5 g 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridi-nio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer) in 300 ml Wasser wurde unter Kühlen auf 0 bis 5 °C mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung auf einen 30 pH-Wert von 6,5 eingestellt, worauf 800 mg Natriumborhydrid portionenweise zugesetzt wurden, während gleichzeitig der pH-Wert mit 1-normaler Salzsäure auf 7,0 eingestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 0 bis 5 °C gerührt und dann mit 6-normaler Salzsäure auf einen 35 pH-Wert von 3,0 eingestellt. Eine kleine Menge unlösliche Materialien wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde der Säulenchromatographie auf 1 Liter des nichtionogenen Adsorptionsharzes Diaion HP-20 unterworfen. Nach dem Waschen der Säule mit Wasser und dann mit 30%igem wässrigem 40 Methanol wurden die Fraktionen, die mit 50%igem wässrigem Methanol eluiert wurden, eingedampft und gefriergetrocknet und ergaben 3,0 g 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-( 1-methyl-1,2,5,6-te-trahydropyrid-3-yl) -thiovinyl] -3-cephem-4-carbonsäure 45 (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 160-165 °C(Zers.).

IR (Nujol): 3300,1760,1670,1600,1520 cm-' NMR (DMSO-dfi), 8: 1,33 (3H, t, J = 7Hz), 2,60 (3H, s), 3,1-2,8 (2H, m), 3,47 (4H, br. s), 3,77 (2H, br. s), 4,27 (2H, q, 50 J=7Hz), 5,17 (1 H, d, J=5Hz), 5,80 (1 H, 2d, J = 8Hz, J = 5Hz), 6,13 (1H, breites s), 6,57 (1H, d, J= 15Hz), 7,10 (1H, d, J = 15Hz), 8,17 (2H, br. s), 9,56 (1H, d, J = 8Hz)

55 Herstellung 20

(1) Ein Gemisch aus 8,6 g 3-Benzoylthiopyridin und

12,2 g N-(2-Bromethyl)-phthalimid wurde 8 Stunden lang auf 95 bis 100 °C erhitzt und bei Raumtemperatur 30 Minuten lang in 100 ml Chloroform verrieben. Der resultierende Nie-60 derschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet und ergab 8,3 g l-(2-Phthalimido-ethyl) -3-benzoylthiopyridiniumbromid.

IR (Nujol): 1770,1710,1690,1620,1590,1580 cm"'

(2) Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie 65 in Herstellung 20-l)-(l) erhalten.

1 -(3-Phthalimidopropyl) -3-benzoylthiopyridiniumbromid.

IR (Nujol): 1760,1695,1610,1440,1390 cm"'

656 882

(1) Eine Suspension von 40 g l-(2-Phthalimidoethyl) -3-benzoylthiopyridiniumbromid in 510 ml 6-normaler Salzsäure wurde 10 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und mit Chloroform gewaschen. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton verrieben, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet und ergab 18,1 g l-(2-Aminoethyl)-3-mercapto-pyridiniumchlorid- hydrochlorid.

Smp. 180-182 °C.

IR (Nujol): 2300-2200,1610,1560,1450,1315 cm-'

NMR (D20), 5:3,73 (2H, t, J = 7Hz), 4,93 (2H, t, J=7Hz), 7,91 ( 1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8,51 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 8,67 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8,87 (1H, s)

(2) Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 20-2) 1) erhalten.

1 -(3-Aminopropyl) -3-mercaptopyridinium-chloridhy-drochlorid.

NMR (D20), 5:2,47 (2H, m), 3,23 (2H, t, J = 7Hz), 4,71 (2H, t, J=7Hz), 8,00 (1H, m), 8,50 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,70 (1H, dd, J = 2Hz, 5Hz), 8,91 (1H, s)

. 3) Zu einer Lösung von 9,0 g 1 -(2-Aminoethyl) -3-mer-captopyridiniumchlorid-hydrochlorid in 45 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,1 g Jod in Ethanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethanol verrieben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 10,0 g 3,3'-[l,l'-Di- (2-amino-ethyl)-pyridiniumchlorid ] -disulfid-dihydrochlorid.

NMR (D20), 5:3,77 (4H, t, J = 7Hz), 5,03 (4H, t, J = 7Hz), 8,17 (2H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 8,75-9,05 (4H, m), 9,27 (2H, br. s)

4) Ein Gemisch aus 9,75 g 3,3'-[l,r-Di- (2-aminoethyl)-pyridniumchlorid] -disulfid-dihydrochlorid, 3,62 g Natriumbicarbonat, 9,91 g Ameisensäure, 8,13 g35%igem wässrigem Formaldehyd und 4,3 ml Wasser wurde 1,5 Stunden lang auf 100 aC erhitzt und abgekühlt. Zu dem Gemisch wurden

7,0 ml 6-normale Salzsäure zugesetzt, und die Ameisensäure und aller etwa vorhandene überschüssige Formaldehyd wurden verdampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und der Säulenchromatographie auf320 ml des nicht-ionogenen Adsorptionsharzes «HP-20» unterworfen. Das Eluieren wurde mit Wasser ausgeführt. Die Fraktionen, die die gewünschten Verbindungen enthielten, wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft und ergaben 8,7 g 3,3'-[l ,1 '-Di-(2-N,N-dimethylaminoethyl) -pyridiniumchlorid] -disulfid-dihydrochlorid als Öl.

NMR (D20), 5: 3,03 (12H, s), 3,95 (4H, t, J = 7Hz), 5,15 (4H, t, J = 7Hz), 8,13 (2H, m), 8,70-8,93 (4H, m), 9,27 (2H, br. s)

5) (1) Zu einer Lösung von 16,0 g 3,3'-[l,l'-Di- (3-N,N-di-methylaminopropyl) -pyridiniumchlorid] -disulfid-dihydro-chlorid in 80 ml Wasser und 160 ml Methanol wurden bei Umgebungstemperatur 7,84 g Triphenylphosphin zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Methanol zu entfernen. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde zweimal mit Chloroform gewaschen und im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt, und die Ethanollösung wurde eingeengt und ergab 16,0 g l-(3-N,N-Dimethylaminopropyl) -3-mercaptopyridi-niumchlorid- hydrochlorid.

NMR (D20), §: 2,60 (2H, m), 3,0 (6H, s), 3,35 (2H, m), 3,70 (2H, m), 7,86 (1H, m), 8,60 (2H, m), 8,93 (1H, br. s)

28

(2) Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 20-5)-(l) erhalten.

1 -(2-N,N-Dimethylaminoethyl) -3-mercaptopyridini-umchlorid-hydrochlorid.

s IR (Nujol)* 2680-2550,1620,1555,1440,1405 cm-' NMR (D->0), 5:3,07 (6H, s), 3,93 (2H, t, J = 7Hz), 5,13 (2H, t, J=7Hz), 8,08 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8,72 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,90 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 9,07 (1H, br. s) 6) 7,0 g 3,3'-DipyridyldisuIfid und 10,05 g 3-N,N-Dime-lo thylamino propylchlorid-hydrochlorid wurden 4 Stunden lang bei 130 bis 140 °C gerührt und ergaben 17,0 g 3,3'-[l,l'-Di- (3-N,N-dimethylaminopropyl) -pyridiniumchlorid ] -di-sulfid-dihydrochlorid.

NMR (D2), 5:2,6 (4H, m), 2,93 (12H, s), 3,33 (4H, m), u 4,76 (4H, t, J = 7Hz), 8,08 (2H, m), 8,80 (4H, m), 9,20 (2H, br.s)

Herstellung 21

Zu einem Gemisch aus 40,7 g Triphenylphosphin und 20 18,5 g Zinkpulver in 250 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei 20 bis 30 °C 45 g Tetrabromkohlenstoff zugesetzt. 10 g Benzhydryl-7-phenylacetamido- 3-formyl-2-cephem-4-carboxylat wurden portionenweise zu dem obigen Reaktionsgemisch zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten 25 lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Triphenylphosphin-oxid wurde durch Zugabe von Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch zum Erstarren gebracht und durch Filtration entfernt. Der nach dem Entfernen der Lösungsmittel zurückbleibende Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert. 30 Durch Eluieren mit Chloroform, das 10% Ethylacetat enthielt, wurden 4,4 g Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-(2,2-dibromvinyl) -2-cephem-4-carboxylat erhalten. IR (Nujol): 3200,1790,1730, 1650,1520 cm"1 NMR (DMSO-df)), §: 3,55 (2H, s), 5,13 (IH, d, J = 5Hz), 35 5,45 (1H, dd, J = 5,8Hz), 5,65 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,1 (1H, s), 7,2-7,7 (16H), 9,2 (IH, d, J = 8Hz).

2) Zu einer Suspension von 13,74 g Phosphorpentachlorid in 150 ml Dichlormethan wurden unter Rühren bei — 15 bis

— IOC 5,34 ml Pyridin zugetropft, worauf das Rühren bei 40 der gleichen Temperatur 30 Minuten lang fortgesetzt wurde.

Zu dem obigen Gemisch wurden bei — 5 C 29,4 g Benzhyd-ryl-7-phenylacetamido-3- (2,2-dibromvinyl) -2-cephem-4-car-boxylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei — 5 C 1,5 Stunden lang gerührt, worauf unter Kühlen auf — 20 C 45 26,62 ml Methanol zu dem Reaktionsgemisch zugetropft wurden und das Gemisch 1,5 Stunden lang bei —20 bis

— 5 C gerührt wurde. Dann wurden unter Eiskühlung 30 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur ge-

50 rührt, worauf bei 0 C 100 ml Diisopropylether zu dem Reaktionsgemisch zugegeben wurden. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und der Reihe nach mit Wasser und Diisopropylether gewaschen, wobei 25,23 g Benzhydryl-7-amino-3- (2,2-dibromvinyl) -2-cephem-4-carb-55 oxylat-hydrochlorid erhalten wurden.

IR (Nujol): 1775,1730,1580 cm"1 NMR(DMSO-df>), 8: 5,03 (IH, d, J = 4Hz), 5,20 (1H, d, J=4Hz), 5,70 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,13-7,63 (10H, m)

u0 3) Zu einem Gemisch aus 100 ml Wasser, 100 ml Ethylacetat und 100 ml Tetrahydrofuran wurden 5 g Benzhydryl-7-amino-3- (2,2-dibromvinyl) -2-cephem-4-carboxylat-hydro-chlorid zugegeben, und das Gemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,0 65 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst. Ande-

29 656 882

rerseits wurden 3,2 ml Essigsäureanhydrid und 1,29 ml Amei- nem Gemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat gege-

sensiiure 30 Minuten lang bei 40 bis 45 "C gerührt. Diese Lö- ben, und das Gemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Na-sung wurde unter Eiskühlung zu der oben erhaltenen Dichlor- triumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Zu methanlösung zugesetzt, und das resultierende Gemisch der abgetrennten wässrigen Schicht wurden 50 ml Ethylacetat wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. 5 zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure bis

Wasser und Ethylacetat wurden zu dem Reaktionsgemisch pH 3,0 angesäuert, worauf der resultierende Niederschlag zugesetzt, worauf die organische Schicht abgetrennt, mit ge- durch Filtration gesammelt wurde und 2,03 g Benzhydryl-7-

sättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung amino-3- ethinyl-3-cephem-4-carboxylat ergab.

gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Die IR (Nujol): 1775,1720 cm-1

Lösung wurde im Vakuum eingedampft und ergab 4,20 g 10 NMR (DMSO-d6), §: 3,5-3,9 (2H, m), 4,60 (1H, s), 4,88

Benzhydryl-7-formamido-3- (2,2-dibromvinyl) -2-cephem-4- (IH, d, J = 5Hz), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 6,92 (1H, s), 7,08-7,73

carboxylat. ( 10H, m)

IR (Nujol): 1780,1725,1655 cm-1 8) 2,0 g Benzhydryl-7- [2-ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-

NMR (DMSO-d6), 8: 5,20 (1H, d, J=4Hz), 5,70 (1H, dd, thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3-ethinyl-3-cephem-4-carboxy-

J = 8Hz, 4Hz), 7,70 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,12 (1H, s), 15 lat (syn-Isomer) wurden erhalten durch Umsetzung von

7,23-7,73 (10H, m), 8,20 (1H, s), 9,17 (1H, d, J = 8Hz) 1,50 g Benzhydryl-7-amino-3- ethinyl-3-cephem-4-carboxylat

4) Zu einer Lösung von 4,2 g Benzhydryl-7-formamido-3- mit 1,25 g 2-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-(2,2-dibromvinyl) -2-cephem-4-carboxylat in 42 ml Ethylace- 3-yl)] -acetylchlorid-hydrochlorid (syn-Isomer) in herkömmtat wurde bei — 20 bis —10 °C eine Lösung von 1,72 gm- licher Weise.

Chlorperbenzoesäure in Ethylacetat zugegeben, und das re- 20 IR (Nujol): 1780,1720,1650 cm"1

sultierende Gemisch wurde 45 Minuten lang bei —10 °C ge- NMR (DMSO-dfl), 8:1,25 (3H, t, J = 7Hz), 3,33-3,95 (2H,

rührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt m), 4,18 (2H, q, J = 7Hz), 4,65 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 5Hz),

und ergab 1,9 g Benzhydryl-7-formamido-3- (2,2-dibromvi- 6,97 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,93 (1H, s), 7,07-7,70 (10H, m),

nyl) -3-cephem-4-carboxylat-l-oxid. 9,60 (1H, d, J = 8Hz)

IR (Nujol): 3270,1790, 1710,1655 cm-1 25 9) 0,35 g 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-

NMR (DMSO-d6), 8: 3,67-4,17 (2H, m), 5,05 (1H, d, 3-yl) -acetamido] -3-ethinyl-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-

J = 5Hz), 6,12 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,98 (1H, s), 7,2-7,77 Isomer) wurden erhalten, indem man 1,9 g Benzhydryl-7-

( 10H, m), 8,20 ( 1 H, s), 8,47 ( 1 H, d, J = 8Hz) [2-ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acet-

5) Zu einer Lösung von 1,8 g Benzhydryl-7-formamido-3- amido] -3-sthinyl-3-cephem-4-carboxylat in herkömmlicher (2,2-dibromvinyl) -3-cephem-4-carboxylat-l-oxid wurden bei 30 Weise einer Eliminierungsreaktion der Carboxylschutz-

— 65 bis — 70 °C unter einer Stickstoffatmosphäre 7,27 ml ei- gruppe unterwarf.

ner 1,65-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zuge- IR (Nujol): 3260,1775,1670

geben. Nachdem das resultierende Gemisch 30 Minuten lang NMR (DMSO-d6), 8:1,25 (3H, t, J = 7Hz), 3,38-3,88 (2H,

bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurden m), 4,18 (2H, q, J = 7Hz), 4,45 (1H, s), 4,85 (1H, dd, J = 8Hz,

50 ml Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das 35 5Hz), 5,18 (IH, d, J — 5Hz), 8,10 (2H, breites s), 9,55 (1H, d,

Reaktionsgemisch wurde auf — 20 °C erwärmt und mit J = 8Hz)

10°/oiger Salzsäure hydrolysiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewa- Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sehen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und ergab 1,30 g Benzhy- 40 Beispiel 1

dryl-7-formamido-3-ethinyl- 3-cephem-4-carboxylat-l-oxid. Zu einer Lösung von 1,2 g 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-

IR (Nujol): 1790,1720,1660 cm-1 l,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-(3-pyridyl) -thiovi-

NMR (DMSO-d6), 8: 3,67-4,08 (2H, m), 4,72 (1H s), 5,02 nyl] -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer) in

(1 H, d, J = 5Hz), 6,03 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,97 (1H, s), einem Gemisch aus 5 ml Wasser, 70 ml Tetrahydrofuran und

7,12-7,78 (I0H, m), 8,15 (1H s), 8,48 (IH, d, J = 8Hz) 45 10 ml Dimethylformamid wurden 0,7 ml Methyljodid zuge-

6) Zu einer Lösung von 12 g Benzhydryl-7-formamido-3- setzt. Das Gemisch wurde 15 bis 20 Stunden lang bei Umge-ethinyl- 3-cephem-4-carboxylat-1 -oxid in 96 ml N,N-Dime- bungstemperatur gerührt und dann eingeengt und 300 ml thylformamid wurden bei - 20 °C 0,48 ml Phosphortrichlo- Ethylacetat gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde rid zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 10 Mi- durch Filtration gesammelt und mit Diisopropylether gewa-nuten lang bei —20 bis —10 CC gerührt. Wasser und Ethyla- 50 sehen. Dieser Niederschlag wurde auf dem makroporösen cetat wurden zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, worauf die nichtionogenen Harz «Diaion HP-20» chromatographiert abgetrennte organische Schicht mit Wasser und Kochsalzlö- und mit einer 20%igen wässrigen Lösung von Isopropylalko-sung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet hol eluiert. Die Fraktionen, die die angestrebte Verbindung wurde. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und er- enthielten, wurden eingeengt und gefriergetrocknet und erga-gab 1,15 g Benzhydryl-7-formamido-3- ethinyl-3-cephem-4- 55 ben 0,45 g 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-carboxylat. 3-yl) -acetamido] -3- [2-( 1 -methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-

IR (Nujol): 1780,1720,1670 cm-1 cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMSO-d6), 8: 3,58-4,12 (2H, m), 4,73 (1H, s), 5,25 IR (Nujol): 3300 (breit), 1760,1660,1600,1520 cm"1

(IH, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,97 (1H, s), NMR (DMSO-d„), 8: 1,30 (2H, t, J = 7Hz), 3,1-3,8 (2H,

7,08-7,75 (10H, m), 8,17 (1H, s), 9,13 (IH, d, J = 8Hz) 60 m), 4,28 (3H, q, J = 7Hz), 4,40 (3H, s), 5,12 (IH, d, J=4Hz),

7) Zu einer Lösung von 3 g Benzhydryl-7-formamido- 5,71 ( 1 H, dd, J = 4,8Hz), 6,53 und 7,50 (2H, 2 x d, J = 16Hz), 3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat in einem Gemisch aus 30 ml 7,8-9,20 (5H, m), 9,50 (1H, d, J = 8Hz)

Methanol und 15 ml Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung 2,75 g Phosphoroxychlorid zugegeben. Das resultie- Beispiel2 rende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur 65 1) Ein Gemisch aus 1,5 g 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-geriihrt, worauf das Reaktionsgemisch zu 300 ml Diisopro- 1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-(pyridyl) -thiovinyl]-pylether zugesetzt und der Niederschlag durch Filtration ge- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer), 15 ml sammelt wurde. Der Niederschlag wurde unter Rühren zu ei- Dimethylformamid und 1,5 ml Methyljodid wurde bei Um-

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30

gebungstemperatur 6 Tage lang in einer Bombe aus rostfreiem Stahl geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat gegossen.Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet und ergab 2,0 g 7-[2-Ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3-[2-(l-methyl-2-pyridi-nio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-hydrojodid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3400,3250,1780,1650-1680,1620 cm"1

NMR (DMSO-d6), 5:1,38 (3H, t, J = 7Hz), 3,87 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,23 (3H, s), 4,3 (2H, m), 5,3 (1H, d, J = 5Hz), 5,88 ( 1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7,07 ( 1 H, J = 16Hz), 7,48 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,8-8,7 (3H, m), 9,0 ( 1 H, d, J = 5Hz), 9,67 (1H, d, J=8Hz)

2) 2,0 g 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-hydrojodid (syn-Isomer) (trans-Isomer) wurden in einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlö-sung gelöst. Die Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt, worauf sie filtriert wurde, um ungelöste Verbindung zu entfernen. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie auf dem makroporösen nicht-ionogenen Adsorptionsharz «Diaion HP-20« gereinigt und mit einer 30%igen wässrigen Lösung von Isopropylalkohol eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt und gefriergetrocknet und ergaben 0,8 g 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridi-nio)-thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,3200,1760,1650,1600 cm-'

NMR (DMSO-d6), 5:1,28 (3H, m), 3,55 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,20 (3H, s),4,15 (2H, m), 5,15 (1 H, d, J = 5Hz), 5,70 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,65 (1H, d, J= 16Hz), 7,80 (1H, d, J = 16Hz), 8,00-8,50 (5H, m), 8,90 (1H, b-s), 9,55 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 3

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 oder Beispiel 2 erhalten.

1) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio)thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3400-3100 (breit), 1760, 1660, 1600,

1520 cm-1

NMR (D20-DC1), 5:3,90 (2H, d), 4,12 (3H, s), 4,50 (3H, s), 5,32 (1 H, d, J=4Hz), 5,80 (1 H, d, J=4Hz), 7,05 und 7,40 (2H, 2 x d, J= 16Hz), 7,18 (1H, s), 7,8-9,0 (4H, m)

2) Das Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3- [2-(l-me-thyl-2-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-hydro-jodid (trans-Isomer) (3,9 g).

IR (Nujol).2550-2450,1760,1660,1640,1600 cm"1

NMR (DMSO-dfi), 8:3,75-4,3 (2H, m), 4,21 (3H, s), 5,0-5,47 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 16Hz), 7,3-8,3 (6H, m), 9,0 (IH, d, J = 5Hz)

3) Das Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3- [2-(l-me-thyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-hydro-jodid (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,2500-2600,1780,1670,1620 cm-'

NMR (DMSO-dfi), 5:3,95 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,30 (3H, s), 5,1-5,3 (2H, m), 6,5-7,3 (2H, m), 8,0-8,9 (5H, m), 9,13 (1H, breites s).

4) Das Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3- [2-(4-me-thyl-2-pyrazinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat- hydrojodid (trans-Isomer).

IR(Nujol).3300,1800,1670 cm-'

5) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765,1670,1611, 1562,1533 cm""1

6) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acet-

5 amido] -3- [2-(4-methyl-2-pyrazinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765 (br.), 1660,1600 cm"1

7) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-

io carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1780,1672,1595 cm-'

8) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tert-pentyloxycarbonylami-no-thiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(4-methyl-2-pyrazinio)-thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (transis Isomer).

IR (Nujol): 3350,1762,1700,1660,1530 cm"1

9) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2- ( 1,3-dimethyl-2-pyrimidinio) thiovinyl] -3-

20 cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1770,1663, 1605 cm'1

NMR (DiO) 8: 1,40 (3H, t, J = 7Hz), 3,80 (2H, br. s), 3,91 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,50 (2H, q, J = 7Hz), 5,30 ( 1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1 H, d, J = 5Hz), 6,73,7,27 (2H, ABq, 25 J = 16Hz), 7,77 (1H, m), 9,03 (2H, m)

10) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino- l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(4-methyl-2-pyrazinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1760(br.), 1665,1607 cm"1 30 NMR (DMSO-d5), 8:1,20 (3H, t, J = 7Hz), 3,90 (2H, br. s), 4,13 (2H, q, J = 7Hz), 4,26 (3H, s), 5,17 (IH, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,22 (2H, br. s), 8,03 (2H, br. s), 8,80 (1H, br. s), 9,20 (2H, br. s), 9,50 (1 H, d, J = 8Hz).

11) 7-[2-Methoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-35 3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl]-

3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250-3350,1770,1660,1620,1560,

1530 cm-1

12) Das Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3- [2-(l-me-« thyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-hydro-

jodid (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3400 (breit), 2350 (breit), 1800,1670,1620, 1540-1520 cm"1

13) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-45 acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl)] -3-ce-

phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300 (breit), 1770,1675,1600,1520 cm"1

NMR (DMSO-dfi), 8:1,05-1,80 (4H, m, J = 7Hz), 3,13-3,8 (2H, m), 4,23 (3H, q, J = 7Hz), 4,68 (3H, q, J = 7Hz), so 5,12 (1H, d, J = 5Hz), 5,68 (1H, d-d, J = 5, 8Hz), 6,64 (1H, d, J = 16Hz), 7,49 (1H, d, J = 16Hz), 7,80-9,30 (6H, m), 9,50 (IH, d, J = 8Hz)

14) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-

55 phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300 (breit), 1760, 1665,1600,1520 cm"1

15) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

fio IR (Nujol): 3300 (breit), 1765,1670,1615,1560,

1525 cm-'

16) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

65 IR (Nujol): 3300,1760,1670,1620,1600,1530 cm-'

17) 7-[2-(tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-ami-nothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thio-vinyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

31

656 882

IR (Nujol): 3200-3300,2400-2600, 1770, 1715, 1680, 1630 cm"1

NMR (DMSO-d6), 5: 1,50 (9H, s), 3,20-4,10 (2H, m), 4,43 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, s), 7,30 (2H, breites s), 8-9,00 (6H, m), 9,27 (1H, breites s), 9,77 (1 H, d, J = 8Hz)

18) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765,1670,1620 cm-' NMR (DMSO-d6), §: 3,50-4,10 (2H, m), 4,30 (3H, s), 4,63 (2H, breites s), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,87 ( 1 H, s), 6,95 ( 1 H, d, J = 15Hz), 7,15 (2H, breites s),

7.47 ( 1 H, d, J = 15Hz), 7,90-8,90 (3H, m), 9,13 (1 H, breites s), 9,80(lH,d,J = 8Hz)

19) 7-[2-(3-Carboxy-2-propenyloxyimino) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovi-nyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1535 cm"1 NMR (DMS0-d6/D->0), 8: 3,57-4,20 (2H, m), 4,37 (3H, s), 4,57-4,93 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,60 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 5,98 ( 1 H, d, J = 16Hz), 6,51 ( 1 H, d, J = 16Hz),

7.48 (1H, d, J = 16Hz), 6,78 (1H, s), 7,76-9,17 (4H, m), 9,67 (1H, d, J = 8Hz)

20) 7-[2-(l-Methyl-2-pyridiniomethoxyimino) -2- (2-ami-nothiazol-4-yl) acetamido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) -thio-vinyl] -3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1760,1665,1615 cm-'

NMR (D-,0), 8: 7,9-9,00 (8H, m), 7,17 (1 H, d, J = 16Hz), 7,10 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 16Hz), 5,90 (IH, d, J = 5Hz), 5,75 (2H, s), 5,34 ( 1 H, d, J = 5Hz), 4,45 (6H, s), 3,5-4,25 (2H, m)

21) 7-[2-(2-Pyridylmethoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1620,1590 cm"' NMR (DMSO-d6), 8:3,7-4,20 (2H, m), 4,47 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 5,25 (2H, s), 5,72 (1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,48 (1H, d, J = 14Hz), 6,80 (1H, s), 7,1-9,0 (11H, m), 9,90 (1H, d, J = 8Hz)

22) 7-[2-(3-Carboxypropoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1535 cm-' NMR (DMSO-d6/DoO), 8:1,5-2,73 (4H, m), 3,3-4,27 (4H, m), 4,37 (3H, s), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,63 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,50 (1 H, d, J = 16Hz), 7,48 (1 H, d, J = 16Hz), 6,74 (1H, s), 7,76-9,13 (4H, m), 9,55 (1H, d, J = 8Hz)

23) 7-[2-(l-Carboxypropoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1590 cm-' NMR (DMSO-d6), 8:1,08 (3H, t, J=7Hz), 1,62-2,24 (2H, m), 3,2-3,9 (2H, m), 4,42 (3H, s), 4,47 (1 H, t, J = 6Hz), 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,47 (1H, d, J= 16Hz), 6,87 (1H, s), 7,0 (1 H, d, J= 16Hz), 7,02-9,3 (4H,

m)

24) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1530 cm-' NMR (DMS0-d6/D20), 8: 3,33-3,87 (4H, m), 4,37 (3H, s), 4,62 (2H, d, J = 5Hz), 6,50 (1H, d, J = 16Hz), 7,47 (1H, d, J= 16Hz), 6,73 (1H, s), 7,83-9,03 (4H, m), 9,57 (1H, d, J = 8Hz).

25) 7-[2-(2-Hydroxyethoxyimino) -2- (2-aminothiazol-

4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1535,1500 cm-'

NMR (DMS0-d6/D20), 8:3,20-3,83 (2H, m), 4,35 (3H, s) s 26) 7-[2-Ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1665,1600,1535 cm-'

NMR (DMS0-d6/D20), 8:1,25 (3H, t, J = 7Hz), 4,13 (2H, io ABq, J = 7Hz), 4,37 (3H, s), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,65 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,48 (1H, d, J = 16Hz), 7,48 (1H, d, J = 16Hz), 7,73-7,93 (4H, m), 9,52 (1H, d, J = 8Hz), 6,73 (1H, s)

27) 7-[2-(2-Propinyloxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl)-15 acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-

phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1760,1660,1600,1530 cm-'

NMR (DMS0-d6/D20), 8: 3,3-3,8 (3H, m), 4,37 (3H, s), 4,7 (2H, s), 5,09 (1 H, d, J = 5Hz), 5,63 (1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 20 6,53 (1H, d, J = 16Hz), 6,78 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 16Hz), 7,73-7,93 (4H, m), 9,05 (1H, s), 9,52 (1H, d, J = 8Hz)

28) 7-[2-(ter.-Butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-form-amidothiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-

25 Isomer).

IR (Nujol): 3200-3400,1760,1720-1730,1690,

1670 cm"'

NMR (DMSO-d6), 8:1,50 (9H, s), 3,50-4,20 (2H, m), 4,37 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,87 (1H, dd, so J = 5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, d, J = 16Hz), 7,40 (1H, d, J = 16Hz), 7,45 (1H, s), 7,95-9,10 (4H, m), 8,53 (1H, s), 9,67 (1H, d, J = 8Hz), 12,70 (1H, breites s)

29) 7-j2-[l- (tert.-Butoxycarbonyl) propoxyimino] -2-(2-formamidothiazol-4-yl) acetamido] | -3- [2-(l-methyl-3-

35 pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol).3250,1760,1720,1680 cm"'

NMR (DMSO-d6), 8:0,98 (3H, t, J = 7Hz), 1,45 (9H, s), 1,52-2,06 (2H, m), 3,67-4,17 (2H, m), 4,37 (3H, s), 4,5 (1H, t, io J = 6Hz), 5,28 (1H, d, J = 5Hz), 5,93 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,43 (1H, d, J= 16Hz), 7,22 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 16Hz), 7,83-9,33 (4H, m), 8,52 (1H, s), 9,6 (1H, d, J = 8Hz)

30) 7-[2-(2-Pyridylmethoxyimino) -2- (2-formamido-thia-zol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl]-

45 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMSO-d6), 8: 3,3-4,00 (2H, m), 4,33 (3H, s), 5,13 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,30 (2H, breites s) 5,83 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 15Hz), 7,20-9,00 (9H, m), 7,43 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,95 (1H, d, 50 J = 8Hz)

31) 7-[2-(3-Benzhydryloxycarbonyl -2- propenyloxy-imino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

55 IR (Nujol): 3300,1780,1720,1680,1600,1530,

1500 cm-'

NMR (DMS0-dfi/D20), 8:3,7-4,35 (2H, m), 4,40 (3H, s), 4,67-5,00 (2H, m), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, m), 6,25 (1H, d, J = 16Hz), 6,67-7,00 (3H, m), 7,33 (26H, m), 60 8,00-9,20 (5H, m), 9,80 (1H, d, J = 8Hz)

32) 7-[2-Ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazoI-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio)thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMS0-d6/D20), 8:1,20 (3H, t, J = 7Hz), 3,6-4,0 65 (2H, m), 4,06 (2H, ABq, J=7Hz), 4,37 (3H, s), 5,15 (1 H, d, J = 5Hz), 5,67 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hs), 6,72 (1 H, s), 7,17-7,50 (15H, m), 8,43-9,17 (4H, m), 9,51 (1H, d, J = 5Hz)

33) 7-[2-(2-Propinyloxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-

656 882

4-yl) acetamido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio)thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMS0-d6/D20), 5:3,4-3,7 (3H, m), 4,37 (3H, s), 5,21 (1H, d, J = 5Hz), 5,73 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,78 (1H, s), 7,13-7,50 (15H, m), 9,65 (1H, d, J = 8Hz)

34) 7-[2-(3-Benzhydryloxycarbonylpropoxyimino) -2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-py-ridinio)thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1770,1720,1665,1590,1520 cm-' NMR (DMS0-d6/D20), 5:1,53-2,10 (4H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 3,83-4,27 (2H, m), 4,35 (3H, s), 5,17 (1H, d, J=8Hz), 5,63 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 15Hz), 6,90 (1H, s), 7,10-7,50 (26H, m), 7,80-9,17 (4H, m), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

35) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(thiazol -4- yl)-acet-amido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio)thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1760, 1660,1600 cm-' NMR (D20-NaHC03) 5:3,73 (2H, s), 4,35 (3H, s), 4,50-4,87 (2H, m), 5,32 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,63 (1H, d, J= 16Hz), 7,17 (1 H, d, J = 16Hz), 7,80-8,80 (6H, m)

36) 7-[2-Hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -3-[2-( 1 -methyI-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (trans-Isomer)

IR (Nujol): 3300,1760,1670,1600 cm-' NMR (DMSO-dg), 5:3,42-4,04 (2H, m), 4,43 (3H, s), 5,00 ( 1 H, s), 5,15 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,70 ( 1 H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,54 (1H, s), 6,6 (1H, d, J= 16Hz), 7,02 (2H, breites s), 7,53 (1H, d, J = 16Hz), 7,73-9,17 (4H, m)

37) 7-[2-(l-Carboxy)ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio)thiovi-nyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1665,1600,1520 cm-' NMR (DMS0-d6/D-,0), 5:1,51 (3H, d, J = 6Hz), 3,80 (2H, breites s), 4,31 (3H, s), 4,75 (1H, d, J = 6Hz), 5,25 (1H, d, J=4Hz), 5,85 (1H, d, J=4Hz), 6,83 (1H, d, J=16Hz), 7,50 (1H, d, J=16 Hz), 7,6-9,4 (4H, m)

38) 7-[2-(l-Methyl-l-carboxyethoxymino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridi-nio)thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1670,1610,1520 cm-' NMR (D20-NaHC03), 5:1,60 (6H, s), 3,82 (2H, s), 4,42 (3H, s), 5,35 (1H, d, J=4Hz), 5,90 (1H, d, J=4Hz), 6,70 (1H, d, J= 16Hz), 7,20 (IH, d, J = 16Hz), 7,5-8,9 (3H, m)

39) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-carboxymethyl-3-pyridinio)thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300, 1760,1640-1680,1610, 1520 cm"1 NMR (DMSO-d6), 5:1,30 (3H, t, J = 5Hz), 3,33-3,90 (2H, m), 4,25 (2H, q, J = 7Hz), 4,95-5,20 (3H, m), 5,75 (1H, m), 6,60 (1H, d, J= 16Hz), 7,50 (1H, d, J= 16 Hz), 8,00-9,00 (4H, m), 9,55(1H, d, J = 8Hz)

40) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-I,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(2-trimethylammonioethyl)thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1670,1600,1520 cm"1 NMR (DMSO-dfi), S: 1,25 (3H, t, J = 5Hz), 3,10-4,00 (6H, m), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 5,05 (1 H, d, J = 5Hz), 5,60 (1 H, m), 6,60 (1H, d, J= 16Hz), 7,03 (1H, d, J = 16Hz), 8,06 (2H, breites s), 9,50 (1H, d, J = 8Hz)

41) 7-[(4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl) -thioacet-amido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760, 1670 cm"1

NMR (DMSO-d6), 5:393 (2H, s), 3,83-4,00 (2H, m), 4,47

32

(3H, s), 5,27 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,70 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7,30 (6H, m), 9,50 ( 1 H, d, J = 8Hz)

42) 7-[2-Methoxyimino-2- (5,6-dihydro-l,4-oxathiin-2-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-5 phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1500 cm-'

NMR (D-,0), 5:3,0-3,23 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,33 (3H, s), 5,22 (1H, d, J = 5Hz), 5,71 (1H, d, J = 5Hz), 5,97 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 16Hz), 7,12 (1H, d, J= 16Hz) io 43) 7-[2-Methoxyimino-2- ( 1,2,3-thiadiazol-4-yl) -acetamido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200-3350,1760,1660,1600,1555 cm-'

NMR (DMS0-d6/D20) 5: 3,67 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,37 15 (3H, s), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, d, J=16Hz), 7,50 (1H, d, J= 16Hz), 7,83-9,10 (4H, m), 9,40 (1 H, s), 9,78 (1 H, d, J = 8Hz)

44) 7-[2-Methoxyimino-2- (3-hydroxyphenyl) acetamido]-

3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxy-20 lat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1770,1650,1600,1570,1500 cm-'

NMR (DMS0-dfi/D->0), 5: 3,50-4,17 (5H, m), 4,17-4,67 (3H, m), 5,17 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,77 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,60 (1H, d, J = 16Hz), 7,53 (1H, d, J= 16Hz), 6,83-7,40 (4H, 25 m), 7,73-8,93 (4H, m)

45) Das Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3- [2-(l-me-thyl-2-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carbonsäure-jodid (cis-Isomer).

IR (Nujol): 2300-2500, 1780,1670,1610,1560 cirr1 30 NMR (DMSO-dfl), 8:3,85 (2H, ABq, J = 17Hz), 4,20 (3H, s), 5,35 (2H, m), 6,67 (1H, d, J = 10Hz), 6,95-8,50 (4H, m), 9,10 (1H, breites s), 9,67 (2H, breites s)

46) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3-[2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl) -3-cephem-4-

35 carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3400-3100,1765,1660,1610,1560,

1530 cm-1

NMR (DMSO-d6), 8: 3,67 (2H, ABq, J = 16Hz), 3,83 (3H, s), 4,17 (3H, s), 5,12 (1 H, d, J = 5Hz), 5,63 (1H, dd, J = 5Hz, "o 8Hz), 6,42 (1H, d, J = 14Hz), 6,73 (1H, s), 7,25 (2H, breites s), 7,63 (1H, d, J = 14Hz), 7,9-9,00 (4H, m), 9,57 (1H, d, J = 8Hz)

47) [(2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

45 IR (Nujol).3300, 1760,1660,1600,1530 cm"1

NMR (DMSO-dfi), 8:3,72 (2H, ABq, J = 16Hz), 3,82 (3H, s), 4,33 (3H, s), 5,10 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,65 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,38 ( 1 H, d, J = 10Hz), 6,73 ( 1 H, s), 7,22 ( 1 H, d, J = 10Hz), 7,18 (2H, breites s), 7,85-8,90 (3H, m), 9,17 ( 1 H, so breites s), 9,50 (1 H, d, J = 8Hz)

48) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazoI-4-yl)-acetamido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-

4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300-3400,1770,1675,1620,1600 cm-' 55 NMR (DMSO-dfi), 8:3,77 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,32 (3H, s), 5,17 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,67 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,70 (1H, s), 6,85-7,67 (17H, m), 8,00-9,03 (4H, m), 9,55 (1H, d, J = 8Hz)

49) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-

60 acetamido] -3-[2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300-3200,1775,1680, 1660, 1615,1600, 1570 cm-1

NMR (DMSO-dfi), 8:3,67-3,95 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,20 65 (3H, s), 5,17 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,70 (1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,70 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 10Hz), 7,00-7,50 (15H, m), 7,67-9,05 (4H, m), 9,52 ( 1 H, d, J = 8Hz)

50) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-

33

656 882

acetamido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3350-3250,1770,1670,1620,1590 cm"1

NMR (DMSO-d6), 5:3,70-4,00 (5H, m), 3,80 (3H, s), 4,30 (3H, s), 5,20 (IH, d, J = 5Hz), 5,70 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,70 (1H, s), 6,73 (IH, d, J = 11Hz), 7,00 (IH, d, J = 11Hz), 7,15-7,50 ( 15H, m), 8,00-9,10 (5H, m), 9,50 ( 1 H, d, J = 8Hz)

51) 7-[2- (3-Carboxypropoxyimino) -2- (5-amino-1,2,4-thiodiazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio)-thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765.1665,1600,1530 cm"1

NMR (DMSO-d6), 8:1,6-2,7 (4H, m), 3,75 (2H, breites s), 4,0-4,4 (2H, m), 4,40 (3H, s), 5,10 (IH, d, J=4Hz), 5,72 (1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 6,75 (IH, d, J = 16Hz), 7,44 (1H, d, J = 16Hz), 7,7-9,1 (4H, m), 9,60 (1H, d, J = 8Hz)

52) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765,1670,1610,1560 cm-'

NMR (DMSO-dfi), 8:1,27 (3H, t, J = 5Hz), 3,65-4,35 (4H, m), 5,10 (IH, J = 5Hz), 5,68 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,42 (1H, d, J = 14Hz), 7,67 (IH, d, J = 14Hz), 6,95-9,00 (6H, m), 9,50 (1H, d,J = 8Hz)

53) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-phosphonoamino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200-3400 (breit), 1760,1672,1520 cm"1

NMR (NaHC03-D->0), 8:1,33 (3H, t, J = 7Hz), 3,77 (2H, breites s), 4,35 (3H, s), 4,33 (2H, q, J = 7Hz), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,82 (IH, d, J = 5Hz), 6,60 (IH, d, J = 15Hz), 7,17 (IH, d, J = 15Hz), 7,85-8,80 (4H, m)

54) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-phosphonoamino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200,1768,1673,1610,1560,1508,1269, 1230 cm-1

NMR (NaHC03-D,0), 8: 1,33 (3H, t, J = 7Hz), 3,83 (2H, breites s), 4,23 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7Hz), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1 H, d, J = 5Hz), 6,60 (1 H, d, J = 14Hz), 7,38 (IH, d, J = 14Hz), 7,4-8,8 (4H, m)

3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl) -3-cephem-4-carboxy-lat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3400-3100 (breit), 1760, 1660,1600,

1520 cm-1

s 3) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3-[2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-

4-carboxylat-hydrojodid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3400,3250,1780,1650-1680,1620 cm"1

4) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-io acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-

phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,3200,1760,1650,1600 cm-'

5) Das Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3- [2-(l-me-thyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-hydro-

i5 jodid (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,2500-2600,1780,1670,1620 cm"1

NMR (DMSO-d6), 8:3,95 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,30 (3H, s), 5,1-5,3 (2H, m), 6,5-7,3 (2H, m), 8,0-8,9 (5H, m), 9,13 (1H, breites s).

20 6) Das Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3- [2-(4-me-thyl-2- pyrazinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-hydro-jodid (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1800,1670 cm-'

NMR(D20), 8: 3,93 (2H, br. s), 4,43 (3H, s), 5,18 (1H, d, 25 J = 5Hz), 5,40 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (2H, s), 8,59 (1H, d, J=4Hz), 9,0 (1H, br. s), 9,13 (1H, br. s).

7) 7-[2-Methoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl)acetami-do] -3-[2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl) -3-cephem-4-car-boxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

so IR (Nujol): 3300,1765,1670,1611,1562,1533 cm"1

8) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(4-methyl-2-pyrazinio)thiovinyl] -3- cephem-4-car-boxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765 (br.), 1660,1600 cm"1 35 9) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio)thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1780,1672,1595 cm-'

10) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tert-pentyloxycarbonylami-40 nothiazol-4-yl)acetamido] -3- [2-(4-methyl-2-pyrazinio)thio-vinyl) -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1762,1700,1660,1530 cm"1

Beispiel 4

Zu einer eisgekühlten Lösung von 5,0 g Benzhydryl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3- [2-(l-methyl-2- pyridinio)-thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-jodid (trans-Isomer) in 15 ml Methylenchlorid und 20 ml Anisol wurden 40 ml Trifluoressigsäure zugetropft. Das Gemisch wurde unter den gleichen Bedingungen 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Diisopropylether gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und ergab 3,9 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7-Amino-3-[2-(l-methyl-2-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-hydrojodid (trans-Isomer).

IR (Nujol): 2550-2450,1760,1660,1640,1600 cm"1

NMR (DMSO-d6), 8: 3,75-4,3 (2H, m), 4,21 (3H, s), 5,0-5,47 (2H, m), 7,13 (1H, d, J= 16Hz), 7,3-8,3 (6H, m), 9,0 (IH, d, J = 5Hz)

Beispiel 5

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 erhalten.

1) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300 (breit), 1760,1660,1600,1520 cm-'

2) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-yl) acetamido]-

11) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) 45 acetamido] -3- [2-(l,3-dimethyl-2-pyrimidinio)thiovinyl] -3-

cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) (trans-Isomer). IR (Nujol): 3350,1770,1663,1605 cm"1

12) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(4-methyl-2-pyrazinio)thiovinyl] -3- ce-

50 phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1760, (br.), 1665,1607 cm-'

13) 7-[2-Methoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio)thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

55 IR (Nujol): 3250-3350,1770,1660,1620,1560, 1530 cm-1

14) Das Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3-[2-(l-me-thyl-3-pyridinio)-thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat-hydro-jodid (cis-Isomer).

60 IR (Nujol): 3400 (breit), 2350 (breit), 1800,1670,1620, 1540-1520 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8: 3,94 (2H, bs), 4,38 (3H, s), 5,15-5,48 (2H, m), 6,97 (2H, d, J = 5Hz), 7,90-9,23 (4H, m).

15) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-65 acetamido] -3- [2-(l-ethyl-3-pyridinio)thiovinyl] -3- cephem-

4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300 (breit), 1770,1675,1600,1520 cm~'

16) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-

656 882

acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio)thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300 (breit), 1760, 1665,1600,1520 cm"1

17) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4- thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300 (breit), 1765,1670,1615,1560,

1525 cm-'

18) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300, 1760, 1670,1620,1600, 1530 cm"'

19) 7-[2-(tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-ami-nothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200-3300,2400-2600,1770,1715,1680, 1630 cm-1

NMR (DMSO-d6), 5:1,50 (9H, s), 3,20-4,10 (2H, m), 4,43 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, s), 7,30 (2H, breites s), 8-9,00 (6H, m), 9,27 (1H, breites s), 9,77 (1H, d, J = 8Hz)

20) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765,1670,1620 cm-'

NMR (DMSO-d6), 5:3,50-4,10 (2H, m), 4,30 (3H, s), 4,63 (2H, breites s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,87 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=15Hz), 7,15 (2H, breites s),

7.47 (1H, d, J = 15Hz), 7,90-8,90 (3H, m), 9,13 (1H, breites s), 9,80 (IH, d, J = 8Hz)

21) 7-[2-(3-Carboxy-2-propenyloxyimino) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxyIat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1535 cm-'

NMR (DMSO-d6/D2), 5:3,57-4,20 (2H, m), 4,37 (3H, s), 4,57-4,93 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,60 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 5,98 (1H, d, J = 16Hz), 6,51 (1H, d, J = 16Hz),

7.48 (IH, d, J = 16Hz), 6,78 (1H, s), 7,76-9,17 (4H, m), 9,67 (lH,d,J = 8Hz)

22) 7-[2-(l-Methyl-2-pyridiniomethoxyimino) -2- (2-ami-nothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thio-vinyl] -3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250, 1760,1665,1615 cm-'

NMR (D20), 5:7,9-9,00 (8H, m), 7,17 (1H, d, J = 16Hz), 7,10 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 16Hz), 5,90 (1H, d, J = 5Hz), 5,75 (2H, s), 5,34 (1H, d, J = 5Hz), 4,45 (6H, s), 3,5-4,25 (2H, m)

23) 7-[2-(2-Pyridylmethoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300, 1760, 1660, 1620,1590 cm-'

NMR (DMSO-d6), 6:3,7-4,20 (2H, m), 4,47 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 5,25 (2H, s), 5,72 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,48 (1H, d, J = 14Hz), 6,80 (1H, s), 7,1-9,0 (11H, m), 9,90 (lH,d,J = 8Hz)

24) 7-[2-(3-Carboxypropoxyimino) -2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1535 cm"1

NMR (DMS0-d6/D20), 5:1,5-2,73 (4H, m), 3,3-4,27 (4H, m), 4,37 (3H, s), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,63 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, d, J= 16Hz), 7,48 (1H, d, J = 16Hz), 6,74 (1H, s), 7,76-9,13 (4H, m), 9,55 (1H, d, J = 8Hz)

25) 7-[2-(l-Carboxypropoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio)thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300, 1760,1660, 1590 cm-'

34

NMR (DMSO-d6), 8:1,08 (3H, t,J=7Hz), 1,62-2,24 (2H, m), 3,2-3,9 (2H, m), 4,42 (3H, s), 4,47 (1H, t, J = 6Hz), 5,15 (IH, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,47 (1H, d, J = 16Hz), 6,87 (1H, s), 7,0 (IH, d, J = 16Hz), 7,02-9,3 (4H,

5 m)

26) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acet-amido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1530 cm"'

,0 NMR (DMS0-dfi/D20), 8: 3,33-3,87 (4H, m), 4,37 (3H, s), 4,62 (2H, d, J = 5Hz), 6,50 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,47 ( 1H, d, J = 16Hz), 6,73 (1H, s), 7,83-9,03 (4H, m), 9,57 (1H, d, J = 8Hz)

27) 7-[2-(2-Hydroxyethoxyimino) -2- (2-aminothiazol-

15 4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1535,1500 cm"'

NMR (DMS0-d6/D20), 8:3,20-3,83 (2H, m), 4,35 (3H, s)

28) 7-[2-Ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acet-

20 amido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1665,1600,1535 cnr'

NMR (DMS0-dfi/D->0), 8:1,25 (3H, t, J = 7Hz), 4,13 (2H, ABq, J = 7Hz), 4,37 (3H, s), 5,08 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,65 ( 1H,

25 dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,48 (1 H, d, J = 16Hz), 7,48 ( 1H, d, J=16Hz),7,73-7,93 (4H, m), 9,52 (IH, d, J = 8Hz), 6,73 (1H, s)

29) 7-[2-(2-Propinyloxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-

30 phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1760,1660,1600,1530 cm"'

NMR (DMS0-dfi/D20), 8:3,3-3,8 (3H, m), 4,37 (3H, s), 4,7 (2H, s), 5,09 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,63 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,53 (1H, d, J = 16Hz), 6,78 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 16Hz),

35 7,73-7,93 (4H, m), 9,05 (1H, s), 9,52 (1H, d, J = 8Hz)

30) 7-[2-(tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-form-amidothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

"o IR (Nujol): 3200-3400,1760,1720-1730,1690,

1670 cm-1

NMR (DMSO-dfi), 8: 1,50 (9H, s), 3,50-4,20 (2H, m), 4,37 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,00 (1 H, d, J = 16Hz), 7,40 (1 H, d, J = 16Hz),

45 7,45 (1H, s), 7,95-9,10 (4H, m), 8,53 (1H, s), 9,67 (1H, d, J = 8Hz), 12,70 (1H, breites s)

31) 7-{2-[l-(tert.-Butoxycarbonyl) propoxyimino] -2-(2-formamidothiazol-4-yl) acetamido] ) -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

50 (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1760, 1720,1680 cm-'

NMR (DMSO-df,), 8:0,98 (3H, t, J = 7Hz), 1,45 (9H, s), 1,52-2,06 (2H, m), 3,67-4,17 (2H, m), 4,37 (3H, s), 4,5 (1H, t, J = 6Hz), 5,28 (IH, d, J = 5Hz), 5,93 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz),

55 6,43 (1H, d, J = 16Hz), 7,22 (1H, s), 7,63 (1H, d, J= 16Hz), 7,83-9,33 (4H, m), 8,52 (1H, s), 9,6 (1H, d, J = 8Hz)

32) 7-[2-(2-Pyridylmethoxyimino) -2- (2-formamido-thia-zol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

60

NMR (DMSO-df,), 8:3,3-4,00 (2H, m), 4,33 (3H, s), 5,13 (1H, d, J = 5Hz), 5,30 (2H, breites s), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 15Hz), 7,20-9,00 (9H, m), 7,43 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,95 (1 H, d, J = 8Hz)

33) 7-[2-(3-Benzhydryloxycarbonyl-2-propenyloxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido]-3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxy-lat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

35

656 882

IR (Nujol): 3300,1780,1720,1680,1600,1530,

1500 cm-1

NMR (DMSO-d JD,0), 5: 3,7-4,35 (2H, m), 4,40 (3H, s), 4,67-5,00 (2H, m), 5,27 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,83 ( 1 H, m), 6,25 ( 1 H, d, J = 16Hz), 6,67-7,00 (3H, m), 7,33 (26H, m),

8,00-9,20 (5H, m), 9,80 ( 1 H, d, J = 8Hz)

34) 7-[2-Ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR(DMSO-d6/DoO), 5: 1,20 (3H, t, J = 7Hz), 3,6-4,0 (2H, m), 4,06 (2H, ABq, J = 7Hz), 4,37 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 5,67 (1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,72 (1H, s), 7,17-7,50 (15H, m), 8,43-9,17 (4H, m), 9,51 (1H, d, J = 5Hz)

35) 7-[2-(2-Propinyloxyimino) -2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMSO-d6/DoO), 5: 3,4^3,7 (3H, m), 4,37 (3H, s), 5,21 (1H, d, J = 5Hz), 5,73 (1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,78 (1H, s), 7,13-7,50 ( 15H, m), 9,65 ( 1 H, d, J = 8Hz)

36) 7-[2-(3-Benzhydryloxycarbonylpropoxyimino) -2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-py-ridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1770,1720,1665,1590,1520 cm-'

NMR (DMSO-dJDiO), 5: 1,53-2,10 (4H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 3,83-4,27 (2H, m), 4,35 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = 8Hz), 5,63 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 15Hz), 6,90 (1H, s), 7,10-7,50 (26H, m), 7,80-9,17 (4H, m), 9,60 (1H, d, J = 8Hz)

37) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (thiazol-4-yl) -acetamido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1760,1660, 1600 cm-'

NMR (D20-NaHC03), §: 3,73 (2H, s), 4,35 (3H, s), 4,50-4,87 (2H, m), 5,32 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,63 (1H, d, J = 16Hz), 7,17 (1H, d, J= 16Hz), 7,80-8,80 (6H, m)

38) 7-[2-Hydroxy-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1670,1600 cm"1

NMR (DMSO-d6), 8: 3,42-4,04 (2H, m), 4,43 (3H, s), 5,00 ( 1 H, s), 5,15 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,70 (1 H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,54 (1H, s), 6,6 (1 H, d, J = 16Hz), 7,02 (2H, breites s), 7,53 (1H, d, J=16Hz), 7,73-9,17 (4H, m)

39) 7-[2-(l-Carboxy) ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1665,1600,1520 cm"1

NMR (DMSO-d-6/DiO), 8:1,51 (3H, d, J = 6Hz), 3,80 (2H, breites s), 4,31 (3H, s), 4,75 (IH, d, J = 6Hz), 5,25 (1H, d, J=4Hz), 5,85 ( 1 H, d, J=4Hz), 6,83 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,50 (1H, d, J=16Hz), 7,6-9,4 (4H, m)

40) 7-[2-(l-Methyl-2-carboxyethoxyimino) -2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methylT3-pyridi-nio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1670,1610,1520 cm-'

NMR (D20-NaHC03), 8:1,60 (6H, s), 3,82 (2H, s), 4,42 (3H, s), 5,35 (1H, d, J = 4Hz), 5,90 (1H, d, J=4Hz), 6,70 (1H, d, J= 16Hz), 7,20 (1H, d, J= 16Hz), 7,5-8,9 (3H, m)

41) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-carboxymethyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1640-1680,1610,1520 cm"1

NMR (DMSO-d6), 8:1,30 (3H, t, J = 5Hz), 3,33-3,90 (2H, m), 4,25 (2H, q, J = 7Hz), 4,95-5,20 (3H, m), 5,75 (1H, m),

6,60 (1H, d, J = 16Hz), 7,50 (1H, d, J = 16Hz), 8,00-9,00 (4H, m), 9,55(1 H, d,J = 8Hz)

42) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(2-trimethylammonioethyl) thiovinyl] -3-ce-

5 phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1670,1600,1520 cm-'

NMR (DMSO-d5), 8:1,25 (3H, t, J = 5Hz), 3,10-4,00 (6H, m), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 5,05 (1 H, d, J = 5Hz), 5,60 (1 H, m), 6,60 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,03 ( 1 H, d, J = 16Hz), 8,06 (2H, brei-io tes s), 9,50 (1H, d,J = 8Hz)

43) 7-[(4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl) -thioacet-amido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1670 cm-' 15 NMR (DMSO-d6), 8: 3,93 (2H, s), 3,83-4,00 (2H, m), 4,47 (3H, s), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,70 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7,30 (6H, m), 9,50 (1H, d, J = 8Hz)

44) 7-[2-Methoxyimino-2(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-

20 phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1500 cm-'

NMR (D20), 8:3,0-3,23 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,33 (3H, s), 5,22 (1H, d, J = 5Hz), 5,71 (1H, d, J=5Hz), 5,97 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 16Hz), 7,12 (1H, d, J = 16Hz) 25 45) 7-[2-Methoxyimino-2- ( 1,2,3-thiadiazol-4-yl) -acetamido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200-3350,1760,1660,1600,1555 cm"1

NMR (DMSO-dfi/DiO), 5:3,67 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,37 30 (3H, s), 5,13 (1 H, d, J = 5Hz), 5,80 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 16Hz), 7,50 (1H, d, J = 16Hz), 7,83-9,10 (4H, m), 9,40 (1H, s), 9,78 (1 H, d, J = 8Hz)

46) 7-[2-Methoxyimino-2- (3-hydroxyphenyl) acetamido]-3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxy-

35 lat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1770,1650,1600,1570,1500 cm"1

NMR (DMS0-d6/D20), 8: 3,50-4,17 (5H, m), 4,17-4,67 (3H, m), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,60 (1H, d, J = 16Hz), 7,53 (1H, d, J= 16Hz), 6,83-7,40 (4H, 40 m), 7,73-8,93 (4H, m)

47) Das Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3- [2-(l-me-thyl-2-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carbonsäure-idiod (cis-Isomer).

IR (Nujol): 2300-2500,1780,1670,1610,1560 cm-' ■ 45 NMR (DMSO-d6), 8: 3,85 (2H, ABq, J = 17Hz), 4,20 (3H, s), 5,35 (2H, m), 6,67 (1H, d, J = 10Hz), 6,95-8,50 (4H, m), 9,10 (1 H, breites s), 9,67 (2H, breites s).

48) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acet-amido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl) -3-cephem-4-

50 carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3400-3100,1765,1660,1610,1560,

1530 cm-1

NMR (DMSO-d6), 8: 3,67 (2H, ABq, J = 16Hz), 3,83 (3H, s), 4,17 (3H, s), 5,12 (1 H, d, J = 5Hz), 5,63 (1H, dd, J = 5Hz, 55 8Hz), 6,42 (1H, d, J = 14Hz), 6,73 (1H, s), 7,25 (2H, breites s), 7,63 (1H, d, J = 14Hz), 7,9-9,00 (4H, m), 9,57 (1H, d, J = 8Hz)

49) 7-[(2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

60 IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1530 cm"1

NMR (DMSO-dfi), 8: 3,72 (2H, ABq, J= 16Hz), 3,82 (3H, s), 4,33 (3H, s), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,65 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,38 (1H, d, J= 10Hz), 6,73 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 10Hz), 7,18 (2H, breites s), 7,85-8,90 (3H, m), 9,17 (1H, breites s), 9,50 (1H, d, J = 8Hz)

50) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

65

656 882

IR (Nujol): 3300-3400,1770,1675,1620,1600 cm-'

NMR (DMSO-d-g), 5:3,77 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,32 (3H, s), 5,17 (IH, d, J = 5Hz), 5,67 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,70 (1H, s), 6,85-7,67 (17H, m), 8,00-9,03 (4H, m), 9,55 (1H, d, J=8Hz)

51) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazoI-4-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300-3200,1775,1680,1660,1615,1600, 1570 cm-'

NMR (DMSO-d6), S: 3,67-3,95 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,20 (3H, s), 5,17 (1 H, d, J=5Hz), 5,70 (1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,70 (1H, s), 6,75 (1H, d, J= 10Hz), 7,00-7,50 (15H, m), 7,67-9,05 (4H, m), 9,52 (1H, d, J=8Hz)

52) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR(Nujol): 3350-3250,1770,1670,1620,1590 cm 1

NMR (DMSO-d6), 5:3,70-4,00 (5H, m), 3,80 (3H, s), 4,30 (3H, s), 5,20 (1H, d, J = 5Hz), 5,70 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,70 (1 H, s), 6,73 (1 H, d, J = 11 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 11 Hz), 7,15-7,50 (15H, m), 8,00-9,10 (5H, m), 9,50 (1H, d, J = 8Hz)

53) 7-[2-(3-Carboxypropoxyimino) -2-(5-amino-1,2,4-thiodiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio)-thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765,1665,1600,1530 cm"1

NMR (DMSO-d6), §: 1,6-2,7 (4H, m), 3,75 (2H, breites s), 4,0-4,4 (2H, m), 4,40 (3H, s), 5,10 (1H, d, J=4Hz), 5,72 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6,75 (ÌH, d, J= 16Hz), 7,44 (1H, d, J= 16Hz), 7,7-9,1 (4H, m), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

54) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765,1670,1610,1560 cm-'

NMR (DMSO-d6), 5:1,27 (3H, t, J = 5Hz), 3,65-4,35 (4H, m), 5,10 (1H, J = 5Hz), 5,68 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,42 (1H, d, J = 14Hz), 7,67 (1H, d, J = 14Hz), 6,95-9,00 (6H, m), 9,50 (1H, d, J = 8Hz)

55) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-phosphonoamino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio)- thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200-3400 (breit), 1760,1672,1520 cm-'

NMR (NaHC03-D20), 5:1,33 (3H, t, J = 7Hz), 3,77 (2H, breites s), 4,35 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,82 ( 1 H, d, J = 5Hz), 6,60 (1 H, d, J = 15Hz), 7,17 (1H, d, J = 15Hz), 7,85-8,80 (4H, m)

56) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-phosphonoamino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyI-2-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200,1768,1673, 1610,1560,1508, 1269, 1230 cm-'

NMR (NaHC03-D20), 5:1,33 (3H, t, J = 7Hz), 3,83 (2H, breites s), 4,23 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7Hz), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, d, J = 5Hz), 6,60 (1H, d, J = 14Hz), 7,38 (1H, d, J = 14Hz), 7,4-8,8 (4H, m)

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 17,5 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7-Amino-3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat-hydrojodid (trans-Isomer) in 300 ml Tetrahydrofuran, die 27 g Monotrimethylsilylacetamid enthielt, wurden unter Rühren bei —10 bis —5 "C 10,5 g 2-Ethoxyimi-no-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetylchlorid-hydro-chlorid (syn-Isomer) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang unter den gleichen Bedingungen gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurden 1 Liter Ethylacetat und 300 ml 5%iges wässriges Natriumbicarbonat zu dem Rück36

stand gegeben. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde im Vakuum bei 30 °C eingeengt. Die resultierende wässrige Lösung wurde unter Eiskühlung mit 10%iger Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt, der Säulenchromatographie auf dem makro-5 porösen nichtiônogenen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» unterworfen und mit einer 5%igen wässrigen Lösung von Iso-propylalkohol eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt und gefriergetrocknet und ergaben 6,0 g 7-[2-Ethoxyimi-io no-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol).3300 (breit), 1760,1660,1600,1520 cm-'

NMR (DMSO-d6), 5:1,30 (2H, t, J=7Hz), 3,1-3,8 (2H, is m), 4,28 (3H, q, J = 7Hz), 4,40 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=4Hz), 5,71 ( 1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6,53 und 7,50 (2H, 2 x d, J = 16Hz), 7,8-9,20 (5H, m), 9,50 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 7

20 Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 6 erhalten.

1) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazo 1-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) -thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

25 IR (Nujol): 3300,3200,1760,1650,1600 cm"1

NMR (DMSO-dg), 5:1,28 (3H, m), 3,55 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,20 (3H, s), 4,15 (2H, m), 5,15 ( 1 H, d, J=5Hz), 5,70 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,65 (1H, d, J= 16Hz), 7,80 (1H, d, J = 16Hz), 8,00-8,50 (5H, m), 8,90 (1H, breites s), 9,55 (1H, 30 d,J = 8Hz).

2) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat-hydrojodid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3400,3250,1780,1650-1680, 1620 cmr1 35 3) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3400-3100 (breit), 1760,1660,1600,

1520 cm~'

40 4) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-[2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl) -3-cephem-4-car-boxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765,1670,1611,1562,1533 cm'1

5) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acet-

« amido] -3- [2-(4-methyl-2-pyrazinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765 (br.), 1660,1600 cmr1

6) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yi) acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-

50 carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1780,1672,1595 cm-1

NMR (DMSO-d6), 5:3,77 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,16 )3H, s), 5,20 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, dd, J = 5Hz und 8Hz), 6,70 (1H, s), 6,8-7,7 (18H, m), 7,7-9,05 (4H, m), 9,57 (1H, d, 55 J = 8Hz)

7) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tert-pentyloxycarbonylami-nothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(4-methyl-2-pyrazinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1762,1700,1660,1530 cm"1 60 NMR (DMSO-d6), 5:0,86 (3H, t, J = 7Hz), 1,43 (6H, s), 1,73 (2H, q, J = 7Hz), 3,85 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,4 (3H, s), 5,25 (IH, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz und 8Hz), 7,26 (1 H, s), 7,30 (2H, br. s), 8,87 ( 1 H, m), 9,30 (2H, m), 9,73 ( l H, d, J=8Hz).

65 8) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l,3-dimethyl-2-pyrimidinio) thiovinyl] -3-cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1770, 1663,1605 cmr1

37 656 882

9) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- NMR (DMS0-d6/D20), 5: 3,57-4,20 (2H, m), 4,37 (3H, acetamido]-3- [2-(4-methyl-2-pyrazinio) thiovinyl] -3-ce- s), 4,57-4,93 (2H, m), 5,10 (1 H, d, J = 5Hz), 5,60 (1H, dd, phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer). J = 5Hz, 8Hz), 5,98 (1H, d, J= 16Hz), 6,51 (1H, d, J = 16Hz),

IR (Nujol): 3350,1760, (br.), 1665,1607 cm-' 7,48 (1 H, d, J = 16Hz), 6,78 (1 H, s), 7,76-9,17 (4H, m), 9,67

NMR (DMSO-d6), 8:1,20 (3H, t, J = 7Hz), 3,90 (2H, br. 5(lH,d, J = 8Hz)

s), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 4,26 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 18) 7-[2-(l-Methyl-2-pyridiniomethoxyimino) -2- (2-ami-

5,77 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,22 (2H, br. s), 8,03 (2H, br. s), nothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thio-

8,80 (IH, br. s), 9,20 (2H, br. s), 9,50 (1H, d, J=8Hz). vinyl]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) (trans-

10) 7-[2-Methoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) Isomer).

acetamido]-3-[2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl]-3-ce- io IR (Nujol): 3250,1760,1665,1615 cm-1

phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer). NMR (D20), 8:7,9-9,00 (8H, m), 7,17 (1H, d, J = 16Hz),

IR (Nujol): 3250-3350,1770,1660,1620,1560, 7,10 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 16Hz), 5,90 (lH,d,J = 5Hz),

1530 cm-' 5,75 (2H, s), 5,34 (1H, d, J = 5Hz), 4,45 (6H, s), 3,5-4,25

NMR (DMSO-d6), 8:3,4-4,1 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,17 (2H, m)

(3H, s), 5,10 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,87 (1 H, d-d, J = 5Hz und 15 19) 7-[2-(2-Pyridylmethoxyimino) -2- (2-aminothiazol-

8Hz), 6,50 (1H, d, J = 16Hz), 7,67 (1H, d, J = 16Hz), 8,00-8,3 4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-

(5H, m), 8,97 (1H, d, J=5Hz), 9,55 (1H, d, J=8Hz) phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

11) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) IR (Nujol): 3300,1760, 1660,1620,1590 cm-1 acetamido] -3- [2-( 1 -ethyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem- NM R (DMSO-d6), 8: 3,7-4,20 (2H, m), 4,47 (3H, s), 5,15 4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer). 20 (IH, d, J = 5Hz), 5,25 (2H, s), 5.72 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),

IR (Nujol): 3300 (breit), 1770,1675,1600,1520 cm-' 6,48(lH,d, J = 14Hz),6,80(lH,s),7,l-9,0(llH,m),9,90

12) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- (1H, d, J = 8Hz)

acetamido] -3- [2-( 1 -methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- ce- 20) 7-[2-(3-Carboxypropoxyimino) -2- (2-aminothiazol-

phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer). 4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-

IR (Nujol): 3300 (breit), 1760,1665,1600,1520 cm-1 25 phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMSO-dfi), 8:1,23 (3H, t,J = 7Hz), 4,06 (2H, IR (Nujol): 3300,1760,1660, 1600, 1535 cm-'

ABq, J = 7Hz), 4,35 (3H, s), 5,04 (1H, d, J = 5Hz), 5,65 (1H, NMR (DMS0-d6/D20), 8:1,5-2,73 (4H, m), 3,3-4,27

d-d, J = 5Hz, 8Hz), 6,38 (1H, d, J= 10Hz), 7,25 (IH, d, (4H, m), 4,37 (3H, s), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,63 (1H, dd,

J = 10Hz), 7,87-9,30 (6H, m), 9,43 (1H, d, J = 8Hz). J = 5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 16Hz), 7,48 (1H, d, J = 16Hz),

13) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadia- 30 6,74 (1H, s), 7,76-9,13 (4H, m), 9,55 (1H, d, J = 8Hz)

zol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-

3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer). 21) 7-[2-(l-Carboxypropoxyimino) -2- (2-aminothiazol-

IR (Nujol): 3300 (breit), 1765,1670,1615,1560, 4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-

1525 cm- ' phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMSO-dfi), 8:4,27 (2H, ABq, J=18Hz), 4,33 (3H, 35 IR (Nujol): 3300,1760,1660,1590 cm-'

s), 4,63 (2H, s), 5,02 (1H, d, J = 5Hz), 5,76 (1H, d-d, J = 5Hz, NMR (DMSO-d6), 8:1,08 (3H, t, J = 7Hz), 1,62-2,24 (2H,

8Hz), 6,68 (1H, d, J = 14Hz), 7,35 (1H, d, J= 14Hz), m), 3,2-3,9 (2H, m), 4,42 (3H, s), 4,47 (1H, t, J = 6Hz), 5,15

7,67-9,10 (6H, m), 10,03 (IH, d, J = 8Hz), (1H, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,47 (1H, d,

14) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) J = 16Hz), 6,87 (1H, s), 7,0 (1H, d, J = 16Hz), 7,02-9,3 acetamido]-3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-ce- 4o(4H, m)

phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer). 22) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acet-

IR (Nujol): 3300, 1760,1670,1620,1600,1530 cm-' amidol -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-

NMR (DMSO-d6), 8: 3,70 (2H, b. s), 4,40 (3H, s), 5,10 carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

(2H, d, J = 5Hz), 5,15-5,95 (4H, m), 6,53 (1H, d, J= 16Hz), IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1530 cm

7,45 (1H, d, J = 16Hz), 8,00-9,10 (6H, m) 9,57 (1H, d, « NMR (DMS0-d6/D20), 8: 3,33-3,87 (4H, m), 4,37 (3H,

j _ 8Hz) s), 4,62 (2H, d, J = 5Hz), 6,50 (1H, d, J = 16Hz), 7,47 (1H, d,

15) 7-[2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-ami- J= 16Hz), 6,73 (1H, s), 7,83-9,03 (4H, m), 9,57 (1H, d, nothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thio- J = 8Hz)

vinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer). 23) 7-[2-(2-Hydroxyethoxyimino) -2- (2-aminothiazol-

IR (Nujol): 3200-3300,2400-2600,1770,1715,1680, 50 4-y1) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-

1630 cm " ' phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMSO-dfi), 8: 1,50 (9H, s), 3,20-4,10 (2H, m), 4,43 IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1535,1500 cm"'

(3H, s), 4,70 (2H, s), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, NMR (DMS0-d6/D20), 8: 3,20-3,83 (2H, m), 4,35 (3H, s)

J = 5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, s), 7,30 (2H, breites s), 8-9,00 (6H, 24) 7-[2-Ethoxyimmo-2- (2-aminothiazol-4-yl)

m), 9,27 (1H, breites s), 9,77 (1H, d, J = 8Hz) 55 acetamido]-2-(l-methyl-3-pyridimo) thiovinyl] -3-cephem-4-

16) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce- • IR (Nujol): 3300,1760,1665,1600,1535 cm-'

phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer). NMR (DMS0-d6/D20), 8:1,25 (3H, t, J=7Hz), 4,13 (2H,

IR (Nujol): 3300,1765,1670,1620 cm"1 ABq, J = 7Hz), 4,37 (3H, s), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,65 (1H,

NMR (DMSO-d6), 8: 3,50-4,10 (2H, m), 4,30 (3H, s), 4,63 60 dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,48 (1H, d, J = 16Hz), 7,48 (1H, d,

(2H, breites s), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, J = 16Hz), 7,73-7,93 (4H, m), 9,52 (1H, d, J = 8Hz), 6,73

8Hz), 6,87 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 15Hz), 7,15 (2H, breites s), (1H, s)

7,47 (1H, d, J = 15Hz), 7,90-8,90 (3H, m), 9,13 (1H, breites s), 25) 7-[2-(2-Propinyloxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl)

9,80 (1H, d, J = 8Hz) ' acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-

17) 7-[2-(3-Carboxy-2-propenyloxyimino) -2-(2-amino- 65 phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

thiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovi- IR (Nujol): 3250,1760,1660,1600,1530 cm"'

nyl) -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer). NMR (DMS0-d6/D20), 8: 3,3-3,8 (3H, m), 4,37 (3H, s),

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1535 cm- ' 4,7 (2H, s), 5,09 (IH, d, J = 5Hz), 5,63 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz),

656 882

38

6,53 (IH, d, J = 16Hz), 6,78 (IH, s), 7,50 (IH, d, J= 16Hz), 7,73-7,93 (4H, m), 9,05 (1H, s), 9,52 (1H, d, J=8Hz)

26) 7-[2-(tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-form-amidothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200-3400,1760,1720-1730,1690,

1670 cm-1

NMR (DMSO-df,), 8:1,50 (9H, s), 3,50-4,20 (2H, m), 4,37 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, d, J= 16Hz), 7,40 (1H, d, J= 16Hz), 7,45 (1H, s), 7,95-9,10 (4H, m), 8,53 (1H, s), 9,67 (1H, d, J = 8Hz), 12,70 (1H, breites s)

27) 7-{2-[l-(tert.-Butoxycarbonyl) propoxyimino] -2-(2-formamidothiazol-4-yl) acetamido] ) -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1760,1720,1680 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8:0,98 (3H, t, J = 7Hz), 1,45 (9H, s), 1,52-2,06 (2H, m), 3,67-4,17 (2H, m), 4,37 (3H, s), 4,5 (1H, t, J=6Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,93 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,43 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,22 ( 1 H, s), 7,63 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,83-9,33 (4H, m), 8,52 (1H, s), 9,6 (1H, d, J=8Hz)

28) 7-[2-(2-Pyridylmethoxyimino) -2- (2-formamidothia-zol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl]-

3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMSO-d6), 8:3,3-4,00 (2H, m), 4,33 (3H, s), 5,13

(1H, d, J = 5Hz), 5,30 (2H, breites s), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 15Hz), 7,20-9,00 (9H, m), 7,43 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,95 (1H, d, J = 8Hz)

29) 7-[2-(3-Benzhydryloxycarbonyl-2-propenyloxy-imino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1780,1720,1680,1600, 1530,

1500 cm-1

NMR (DMS0-d6/D20), 8:3,7-4,35 (2H, m), 4,40 (3H, s), 4,67-5,00 (2H, m), 5,27 (III, d, J=5Hz), 5,83 (1H, m), 6,25 (1 H, d, J = 16Hz), 6,67-7,00 (3H, m), 7,33 (26H, m),

8,00-9,20 (5H, m), 9,80 (1H, d, J = 8Hz)

30) 7-[2-Ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMS0-d6/D20), 8:1,20 (3H, t, J = 7Hz), 3,6-4,0 (2H, m), 4,06 (2H, ABq, J=7Hz), 4,37 (3H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,72 (1H, s), 7,17-7,50 (15H, m), 8,43-9,17 (4H, m), 9,51 (1H, d, J = 5Hz)

31) 7-[2-(2-Propinyloxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-

4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMSO-dft/DoO), 8:3,4-3,7 (3H, m), 4,37 (3H, s), 5,21 (lH,d, J = 5Hz), 5,73 (lH,dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,78 (1H, s),7,13-7,50 (15H, m), 9,65 (1H, d, J=8Hz)

32) 7-[2-(3-Benzhydryloxycarbonylpropoxyimino) -2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-py-ridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1770,1720,1665, 1590,1520 cm-1

NMR (DMSO-df,/D20), 8:1,53-2,10 (4H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 3,83-4,27 (2H, m), 4,35 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = 8Hz), 5,63 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 15Hz), 6,90 (1H, s), 7,10-7,50 (26H, m), 7,80-9,17 (4H, m), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

33) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (thiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1760, 1660, 1600 cm-'

NMR (D20-NaHC03), 8:3,73 (2H, s), 4,35 (3H, s),

4,50-4,87 (2H, m), 5,32 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,83 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,63 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,17 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,80-8,80 (6H, m)

34) 7-[2-Hydroxy-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-5 [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat

(trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1670,1600 cm"1 NMR (DMSO-d6), 8:3,42-4,04 (2H, m), 4,43 (3H, s), 5,00 ( 1 H, s), 5,15 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,70 ( 1 H, dd, J = 8Hz, 5Hz), io 6,54 (1H, s), 6,6 (1H, d, J= 16Hz), 7,02 (2H, breites s), 7,53 (1H, d, J=16Hz), 7,73-9,17 (4H, m)

35) 7-[2-(l-Carboxy) ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio)-thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (transis Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770, 1665,1600,1520 cm-' NMR (DMSO-df,/DiO), 8: 1,51 (3H,d,J = 6Hz),3,80 (2H, breites s), 4,31 (3H, s), 4,75 ( 1 H, d, J = 6Hz), 5,25 ( 1 H, d, J=4Hz), 5,85 (IH, d, J=4Hz), 6,83 (1H, d, J= 16Hz), 7,50 20 (1 H, d, J = 16Hz), 7,6-9,4 (4H, m)

36) 7-[2(l-Methyl- 1-carboxyethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridi-nio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

25 IR (Nujol): 3300,1770,1670,1610,1520 cm-1

NMR (DzO-NaHCO^), 8:1,60 (6H, s), 3,82 (2H, s), 4,42 (3H, s), 5,35 (1H, d, J=4Hz), 5,90 (1H, d, J=4Hz), 6,70 (1H, d, J=16Hz), 7,20 (1H, d, J = 16Hz), 7,5-8,9 (3H, m)

30 37) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-carboxymethyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300, 1760, 1640-1680, 1610,1520 cm"1 NMR (DMSO-d6), 8: 1,30 (3H, t, J =5Hz), 3,33-3,90 (2H, 35 m), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,95-5,20 (3H, m), 5,75 (1H, m), 6,60 (1H, d, J= 16Hz), 7,50 (1H, d, J= 16Hz), 8,00-9,00 (4H, m), 9,55 (1H, d, J = 8Hz)

38) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(2-trimethylammonioethyl) thiovinyl] -3-

4o cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1670,1600,1520 cm-1 NMR (DMSO-d6), 8:1,25 (3H, t, J = 5Hz), 3,10-4,00 (6H, m), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 5,05 (1H, d, J = 5Hz), 5,60 (1H, m), 6,60 (1H, d, J= 16Hz), 7,03 (1H, d, J= 16Hz), 8,06 (2H, brei-45 tes s), 9,50 ( 1 H, d, J = 8Hz)

39) 7-[(4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl) thioacet-amido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1670 cm-'

so NMR (DMSO-d6), 8: 3,93 (2H, s), 3,83-4,00 (2H, m), 4,47 (3H, s), 5,27 ( 1 H, d, J - 5Hz), 5,70 ( 1 H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7,30 (6H, m), 9,50 (1H, d, J = 8Hz)

40) 7-[2-Methoxyimino-2- (5,6-dihydro-l,4-oxathiin-2-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-

55 phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760, 1660,1600,1500 cm-' NMR (D20), 8:3,0-3,23 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,33 (3H, s), 5,22 (1H, d, J = 5Hz), 5,71 (1H, d, J = 5Hz), 5,97 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=16Hz), 7,12 (1H, d, J= 16Hz) 60 41) 7-[2-Methoxyimino-2- (1,2,3-thiadiazol-4-yl) acetamido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200-3350,1760,1660,1600,1555 cm"1 NMR (DMS0-d6/D20), 8: 3,67 (2H, s) 4,02 (3H, s), 4,37 65 (3H, s), 5,13 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,80 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 16Hz), 7,50 (1H, d, J= 16Hz), 7,83-9,10 (4H, m), 9,40 (1H, s), 9,78 (1H, d, J = 8Hz)

42) 7-[2-Mcthoxyimino-2- (3-hydroxyphenyl) acetamido]-

39 656 882

3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxy- diazol-3-yl) acetamido] 3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovi-lat (syn-Isomer) trans-Isomer). nyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1770, 1650,1600,1570,1500 cm~' IR (Nujol): 3200-3400 (breit), 1760,1672,1520 cm"1

NMR (DMSO-d6/D.O), 8: 3,50-14,7 (5H, m), 4,17-4,67 NMR (NaHC03-D,0), 5:1,33 (3H, t, J = 7Hz), 3,77 (2H,

(3H, m), 5,17 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,77 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), s breites s), 4,35 (3H, s), 4,33 (2H, q, J = 7Hz), 5,30 ( 1 H, d,

6,60 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,53 ( 1 H, d, J = 16Hz), 6,83-7,40 (4H, J = 5Hz), 5,82 ( 1 H, d, J = 5Hz), 6,60 ( 1 H, d, J = 15Hz), 7,17

m). 7,73-8,93 (4H, m) ( 1 H, d,J=15Hz), 7,85-8,80 (4H, m)

43) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4.yl) acet- 51) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-phosphonoamino-l,2,4-thia-amido] -3- [2-( 1 -methyl-2-pyridinio) thiovinyl) -3- cephem-4- diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-( 1 -methyl-2-pyridinio) -thiovi-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer). io nyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3400-3100,1765,1660,1610,1560, IR (Nujol): 3200,1768,1673,1610,1560,1.508,1269,

1530 cm"1 1230 cm"1

NMR (DMSO-d6), S: 3,67 (2H, ABq, J= 16Hz), 3,83 (3H, NMR (NaHC03-D20), 5: 1,33 (3H, t, J = 7Hz), 3,83 (2H, s), 4,17 (3H, s), 5,12 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,63 ( 1 H, dd, J = 5Hz, breites s), 4,23 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7Hz), 5,30 (1 H, d, 8Hz), 6,42 (1H, d, J = 14Hz), 6,73 (1H, s), 7,25 (2H, breites s), is J = 5Hz), 5,80 (1H, d, J = 5Hz), 6,60 (1H, d, J= 14Hz), 7,38 7,63 (1H, d, J= 14Hz), 7,9-9,00 (4H, m), 9,57 (IH, d, (1H, d, J= 14Hz), 7,4-8,8 (4H, m)

J = 8Hz),

44) 7-[(2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acet- Beispiel 8

amido] -3- [2-( 1 -methyl-3-pyridinio) thiovinyl-3-cephem -4- Zu einer Suspension von 1,0 g 7-[2-Methoxyimino-2-

carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer). 20 (2-tert.-pentyloxycarbonylaminothiazol-4-yl) -acetamido] -3-

IR (Nuyol): 3300,1760,1660,1600,1530 cm"1 [2-(4-methyl-2-pyrazinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat

NMR (DMSO-d6), S: 3,72 (2H, ABq, J = 16Hz), 3,82 (3H, (syn-Isomer) (trans-Isomer) in 2 ml Anisol wurden unter Eis-s), 4,33 (3H, s), 5,10 (IH, d, J = 5Hz), 5,65 (1H, dd, J = 5Hz, kühlungund Rühren 6 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das 8Hz), 6,38 (IH, d, J= 10Hz), 6,73 (1H, s), 7,22 (1H, d, Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur

J = 10Hz), 7,18 (2H, breites s), 7,85-8,90 (3H, m), 9,17 (1H, 25 gerührt. Die resultierende Lösung wurde in 200 ml Diisopro-breites s), 9,50 (1H, d, J = 8Hz) pylether gegossen. Der Niederschlag wurde durch Filtration

45) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acet- gesammelt und bei pH=4,5 in 100 ml Wasser gelöst. Die amido] -3- [2-( 1 -methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4- wässrige Lösung wurde der Säulenchromatographie auf dem carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer). makroporösen nichtionogenen Harz «Diaion HP-20» unter-

IR (Nujol): 3300-3400,1770,1675,1620,1600 cm-1 30 worfen und mit einer 20%igen wässrigen Lösung von Isopro-NMR (DMSO-d6), 8: 3,77 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,32 (3H, pylalkohol eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Ver-s), 5,17 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,67 ( 1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,70 bindung enthielten, wurden eingeengt und gefriergetrocknet (1H, s), 6,85-7,67 (17H, m), 8,00-9,03 (4H, m), 9,55 (1H, d, und ergaben 0,12 g 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-J = 8Hz) 4-yl) acetamido] -3- [2-(4-methyl-2-pyrazinio) -thiovinyl]-

46) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) 35 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer). acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3-ce- IR (Nujol): 3300,1765 (br.), 1660,1600 cm-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer). NMR (D20), 8: 3,80 (2H, br. s), 4,00 (3H, s), 4,40 (3H, s),

IR (Nujol): 3300-3200,1775,1680,1660,1615,1600, 5,30 (1H, d,J = 5Hz), 5,83 (1H, d,J = 5Hz), 7,0 (2H, br. s),

1570 cm-1 7,13 (1H, s), 8,53 (1H, d, J=4Hz), 8,90 (1H, br. s), 9,10

NMR (DMSO-d6), 8: 3,67-3,95 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,20 "o (jh, m)

(3H, s), 5,17 (IH, d, J = 5Hz), 5,70 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),

6,70 (1H, s), 6,75 (1H, d, J= 10Hz), 7,00-7,50 (15H, m),

7,67-9,05 (4H, m), 9,52 (IH, d, J = 8 Hz) Beispiel 9

47) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise acetamido] 3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem- 4S wie in Beispiel 8 erhalten.

4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer). 1) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acet-IR (Nujol): 3350-3250,1770,1670,1620,1590 cm-1 amido] 3-[2-(l-methyl-3-pyridinio)-thiovinyl) -3-cephem-4-NMR (DMSO-d6), 8: 3,70-4,00 (5H, m), 3,80 (3H, s), 4,30 carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

(3H, s), 5,20 (1H, d, J = 5Hz), 5,70 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), IR (Nujol): 3400-3100 (brei), 1760,1660,1600,

6,70 (1H, s), 6,73 (IH, d, J= 11Hz), 7,00 (IH, d, J = 11Hz), 50 1520cm-1

7,15-7,50 (15H, m), 8,00-9,10 (5H, m), 9,50 (1H, d, J = 8Hz) 2) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetami-

48) 7-[2-(3-Carboxypropoxyimino) -2- (5-amino-1,2,4- do-3- [2-( 1 -methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-car-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thio- boxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

vinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer). IR (Nujol): 3300,1765, 1670, 1611,1562,1533 cm-1

IR (Nujol): 3300,1765,1665,1600,1530 cm"1 « NMR (D.O-DCl), 8:4,00 (2H, br. s), 4,13 (3H, s), 4,30

NMR (DMSO-d6), 8:1,6-2,7 (4H, m), 3,75 (2H, breites s), (3H, s), 5,37 (ÌH, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, d, J = 5Hz), 7,00 (1H, 4,0-4,4(2H, m), 4,40 (3H, s), 5,10 (1H, d, J=4Hz), 5,72 (1H, d, J= 16Hz), 7,17 (1H, s), 7,63 (1H,d, J = 16Hz), 7,6-8,2(2H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 6,75 (1 H, d, J = 16Hz), 7,44 (1 H, d, m), 8,33 (1H, dd, J = 8Hz), 8,73 (1 H, d, J = 8Hz).

J = 16Hz), 7,7-9,1 (4H, m), 9,60 ( 1 H, d, J = 8Hz) 3) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-

49) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) 60 acetamido] 3-[2-( 1 -methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-acetamido] -3- [2-( 1 -methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3-ce- 4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer). IR (Nujol): 3300 (breit), 1760,1660,1600,1520 cm-1

IR (Nujol): 3300,1765,1670,1610,1560 cm-1 4) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-

NMR (DMSO-d6), 8:1,27 (3H, t, J = 5Hz), 3,65-4,35 (4H, acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3- ceni), 5,10 (IH, J = 5Hz), 5,68 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,42 (1H, 65 phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer)

d, J=14Hz), 7,67 (1H, d, J = 14Hz), 6,95-9,00 (6H, m), 9,50 IR (Nujol): 3300,3200,1760,1650,1600 cm"1

( 1 H, d, J = 8Hz) 5) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-

50) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-phosphonoamino-l,2,4-thia- acetamido] -3- [2-(l,3-dimethyl-2-pyrimidinio) thiovinyl] -3-

656 882

cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350, 1770,1663, 1605 cm"1

6) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(4-methyl-2-pyrazinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1760, (br.), 1665,1607 cm-1

7) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat-hydrojodid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3400,3250,1780,1650-1680,1620 cm"1

8) 7-[2-Methoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250-3350,1770,1660,1620,1560,

1530 cm-1

9) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-ethyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300 (breit), 1770,1675,1600,1520 cm-'

10) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300 (breit), 1760,1665,1600,1520 cm"1

11) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4- thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300 (breit), 1765,1670, 1615,1560,

1525 cm-1

12) 7-[2~Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1670,1620,1600,1530 cm"1

13) 7-[2-)tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-ami-nothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200-3300,2400-2600,1770,1715, 1680, 1630 cm-1

NMR (DMSO-d6), 5:1,50 (9H, s), 3,20^,10 (2H, m), 4,43 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, s), 7,30 (2H, breites s), 8-9,00 (6H, m), 9,27 (1H, breites s), 9,77 (1H, d, J = 8Hz)

14) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765, 1670,1620 cm"1

NMR (DMSO-d6), 5: 3,50-4,10 (2H, m), 4,30 (3H, s), 4,63 (2H, breites s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,87 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 15Hz), 7,15 (2H, breites s), 7,47 (1H, d, J = 15Hz), 7,90-8,90 (3H, m), 9,13 (1H, breites s), 9,80(lH,d, J=8Hz)

15) 7-[2-(3-Carboxy-2-propenyloxyimino) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760, 1660,1600,1535 cm"1

NMR (DMS0-d6/D20), 5: 3,75-4,20 (2H, m), 4,37 (3H, s), 4,57-4,93 (2H, m), 5,10 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,60 ( 1 H, dd, J = 5Hz), 5,98 ( 1 H, d, J = 16Hz), 6,51 (1 H, d, J = 16Hz), 7,48 (1H, d, J = 16Hz), 6,78 (1H, s), 7,76-9,17 (4H, m), 9,67 (1H, d, J = 8Hz),

16) 7-[2-(l-Methyl-2-pyridiniomethoxyimino) -2- (2-ami-nothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1760,1665,1615 cm"1

NMR (D20) 5:7,9-9,00 (8H, m), 7,17 (1H, d, J = 16Hz), 7,10 ( 1 H, s), 6,67 ( 1 H, d, J = 16Hz), 5,90 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,75 (2H, s), 5,34 (1 H, d, J = 5Hz), 4,45 (6H, s), 3,5-4,25 (2H, m)

40

17) 7-[2-(2-Pyridylmethoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1620,1590 cm"1 s NMR (DMSO-d6), 5: 3,7-4,20 (2H, m), 4,47 (3H, s), 5,15 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,25 (2H, s), 5,72 (1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,48 (1H, d, J=14Hz), 6,80 (1H, s), 7,1-9,0 (11H, m), 9,90 (1H, d, J = 8Hz),

18) 7-[2-(3-Carboxypropoxyimino) -2- (2-aminothiazol-io 4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-

cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1535 cm"1 NMR (DMS0-d6/D->0), 5: 1,5-2,73 (4H, m), 3,3-4,27 (4H, m), 4,37 (3H, s), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,63 (1H, dd, 15 J = 5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, d, J= 16Hz), 7,48 (1H, d, J = 16Hz), 6,74 (1H, s), 7,76-9,13 (4H, m), 9,55 (1H, d, J = 8Hz)

19) 7-[2-(l-Carboxypropoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

2o IR (Nujol): 3300,1760, 1660,1590 cm-'

NMR (DMSO-d6), 5:1,08 (3H, t,J=7Hz), 1,62-2,24 (2H, m), 3,2-3,9 (2H, m), 4,42 (3H, s), 4,47 (1 H, t, J = 6Hz), 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,47 (1H, d, J = 16Hz), 6,87 (1 H, s), 7,0 (1 H, d, J = 16Hz), 7,02-9,3 (4H, 25 m)

20) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1530 cm-'

so NMR (DMS0-dfl/D,0), 8:3,33-3,87 (4H, m), 4,37 (3H, s), 4,62 (2H, d, J = 5Hz), 6,50 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,47 ( 1 H, d, J = 16Hz), 6,73 (1H, s), 7,83-9,03 (4H, m), 9,57 (1H, d, J = 8Hz),

21) 7-[2-(2-Hydroxyethoxyimino) -2- (2-aminothiazol-35 4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-

cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1535,1500 cm"1 NMR (DMS0-d6/D20), 5: 3,20-3,83 (2H, m), 4,35 (3H, s)

22) 7-[2-Ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetami-<>0 do]- 3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-car-

boxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1665,1600,1535 cm"1 NMR (DMS0-d6/D20), 8:1,25 (3H. t, J = 7Hz), 4,13 (2H, ABq, J = 7Hz), 4,37 (3H, s), 5,08 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,65 ( 1 H, 45 dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,48 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,48 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,73-7,93 (4H, m), 9,52(1 H, d, J = 8Hz), 6,73 (1H, s)

23) 7-[2-(2-Propinyloxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- ceso phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1760, 1660, 1600,1530 cm"1 NMR (DMSO-df,/DiO), 8: 3,3-3,8 (3H, m), 4,37 (3H, s), 4,7 (2H, s), 5,09 (1H, d, J = 5Hz), 5,63 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),

6.53 (1 H, d, J = 16Hz), 6,78 ( 1 H, s), 7,50 (1 H, d, J = 16Hz), ss 7,73-7,93 (4H, m), 9,05 (1H, s), 9,52 (1H, d, J = 8Hz)

24) 7-[2-Hydroxy-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1670,1600 cm"' 60 NMR (DMSO-d6), 8: 3,42^1,04 (2H, m), 4,43 (3H, s), 5,00 (1H, s), 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 5,70 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz),

6.54 (1H, s), 6,6 (1H, d, J = 16Hz), 7,02 (2H, breites s), 7,53 (1H, d, J= 16Hz), 7,73-9,17 (4H, m)

25) 7-[2-(l-Carboxy)ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-65 diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-3-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1665,1600,1520 cm"1 NMR (DMS0-d6/D20), 8:1,51 (3H, d,J = 6Hz), 3,80

41

656 882

(2H, breites s), 4,31 (3H, s), 4,75 (IH, d, J = 6Hz), 5,25 (IH, d, J=4Hz), 5,85 (1H, d, J=4Hz), 6,83 (1H, d, J= 16Hz), 7,50 (IH, d, J = 16Hz), 7,6-9,4 (4H, m)

26) 7-[2-(l-Methyl-l-carboxyethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridi-nio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1670,1610,1520 cm"1

NMR (D20-NaHC03), 8:1,60 (6H, s), 3,82 (2H, s), 4,42 (3H, s), 5,35 (1H, d, J = 4Hz), 5,90 (IH, d, J=4Hz), 6,70 (1H, d, J = 16Hz) 7,20 (1H, d, J = 16Hz), 7,5-8,9 (3H, m)

27) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-carboxymethyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1640-1680,1610,1520 cm"1

NMR (DMSO-d6), 8:1,30 (3H, t, J = 5Hz), 3,33-3,90 (2H, m), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,95-5,20 (3H, m), 5,75 (1H, m), 6,60(1 H, d, J = 16Hz), 7,50 (1H, d, J = 16Hz), 8,00-9,00 (4H, m), 9,55 (1H, d, J = 8Hz)

28) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(2-trimethylammonioethyl) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1670,1600,1520 cm"1

NMR (DMSO-d6), 8: 1,25 (3H, t, J = 5Hz), 3,10-4,00 (6H, m), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 5,05 (1H, d, J = 5Hz), 5,60 (1 H, m), 6,60 (1H, d, J = 16Hz), 7,03 (1H, d, J= 16Hz), 8,06 (2H, breites s), 9,50(1H, d, J = 8Hz)

29) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl) -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3400-3100,1765,1660,1610,1560,

1530 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8: 3,67 (2H, ABq, J= 16Hz), 3,83 (3H, s), 4,17 (3H, s), 5,12 (1H, d, J = 5Hz), 5,63 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,42 (1H, d, J = 14Hz), 6,73 (1H, s), 7,25 (2H, breites s), 7,63 (1H, d, J = 14Hz), 7,9-9,00 (4H, m), 9,57 (1H, d,

J = 8Hz),

30) 7-[(2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1530 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8: 3,72 (2H, ABq, J= 16Hz), 3,82 (3H, s), 4,33 (3H, s), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,65 (1H, dd, J = 5Hz, 8 Hz), 6,38 (1H, d, J= 10Hz), 6,73 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 10Hz), 7,18 (2H, breites s), 7,85-8,90 (3H, m), 9,17 (1H, breites s), 9,50 (IH, d, J = 8Hz)

31) 7-[2-(3-Carboxypropoxyimino) -2- (5-amino-1,2,4-thiodiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765,1665,1600,1530 cm~'

NMR (DMSO-d6), 5: 1,6-2,7 (4H, m), 3,75 (2H, breites s), 4,0-4,4 (2H, m), 4,40 (3H, s), 5,10 (1H, d, J=4Hz), 5,72 (1H, dd, J=4,8Hz), 6,75 (1H, d, J = 16Hz), 7,44 (1H, d, J = 16Hz), 7,7-9,1 (4H, m), 9,60 (1H, d, J = 8Hz)

32) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol: 3300,1765,1670, 1610,1560 cm-'

NMR (DMSO-dfi), 8: 1,27 (3H, t, J = 5Hz), 3,65-4,35 (4H, m), 5,10(1H, J = 5Hz), 5,68 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,42 ( 1 H, d, J = 14Hz), 7,67 (1H, d, J= 14Hz), 6,95-9,00 (6H, m), 9,50 (lH,d, J = 8Hz)

Beispiel 10

Zu einem Gemisch aus 10 ml Anisol und 8 ml Trifluoressigsäure wurden portionenweise 1,2 g 7-[2-(tert.-Butoxycar-bonylmethoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetami-do]-3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3- cephem-4-car-

boxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 25 °C gerührt und zu-Diisopropylether gegeben, wobei ein Niederschlag entstand. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in 5 Wasser bei pH 5,0 gelöst. Die wässrige Lösung wurde der Säulenchromatographie auf dem makroporösen nichtionoge-nen Harz «Diaion HP-20» unterworfen und mit einer 7%igen wässrigen Lösung von Isopropylalkohol eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden im io Vakuum eingeengt und gefriergetrocknet und ergaben 0,55 g 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765,1670,1620 cm-' 15 NMR (DMSO-d6), 8:3,50-4,10 (2H, m), 4,30 (3H, s), 4,63 (2H, breites s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (lH,dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,87 (1H, s), 6,95 (1H, d, J= 15Hz), 7,15 (2H, breites s), 7,47 (1H, d, J= 15Hz), 7,90-8,90 (3H, m), 9,13 (1H, breites s), 9,80(lH,d,J = 8Hz)

20

Beispiel 11

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 10 erhalten.

1) 7-[2-(3-Carboxy-2-propenyloxyimino) -2- (2-amino-25 thiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1535 cm"'

2) 7-[2-(3-Carboxypropoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-

30 cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1535 cm-'

3) 7-[2-(l-Carboxypropoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

35 IR (Nujol): 3300,1760,1660,1590 cm"'

4) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (thiazol-4-yl) -acet-amido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1760,1660,1600 cm"'

40 5) 7-[2-( 1 -Carboxy) ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1665,1600,1520 cnr'

6) 7-[2-(l-Methyl-1-carboxyethoxyimino) -2- (5-amino-4S l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido]-3- [2-(I-methyl-3-pyridi-

nio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1670,1610,1520 cm-'

7) 7-[2-(3-Carboxypropoxyimino) -2- (5-amino-1,2,4-50 thiodiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio)-

thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765,1665,1600,1530 cm-'

8) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadia-55 zol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl]-

3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300 (breit), 1765,1670,1615,1560, 1525 cm-'

60 Beispiel 12

Ein Gemisch aus 1,5 g 7-[2-(2-Pyridylmethoxyimino) -2-(2-formamidothiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-py-ridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer) und 2 ml Methyljodid in einem Gemisch aus 65 25 ml N,N-Dimethylformamid und 10 ml Wasser wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch, das 7-[2-(l-Methyl-2-pyridiniomethoxyimino) -2-(2-formamidothiazol-4-yl) -acetamido] -3-[2-(l-methyl-3-py-

656 882 42

ridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylatjodid (syn-Isomer) (trans-Isomer) enthielt, wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, worauf 50 ml Methanol und 2 ml konzentrierte Salzsäure zu dem Rückstand zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und in üblicher Weise der Säulenchromatographie auf dem makroporösen nichtionogenen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» unterworfen und ergab 0,5 g 7-[2-(l-Methyl-2-pyridiniomethoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl-) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1760,1665,1615 cm-'

NMR (D20), 5: 7,9-9,00 (8H, m), 7,17 (1H, d, J = 16Hz), 7,10 (1H, s), 6,67 (1H, d, J= 16Hz), 5,90 (1H, d, J = 5Hz), 5,75 (2H, s), 5,34 (1H, d, J = 5Hz), 4,45 (6H, s), 3,5-4,25 (2H,m)

Beispiel 13

Zu einem Gemisch aus 1 g Benzhydryl-7- [2-ethoxyimino-

2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-(l-benz-hydryloxycarbonylmethyl- 3-pyridinio) -thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat-bromid (syn-Isomer) (trans-Isomer) und einem Gemisch aus 3 ml CH2CI2 und 5 ml Anisol wurde unter Rühren bei 5 °C Trifluoressigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und in Diisopropylether gegossen, wobei ein Niederschlag entstand. Die Reinigung durch Säulenchromatographie auf dem makroporösen nichtionogenen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» in üblicher Weise ergab 0,35 g 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetami-do]-3- [2-(l-carboxymethyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1640-1680,1610,1520 cm-'

NMR (DMSO-d6), S: 1,30 (3H, t, J=5Hz), 3,33-3,90 (2H, m), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,95-5,20 (3H, m), 5,75 (1H, m), 6,60 (1H, d, J= 16Hz), 7,50 (1H, d, J = 16Hz), 8,00-9,00 (4H, m), 9,55 (IH, d, J = 8Hz)

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 200 mg 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3-ethinyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) in einem Gemisch aus 2 ml Acetonitril und 1 ml Wasser wurden bei Raumtemperatur 97 mg

3-Mercapto-l-methylpyridiniumchlorid zugegeben, wobei der pH-Wert mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbo-natlösung auf 3,0 eingestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden lang gerührt, und dann wurden 10 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser zugegeben. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde eingedampft, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen, und der Säulenchromatographie auf 50 ml des nichtionogenen Harzes «HP-20» unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 30%igem wässrigem Methanol eluiert, und das Eluat wurde eingedampft, um das Methanol zu entfernen; die verbleibende wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet und ergab 110 mg 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-trans-Gemisch).

Smp.: 150-155 °C(Zers.)

IR (Nujol): 3300,1760,1670,1600,1520 cm"1

NMR (DMSO-d6), 5:1,32 (3H, t, J=7Hz), 3,75 (2H,

breites s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,38 (3H, s), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,67 ( 1 H, 2d, J=5Hz, 8Hz),

8,20 (2H, breites s), 8,00 (1H, m), 8,50 (1H, d), 11H

8,80 (lH,d.),

9,40(d, J = 8Hz) 9,50 (d,J = 8Hz)

1H

6,35(d, J=10Hz) 6,53 (d, J = 15Hz)

1H,

7,30 (d, J = 10Hz) 7,50(d, J=15Hz)

UH,

Beispiel 15

Zu einem Gemisch aus 1,08 g l-(3-N,N-Dimethylami-nopropyl) -3-mercaptopyridiniumchlorid- hydrochlorid und 10 0,5 ml Diisopropylethylamin in 11 ml N,N-Dimethylform-amid wurden bei Raumtemperatur 1,18 g 7-[2-Ethoxyimi-no-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- (2-tosyloxyvinyl) -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (cis-Isomer) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden und 45 15 Minuten lang gerührt und dann in 150 ml Ethylacetat gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen. Der feuchte Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung eingedampft, um das Ethylacetat zu entfernen. Die wässrige Lö-20 sung wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH = 3,5 eingestellt, der Säulenchromatographie auf dem nichtionogenen Harz «Diaion HP-20» unterworfen und mit 25%igem wässrigem Methanol eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden vereinigt, und 25 1,2 ml 1-normale Salzsäure wurden zugesetzt. Die saure Lösung wurde eingeengt und gefriergetrocknet und ergab 0,75 g 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3 |2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3- pyridi-nio]- thiovinyl} -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-30 Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 1770,1665,1620,1520 cm-'

NMR (DiO), 5:1,35 (3H, t, J = 7Hz), 2,57 (2H, m), 2,95 (6H, s), 3,30 (2H, m), 3,80 (2H, br. s), 4,37 (2H, q, J = 7Hz), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,88 (1H, d, J = 5Hz), 6,60 (1H, d, 35 J = 10Hz), 6,97 (1 H, d, J = 10Hz), 8,00 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 8,47 (1H, d, J = 8Hz), 8,93 (1H, d, J = 5Hz), 8,86 (1H, br. s).

Beispiel 16

10 Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 erhalten.

1) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -312-[1-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl j -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

45 IR (Nujol): 3300,1768,1663,1619 cm-'

NMR (D20), 5:2,50 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,72 (2H, breites s), 4,80 (2H, m), 5,23 (1 H, d, J = 5Hz), 5,43 (2H, m), 5,78 (IH, d, J = 5Hz), 5,8 (1H, m), 6,46,6,86 (2H, ABq, J = 10Hz), 7,03 ( 1 H, s), 7,95 ( 1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8,46 (1H, so d, J = 8Hz), 8,68 (1H, d, J = 6Hz), 8,80 (1H, br. s)

2) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-12-[1-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl ]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

55 NMR (D20), 6:2,58 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,80 (2H, breites s), 4,08 (3H, s), 4,83 (2H, m), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (IH, d, J = 5Hz), 6,80 (2H, ABq, J = 10Hz), 7,15 (1H, s), 8,0 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8,47 (1H, d, J = 8Hz), 8,77 (1H, d, J=6Hz), 8,87 (1H, breites s)

60 3) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- (2-[l-(2-aminoethyl) -3-pyridinio] thiovinyl ) -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

Smp.: 115-124 °C(Zers.)

65 IR (Nujol): 1770,1670,1620,1520 cm-'

NMR (D1O), 5:1,34 (3H, t, J = 7Hz), 3,60-3,90 (4H, m), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 4,98 (2H, t, J=7Hz), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,87 ( 1 H, d, J = 5Hz), 6,63 ( 1 H, d, J = 10Hz), 6,93

43

656 882

(IH, d, J = lOHz), 8,03 (IH, dd, J = 9Hz, 6Hz), 8,53 (1H, d, J = 9Hz), 8,78 (1H, d, J=6Hz), 8,90 (1H, br. s)

4) 7-f2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- |2-[l-(2-aminoethyl) -3-pyridinio] thiovinyl | -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 113-122 C(Zers.)

IR (Nujol): 3320,1765, 1660,1620,1520 cm"1

NMR (DoO), 8:1,33 (3H, t, J = 7Hz), 3,60-3,96 (4H, m), 4,35 (2H, q, J = 7Hz), 5,00 (2H, t, J = 7Hz), 5,28 (1 H, d, J = 5Hz), 5,82 ( 1 H, d, J = 5Hz), 6,87 ( 1 H, d, J = 15Hz), 7,30 (1H, d, J= 15Hz), 8,03 (1H, dd, J = 9Hz, 6Hz), 8,55 (1H, d, J = 9Hz), 8,79 ( 1 H, d, J = 6Hz), 8,94 ( 1 H, br. s)

5) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- (2-[l-(2-N,N-dimethylaminoethyl) -3- pyridi-nio] thiovinyl | -3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300, 1760,1670,1610,1520 cm-'

NMR (DiO), 8: 1,35 (3H, t, J = 7Hz), 3,04 (6H, s), 3,67-4,07 (4H, m), 4,38 (2H, q, J = 7Hz), 4,97 (2H, t, J = 7Hz), 5,28 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,85 (1H, d, J = 5Hz), 6,53 (1H, d, J= 10Hz), 6,92 (1H, d, J= 10Hz), 8,00 (1H, m), 8,38-8,96 (m, 3H)

6) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- |2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3- pyridi-nio] thiovinyl | -3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (D->0), 8: 2,55 (2H, m), 2,92 (6H, s), 3,30 (2H, m), 3,77 (2H, breites s), 4,07 (3H, s), 3,85 (2H, m), 5,27 (1 H, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, d, J == 5Hz), 6,95 (2H, ABq, J = 15Hz), 7,12 (1H, s), 8,0 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8,50 (IH, d, J = 8Hz), 8,73 ( 1 H, d, J = 6Hz), 8,85 (1 H, breites s),

7) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- (2-[l-(2-aminoethyI) -3- pyridinio] thiovinyl j-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DoO), 8: 3,72 (2H, t, J = 7Hz), 3,75 (2H (2H, breites s), 4,03 (3H, s), 4,97 (2H, t, J = 7Hz), 5,27 (1 H, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, d, J = 5Hz), 6,87 (2H, ABq, J = 15Hz), 7,05 (1H, s), 8,0 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8,52 (1H, d, J = 8Hz), 8,72 (1H, d, J = 6Hz), 8,85 (1H, breites s)

8) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- |2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-3- pyridinio] thiovinyl | -3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

NMR (D-,0), 8:2,50 (2H, m), 3,33 (2H, m), 3,73 (2H, breites s), 4,0 (3H, s), 4,50-4,77 (2H, m), 5,25 (1H, d, J = 5Hz), 5,78 (1H, dd, J = 5Hz), 6,67 (2H, ABq, J = 10Hz), 6,95 (1H, s), 7,92 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8,43 (1H, d, J = 8Hz), 8,68 (1H, d, J = 6Hz), 8,82 (1H, breites s)

9) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- j2-[l-(3-aminopropyl) -3- pyridinio] thiovinyl |-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer). t

IR (Nujol): 1770,1670,1620,1560 cm"1

NMR (D-.0), 8:2,53 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,80 (2H, breites s), 4,07 (3H, s), 4,82 (2H, m), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, d, J = 5Hz), 7,05 (1H, dd, J = 15Hz), 8,0 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8,50 ( 1 H, d, J = 8Hz), 8,73 ( 1 H, d, J = 6Hz), 8,87 (1H, breites s).

10) 7-[2-Alloyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-[2-[l-(2-aminoethyl)-3-pyridinio] thiovinyl | -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1770,1660,1620 cm-'

NMR (D20), 8: 3,70 (2H, br. s), 3,72 (2H, t, J = 7Hz), 4,80 (2H, m), 4,97 (2H, t, J = 7Hz), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,45 (2H, m), 5,80 (1H, d, J = 5Hz), 5,90 (1 H, m), 6,46 und 6,88 (2H,

ABq, J = 10Hz), 7,02 (1H, s), 7,98 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8,50 (1H, d, J = 8Hz), 8,74 (1H, d, J = 6Hz), 8,83 (1H, br. s)

11) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- |2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3- pyridi-

5 nio] thiovinyl | -3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1770,1660,1613 cm"1

NMR (D-iO), 8: 3,50 (2H, m), 2,93 (6H, s), 3,30 (2H, m), 3,77 (2H, br. s), 4,83 (2H, m), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,4 (2H, io m), 5,80 (1H, d, J = 5Hz), 5,9 (1H, m), 6,63,7,10 (2H, ABq, J = 15Hz), 7,10 (1H, s), 7,98 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8,50 (1H, d, J = 8Hz), 8,70 ( 1 H, d, J = 6Hz), 8,84 ( 1 H, br. s)

12) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-{2-[l-(2-aminoethyl) -3- pyridinio] thiovinyl | -3-

i5 cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1768,1660,1627 cmr!

NMR (DoO), 8: 3,75 (2H, t, J=7Hz), 3,80 (2H, br. s), 4,8 (2H, m), 5,00 (2H, t, J = 7Hz), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,45 (2H, 20 m), 5;82 (1H, d, J = 5Hz), 5,9 (1H m), 6,72 und 7,18 (2H, ABq, J = 16Hz), 7,15 (1 H, s), 8,05 (1H, dd, J=6Hz, 8Hz), 8,60 (1H, d, J = 8Hz), 8,80 (1H, d, J = 6Hz), 8,93 (1H, br. s)

13) 7-[2-Methoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3j2-[l-(3-aminopropyl)-3-pyridinio] thio-

25 vinyl l-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 185-190 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3350,3150,1765,1670,1615,1595,1560, 1525,1490 cm-'

so NMR (D,0), 8:2,40-2,70 (2H, m), 3,0-3,40 (2H, m), 3,72 (2H, br. s), 4,05 (3H, s), 4,40-4,90 (2H, m), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,82 (1H, d, J = 5Hz), 6,68 (1H, d, J= 16Hz), 7,15 (1H, d, J = 16Hz), 7,77-8,10 (1H, m), 8,23-8,50 (1H, m), 8,57-8,87 (2H, m)

35 14) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -3- |2-[l-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl ) -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1780,1710,1673,1627 cm-' « NMR (D,0), 8:2,30 (2H, m), 3,14 (2H, m), 3,80 (2H, m), 4,7 (2H, br. s), 4,86 (2H, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 6,05 (1H, d, J = 5Hz), 6,57,6,85 (2H, ABq, J = 10Hz), 7,20 (1H, s), 7,91 (IH, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8,45 (1H, d, J = 8Hz), 8,65 (1H, d, J=6Hz), 8,80 ( 1 H, br. s)

45

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 5,0 g Benzhydryl-7- [2-allyloxy-imino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- (2-tosyloxyvi-nyl) -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer), 50 4,0 g l-(3-Aminopropyl) -3-mercaptopyridiniumchlorid-hy-. drochlorid und 0,6 ml Diisopropylethylamin in 40 ml N,N-Dimethylformamid wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 250 ml Ethylacetat verdünnt und dekantiert. Das zurückbleibende Öl 55 wurde mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum getrocknet. Zu dem Rückstand wurden unter Kühlen in einem Eisbad 15 ml Anisol und 20 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten lang gerührt und dann in 200 ml Ethylacetat gegossen. Der resultie-60 rende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in Wasser gelöst und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, um das Ethylacetat zu entfernen. Die wässrige Lösung wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 1 eingestellt, der 65 Säulenchromatographie auf dem nichtionogenen Harz «Diaion HP-20» unterworfen und mit 30%igem wässrigem Methanol eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden vereinigt, und 3 ml 1-normale Salz

656 882

säure wurden zugesetzt. Die saure Lösung wurde eingeengt und gefriergetrocknet und ergab 1,48 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- |2-[l-(3-ami-nopropyl)-3-pyridinio] -thiovinyl )-3-cephem-4-carboxy-lat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 164-168 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3400-3100,1770,1710,1670,1620,

1530 cm-1

NMR (D20), 5:2,53 (2H, m), 3,21 (2H, m), 3,80 (2H, m), 5,29 (IH, d, J = 5Hz), 5,3-5,7 (2H, m), 5,87 (I H, d, J = 5Hz),

5.7-6,3 (1H, m)„ 6,90 (1H, d, J = 15Hz), 7,31 (1H, d,

J = 15Hz), 8,1 (1H, d, J=6Hz), 8,50 (1H, m), 8,80 (1H, d, J=6Hz), 8,93 (lH,s)

Beispiel 18

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 erhalten.

1) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- |2-[l-(3-N,N-dimethylaminoproyl) -3-pyridinio] -thiovinyl) -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 70-75 °C(Zers.)

IR (Nujol): 3300,2700,1760,1660,1610,1520 cm-'

NMR (DMSO-d6), 5:2,20-2,60 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,90-3,30 (2H, m), 3,70-3,90 (2H) 4,0-5,0 (4H, m), 5,0-5,53 (3H, m), 5,87 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 5,70-6,20 (1H, m), 7,23 (2H, s), 7,87-8,27 (3H, m), 8,50-8,80 (1H, m), 8,97-9,20 (1H, m), 9,30-9,43 (1H, br. s), 9,63 (1H, d, J=8Hz)

2) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- |2-[l-(2-aminoethyl) -3-pyridinio] thiovinyl 1 -3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

Smp.: 125-130 °C(Zers.)

IR (Nujol): 1765,1670,1605,1510 cm"1

NMR (D20), 5:3,77 (4H, m), 4,97 (2H, t, J=7Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,2-5,7 (2H, m), 5,83 (1H, d, J=5Hz),

5.8-6,3 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 10Hz), 6,93 (1H, d,

J= 10Hz), 8,05 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,78 (1H, d, J = 6Hz), 8,87 (1H, br. s)

3) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- |2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3-pyridinio] -thiovinyl} -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

Smp.: 65-70 °C(Zers.)

IR (Nujol): 3350,2700,1765,1670,1600,1525-cm-'

NMR (D20), ppm, 5:2,30-2,80 (2H, m), 2,97 (6H, s), 3,13-3,53 (2H, m), 3,77 (2H, br. s), 4,60-5,0 (4H), 5,10-5,60 (3H, m), 5,80-6,40 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 10Hz), 6,93 (1H, d, J = 10Hz), 7,83-8,15 (1H, m), 8,30-8,60 (1H, m), 8,60-8,98 (2H, m)

4) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- {2-[l-(3-aminopropyl)-3-pyridinio] thiovinyl ) -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

Smp.: 65-70 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3350,3150,1770,1710,1670,1620,

1525 cm-1

NMR (DiO), 5:2,20-2,70 (2H, m), 2,90-3,40 (2H, m), 3,77 (2H, br. s), 4,40-5,0 (4H), 5,10-5,60 (3H, m), 5,60-6,30 (2H, m), 6,60 (1 H, d, J = 10Hz), 6,92 ( 1 H, d, J = 10Hz), 7,77-8,17 (1H, m), 8,20-8,53 (1H, m), 8,63-8,92 (2H, m)

5) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazoI-3-yl)-acetamido] -3- (2-[l-(2-aminoethyl) -3-pyridinio] thiovinyl 1 -3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 170-175 °C(Zers.)

IR (Nujol): 1760,1670,1620 cm"1

NMR (D20), 5:3,71 (4H, m), 4,95 (2H, t, J = 7Hz), 5,36

44

(1 H, d, J = 5Hz), 5,3-5,6 (2H, m), 5,82 (1 H, d, J = 5Hz), 5,7-6,2 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 15Hz), 7,29 (1H, d,

J = 15Hz), 8,01 ( 1 H, m), 8,50 (1 H, m), 8,77 ( 1 H, d, J = 6Hz), 8,91 (lH,s)

5 6) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3-12-[1-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl | -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

Smp.: 116-126 'C (Zers.)

io IR (Nujol): 1770,1670,1610,1510 cm-'

NMR (DiO), 5:1,31 (3H, t, J = 7Hz), 2,00-2,80 (2H, m), 2,98-3,33 (2H, m), 3,73 (2H, br. s), 4,33 (2H, q, J = 7Hz), 5,25 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, d, J = 5Hz), 6,53 (1H, d, J = 10Hz), 6,87 (1H, d;j= 10Hz), 7,77-8,15 (1H, m), 8,33-8,90 (3H,m) 15 7) 7-[2-Ethoxyimino-2 (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- j2-[l-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl j -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 148-157 °C(Zers.)

20 IR (Nujol): 1770,1670,1620,1530 cm"1

NMR (D20), 5:1,33 (3H, t, J = 7Hz), 2,17-2,80 (2H, m), 3,03-3,40 (2H, m), 3,83 (2H, br. s), 4,35 (2H, q, J = 7Hz), 5,28 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,83 ( 1 H, d, J = 5Hz), 6,92 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,28 (1H, d, J= 16Hz), 8,01 (1H, dd, J = 9Hz, 6Hz), 8,53 (1H, 25 d, J=9Hz), 8,86 (1 H, d, J = 6Hz), 8,92 (1H, br. s)

8) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- {2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3-pyri-dinio] -thiovinyl | -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

30 Smp.: 121-130 C (Zers.)

IR (Nujol): 3350,2700,1770,1670,1620,1530 cm"1 NMR(D20), 5:1,31 (3H, t,J = 7Hz), 2,26-2,83 (2H, m),2,90 (6H, s), 3,13-3,50 (2H, m), 3,78 (2H, br. s), 4,33 (2H, q, J = 7Hz), 5,26 (1 H, d, J = 5Hz), 5,78 ( 1 H, d, J = 5Hz), 6,80 35 (1H, d, J=16Hz), 7,17 (1H, d, J= 16Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8Hz, 6Hz), 8,50 ( 1 H, d, J = 8Hz), 8,72 ( 1 H, d, J = 6Hz), 8,86 (1H, br. s)

Beispiel 19

40 Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 10 erhalten.

7-[2-(l-Carboxy-l-cyclopentyloxyimino) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer). « IR (Nujol): 3300,1760,1650,1590 cm-'

NMR (DMSO-d-0,5: 1,73-2,3 (8H, m), 3,8 (2H, br.)4,3 (3H, s), 5,3 (2H, d, J = 5Hz), 5,7 (1 H, d, J = 5Hz), 6,6 (1H, d, J = 16Hz), 6,95 (1 H, s), 7,2 (IH, d, J = 16Hz), 7,6-8,7(4H, m)

50 Beispiel 20

Eine Lösung von 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3-12-[1-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] -thiovinyl j -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer) in 6,5 ml Phosphatpuffer vom 55 pH 7,0 wurde unter Eiskühlung mit 1-normaler NaOH behandelt, um den pH-Wert auf 8,0 einzustellen. 1,01 g Ethyl-formimidat-hydrochlorid wurden portionsweise zu dem Gemisch zugesetzt, und der pH-Wert des Gemisches wurde durch Zugabe von 1-normaler NaOH auf 7,7 ± 0,5 gehalten. 60 Das Gemisch wurde 40 Minuten lang gerührt, worauf das unlösliche Material abfiltriert und der pH-Wert des Filtrâtes auf 4,6 eingestellt wurde. Die Lösung wurde unter Verwendung von Wasser und 20 Vol.-%igem wässrigem Methanol als Eluiermittel der Säulenchromatographie auf Diaion HP-20 65 unterworfen. Die mit 20%igem wässrigem Methanol eluier-ten Fraktionen wurden gefriergetrocknet und ergaben 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetami-do]-3- |2-[l-(3-formimidoylaminopropyl) -3-pyridinio]-

thiovinyl | -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (transisomer).

IR (Nujol): 3250,1760,1710,1660,1590,1530 cm-1

NMR (D20), 5:2,13-2,68 (2H, m), 3,48 (2H, t, J=7Hz), 3,73 (2H, m), 5,26 (1H, d, J = 5Hz), 5,79 (1H, d, J = 5Hz),

5.15-6,08 (3H, m), 6,62 (1H, d, J = 14Hz), 7,08 (1H, d,

J = 14Hz), 7,83 (1H, s), 7,95 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 8Hz), 8,69 (IH, d, J = 6Hz), 8,79 (1H, s)

Beispiel 21

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, Beispiel 4, Beispiel 6 und Beispel 8 erhalten.

1) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- |2-[l-(2-hydroxyethyl) -3-pyridinio] thiovinyl 1 -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 160-165 °C(Zers.)

IR (Nujol): 1770,1660,1610,1600,1560,1520 cm~'

NMR (D20 + DMS0-d6), 8:4,67 (4H, m), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,1-5,5 (2H, m), 5,70 (1H, d, J = 5Hz), 5,6-6,2 (1H, m), 5,6-6,2 (1H, d, J = 15Hz), 7,36 (1H, d, J = 15Hz), 7,99 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 9Hz), 8,75 (1H, d, J=7Hz), 8,92 (lH,s)

2) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- (2-[l-(2-morpholinoethyl) -3-pyridinio] thiovinyl) -3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid (syn-Iso-mer) (trans-Isomer)

Smp.: 75-80 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300,3200,2650,2550,2450,2350,1770, 1710,1670,1630,1560,1550,1525,1490 cm-'

NMR (D20), 8:3,30-3,67 (4H, m), 3,67-4,20 (8H, m), 4,50-4,90 (4H, m), 5,0-5,53 (3H, m), 5,83 (1H, d, J = 5Hz), 5,90-6,40 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 16Hz), 7,20 (1H, d, J = 16Hz), 7,90-8,20 (1H, m), 8,40-9,0 (3H, m)

3) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3 (2-[l-(2,3-dihydroxypropyl) -3-pyridinio]-thiovinyl j -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 195-200 °C(Zers.)

IR (Nujol): 1760,1665,1600,1560,1520 cm"1

NMR (DMSO-d()), 8: 3,2-4,3 (7H, m), 4,69 (4H, m), 5,10 (IH, d, J = 5Hz), 5,1-5,6 (2H, m), 5,78 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 5,7-6,2 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 15Hz), 7,35 (1H, d, J = 15Hz), 8,16 (3H, m), 8,57 (1H, m), 8,84 (1H, m), 9,07 (1H, br. s), 9,55 (IH, d, J = 8Hz)

4) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)~acetamido] -3- |2-[l-(4-methylpiperazin-l-ylcarbonylme-thyl)-3-pyridinio] thiovinyl} -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250-3400 (breit), 1760,1660,1600, 1510 cm-1

NMR (DMSO-d6), 8:, 2,28-2,84 (8H, m), 3,56 (2H, m),

4.16-4,56 (3H, m), 4,68 (2H, s), 5,08-5,48 (3H, m), 5,52-6,0 (4H, m), 6,84 (1H, d, J= 16Hz), 7,36 (1H, d, J = 16Hz), 7,88-8,16 (4H, m), 8,56 (1H, d, J = 8Hz)

5) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio] thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

Smp.: 152-157 °C(Zers.)

IR (Nujol): 3300,1760,1670,1600,1520 cm"1

NMR (DMSO-d6), 8:1,26 (3H, t, J = 7Hz), 3,78 (2H, br. s), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 4,32 (3H, s), 5,20 (1 H, d, J = 5Hz), 5,83 ( I H, 2d, J = 8Hz, J = 5Hz), 6,67 ( 1 H, d, J = 10Hz), 6,95 (1H, d, J = 10Hz), 8,08 (2H, br. s, NH,), 8,0 (1H, m), 8,50 (1H, d), 8,77 (1H, d), 9,00 (1H, s), 9,50 (1H, d, J = 8Hz)

6) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -312-[1 -(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl) -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

45 656 882

IR (Nujol): 3350,1770,1665,1618 cm"1

NMR (D,0), 6: 2,50 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,78 (2H, br. s), 4,8 (2H, mj, 5,17 (IH, d, J = 5Hz), 5,45 (2H, m), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,0 (1 H, m), 6,70 und 7,06 (2H, ABq, J = 16Hz), s 7,14 (1H, s), 8,0 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8,53 (1H, d, J = 8Hz), 8,75 (1H, d, J=6Hz), 8,90 (1H, br. s)

7) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-{l-[3-(4-methyIpiperazin-l-yI) propyl]-3-pyridinio ) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat.

io Smp.: 168-170 °C

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1610 cm"1

NMR (DMSO-d6), 8:2-3 (2H, m), 3,1 (3H, s), 3,3-4,2 (12H, m), 4,5-4,7 (4H, m), 5,1-6,2 (5H, m), 6,73 (1H, d, J = 16Hz), 7,37 (1H, d, J= 16Hz), 8,0-8,3 (2H, m), 8,4-8,8 is (lH,m), 8,8-9,3 (2H,m)

8) 7-[3-Hydroxy-2- (2-aminothiazol-4-yl) propionami-do]-3- [2-(l-methyI-3-pyridinio) thiovinyl) -3- cephem-4-car-boxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,3200,1780,1660,1600,1520 cmr1 20 NMR (DMSO-d6), 8: 3,20-4,05 (5H, m), 4,30 (3H, s), 5,03 (IH, d, J = 5Hz), 5,60 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,33 (1H, br. s), 6,53 (1H, d, J=16Hz), 6,93 (2H, br. s), 7,50 (1H, d, J = 16Hz), 7,90-8,90 (3H, m), 9,06 (1H, br. s)

9) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetami-25 do]-3- (2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-3- pyridinio]

thiovinyl j -3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1775,1660,1610 cm'1

NMR (D20), 8:2,50 (2H, m), 2,90 (6H, s), 3,30 (2H, m), 30 3,73 (2H, br. s), 4,80 (2H, m), 4,82 (2H, m), 5,22 (1H, d, J = 5Hz), 5,43 (2H, m), 5,76 (IH, d, J = 5Hz), 5,90 (1 H, m), 6,55 und 5,92 (2H, ABq, J= 10Hz), 7,07 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8,40 (1H, d, J = 8Hz), 8,70 (1H, d, J = 6Hz), 8,82 (1H, br. s)

35 10) 7-[2-Methoxyimino-2- (6-amino-2-pyridiyl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 165-170 °C(Zers.)

IR (Nujol): 3300,3170,1760,1660,1600,1560,1540, 40 1490 cm-1

NMR(D20+DC1), 8: 3,88 (2H, br. s), 4,22 (3H, s), 4,46 (3H, s), 5,22 (IH, d, J = 5Hz), 5,82 (IH, d, J = 5Hz), 6,90 (1H, d, J = 8Hz), 7,12 (1H, d, J = 16Hz), 7,16 (1H, d, J = 8Hz), 7,32 (1H, d, J = 16Hz), 7,96 (1H, tri, J=8Hz), 7,80-8,16 (1H, m), « 8,40-8,64 (1H, m), 8,64-8,84 (1H, m), 8,92 (1H, s)

11) 7-[2-(l-Carboxy-l-methylpropoxyimino) -2- (2-ami-nothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1595 cm"1 so NMR (DMS0-d6/D20), 8:0,67-1,17 (3H, m), 1,33-1,63 (2H, m), 3,47-4,23 (5H, m), 4,37 (3H, s), 5,13 (1H, d, J = 5Hz), 5,75 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,53 (1H, d, J= 16Hz), 6,77 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 16Hz), 7,70-9,23 (4H, m)

55 12) 7-[2-Allyloxyimino-2- (4-amino-2-pyrimidinyl) acetamido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 160-165 °C(Zers.)

NMR (DMSO-d6), 8:3,72 und 3,88 (2H, ABq, J = 18Hz), so 4,38 (3H, s), 4,50-4,86 (2H, m), 5,10 (1H, d, 5Hz), 5,20-5,52 (2H, m), 5,74 ( 1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 5,72-6,16 ( 1 H, m), 6,50 (1H, d, J=6Hz), 6,60 (1H, d, J=16Hz), 7,12 (2H, br. s), 7,50 (1H, d, J = 16Hz), 7,84-8,20 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 6Hz), 8,32-8,60 (lH,m)

65 13) 7-[2-Methoxyimino-2- (6-formamido-2-pyridyl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 154-150 °C(Zers.)

656 882

IR (Nujol): 3500,3350,3230,3030, 1770, 1690, 1670, 1662,1622,1602,1575,1560,1490 cm-'

NMR (DMSO-d6), 5:3,50-3,83 (2H), 3,98 (3H, s), 4,35 (3H, s), 5,10 ( 1 H, d, J=5Hz), 5,72 (1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz),

6.52 (1H, d, J= 16Hz), 6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,43 (1H, d, J = 16Hz), 7,50 (IH, d, J = 8Hz),7,83 (IH, d, J = 8Hz), 7,93-8,17 (1H, m), 8,33-8,63 (1H, m), 8,70-8,90 (1H, m), 9,10 (1H, br. s), 9,50 (1H, d, J = 8Hz), 10,57-10,90 (1H)

14) 7-[2-(l -tert.-Butoxycarbonyl-1 -cyclopentyloxyimi-no)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1780, 1720,1680,1600 cm-'

15) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200-3300,1760,1660,1600 cm-1

NMR (DMSO-d6), §: 3,97 (2H, s), 4,37 (3H, s), 4,72 (2H, d, J=5Hz), 5,0-5,93 (5H, m), 6,57 (1H, d, J=16Hz), 7,47 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,77-8,13 (3H, m), 9,70 (1 H, d, J = 8Hz)

16) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-me-thyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300, 1760,1660,1600 cm"1

NMR (D20), 5:3,65 (2H, d), 4,37 (3H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, d, J=3Hz), 6,50 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 16Hz), 7,13 (1 H, d, J= 16Hz), 7,77-8,07 (1H, m), 8,30-8,77 (3H, m)

17) 7-[2-Methoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600 cm-'

NMR (DMS0-dfi/D20), S: 3,53 (2H, s), 3,97 (3H, s), 4,37 (3H, s), 5,07 (1H, d, J = 5Hz), 5,67 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz),

6.53 (1H, d, J = 16Hz), 7,47 (1H, d, J = 16Hz), 7,83-8,23 (1H, m), 8,33-9,10 (3H, m), 9,67 (1H, d, J = 8Hz)

18) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-trans-Isomer).

Smp.: 150-155 °C(Zers.)

IR (Nujol): 3300,1750,1670,1600,1520 cm-'

19) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- (2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3-pyridinio] -thiovinyl j -3-cephem-4-carboxyIat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 1770,1665,1620,1520 cm"1

20) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-j2-[l-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl |-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1768,1663,1619 cm-1

21) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-)2-[l-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl j-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

22) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- |2-[l-(2-aminoethyl) -3-pyridinio] thiovinyl ) -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

Smp.: 115-124 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770,1670,1620,1520 cm"1

23) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- (2-[l-(2-aminoethyl) -3-pyridinio] thiovinyl ) -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 113-122 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3320, 1765,1660,1620,1520 cm-'

24) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-

yl)-acetamido] -3- j2-[l-(2-N,N-dimethylaminoethyl) -3-pyridinio] -thiovinyl j -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300, 1760,1670,1610,1520 cm-'

25) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yI) acetamido] -3-|2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl 1 -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Iso-mer) (trans-Isomer).

26) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-j2-[l-(2-aminoethyl) -3-pyridinio] thiovinyl 1 -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

27) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-j2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl 1 -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Iso-mer) (cis-Isomer).

28) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-12-[1-(3-aminopropyl)- 3-pyridinio] thiovinyl 1 -3-cephem~4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1770,1670,1620,1560 cm'1

29) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- (2-[l-(2-aminoethyl) -3-pyridinio] thiovinyl | -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1770,1660,1620 cm"1

30) 7-[2-AIlyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-|2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl ] -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Iso-mer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1770,1660,1613 cm-'

31) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-|2-[l-(2-aminoethyl) -3-pyridinio] thiovinyl | -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1768,1660,1627 cm"1

32) 7-[2-Methoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-[l-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl j -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 185-190 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3350,3150,1765,1670, 1615,1595,1560, 1525,1490 cm-'

33) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -3- (2-[l-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl ) -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1780,1710,1673,1627 cm"'

34) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3-{2-[l-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl )-3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 164-168 °C(Zers.)

IR (Nujol): 3400-3100,1770,1710,1670,1620,

1530 cmr'

35) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- j2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3-pyridinio] -thiovinyl j -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 70-75 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300,2700,1760,1660,1610,1520 cm-'

36) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- {2-fl-(2-aminoethyl) -3-pyridinio] thiovinyl | -3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

Smp.: 125-130 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1765,1670,1605,1510 cm-'

37) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- j2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3-

46

5

10

1S

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

pyridinio] -thiovinyl | -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

Smp.: 65-70 "C (Zers.)

IR (Nujol): 3350,2700,1765,1670,1600,1525 cm"1

38) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3-12-[1 -(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl [ -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

Smp.: 65-70 C (Zers.)

IR (Nujol): 3350,3150,1770,1710,1670,1620,

1525 cm~'

39) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- |2-[l-(2-aminoethyI) -3-pyridinio] thiovinyl ) -3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 170-175 "C (Zers.)

IR (Nujol): 1760,1670,1620 cm"1

40) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido) -3- [2-[l-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl | -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

Smp.: 116-126 "C (Zers.)

IR (Nujol): 1770,1670,1610,1510 cm-'

41) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3-12-[1 -(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl j -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 148-157 C(Zers.)

IR (Nujol): 1770,1670,1620,1530 cm-'

42) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- |2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3-pyridinio] -thiovinyl ) -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

Smp.: 121-130 C (Zers.)

IR (Nujol): 3350,2700,1770,1670,1620,1530 cm"'

43) 7-[2-(l-Carboxy-l-cyclopentyloxyimino) -2- (2-ami-nothiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio)-thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300, 1760, 1650, 1590 cm"1 Beispiel 22

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 14 und 15 erhalten.

1) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300 (breit), 1760,1660,1600,1520 cm'1

2) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat-hydrojodid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3400,3250,1780,1650-1680,1620 cm'1

3) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) -thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,3200,1760,1650,1600 cm"'

4) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3400-3100 (breit), 1760,1660,1600, 1520 cm-'

NMR (D.O-DC1), S: 3,90 (2H, d), 4,12 (3H, s), 4,50 (3H, s), 5,32 (1 H, d, J = 4Hz), 5,80 (1 H, d, J =4Hz), 7,05 und 7,40 (2H, 2 x d, J = 16Hz), 7,18 (1H, s), 7,8-9,0 (4H, m)

5) Das Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3-[2-(l-me-thyl-2- pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-hydro-jodid (trans-Isomer).

IR (Nujol): 2550-2450,1760,1660,1640,1600 cm-'

47 656 882

NMR (DMSO-d6), 5: 3,75-4,3 (2H, m), 4,21 (3H, s), 5,0-5,47 (2H, m), 7,13 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,3-8,3 (6H, m), 9,0 (1H, d, J = 5Hz)

6) Das Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3- [2-(l-me-s thyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-hydro-

jodid (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,2500-2600,1780,1670,1620 cm"'

NMR (DMSO-d6), 8: 3,95 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,30 (3H, s), 5,1-5,3 (2H, m), 6,5-7,3 (2H, m), 8,0-8,9 (5H, m), ,o 9,13 (1H, breites s)

7) Das Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3- [2-(4-me-thyl-2-pyrazinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-hydro-jodid (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1800,1670 cm"' i5 8) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765,1670,1611,1562,1533 cm-'

9) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acet-

20 amido] -3- [2-(4-methyl-2-pyrazinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765 (br.), 1660,1600 cm-'

10) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-

25 phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1780,1672,1595 cm"'

11) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tert-pentyloxycarbonylami-nothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(4-methyl-2-pyrazinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

so IR (Nujol): 3350,1762,1700,1660,1530 cm"'

12) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-( 1,3-dimethyl-2-pyrimidinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1770,1663,1605 cm-1 35 NMR (DiO), 8:1,40 (3H, t, J = 7Hz), 3,80 (2H, br. s), 3,91 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,50 (2H, q, J = 7Hz), 5,30 (1H, d, J =5Hz), 5,80 (IH, d, J = 5Hz), 6,73,7,27 (2H, ABq, J = 16Hz), 7,77 (1H, m), 9,03 (2H, m)

13) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-40 acetamido] -3- [2-(4-methyl-2-pyrazinio) thiovinyl] -3- ce-

phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1760, (br.), 1665,1607 cm"'

NMR (DMSO-d6), 8:1,20 (3H, t, J = 7Hz), 3,90 (2H, br. s), 4,13 (2H, q, J = 7Hz), 4,26 (3H, s), 5,17 (1 H, d, J = 5Hz), ' « 5,77 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,22 (2H, br. s), 8,03 (2H, br. s), 8,80 (1H, br. s), 9,20 (2H, br. s), 9,50 (1H, d, J = 8Hz).

14) 7-[2-Methoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

so IR (Nujol): 3250-3350,1770,1660, 1620,1560,

1530 cmr'

15) Das Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3- [2-(l-me-thyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat-hydro-jodid (cis-Isomer).

55 IR (Nujol): 3400 (breit), 2350 (breit), 1800,1670,1620, 1540-1520 cm"'

16) 7-[2-Ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-ethyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

60 IR (Nujol): 3300 (breit), 1770,1675,1600,1520 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8:1,05-1,80 (4H, m, J = 7Hz), 3,13-3,8 (2H, m), 4,23 (3H, q, J = 7Hz), 4,68 (3H, q, J = 7Hz), 5,12 (IH, d, J = 5Hz), 5,68 (1H, d-d, J = 5,8Hz), 6,64 (1H, d, J = 16Hz), 7,49 (1H, d, J = 16Hz), 7,80-9,30 (6H, m), 9,50 65 (1H, d, J = 8Hz)

17) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

656 882

IR (Nujol): 3300 (breit), 1760,1665,1600,1520 cm-1

18) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300 (breit), 1765,1670,1615, 1560,

1525 cm-1

19) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1670, 1620, 1600,1530 cm-'

20) 7-[2-(tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-ami-nothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200-3300,2400-2600,1770,1715,1680, 1630 cm-1

NMR (DMSO-dg), §: 1,50, (9H, s), 3,20-4,10 (2H, m), 4,43 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, s), 7,30 (2H, breites s), 8-9,00 (6H, m), 9,27 (1H, breites s), 9,77 (1H, d, J=8Hz)

21) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(I-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765,1670,1620 cm"1

NMR (DMSO-d6), 5: 3,50-4,10 (2H, m), 4,30 (3H, s), 4,63 (2H, breites s), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,87 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 15Hz), 7,15 (2H, breites s),

7.47 (1H, d, J=15Hz), 7,90-8,90 (3H, m), 9,13 (1H, breites s), 9,80(1H, d, J=8Hz)

22) 7-[2-(3-Carboxy-2-propenyloxyimino)-2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio)-thiovi-nyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1535 cm-'

NMR (DMSO-df,/D20), 5:3,57-4,20 (2H, m), 4,37 (3H, s), 4,57-4,93 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,60 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,98 (1H, d, J = 16Hz), 6,51 (1H, d, J = 16Hz),

7.48 (1H, d, J = 16Hz), 6,78 (1H, s), 7,76-9,17 (4H, m), 9,67 (1H, d, J = 8Hz)

23) 7-[2-(l-Methyl-2-pyridiniomethoxyimino) -2- (2-ami-nothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thio-vinyl]- 3-cephem-4-carboxyiat-jodid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1760,1665,1615 cmr1

NMR (D20), 5:7,9-9,00 (8H, m), 7,17 (1H, d, J= 16Hz), 7,10 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 16Hz), 5,90 (1H, d, J = 5Hz), 5,75 (2H, s), 5,34 (1H, d, J = 5Hz), 4,45 (6H, s), 3,5^,25 (2H, m)

24) 7-[2-(2-Pyridylmethoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-ce-phem- 4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1620,1590 cm-'

NMR (DMSO-dfi), 5:3,7-4,20 (2H, m), 4,47 (3H, s), 5,15 (1 H, d, J = 5Hz), 5,25 (2H, s), 5,72 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,48 (1H, d, J = 14Hz), 6,80 (1H, s), 7,1-9,0 (11H, m), 9,90 (1H, d, J = 8Hz)

25) 7-[2-(3-Carboxypropoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1535 cm-'

NMR (DMS0-d6/D20), 5:1,5-2,73 (4H, m), 3,3-4,27 (4H, m), 4,37 (3H, s), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,63 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 16Hz), 7,48 (1H, d, J= 16Hz), 6,74(1 H, s), 7,76-9,13 (4H, m), 9,55 (1H, d, J = 8Hz)

26) 7-[2-(l-Carboxypropoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760, 1660,1590 cm-'

NMR (DMSO-df,), §: 1,08 (3H, t,J = 7Hz), 1,62-2,24 (2H, m), 3,2-3,9 (2H, m), 4,42 (3H, s), 4,47 (IH, t, J=6Hz),

48

5,15 (1 H, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,47 (1H, d, J = 16Hz), 6,87 (1H, s), 7,0 (1H, d, J = 16Hz), 7,02-9,3 (4H, m)

27) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acet-

5 amido] -3-[2-(r-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1530 cm"1 NMR (DMS0-dfi/D20), 5: 3,33-3,87 (4H, m), 4,37 (3H, s), 4,62 (2H, d, J = 5Hz), 6,50 (1H, d, J = 16Hz), 7,47 (1H, d, io J = 16Hz), 6,73 (1H, s), 7,83-9,03 (4H, m), 9,57 (1H, d, J=8Hz)

28) 7-[2-(2-Hydroxyethoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

îs IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1535,1500 cm-'

NMR (DMS0-d6/D20), 5:3,20-3,83 (2H, m), 4,35 (3H, s)

29) 7-[2-Ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-

20 carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1665,1600,1535 cm-'

NMR (DMSO-dfi/DiO), 5: 1,25 (3H, t, J = 7Hz), 4,13 (2H, ABq, J=7Hz), 4,37 (3H, s), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,65 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,48 (1H, d, J= 16Hz), 7,48 (1H, d, 25 J = 16Hz), 7,73-7,93 (4H, m), 9,52 ( 1 H, d, J = 8Hz), 6,73 (1H, s)

30) 7-[2-(2-Propinyloxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -3- [ 2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

30 IR (Nujol): 3250,1760,1660,1600,1530 cm-'

NMR (DMS0-d5/D20), 5: 3,3-3,8 (3H, m), 4,37 (3H, s), 4,7 (2H, s), 5,09 (1 H, d, J = 5Hz), 5,63 (1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,53 (1H, d, J=16Hz), 6,78 (1H, s), 7,50 (1H, d, J= 16Hz), 7,73-7,93 (4H, m), 9,05 (1H, s), 9,52 (1H, d, J = 8Hz) 35 31) 7-[2-(tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-formamidothiazol-4-yl) acetamido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridi-nio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200-3400, 1760,1720-1730, 1690,

40 1670 cm-1

NMR (DMSO-df,), S: 1,50 (9H, s), 3,50-4,20 (2H, m), 4,37 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,87 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,00 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,40 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,45 (1H, s), 7,95-9,10 (4H, m), 8,53 (1H, s), 9,67 (1H, d, 45 J = 8Hz), 12,70 (1H, breites s)

32) 7-|2-[l-(tert.-Butoxycarbonyl) propoxyimino] -2-(2-formamidothiazol-4-yl) acetamido]} -3- [2-(l-methyl-3-pyri-dinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

so IR (Nujol): 3250,1760,1720,1680 cm -1

NMR (DMSO-df,), 5:0,98 (3H, t, J = 7Hz), 1,45 (9H, s), 1,52-2,06 (2H, m), 3,67-4,17 (2H, m), 4,37 (3H, s), 4,5 (1 H, t, J = 6Hz), 5,28 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,93 ( 1 H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,43 (1H, d, J= 16Hz), 7,22 (1 H, s), 7,63 (1H, d, J= 16Hz), 55 7,83-9,33 (4H, m), 8,52 ( 1 H, s), 9,6 (1 H, d, J = 8Hz)

33) 7-[2-(2-Pyridylmethoxyimino) -2- (2-formamidothia-zol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMSO-df,), §: 3,3-4,00 (2H, m), 4,33 (3H, s), 5,13 60 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,30 (2H, breites s), 5,83 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,50 ( 1 H, d, J = 15Hz), 7,20-9,00 (9H, m), 7,43 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,95 (IH, d, J = 8Hz)

34) 7-[2-(3-Benzhydryloxycarbonyl-2- propenyloxyimi-no)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-

65 3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1780,1720, 1680,1600,1530,

1500 cmr1

49

656 882

NMR (DMS0-d6/D20), §: 3,7-4,35 (2H, m), 4,40 (3H, s), 4,67-5,00 (2H, m), 5,27 (IH, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, m), 6,25 (IH, d, (J = 16Hz), 6,67-7,00 (3H, m), 7,33 (26H, m), 8,00-9,20 (5H, m), 9,80 (IH, d, J = 8Hz)

35) 7-[2-Ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMS0-d6/D20), S: 1,20 (3H, t, J = 7Hz), 3,6-4,0 (2H, m), 4,06 (2H, ABq, J = 7Hz), 4,37 (3H, s), 5,15 (1 H, d, J = 5Hz), 5,67 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,72 (1H, s), 7,17-7,50 (15H, m), 8,43-9,17 (4H, m), 9,51 (1H, d, J = 5Hz)

36) 7-[2-(2-Propinyloxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

NMR (DMS0-d6/D20), 8:3,4-3,7 (3H, m), 4,37 (3H, s), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,73 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,78 (1H, s), 7,13-7,50 (15H, m), 9,65 (IH, d, J = 8Hz)

37) 7-[2-(3-Benzhydryloxycarbonylpropoxyimino) -2-(2-tritylaminothiazoI-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-py-ridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1770,1720,1665,1590,1520 cm"!

NMR (DMS0-d6/D20), 8:1,53-2,10 (4H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 3,83-4,27 (2H, m), 4,35 (3H, s), 5,17 (1H, d, J =-8Hz), 5,63 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,87 (1H, d, J= 15Hz), 6,90 (1H, s), 7,10-7,50 (26H, m), 7,80-9,17 (4H, m), 9,60 (1H, d, J = 8Hz)

38) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (thiazol-4-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl) -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350,1760,1660,1600 cm-'

NMR (DiO-NaHCOj), 8: 3,73 (2H, s), 4,35 (3H, s), 4,50-4,87 (2H, m), 5,32 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,63 (1H, d, J = 16Hz), 7,17 (1H, d, J = 16Hz), 7,80-8,80 (6H, m)

39) 7-[2-Hydroxy-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1670,1600 cm-'

NMR (DMSO-d6), 8:3,42-4,04 (2H, m), 4,43 (3H, s), 5,00 (1H, s), 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 5,70 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,54 (1H, s), 6,6 (1H, d, J = 16Hz), 7,02 (2H, breites s), 7,53 (1H, d, J = 16Hz), 7,73-9,17 (4H, m)

40) 7-[2-(l-Carboxy) ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1665,1600,1520 cm"1

NMR (DMS0-d6/D20), 8:1,51 (3H, d, J = 6Hz), 3,80 (2H, breites s), 4,31 (3H, s), 4,75 (1H, d, J = 6Hz), 5,25 (1H, d, J=4Hz), 5,85 (1H, d, J = 4Hz), 6,83 (1H, d, J = 16Hz), 7,50 (1H, d, J = 16Hz), 7,6-9,4 (4H, m)

41) 7-[2-(l-Methyl-1-carboxyethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridi-nio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1670,1610,1520 cm-'

NMR (D,0-NaHC03), 8:1,60 (6H, s), 3,82 (2H, s), 4,42 (3H, s), 5,35 (IH, d, J =4Hz), 5,90 (1H, d, J = 4Hz), 6,70 (1H, d, J=16Hz), 7,20(1 H, d, J= 16Hz), 7,5-8,9 (3H, m)

42) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-carboxymethyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1640-1680,1610,1520 cm"1

NMR (DMSO-d6), 8:1,30 (3H, t, J = 5Hz), 3,33-3,90 (2H, m), 4,25 (2H, q, J = 7Hz), 4,95-5,20 (3H, m), 5,75 ( 1 H, m), 6,60 (1H, d, J = 16Hz), 7,50 (1H, d, J = 16Hz), 8,00-9,00 (4H, m), 9,55 (1H, d,J = 8Hz)

43) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)

acetamido] -3- [2-(2-trimethylammonioethyl) thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1670,1600,1520 cm"1 NMR (DM§0-d6), 8:1,25 (3H, t, J = 5Hz), 3,10-4,00 s(6H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,05 (1H, d, J = 5Hz), 5,60 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 16Hz), 7,03 (1H, d, J = 16Hz), 8,06 (2H, breites s), 9,50 (1H, d, J = 8Hz)

44) 7-[(4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)- thioacet-amido] -3-[2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-io carboxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1670 cm"1 NMR (DMSO-d6), 8:3,93 (2H, s), 3,83-4,00 (2H, m), 4,47 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,70 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7,30 (6ft, m), 9,50 (1H, d, J = 8Hz) i5 45) 7-[2-Methoxyimino-2- (5,6-dihydro-l,4-oxathiin-2-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1660,1600,1500 cm"1 NMR (D,0), 8: 3,0-3,23 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,33 (3H, 20 s), 5,22 (1H, d", J = 5Hz), 5,71 (1H, d, J = 5Hz), 5,97 (1H, s), 6,58 (1H, d, J= 16Hz), 7,12 (1H, d, J= 16Hz)

46) 7-[2-Methoxyimino-2- (l,2,3-thiadiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

25 IR (Nujol): 3200-3350,1760,1660,1600,1555 cm"1

NMR (DMSO-d6/DiO), 8: 3,67 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,37 (3H, s), 5,13 ( 1H, d, J = 5Hz), 5,80 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, d, J = 16Hz), 7,50 (1H, d, J= 16Hz), 7,83-9,10 (4H, m), 9,40 (1H, s), 9,78 (1H, d, J = 8Hz) 30 47) 7-[2-Methoxyimino-2- (3-hydroxyphenyl) acetami-do]-3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- cephem-4-car-boxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1770,1650,1600,1570,1500 cm"1 NMR (DMS0-d6/D20), 8:3,50-4,17 (5H, m), 4,17-4,67 35 (3H, m), 5,17 (1 H, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,60 (1H, d, J=16Hz), 7,53 (1H, d, J= 16Hz), 6,83-7,40 (4H, m), 7,73-8,93 (4H, m)

48) Das Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3- [2-(l-me-thyl-2-pyridinio) -thiovinyl] -3- cephem-4-carbonsäure-jodid 40 (cis-Isomer).

IR (Nujol): 2300-2500,1780,1670,1610,1560 cm"1 NMR (DMSO-d6), 8: 3,85 (2H, ABq, J = 17Hz), 4,20 (3H, s), 5,35 (2H, m), 6,67 (1H, d, J= 10Hz), 6,95-8,50 (4H, m), 9,10 (1 H, breites s), 9,67 (2H, breites s) 45 49) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl) -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3400-3100,1765,1660,1610,1560,

1530 cm-1

so NMR (DMSO-d6), 8: 3,67 (2H, ABq, J = 16Hz), 3,83 (3H, s), 4,17 (3H, s), 5,12 (1H, d, J = 5Hz), 5,63 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,42 (1H, d, J = 14Hz), 6,73 (1H, s), 7,25 (2H, breites s), 7,63 (1H, d, J = 14Hz), 7,9-9,00 (4H, m), 9,57 (1H, d, J = 8Hz)

55 50) 7-[(2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl -3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760, 1660,1600, 1530 cm-' NMR (DMSO-d6), 8: 3,72 (2H, ABq, J= I6Hz), 3,82 6° (3H, s), 4,33 (3H, s), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,65 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,38 (1H, d, J = 10Hz), 6,73 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 10Hz), 7,18 (2H, breites s), 7,85-8,90 (3H, m), 9,17 (1H, breites s), 9,50 ( 1 H, d, J = 8Hz)

51) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) 65 acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300-3400,1770,1675 1620,1600 cm-' NMR (DMSO-d6), 8: 3,77 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,32

656 882 50

(3H, s), 5,17 ( 1 H, d, J=5Hz), 5,67 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,70 (1H, s), 6,85-7,67 (17H, m), 8,00-9,03 (4H, m). 9,55 (1H, d, J = 8Hz)

52) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300-3200,1775, 1680,1660,1615,1600, 1570 cm-1

NMR (DMSO-df)), 5:3,67-3,95 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,20 (3H, s), 5,17 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,70 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,70 (1H, s), 6,75 (1H, d, J= 10Hz), 7,00-7,50 (15H, m), 7,67-9,05 (4H, m), 9,52 (1H, d, J = 8Hz)

53) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3350-3250,1770,1670,1620,1590 cm"1

NMR (DMSO-d6), 5: 3,70-4,00 (5H, m), 3,80 (3H, s), 4,30 (3H, s), 5,20 (1 H, d, J = 5Hz), 5,70 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,70 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 11Hz), 7,00 (1H, d,

J = 11Hz), 7,15-7,50 (15H, m), 8,00-9,10 (5H, m), 9,50 (1H, d, J = 8Hz)

54) 7-[2-(3-Carboxypropoxyimino) -2- (5-amino-1,2,4-thiodiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio)-thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765,1665, 1600,1530 cm-'

NMR (DMSO-d6), 5:1,6-2,7 (4H, m), 3,75 (2H, breites s), 4,0-4,4 (2H, m), 4,40 (3H, s), 5,10 ( 1 H, d, J=4Hz), 5,72 ( 1 H, dd, J = 4, 8Hz), 6,75 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,44 ( 1 H, d, J = 16Hz), 7,7-9,1 (4H, m), 9,60 ( 1 H, d, J = 8Hz)

55) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl] -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765,1670,1610, 1560 cm-'

NMR (DMSO-d6), §: 1,27 (3H, t, J = 5Hz), 3,65-4,35 (4H, m), 5,10 ( 1 H, J = 5Hz), 5,68 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,42 (1H, d, J = 14Hz), 7,67 (1H, d, J= 14Hz), 6,95-9,00 (6H, m), 9,50(1H, d, J=8Hz)

56) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-phosphonoamino-l,2,4- thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200-3400 (breit), 1760,1672,1520 cm-'

NMR (NaHC03-D20), 8:1,33 (3H, t, J = 7Hz), 3,77 (2H, breites s), 4,35 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,82 ( 1 H, d, J = 5Hz), 6,60 (1 H, d, J = 15Hz), 7,17 (1H, d, J= 15Hz), 7,85-8,80 (4H, m)

57) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-phosphonoamino-l,2,4-thia-diazol-3-yl) acetamido] -3- [2-(l-methyl-2-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200,1768,1673, 1610,1560,1508,1269, 1230 cm-1

NMR (NaHC03-D20), 5:1,33 (3H, t, J = 7Hz), 3,83 (2H, breites s), 4,23 (3H, s), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, d, J = 5Hz), 6,60 (1H, d, J= 14Hz), 7,38 (1H, d, J= 14Hz), 7,4-8,8 (4H, m)

58) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- (2-[l-(3-aminopropyl) -3-pyridinio) thiovinyl j-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3350, 1770,1665,1618 cm-1

59) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-|2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3-pyridinio]

thiovinyl )- 3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1775, 1660,1610 cm-'

s Beispiel 23

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 1,4,6,8,14 und 15 erhalten.

1) 7-[2-Ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-(2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3-pyridinio] -thiovi-

io nyl | -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1770,1670,1630,1550 cm-'

NMR (D20), 8:1,33 (3H, t, J = 7Hz), 2,51 (2H, m), 2,92 (6H, s), 3,32 (2H, m), 3,79 (2H, breites s), 4,34 (2H, q, i5 J = 7Hz), 4,79 (2H, m) 5,26 (1 H, d, J = 5Hz), 5,79 (1H, d, J = 5Hz), 6,93 (1H, ABq, J = 16Hz), 7,08 (1H, s), 7,97 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8,48 (1H, d, J = 8Hz), 6,87 (1H, d, J = 6Hz), 8,80 (1H, breites s)

2) 7-[2-Ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetami-2odo]-3-|2-[l-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl ) -3-ce-

phem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1770,1670,1630,1550 cm-'

NMR (D20), 8:1,34 (3H, t, J = 7Hz), 2,42 (2H, m), 3,17 25 (2H, m), 3,81 (2H, breites s), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 4,79 (2H, m), 5,28 (IH, d, J = 5Hz), 5,75 (IH, d, J = 5Hz), 7,03 (2H, ABq, J = 16Hz), 7,08 (1H, s), 7,97 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8Hz), 8,68 (IH, d, J = 6Hz), 8,85 (1H,

breites s)

3o 3) 7-[2-Methoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thidiazol-3-yl)-acetamido] -3- (2-[l-(3-dimethylaminopropyl) -3-pyridinioj-thiovinyl j -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Iso-mer) (trans-Isomer). Smp.: 14(j—145 °C (Zers.).

IR (Nujol): 3350,2650,1770,1670,1610,1550,1525, 35 1490 cm-'

NMR (D20), 8:2,30-2,72 (2H, m), 2,92 (6H, s),

3,15-3,50 (2H, m), 3,77 (2H, breites s), 4,07 (3H, s), 4,50-4,85 (2H, m), 5,27 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,82 (1 H, d, J = 5Hz), 6,80 (IH, d, J = 16Hz), 7,20 (1H, d, J= 16Hz), 7,90-8,17 (1H, m), io 8,38-8,58 (1H, m), 8,67-8,80 (1H, m), 8,88 (1H, s)

Beispiel 24

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 erhalten.

45 7-[2-Allylox-imino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- |2-[l-(3-formimidoylaminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl ) -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1760,1710,1660,1590,1530 cm-' so NMR (D20), 5:2,13-2,68 (2H, m), 3,48 (2H, t, J=7Hz), 3,73 (2H, m), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,79 (1H, d, J = 5Hz), 5,15-6,08 (3H, m), 6,62 (1H, d, J= 14Hz), 7,08 (1H, d, J= 14Hz), 7,83 (1H, s), 7,95 (1H, m), 8,43 (1H, d, J=8Hz), 8,69 (1H, d, J=6Hz), 8,79 (1H, s)

55

Beispiel 25

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 1,4, 6,8,14 und 15 erhalten.

7-[2-Propargyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acet-<>o amido] -3-(2-[l-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] thiovinyl j-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1760,1650,1580,1520 cm"'

C

Claims

R

T~r ì_ 9

qJ—N CH=CH-S-R

656 882 2

PATENTANSPRÜCHE Aminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederal-

1. Cephemverbindungen der Formel: koxyiminogruppe;

Aminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederal-1 ^ kenyloxyiminogruppe;

s Aminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederal-(I) kinyloxyiminogruppe; ] Aminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Hydroxy-

O1 niederalkoxyiminogruppe;

Aminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxy-io niederalkoxyiminogruppe;

worin R1 Amino oder Acylamino bedeutet; und R'J eine Phosphonoaminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer

Gruppe der Formel: Niederalkoxyiminogruppe;

Thiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxyniederalko-M©_ p2 ^ xyiminogruppe;
(J. ^ K t i5 Thiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxy-

X n iminogruppe;

Y Isothiazolylthioniederalkanoylamino, das durch Wasserstoff und Carboxyl substituiert ist; Aminothiazolylhydroxyniederalkanoylamino;

worin R2 für eine organische Gruppe steht, X für CH oder N 20 Dihydrooxathiinylniederalkanoylamino mit einer Niederal-steht, Z für einen Säurerest steht und Y für CH oder N steht koxyiminogruppe;

und n für O steht oder Y für eine Gruppe der Formel N®-R2 Hydroxyarniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyimi-steht, worin R2 die obige Bedeutung hat, und n für 1 steht, nogruppe;

oder worin R9 eine Gruppe der Formel: Aminopyrimidinylniederalkanoylamino mit einer Niederal-

25 kenyloxyiminogruppe;

-A-N®(RI0)3 Aminopyridylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxy iminogruppe;

worin R10 für Niederalkyl steht und A für Niederalkylen Niederalkanoylaminopyridylniederalkanoylamino mit einer steht, bedeutet; und die pharmazeutisch unbedenklichen Niederalkoxyiminogruppe;

Salze davon. 30 Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxycy-
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich- cloniederalkoxyiminogruppe; oder net, dass R1 für Amino; Arniederalkylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer

Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederal- Niederalkoxycarbonylcycloniederalkoxyiminogruppe; koxyiminogruppe; steht; und R9 eine Gruppe der Formel:

Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalke- 35

nyloxyiminogruppe; 2

Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalki- jj ^ N^-R /^)

nyloxyiminogruppe; y ^ • (Z^)

Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxynie- Y n deralkoxyiminogruppe; 40

Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederal- worin R2 für Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Hydroxynie-

koxycarbonylniederalkoxyiminogruppe; deralkyl, Carboxyniederalkyl, Diniederalkylaminonieder-

Thiazolylniederalkanoylamino mit einer Aminoarniederalko- alkyl, Morpholinoniederalkyl, Niederalkylpiperazinylnieder-xycarbonylniederalkoxyiminogruppe; alkyl, Niederalkylpiperazinylcarbonylniederalkyl oder For-

Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Hydroxynie- 45 mimidoylaminoniederalkyl steht; X für CH oder N steht; Z deralkoxyiminogruppe; für Halogen steht; und Y für CH oder N steht und n für O

Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxynie- steht oder Y für N®-R2 steht und n für 1 steht; oder worin R9 deralkenyloxyiminogruppe; eine Gruppe der Formel:

Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Arniederalko- _A_jsj©fRiO)

xycarbonylniederalkenyloxyiminogruppe; 50 v «

Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Pyridylnieder- worin R10 für Niederalkyl steht und A für Niederalkylen alkoxyiminogruppe; steht, bedeutet.

Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer 1-Niederal- 3. Syn-Isomere von Verbindungen nach Anspruch 2, da-

kylpyridinioniederalkoxyiminogruppe; durch gekennzeichnet, dass R1 für 2-Methoxyimino-2-

Niederalkanoylaminothiazolylniederalkanoylamino mit ei- 55 (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido, 2-Ethoxyimino-2- (2-ami-ner Niederalkoxyiminogruppe; nothiazol-4-yl) -acetamido, 2-Carboxymethoxyimino-2-

Arniederalkylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido, 2-Allyloxyimino-2- (2-ami-Niederalkoxyiminogruppe; nothiazol-4-yl) -acetamido, 2- (2-Propinyloxyimino) -2-

Arniederalkylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido, 2-Methoxyimino-2-Niederalkinyloxyiminogruppe; 60 (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido, 2-Ethoxyimi-

Niederalkanoylaminothiazolylniederalkanoylamino mit ei- no-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido oder ner Niederalkoxycarbonylniederalkoxyiminogruppe; 2- Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acet-

Arniederalkylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer amido steht und R9 eine Gruppe der Formel: Arniederalkoxycarbonylniederalkoxyiminogruppe;

Arniederalkylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer 65 -ra©_R^ (^)

Arniederalkoxycarbonylniederalkenyloxyiminogruppe; il ^ • (Z^)

Niederalkanoylaminothiazolniederalkanoylamino mit einer ^ ^ n

Pyridylniederalkoxyiminogruppe; Y

656 882

bedeutet, worin R2 für Methyl, Ethyl, 3-Aminopropyl,

2-Aminoethyl, 3-N,N-Dimethylaminopropyl oder 2-N,N-Di-methylaminoethyl steht und für CH oder N steht und n für 0 steht.
4. Als Verbindungen nach Anspruch 2:

das T rifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3- [2-( 1 -methyl-3-py-ridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4- carboxylat (cis-Isomer oder trans-Isomer) oder dessen Hydrojodid und das Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3-[2- (l-methyl-2-py-ridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (cis-Isomer, trans-Isomer) oder dessen Hydrojodid.
5. Als Verbindungen nach Anspruch 3: 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer oder trans-Isomer), 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acet-amido] -3- [2-(l-methyl-3-pyridinio) -thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer oder trans-Isomer), 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3- \2- [l-(3-aminopropyl) -3-pyridinio] -thiovi-

nyl j- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer oder trans-Isomer) oder dessen Hydrochlorid, 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -acet-amido] -3- {2-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -3-pyridinio]- thiovinyl | -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer oder trans-Isomer) oder dessen Hydrochlorid; 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yI) -acetamido] -3-|2-[l- (3-aminopropyl) -3-pyridinio] -thiovinyl |-

3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer oder trans-Isomer) oder dessen Hydrochlorid,

7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -3-12-[1- (3-N,N-dimethylaminopropyl) -3-pyridinio]- thiovinyl |- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer oder trans-Isomer) oder dessen Hydrochlorid, 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido]-

312-[1- (3-aminopropyl) -3- pyridinio] -thiovinyl | -3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer oder trans-Isomer) oder dessen Hydrochlorid, und 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido]-3-(2-[l- (3-N,N-dimethyiaminopropyl) -3-pyridinio] -thiovinyl | -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer oder trans-Isomer) oder dessen Hydrochlorid.
6. Verfahren zur Herstellung von CephemVerbindungen der Formel:

^t-f

Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

h2m

ìch=ch-s-it

1 ©

(Ia)

eoo io worin R9 die obige Bedeutung hat, oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon einer Acy-lierungsreaktion unterwirft.
7. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel I, worin R1 und R9 jeweils die im Anspruch 1 an-i5 gegebenen Bedeutungen haben, oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

20

ri-rs Y u n ch=ch-s-r

(ii)

P

25

worin R1 die obige Bedeutung hat, R3 für eine geschützte Car-boxylgruppe steht und R11 eine Gruppe der Formel:

30

-o*

R

cz®w n ch=ch-s-r"

C00

35 worin R2, X, Y, Z und n jeweils die obigen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe der Formel:

-A-N®(R10)3 • Z©

40 worin A, R'° und Z jeweils die obigen Bedeutungen haben, bedeutet, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Carboxylschutzgruppe unterwirft.
8. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel I, worin R1 und R9 jeweils die im Anspruch 1 an-45 gegebenen Bedeutungen haben, oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

(Ib)

50

n worin R1 für Acylamino steht und R9 eine Gruppe der Formel:

\ <-) *(zuJ

Y

worin R2 für eine organische Gruppe steht, X für CH oder N steht, Z für einen Säurerest steht und Y für CH oder N steht und n für O steht oder Y für N®R2, worin R2 die obige Bedeutung hat, steht und n für 1 steht, oder worin R9 eine Gruppe der Formel:

-A-N®(R10)3

worin R10 für Niederalkyl steht und A für Niederalkylen steht, bedeutet; oder von pharmazeutisch unbedenklichen ch=ch-s-r

12

(iii)

cooh

55

65

worin R1 die obige Bedeutung hat und R12 eine Gruppe der Formel:

\ a worin X die obige Bedeutung hat und Ya für CH oder N steht, oder eine Gruppe der Formel:

-A-N(R,0)2

worin A und R10 jeweils die obigen Bedeutungen haben, be-

656 882

4

deutet, oder ein Salz davon einer Reaktion zur Herstellung eines quaternären Ammoniumsalzes unterwirft.
9. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel Id:

denklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

CH=CH-S-R (Ig)

CH=CH-S-R-

(Id)

C00

C00'

worin R9 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Rc' für Acylamino mit einer Aminogruppe steht, oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

(Ic)

worin R9 die obige Bedeutung hat und Rr' für Acylamino mit einer geschützten Carboxyniederalkoxyiminogruppe, einer geschützten Carboxyniederalkenyloxyiminogruppe oder einer geschützten Carboxycycloniederalkoxyiminogruppe 15 steht, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Carboxylschutzgruppe unterwirft.
12. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel I, worin R1 und R9 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder deren pharmazeutisch unbe-20 denklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

C00

worin R9 die obige Bedeutung hat und Rb' für Acylamino mit einer geschützten Aminogruppe steht, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe unterwirft.
10. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel If:

25

c—ch

(VIII)

COOH

3o worin R1 die obige Bedeutung hat, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel:

■XV-

CH=CH-S-R"

(10

0

eoo®

HS-R"

35 worin R11 eine Gruppe der Formel:

(XlVa)

worin R9 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Re' für Acylamino mit einer Niederalkylpyridinioniederalko- ■ xyiminogruppe steht, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

-ff

R

worin R2, X, Y, Z und n jeweils die obigen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe der Formel:

-A-N©(R'°)3 • Ze

N J_ CH=CH-S-R"

G

C00w

45

(Ie)

worin R9 die obige Bedeutung hat und Rd' für Acylamino mit einer Pyridylniederalkoxyiminogruppe steht, oder ein Salz davon mit einem Niederalkylierungsmittel umsetzt.
11. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel Ih:

worin A, R10 und Z jeweils die obigen Bedeutungen haben, bedeutet, oder einem Salz derselben umsetzt.
13. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel I, worin R1 und R9 die im Anspruch 1 angegebe-50 nen Bedeutungen haben, oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

55

ch=ch-r'

(vic)

cooh

CH=CH-S-R"

(Ih)

eoo®

60 worin R1 die obige Bedeutung hat und Ra4 für eine Gruppe steht, die durch eine Gruppe der Formel -S-R9, worin R9 die obige Bedeutung hat, ersetzt werden kann, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel:

worin R9 die obige Bedeutung hat und Rg' für Acylamino mit 65 HS-R1 einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe, einer Carboxynie-deralkenyloxyiminogruppe oder einer Carboxycycloniederal-koxyiminogruppe steht, oder deren pharmazeutisch unbe-

(XlVa)

worin R" die obige Bedeutung hat, oder ein Salz davon umsetzt.
14. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine wirksame Menge einer Verbindung nach dem Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen, praktisch nicht toxischen Träger oder Excipiens enthält.
15. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach dem Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als Wirkstoff mit einem inerten Träger mischt.
16. Verbindungen der Formel:

(ii)

worin R1 für Amino oder Acylamino steht; R3 für eine geschützte Carboxylgruppe steht; und R" eine Gruppe der Formel:

©

-fz W

worin R2 für eine organische Gruppe steht, X für CH oder N steht, Z für einen Säurerest steht und Y für CH oder N steht und n für O steht oder Y für N®-R2, worin R2 die obige Bedeutung hat, steht und n für 1 steht, oder eine Gruppe der Formel:

-A-N©(R10)3

worin Rlu für Niederalkyl steht und A für Niederalkylen steht, bedeutet; und ihre Salze als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 7.

5 656 882

Demgemäss besteht eines der Ziele der vorliegenden Erfindung darin, neue Cephemverbindungen und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Verfügung zu stellen, die gegen eine Anzahl pathogener Mikroorganismen hoch-5 wirksam sind.

Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung von neuen Cephemverbindungen und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen zur Verfügung zu stellen.

io Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, pharmazeutische Präparate zur Verfügung zu stellen, die als Wirkstoffe die neuen Cephemverbindungen bzw. deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze enthalten.

Die erfindungsgemässen Cephemverbindungen sind neu 15 und entsprechen der allgemeinen Formel:

(I)

eoo worin

25 R' für Amino oder Acylamino steht; und R9 eine Gruppe der Formel:

30

y'"

•CZ©)n worin R2 für eine organische Gruppe steht, X für CH oder N steht, Z für einen Säurerest steht und Y für CH oder N steht und n für O steht oder Y für eine Gruppe der Formel N©-R2, 35 worin R2 die obige Bedeutung hat, steht und n für 1 steht, oder eine Gruppe der Formel:

-A~N®(R10)3