CH633015A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen. Download PDF

Info

Publication number
CH633015A5
CH633015A5 CH297377A CH297377A CH633015A5 CH 633015 A5 CH633015 A5 CH 633015A5 CH 297377 A CH297377 A CH 297377A CH 297377 A CH297377 A CH 297377A CH 633015 A5 CH633015 A5 CH 633015A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
thiazol
methyl
cephem
carboxylic acid
hydroxy
Prior art date
Application number
CH297377A
Other languages
English (en)
Inventor
Takashi Kamiya
Kunihiko Tanaka
Yoshiharu Nakai
Kazuo Sakane
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of CH633015A5 publication Critical patent/CH633015A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, 3,7-disubstituierte 3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen und Salze davon, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze davon, herzustellen, io die gegenüber eine Reihe von pathogenen Mikroorganismen aktiv (wirksam) sind.
i TT j i/i • . , 1 TT j Aus der DE-OS Nr. 2 461 478 sind Verbindungen der For-
2-Hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetyloder2-Hydr- . b oxy-2-[2-(2,2,2-trichloräthoxy)-carbonylamino-l,3-thiazol-4- 15 me '
yl]acetyl darstellt,
oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Tetrahydropyranylgruppe und Bildung der freien Hydroxy- R ^ (niedrig)alkylengruppe unterwirft. ^ . CH^CONH—
XJ
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, X S 0 | CH Y
dass man eine erhaltene Verbindung der Formel: COOH
25
R4
m—I—« (Ig) bekannt, worin R1 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, X Sauer-
pl m. _lj 0Q. Ç0NH— i Stoff oder -NR2 usw. bedeutet, wobei R2 Wasserstoff usw.
I K I „2 darstellt, und Y Acetoxy oder-SR3 bedeutet, wobei R3 eine
30 heterocyclische Gruppe darstellt; diese Verbindungen unterscheiden sich dadurch von den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, dass sie anstelle der Gruppe A, die Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen oder geschütztes Hydroxy(niedrig)al-kylen darstellt, stets eine Methylengruppe enthalten.
oder deren Tautomer, worin R1, R2, R3 und R4 jeweils die im 35 Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Massgabe, dass R2 nicht Acetoxy oder l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Patentanspruch 1 bedeutet, wenn die Gruppe der Formel: definiert. Der Disclaimer im Patentanspruch 1 dient dazu, in der
DE-OS Nr. 2 556 736 geoffenbarte Cephemverbindungen aus-zuschliessen, die eine2-Hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido- oder 2-Hydroxy-2-[2-(2,2,2-trichloräthoxy)-R4 carbonylamino-1,3-thiazol-4-yl]-acetamidogruppe in der
7-Stellung und eine Acetoxymethyl- oder (1-Methyl-lH-tetra-zol-5-yl)-thiomethy!gruppe in der 3-Stellung des Cephemringes enthalten.
40
«Hö-
C0-CÒ-
Aus erhaltenen Verbindungen, worin R1 Acylamino oder 3-(2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)oxalyl oder 2-[2-(2,2,2-Trichlor- N-Acyl-N-niedrigalkylamino bedeutet, oder deren Salzen kann äthoxy)-carbonylamino-l,3-thiazol-4-yl]oxalyl darstellt, oder 50 die Acylgruppe unter Bildung der freien Amino- bzw. Niedrigein Salz davon unter Bildung der entsprechenden Verbindung, alkylaminogruppe eliminiert werden.
in welcher anstelle der an den Thiazolring gebundenen Carbo-nylgruppe eine Hydroxymethylengruppe steht, reduziert.
Aus erhaltenen Verbindungen, worin A Acyloxy-(niedrig) 55 alkylen oder Tetrahydropyranyloxy(niedrig)alkylen bedeutet, oder deren Salzen kann die Acyl- bzw. Tetrahydropyranylgruppe unter Bildung der freien Hydroxy(niedrig)alkylengruppe eli- miniert werden.
60
In erhaltenen Verbindungen, worin A Carbonyl bedeutet, oder deren Salzen kann die Carbonylgruppe zur Hydroxyme-thylgruppe reduziert werden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäureverbindun- 65
gen und ihren Salzen, insbesondere ihren pharmazeutisch ver- Die Ausgangsverbindungen der Formel (III) können nach träglichen Salzen, speziell solchen neuen 3,7-disubstituierten Verfahren hergestellt werden, die durch das folgende Reak-3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen und ihren Salzen, ins- tionsschema erläutert werden:
633 015
(1)
4
R'
ch2-z
1-43^2 "z oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe
» R1 'Hi sJj~ C0C00H<— p1" 4 -i (Illb)
(Illa)
r4'
-C0C00H
S'
R1-—lj- -ft-CO-Z VS'
(Illj)
N;
I
OH
(IIW)
CH-Z
R" -4f -4J- CH COOH OH
R
4'
(Hic)
R1^—11- C0C00H
V
(Illk)
R1' -+ 4—CH-Z ^ S' I X
(Ille)
R'
■4"?
(IX)
-> R-
ÇHCOOH< — R1!!_^~J_ÇHC00H
X
(Illf)
OH (Ulm)
(Zj
HN
-ch2-z
(VIIL)
worin R4' Halogen,
X geschütztes Hydroxy und Z geschütztes Carboxy bedeuten. Wenn R1 in der Gruppe der Formel:
R
(HIE)
COCOOH
(Illh)
55
60
R
R-^s
Amino, Niedrigalkylamino, geschütztes Amino oder Hydroxy bedeutet, dann kann die Gruppe der Formel:
65
R1 '
alternativ auch durch ihre tautomere Formel:
R4
R
la
5 633 015
(worin Rla Imino, Niedrigalkylimino, geschütztes Imino oder ryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Privaloyl und dgl.) ; Niedrigalk-Oxo bedeutet und R4 die oben angegebenen Bedeutungen hat) oxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Prop-dargestellt werden. Das heisst, diese beiden Gruppen liegen im oxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbo-Gleichgewichtszustand vor, und diese Tautomerie kann durch nyi, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, das folgende Gleichgewicht dargestellt werden: 5 Hexyloxycarbonyl und dgl.) ; Niedrigalkansulfonyl (wie Mesyl,
Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfo-nyl und dgl.); Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.) ; Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, In-dancarbonyl und dgl.) und dgl. Der Acylrest, wie oben erwähnt, io kann 1 bis 10 geeignete Substituenten aufweisen, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod und Fluor), Cyano, Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), Niedrigalke-Diese tautomeren Formen der Amino- und Hydroxythiazol- nyi (wie Vinyl, Allyl und dgl.) oder dgl., und geeignete Beispiele Verbindungen, wie oben angegeben, sind in der Literatur be- dafür können sein Mono (oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig) kannt, und es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, 15 alkanoyl (z.B. Trifluoracetyl und dgl.).
dass beide tautomeren Isomeren leicht wechselseitig ineinander Geeignete Beispiele für Niedrigalkoxy können sein Meth umwandelbar sind und dass sie zu der gleichen Kategorie der oxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy und dgl. Verbindungen selbst gehören. In der vorliegenden Beschrei- Unter einer geeigneten heterocyclischen Gruppe in dem bung werden die Verbindungen der Formel I und die Ausgangs- Ausdruck «eine durch einen heterocyclischen Rest substituierte Verbindungen der Formel III der Zweckmässigkeit wegen 20 Mercaptogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituen-
dargestellt unter Verwendung nur eines der Ausdrücke dafür, ten aufweisen kann» ist eine gesättigte oder ungesättigte, mono-d.h. der Formel: cyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe zu verste hen, die mindestens ein Heteroatom, wie z.B. ein Sauerstoff-, R4 Schwefel-, Stickstoffatom und dgl., enthält. Eine besonders be-
25 vorzugte heterocyclische Gruppe kann sein eine N enthaltende heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazo-Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der 3,7-disub- lyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, stituierten 3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen (I) sind kon- 30 Triazolyl (z.B. 4H-l,2,4-Triazolyl, lH-l,2,3-Triazolyl, 2H-ventionelle nicht-toxische Salze, und dazu gehören z.B. ein Me- 1,2,3-Triazolyl und dergl.), Tetrazolyl (z.B. lH-Tetrazolyl, 2H-tallsalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Ka- Tetrazolyl und dergl.) und dergl. ; eine gesättigte 3- bis 8-glied-liumsalz und dgl.), und ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Cal- rige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome cium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz, ein orga- enthält (wie z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Pipe-nisches Aminsalz (wie ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyri- 35 razinyl und dgl.) ;
din-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N' -Dibenzyläthylendi- eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die aminsalz und dgl.), ein organisches Säuresalz (wie ein Acetat, 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie z.B. Indolyl, Isoindolyl, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfo- Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, nat und dgl.), ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlo- Benzotriazolyl und dgl.) ;
rid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.) oder ein Salz mit 40 eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische einer Aminosäure (wie Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäu- Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome re und dgl.) und dgl. enthält, wie z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z.B. 1,2,4-
Nachfolgend werden die geeigneten Beispiele der verschie- Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und dgl.) denen Definitionen, die hier verwendet werden und die inner- und dgl. ;
halb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen, näher 45 eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Grup-erläutert. pe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome
Der hier verwendete Ausdruck «niedrig» bedeutet, dass ein enthält (wie z.B. Morpholinyl und dgl.) ;
damit bezeichneter Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die
Beispiele für geeignete Niedrigalkylreste in den Ausdrücken 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie «Niedrigalkylamino» und «geschütztes Niedrigalkylamino» sind 50 z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.);
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische und dgl. Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome
Beispiele für eine geeignete Schutzgruppe in den Ausdrük- enthält, wie z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (z.B. 1,2,4-Thiadiazo-ken «geschütztes Amino» und «geschütztes Niedrigalkylamino» lyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und dgl.) und dgl. ;
sind eine Acylgruppe und eine konventionelle andere Schutz- 55 eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Grup-gruppe als die Acylgruppe, wie z.B. Benzyl und dgl. pe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome ent-
Geeignete Beispiele für den geschützten Hydroxyrest in hält (wie z.B. Thiazolidinyl und dgl.) ;
dem Ausdruck «geschütztes Hydroxy(niedrig)alkylen» sind eine eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die Acyloxy- und Hydroxygruppe, die durch eine andere konven- 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie tionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B. Tetrahydro- 60 z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.) und dgl., pyranyloxy und dgl., substituiert ist. worin die heterocyclische Gruppe 1 bis 4 geeignete Substi-
Geeignete Beispiele für Acyl und den Acylrest in dem Aus- tuenten aufweisen kann, wie z.B. Niedrigalkyl (wie Methyl,
druck «Acyloxy», wie oben erwähnt, können sein Carbamoyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Thiocarbamoyl, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acyl- Hexyl, Cyclohexyl und dgl.) ; Niedrigalkenyl (wie Vinyl, Allyl, grappe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring ent- 65 Butenyl und dgl.) ; Aryl (wie Phenyl, Tolyl und dgl.) ; Halogen hält. (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor) ; Amino und dgl.
Geeignete Biespiele für das Acyl können sein Niedrigalk- Geeignete Beispiele für Ester können folgende sein:
anoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Vale- Niedrigalkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester,
633 015
Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Pentylester, Hexyl-ester, 1-Cyclopropyläthylester und dgl.);
Niedrigalkenylester (wie Vinylester, Allylester und dgl.) ; Niedrigalkinylester (wie Äthinylester, Propinylesterund dgl.); Mono (oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkylester (wie 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester und dgl.) ; Niedrigalkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl-ester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Vale-ryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Acetoxyäthyl-ester, 2-Propionyloxyäthylester und dgl.); Niedrigalkansulfonyi(niedrig)alkylester (wie 2-Mesläthylester und dgl.) ; Phenyl(niedrig)alkylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können (wie z.B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenäthylester, Tri-tylester, Diphenylmethylester, Bis-(methoxyphenyl)methyl-ester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzylester und dgl.) ;
Arylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können (wie z.B. Phenylester, Tolylester, tert.-Butyl-phenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester und dgl.) und dgl.
Geeignete Beispiele für den Niedrigalkylenrest in den Ausdrücken «Hydroxy(niedrig)alkylen» und «geschütztes Hydroxy-(niedrig)alkylen» können sein Methylen, Äthylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen und dgl., wobei das bevorzugte Hydr-oxy(niedrig)alkylen und das bevorzugte geschützte Hydroxy-(niedrig)alkylen sein können Hydroxy-(Cj _ 2)alkylen und geschütztes Hydroxy-^Q _ 2)alkylen, und am meisten bevorzugt sind Hydroxymethylen und geschütztes Hydroxymethylen.
Geeignete Beispiele für Halogen sind diejenigen, wie sie weiter oben genannt worden sind.
Zu geeigneten Salzen der Verbindung (II) können gehören ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein organisches Säuresalz (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.) oder ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.); ein Metallsalz (wie ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.) ; ein Ammoniumsalz; ein organisches Aminsalz (wie ein Triäthyl-amin-, Dicyclohexylaminsalz und dgl.) und dgl.
Zu geeigneten reaktionsfähigen funktionellen Derivaten an der Carboxygruppe der Verbindung (III) können gehören ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dgl. Geeignete Beispiele können sein ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemisches Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z.B. Dialkyl-phosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dgl.), dialkylphosphoriger Säure, schwefliger Säure, Thioschwe-felsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Privalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure und dgl.) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.) ; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imid-azol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester (wie ein Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl[(GH3)2N+=CH-) ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dini-trophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethyl-thioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolyl-thioester oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-( 1 H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxy-phthalimid oder l-Hydroxy-6-chlor-lH-benzotriazol und dgl. Diese reaktionsfähigen Derivate können in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Verbindung (III) beliebig ausgewählt werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel HI wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder in irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.
Wenn die Verbindung (III) in Form der freien Säure oder in Form ihres Salzes bei der Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodümid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid,N,N-Diäthylcarbo-dümid, N,N-Düsopropylcarbodümid, N-Äthyl-N'-(3-dimethyl-aminopropyl)carbodiimid, N,N-Carbonylbis(2-methylimida-zol), Pentamethylenketon-N-cyclohexylimin, Diphenylketon-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-l-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxa-lylchlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazo-lium-Salz, intramolekulares 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxa-zoliumhydroxid-Salz, (Chlormethylen)-dimethylammonium-chlorid, l-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzotriazol oder dgl., durchgeführt.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder einer organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetall-bicarbonats, von Tri(niedrig)alkylamin, Pyridin, N-(Niedrig)-al-kylmorpholin, N,N-Di(niedrig)alkylbenzylamin oder dgl., durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Eliminierung der Acylgruppe aus den Verbindungen der Formel Ic kann durch Hydrolyse erfolgen. Die Hydrolyse kann ein Verfahren umfassen, bei dem eine Säure oder eine Base oder Hydrazin und dergl. verwendet wird. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden. Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, eines der gebräuchlichsten und bevorzugten Verfahren zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B. Alkoxycarbonyl (wie tert.-Pentyloxycarbonyl und dergl.), substituiertem Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl und dergl.) oder substituiertem Aralkoxycarbonyl. Eine geeignete Säure kann z.B. sein Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfon-säure, p-Toluolsulfonsäure und dgl., und die am besten geeignete Säure ist eine Säure, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus der Reaktionsmischung wieder entfernt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure und dgl. Die für die Umsetzung geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Acylgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln können gehören ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. Die Hydrolyse, die unter Verwendung von Hydrazin durchgeführt wird, wird in der Regel für die Eliminierung von Acylgruppen wie z.B. Phthaloyl angewendet.
Die reduktive Eliminierung wird in der Regel für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B. Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, 2-Pyri-dylmethoxycarbonyl und dgl., angewendet. Eine geeignete Reduktion kann z.B. sein die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid und dgl.), die Reduktion mit einer Kombination aus einem Metall (wie Zinn, Zink, Eisen und dgl.) oder dem genannten Metall zusammen mit einer Metall-
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7 633 015
Verbindung (wie Chrom(II)chlorid, Chrom(II)acetat und dgl.) sehen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure,
und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäu- Chlorwasserstoffsäure und dgl.) ; und die Reduktion in Gegen-re, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.), und die kata- wart eines metallischen Katalysators für die katalytische Reduk-
lytische Reduktion. Zu geeigneten Katalysatoren, die für die tion. Beispiele für geeignete metallische Katalysatoren für die katalytische Reduktion verwendet werden können, gehören z.B. 5 katalytische Reduktion können sein Raney-Nickel, Platinoxid,
Raney-Nickel Platinoxid, Palladium-Kohle und andere konven- Palladium-Kohle und andere konventionelle Katalysatoren,
tionelle Katalysatoren. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um Acyl handelt, kann Insbesondere kann die Trifluoracetylgruppe leicht eliminiert das Acyl im allgemeinen durch Hydrolyse, wie oben erwähnt,
werden durch Behandlung mit Wasser in Gegenwart oder Ab- oder durch eine andere konventionelle Hydrolyse eliminiert
Wesenheit einer Base, und halogensubstituierte Alkoxycarbo- io werden. Insbesondere Trifluoracetyl kann in der Regel elimi-
nyl- und 8-Chinoyloxycarbonylgruppen werden in der Regel niert werden durch Behandlung mit Wasser in Gegenwart oder durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink in Abwesenheit einer Base, und halogensubstituiertes Alkoxy-
oder dgl., eliminiert. carbonyl und 8-Chinolyloxycarbonyl werden in der Regel elimi-
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und sie kann in niert durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer,
Abhängigkeit von der Art der Acylgruppe und der Art des oben 15 Blei, Zink und dgl.
erwähnten Eliminierungsverfahrens in geeigneter Weise ausge- Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und sie kann in wählt werden. Die Eliminierung wird vorzugsweise unter müden Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe
Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder bei schwach er- und des angewendeten Eliminierungsverfahrens in geeigneter höhter Temperatur, durchgeführt. Weise ausgewählt werden ; die Eliminierung wird vorzugsweise
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, in denen 20 unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder die veresterte Carboxygruppe während der Eliminierung der unter schwachem Erwärmen, durchgeführt,
Acylgruppe oder während der Nachbehandlung in die freie Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, bei denen
Carboxygruppe umgewandelt wird und/oder bei denen die ge- während der Eliminierung oder während der Nachbehandlung schützte Hydroxygruppe in die freie Hydroxygruppe umgewan- von Carboxyderivat in die freie Carboxygruppe und/oder die delt wird. 25 geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe umgewan-
Die Eliminierung der Acyl- oder Tetrahydropyranylgruppe delt wird (werden).
aus den Verbindungen der Formel Ie kann unter Anwendung Die Reduktion der Carbonylgruppe in den Verbindungen der Hydrolyse erfolgen. Die Hydrolyse kann umfassen ein Ver- der Formel Ig wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchfahren, bei dem eine Säure oder eine Base verwendet wird, und geführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z.B. dergl. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der 30 in Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden. dergl. Die erfindungsgemässe Reduktion kann auch in Gegen-Die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durchge- wart einer anorganischen oder einer organischen Base, wie z.B. führt wird, ist eines der gebräuchlisten und am meisten bevor- eines Alkalimetalls (wie Natrium, Kalium und dergl.), eines zugten Verfahren zur Eliminierung von Tetrahydropyranyl- Erdalkalimetalls (wie Magnesium, Calcium und dergl.), eines gruppen, Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbo- 35 Hydroxids oder Carbonats oder Bicarbonats davon, von Tri-nyl, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl oder Ada- (niedrig)alkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), mantyloxyearbonyl. Zu geeigneten Säure können z.B. gehören Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabi-Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-To- cyclo[4,3,0]non-5-en, l,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,8-Diaza-luolsulfonsäure, Salzsäure und dergl. bicyclo[5,4,0]undecen-7 oder dgl., durchgeführt werden.
Die für die Reaktion geeignete Säure kann in Abhängigkeit 40 Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reduk-
von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe und anderen tion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielswei-Faktoren ausgewählt werden. Die Hydrolyse, die unter Verwen- se unter Kühlen oder unter schwachem Erwärmen, durchge-
dung einer Säure durchgeführt wird, kann in Gegenwart eines führt.
Lösungsmittels, wie z.B. eines hydrophilen organischen Lö- Wenn ejne Verbind der Formel j in Form der freien sungsmittels, m Gegenwart von Wasser oder in Gegenwart einer 45 ^ ^ ^ 4_Stel, erhalten wird und/oder wenn sie eine
Mischung davon durchgeführt werden freie Aminogruppe aufweist, kann sie, wie oben erwähnt, unter
Die Hydrolyse, die mit emer Base durchgeführt wird, wird Anwendun ein{£ konventionellen Verfahrens in ihr Salz, vorzugsweise fur die Eliminierung der Acylgruppe angewendet. ise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, umgewandelt Zu geeigneten Basen können gehören z.B. eine anorganische werden Base, wie ein Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium und dgl.), ein 50
Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium und dgl.), ein Hydro- Die Verbindungen der Formel I weisen eine hohe antibakte-xid oder Carbonat oder Bicarbonat davon oder dgl., und eine rielle Aktivität (Wirksamkeit) auf und hemmen bzw. verhindern organische Base, wie z.B. ein Trialkylamin (z.B. Trimethylamin, das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen einschliesslich Triäthylamin und dgl.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methyl- grampositiver und gramnegativer Bakterien. Für die therapeuti-morpholin, l,5-Diazobicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo- 55 sehe Verabreichung können die Cephalosporinverbindungen in [2,2,2]octan, l,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 oder dgl. Die Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, Hydrolyse, die unter Verwendung einer Base durchgeführt welche diese Verbindungen in Mischung mit pharmazeutisch wird, wird häufig in Wasser oder in einem hydrophilen organi- verträglichen Trägern, wie z.B. einem organischen oder anorga-schen Lösungsmittel oder in einer Mischung davon durchge- nischen Feststoff oder einem flüssigen Hilfsstoff, der sich für die führt. 60 orale> parenterale oder externale Verabreichung eignet, enthal-
Die Reduktion wird allgemein zum Eliminieren von bei- *en- pharmazeutischen Präparate (pharmazeutischen Mitspielsweise Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, substi- te0 können in fester Form, z.B. in Form von Kapslen, Tablet-tuiertem Benzyloxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl und *en' Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, dgl. angewendet. Z-B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen,
Die Reduktion umfasst beispielsweise die Reduktion unter 65 vorliegen. Gewünschtenfalls können den oben genannten PräVerwendung eines Metalls (wie Zinn, Zink, Eisen und dgl.) paraten noch Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder einer Kombination aus einer Metallverbindung (wie oder Emulgiermittel Puffer und andere üblicherweise verwen-Chrom(II)chlorid, Chrom(II)acetat und dgl.) und einer organi- dete Zusätze zugegeben werden.
633 015
Obgleich die Dosierung der Verbindungen der Formel I variiert je nach dem und in Abhängigkeit von dem Alter und Zustand des Patienten, hat sich eine durchschnittliche Einfachdosis von etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg und 500 mg der Verbindungen der Formel Ia als wirksam für die Behandlung von durch bakterielle Infektion hervorgerufenen Erkrankungen erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen 1 mg und etwa 1000 mg oder noch mehr verabreicht werden.
Zum Nachweis der Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I werden nachfolgend einige Versuchsdaten in bezug auf die antimikrobielle Aktivität einiger repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen angegeben.
Testverbindungen
( 1 ) 3-( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-ami-no-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-]2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
(2) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl- 7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
(3) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazoI-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
(4) 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3 thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re, die auch als 3-(5-MethyI-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yI)-glyoxylamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
(5) 3-(4-MethyI-4H-l,2,4-tirazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re, die auch als 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
Testverfahren
Die antibakterielle Aktivität in vitro wurde unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agar-Platten-Verdünnungsmethode bestimmt.
Eine Platinöse einer Übernachtkultur jedes Teststammes in einer Tryptikase-Soja-Brühe (108 lebensfähige Zelle pro mm) wurde auf einem Herzinfusions-Agar (HI-Agar), der abgestufte Antibiotikakonzentrationen enthielt, ausgestrichen und es wurde die minimale Inhibierungskonzentration (MIC), ausgedrückt in [ig/ml, nach 20-stündiger Inkubation bei 37 °C bestimmt.
Testergebnisse
Test-Bakterien
E. Coli 324
MIC ([ig/ml)
Test-Verbindungen
(1) (2) (3) (4) (5)
0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläuter, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
Zu 2,25 g Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 2,36 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40 °C gerührt. Zu der Mischung wurden 50 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde auf — 20 °C abgekühlt. Zu der Mischung wurden langsam über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bei — 20 bis —10 °C unter Rühren 4,00 g 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylami-no-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-tert.-Pentyl-oxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure 5 bezeichnet werden kann, zugegeben und die Mischung wurde weitere 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde zu der Lösung zugetropft, die hergestellt worden war durch Rühren der Mischung aus 5,30 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-amino-10 3-cephem-4-carbonsäure und 15,4 ml Bis-(trimethylsilyl)acet-amid in 100 ml Äthylacetat für einen Zeitraum von 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschliessendes Abkühlen auf — 40 °C. Die Mischung wurde 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und weitere 30 Minuten lang bei — 5 bis 0 °C ge-15 rührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine 5 %ige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende Äthylacetatschicht wurde zweimal mit 40 ml einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die dabei erhaltenen wässrigen 20 Schichten wurden miteinander vereinigt und mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der wässrigen Lösung wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und der pH-Wert des wässrigen Anteils der Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung und unter Rühren auf 2 eingestellt. Nach dem Fil-25 trieren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde zweimal mit 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die dabei erhaltenen Äthylacetatschich-ten wurden miteinander vereinigt, nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und mit Wasser gewa-30 sehen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels wurde der zurückbleibende Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt, mitDiäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 3,79 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-35 (2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l ,3-thiazol-4-yl)glyoxylami-do]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimi-no-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
40
IR-Spektrum (Nujol)
1782 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
2.7
45 3.57-3.85 4.2 und 4.57 5.2 5.77 8.4
50
(3H, s)
(2H, breit s) (2H, ABq, J= 14 Hz) (1H, d, J=5 Hz) (1H, d, J=5 Hz) (1H, s)
Beispiel 2
Zu 2,24 g Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung 2,36 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Mi-55 nuten lang bei 40 °C gerührt. Zu der Mischung wurden 40 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf — 20 bis —15 °C gekühlt. Zu der Mischung wurden 4,0 g 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxyl-säure, die auch als 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihy-60 dro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurde die Lösung zugegeben, die hergestellt worden war durch Rühren der Mischung von 15 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid 6S und 6,35 g 3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-amino-3-ce-phem-4-carbonsäure in 50 ml Äthylacetat bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von 10 Minuten, durch Zugabe von 6 ml Dimethylformamid und anschliessendes Abkühlen auf — 40 °C.
633 015
Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei — 40 °C und 30 Minuten lang bei — 20 °C gerührt und dann wurde die Reaktionsmischung in eine 5 %ige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wässrige Schicht wurde von der Mischung abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und die Niederschläge wurden abfiltriert. Die Niederschläge wurden mit einem Aceton/Wasser-Gemisch gewaschen und die Waschflüssigkeiten wurden mit Äthylacetat extrahiert und dann wurde der Extrakt nacheinander mit einer wässrigen Natriumchloridlösung und mit Wasser gewaschen. Andererseits wurden zu dem wässrigen Filtrat Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde von der Mischung abgetrennt und mit dem oben erhaltenen Äthylacetatextrakt vereinigt. Die vereinigte Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels aus der Äthylacetatschicht wurde der zurückbleibende Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 3,2 g eines gelblich-braunen Pulvers aus 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyIoxycarbonylamino-l,3-thiazoI-4-yl)glyoxylamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
3.57 und 3.87
3.67 und 4.27
5.17
5.77
8.33
9.53
(2H, ABq, J=15 Hz) (2H, ABq, J=16 Hz) (1H, d, J=5 Hz) (1H, d, J=5 Hz) (1H, s)
(1H, s)
Beispiel 3
Zu 9,0 g Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung 10,3 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40 °C gerührt. Zu der Mischung wurden 140 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf — 20 °C abgekühlt. Zu der Mischung wurden 16,0 g 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-1,3 -thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-tert.-PentyloxycarbonyI-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yI)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei — 20 bis — 15 °C gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf einmal zu einer Lösung zugegeben, die hergestellt worden war durch Rühren einer Mischung aus 18,2 g 7-Aminocephalospo-ransäure und 56 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 220 ml Äthylacetat für einen Zeitraum von 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschliessendes Abkühlen derselben auf — 40 °C.
Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei — 50 bis — 40 °C und eine weitere Stunde lang bei — 25 bis — 20 °C gerührt.
Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 800 ml einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wässrige Schicht wurde aus der Mischung abgetrennt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Nach der Abdestillation des Äthylacetats aus dem Extrakt wurde der Rückstand in einem Gemisch aus 100 ml Diäthyläther und 200 ml Diisopropyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 23,1 g eines Pulvers aus 7-[2-(2-tert.-PentyloxycarbonyIamino-l,3-thiazol-4-yl) glyoxylamido]cephalosporansäure, die auch als 7-[2,(2-tert.-PentyIoxycarbonyIimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yI)glyoxyIamido]cephalosporansäure bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1783 (ß-Lactam) cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 2.17 (3H, s)
5 3.4-3.9 (2H, m)
4.8 und 5.17 (2H, ABq J= 13 Hz) 5.25 (1H, d, J=5 Hz)
5.9 (1H, d, J=5 Hz)
8.45 (1H, s)
10
Beispiel 4
Zu 1,1 g Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 1,5 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40 °C gerührt. Zu der Mi-15 schung wurden 10 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf — 20 bis — 10 °C abgekühlt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 1,1 g 2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure, die auch als 2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-20 l,3-thiazol-4-yl)essigsäure bezeichnet werden kann, in 15 ml Äthylacetat unterhalb — 20 °C unter Rühren zugegeben und dann wurde die Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf einmal zu einer gekühlten Lösung zugegeben, die auf ähnliche 25 Weise wie in Beispiel 1 hergestellt worden war aus 1,9 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 6 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 20 ml Äthylacetat. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei — 40 °C und weitere 1,5 Stunden lang bei — 20 bis —10 °C gerührt. 30 Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine 5 %ige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende Äthylacetatschicht wurde weiter mit einer wässrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die dabei erhaltene wässrige Schicht 35 und die Lösung wurden miteinander vereinigt und mit Diäthyläther gewaschen. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit ei-40 ner gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Diäthyläther pulverisiert und dann durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,86 g eines blassbraunen Pulvers aus 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-45 5-yI)thiomethyl-7-[2-formyloxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonyl-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-for-myloxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihyero-l,3-thiazol-4-yI)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet 5° werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1783 (ß-Lactam), 1680-1740 (CO) cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
55 3.7 3.94 4.3
5.0-5.15 5.55-5.8 60 6.17 7.22 8.36
(2H, breit s) (3H,s) (2H, breit s) (1H, m) (1H, m) (lH,s) (1H, s) (1H, s)
65
Beispiel 5
Zu 3,74 g Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung 6,46 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40 °C gerührt. Zu der Mischung wurden 120 ml Äthyl-
633 015
10
aceîat unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf — 20 °C abgekühlt. Zu der Mischung wurden auf einmal 6,05 g2-(2-Oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxyI-säure, die auch als 2-(2-Hydroxy-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, zugegeben und zu der Mischung wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten bei — 20 °C 55 ml Dimethylformamid zugegeben und dann wurde die Mischung 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die so erhaltene Mischung wurde zu einer Lösung zugegeben, die auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt worden war aus 10,50 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 35 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 150 ml Äthylacetat bei — 50 bis — 40 °C unter Rühren. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei — 40 °C und weitere 30 Minuten lang bei — 20 °C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 250 ml einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoff säure auf pH 1 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Nach der Abdestillation von Äthylacetat aus dem Extrakt wurde der Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 9,2 g eines blassgelben Pulvers aus 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazoI-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-hydroxy-l,3-thi-azol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1762 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid, ô) 3.74 (2H, breit s)
3.93 (3H, s)
4.25 und 4.5 (2H, ABq, J= 14 Hz) 5.18 (1H, d, J=5 Hz)
5.73 (IH, dd, J=5 und 6 Hz)
7.97 (1H, s)
Beispiel 6
Zu 1,59 g Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 4,16 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40 °C gerührt. Zu der Mischung wurden unter Rühren 20 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf — 20 bis — 10 °C abgekühlt. Zu der Mischung wurde eine Mischung aus 6,0 g
2-(2-Propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glykolsäure, die auch als 2-(2-Propansulfonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, 60 ml Äthylacetat und 4 ml Dimethylformamid über einen Zeitraum von 10 Minuten bei — 20 bis — 10 °C unter Rühren zugetropft und dann wurde die Mischung 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Rühren bei — 40 °C zu einer Lösung zugetropft, die auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 aus 7,8 g
3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yI)thiomethyI-7-amino-3-cephem-
4-carbonsäure, 22,9 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 156 ml Äthylacetat hergestellt worden war. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und dann eine weitere Stunde lang bei — 5 bis 0 °C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 150 ml einer wässrigen 5%-igen Natriumbicarbonatlösung gegeossen und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende Äthylacetatschicht wurde weiter extrahiert mit einer wässrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung und der Extrakt wurde mit der abgetrennten wässrigen Schicht vereinigt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und filtriert und dann wurde die Äthylacetatschicht von dem Filtrat abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert und 5 der Extrakt wurde mit der abgetrennten Äthylacetatschicht vereinigt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 11,0 g 3-(l-Methyl-lH-iotetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l -Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-propan-sulfonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 150 °C 15 (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 3.73 (2H, breit s)
20 3.95 (3H, s)
4.2 und 4.45 (2H, ABq, J= 13 Hz) 5.15 (1H, d, J=5 Hz)
5.7 (1H, dd, J=4 und 5 Hz)
8.25 (1H, s)
25
Beispiel 7
i) Zu 0,12 g Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 0,29 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40 °C gerührt und dann 30 auf — 20 CC abgekühlt. Zu der Mischung wurde auf einmal eine Lösung von 0,52 g 2-(2-Tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-mesyl-amino-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure, die auch als 2-(2-Tetrahy-dropyranyl)oxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure bezeichnet werden kann, in 7 ml Äthylacetat unter 35 Rühren bei — 20 °C zugegeben und dann wurde die Mischung 30 Minuten lang bei — 20 bis —10 °C gerührt. Die Dabei erhaltene Mischung wurde auf einmal bei — 40 °C zu einer Lösung zugegeben, die auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 aus 0,51 g 3 -(1 -Methyl- lH-tetrazol-5 -yl)thiomethyl-7-amino-3 -cephem-40 4-carbonsäure, 1,5 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 10 ml Äthylacetat hergestellt worden war. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und weitere 1,5 Stunden lang bei — 20 bis —10 °C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 20 ml einer 5%igen wässrigen 45 Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Die dabei erhaltene wässrige Schicht wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5 nachbehandelt, wobei man 0,41 g 3-(l-MethyI-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tetra-50 hydropyranyl)oxy-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)-acetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-te-trazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tetrahydropyranyl)-oxy-2-(2-mesyIimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yI)acetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt. 55 ii) Zu einer Mischung aus 350 mg 2-(2-Tetrahydropyranyl) oxy-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure, die auch als 2-(2-TetrahydropyranyI)oxy-2,2-mesyIimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure bezeichnet werden kann, 96 mg Triäthylamin, V2 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin und 7 ml 60 Tetrahydrofuran wurde eine Mischung aus 130 mg Butylchlor-formiat und 1 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 1 Minute bei — 15 °C zugetropft und dann wurde die Mischung 30 Minuten lang bei —15 bis — 10 °C gerührt. Zu der Mischung wurde auf einmal eine Mischung aus 224 mg 3-(l-Methyl-lH-65 tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 80 mg Triäthylamin und 10 ml einer 50%igen wässrigen Tetra-hydrofuranlösung, die auf 0 °C abgekühlt worden war, zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung
11 633 015
und weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach formamid in 12 ml Methylenchlorid 4 Stunden lang gerührt und der Reaktion wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der die Mischung wurde über einen Zeitraum von 12 Minuten bei
Rückstand wurde mit einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbo- — 25 bis — 20 °C zu der oben erhaltenen gekühlten Mischung natlösung auf pH 8 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. zugegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang bei
Die dabei erhaltene wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlor- 5 der gleichen Temperatur und 30 Minuten lang bei — 20 bis wasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extra- — 10 °C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmi-hiert. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels aus dem Ex- schung zu 100 ml Wasser zugegeben und 30 Minuten lang bei trakt wurde der Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Raumtemperatur gerührt. Die weissen Niederschläge wurden Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 270 mg eines durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man ein blassbraunen Pulvers aus 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio- 10 dunkelbraunes Pulver aus 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio-methyI-7-[2-(2-tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-mesylamino-l,3- methyl-7-[2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxyl amido]-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methy 1-lH-tetra-
3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tetrahydro- zol-5~yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thi-pyranyl)oxy -2-(2-mesylimino- 2,3-dihydro-l ,3-thiazol-4-yI) azol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, 15 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yI)thiomethyl-7-[2-(2-formylimi-erhielt. no-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-
carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
2.95 (3H, s) IR-Spektrum (Nujol)
3.75 (2H, breit s) 201782 (ß-Lactam) cm"1
3.95 (3H, s) N.M.R.-Sepktrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
4.36 (2H, breit s) 3.78 (2H, breit s)
4.6-4.8 (IH, breit s) 4.0 (3H, s)
5.05-5.2 (IH, m) 4.4 (2H, breit s)
5.5-5.8 (IH, m) 25 5.22 (lH,d,J=5Hz)
6.25-6.85 (IH, m) 5.8 (lH,d,J=5Hz)
8.52 (IH, s)
Beispiel 8 8.62 (IH, s)
Zu 5 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 0,704 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mi- 30 Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindun-schung wurde 30 Minuten lang bei 40 °C gerührt und dann auf gen hergestellt:
— 20 °C abgekühlt. Zu der Mischung wurden langsam 0,505 g (1) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-
2-Hydroxy-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure, die (formylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-auch als 2-Hydroxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol- carbonsäure, die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-
4-yl)essigsäure bezeichnet werden kann, bei — 20 °C zugegeben 35 7-[2-hydroxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-und die Mischung wurde 45 Minuten lang bei — 12 bis — 10 °C yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf einmal zu kann.
einer Lösung gegeben, die hergestellt worden war durch Rühren einer Mischung aus 0,804 g 3-(l -Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio- I.R.-Spektrum (Nujol) methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 2,62 ml Bis-(trime- 40 1778 (ß-Lactam) cm 1 thylsilyl)acetamid in 15 ml Methylenchlorid für einen Zeitraum N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
von 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2-stündiges Rühren bei 3.56 und 3.7 (2H, ABq, J = 16 Hz)
35 bis 40 °C und anschliessendes Abkühlen auf — 30 °C. Die 4.24 und 3.56 (2H, ABq, J = 14 Hz)
Mischung wurde 1 Stunde lang bei — 20 bis — 15 °C gerührt 5.05-5.16 (2H, m)
und dann wurde das Methylenchlorid abdestilliert. Der dabei 45 5.62-5.78 (1H, m)
erhaltene Rückstand wurde auf konventionelle Weise gereinigt, 7.13 (1H, s)
wobei man 0,51 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yI)-thiomethyl-7- 8.43 (1H, s)
[2-hydroxy-2-(2-formylamino-l,3-thiazoI-4-yl)-acetamido]-3- ^.47 (1H, s)
cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-
5-yi)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro- 50 (2) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-formyl-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeich- oxy-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem-net werden kann erhielt. 4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-
IR-Spektrum (Nujol) thiomethyl-7-[2-formyloxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-
1765 (ß-Lactam) cm"1 thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet
55 werden kann.
Beispiel 9
Eine Suspension von 1,46 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)- I.R.-Spektrum (Nujol) thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 0,9292 g Tri- 1780 (ß-Lactam) cm-1 äthylamin und 0,713 g Dimethylanilin in 30 ml Methylenchlorid N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der 60 3.53 und 3.77 (2H, ABq, J = 19 Hz)
Mischung wurde eine Lösung von 1,043 g Trimethylsilylchlorid 3.92 (3H, s)
in 10 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 5 Minuten 4.45 (2H, breites s)
unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden 4.95-5.15 (1H, m)
lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf — 25 °C abge- 5.55-5.7 (1H, m)
kühlt. Andererseits wurde eine Suspension von 0,96 g 2-(2-For- 65 6.4 (1H, s)
mylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-For- 7.6 (1H, s)
mylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet 8.27 (1H, s)
werden kann, 0,697 g Thionylchlorid und 0,214 g Dimethyl- 8.5 (1H, s)
633 015
12
(3) 3-( 1 -Methyl- lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-for-mylamino-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Hujol)
1778 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 3.7 (2H, breites s) ;
3.95 (3H,s);
4.2 und 4.42 (2H, ABq, J = 18 Hz) ; 5.15 (1H, d, J = 5 Hz);
5.52-5.8 (1H, m) ;
8.53 (1H, s);
8.65 (1H, s)
(4) 7-[2-(2-Formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-cephalosporansäure, die auch als 7-[2-(2-Formylimino-2,3-di-hydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure bezeichnet werden kann; F. 145 °C
I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 2.06 (3H, s);
3.6 (2H, breites s) ;
4.7 und 5.08 (2H, ABq, J = 14 Hz) ; 5.22 (1H, d, J = 5 Hz);
5.83 (1H, d, J = 5 Hz)
8.47 (1H, s);
8.6 (1H, s)
(5) 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-formylamino-l,3-thi-azol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1770 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
3.57 (2H, breites s) ;
4.65 und 4.87 (2H, ABq J = 14 Hz) ;
5.2 (1H, d, J = 5 Hz) ;
5.8 (1H, d, J = 5 Hz) ;
8.43 (1H, s) ;
8.58 (1H, s) ;
(6) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-{2-(methyl)thiocarbamoylamino-l,3-thiazol-4-yl]glyoxylamido}-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetra-zol-5-yl)thiomethyl-7-{2-[2-(methyl)thiocarbamoylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl]glyoxylamido}-3-cephem-4-carbon-säure bezeichnet werden kann ; 148 °C (Sinterung) 160 °C (Dehnung) 200 °C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 3.02 (3H, s);
3.75 (2H, breites s) ;
4.35 (2H, breites s) ;
5.17 (IH, d, J = 5 Hz) ;
5.4-5.95 (1H, m);
8.25 (1H, s)
(7) 3-(5-Methyl -l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formyIamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-MethyI-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)
glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm-1 5 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 2.7 (3H, s);
3.75 (2H, breites s);
4.25 und 4.62 (2H, ABq, J = 14 Hz) ; 5.12 (1H, d, J = 5 Hz);
io5.85 (1H, d, J = 5 Hz)
8.5 (1H, s) ;
8.65 (1H, s) ;
(8) 3-(l,3,4-ThiadiazoI-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formyl-15 amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re, die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-Thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann ; Pulver. I.R.-Spektrum (Nujol)
201775 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, 6)
3.64 und 3.86 (2H, ABq, J = 16 Hz) ;
4.32 und 4.66 (2H, ABq, J = 14 Hz) ; 5.22 (1H, d, J = 5 Hz) ;
25 5.78 (1H, d, J = 5 Hz)
8.45 (1H, s) ;
8.57 (1H, s);
9.57 (1H, s)
30 (9) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-[2-(N-methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylamino)-l,3-thiazol-4-yl]-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure; Pulver.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1790 (ß-Lactam) cm-1 35 N.M.R.-Spektrum (CDC13, Ô)
3.6 (3H, s) ;
3.73 (2H, breites s) ;
3.9 (3H, s)
4.36 (3H, breites s) ;
40 5.13 (1H, d, J = 5 Hz);
5.83 (1H, d, J = 5 Hz) ;
8.7 (1H, s)
(10) 3-( 1 -Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-for-45 myIamino-5-chIor-l,3-thiazoI-4-yl)gIyoxyIamido]-3-cephem-4-
carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-methyl-7-[2-(2-formylimino-5-chlor-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; Pulver, F. 148-155 °C (Zers.).
50 I.R.-Spektrum (Nujol)
3200,1780,1680 (breit),
1550,1920,1180,1110 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Aceton, ô) 3.85 (2H, breites s) ;
55 4.00 (3H,s);
4.45 (2H, breites s) ;
5.28 (1H, d, J = 5 Hz);
6.00 (1H, d, J = 5 Hz);
8.71 (1H, s)
60
(11) 3-Methyl-7-[2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)-gly-oxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-Methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylami-do]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F.
6S 180 °C und verkohlt bei 210 °C.
(12) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-
13
633 015
thiomethyI-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann ; blassgelbes Pulver.
(13)3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re, die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-]2-hydr-oxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann ; blassbraunes Pulver, F. 151-180 °C (Zers.).
( 14) 3 -(5 -Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) thiomethyl-7 -[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm-1
(15) 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazoI-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-tiazoI-3-yl) thiomethyI-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1760 (ß-Lactam) cm-1
(16) 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihy-dro-1,3 -thiazoi-4-yl)acetamido] -3 -cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, F. >270 °C.
(17) 3-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. >250 °C.
(18) 3-(l -Methyl-1 H-tetrazol-5 -yl)thiomethyl-7 -[2-hydr-oxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 130-200 °C (Zers.).
(19)3-(1 -Methyl-lH-tetrazol-5-yI)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-amino-5-chlor-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-[2-imino-5-chlor-2,3-dihydro-
1,3-thiazol-4-yI)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 148-154 °C (Zers.).
(20)3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5 -yl) thiomethyl-7-[DL-2-hydroxy-2-(2-formylamino-5-chlor-l,3-thiazol-4-yl)acetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(1 -Methyl-lH-te-trazol-5-yl)thiomethyl-7-[DL-2-hydroxy-2-(2-formyIimino-5-chlor-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 160-165 °C (Zers.).
(21) 3-(l -Methyl- lH-tetrazol-5-yl)thiomethyI-7-[2-hydr-oxy-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-
4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-mesyIimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; blassbraunes Pulver, F. 120-146 °C (Zers.)
(22) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l~Methyl-lH-tetrazoI-
5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3 -thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 160-170 °C (Zers.).
(23)3-(l -Methyl- lH-tetrazol-5 -yl)thiomethyl-7 -[2-hydr-oxy-2-[2-(methyl)thiocarbamoylamino-l,3~thiazol-4-yl]acet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-[2-(methyl)-thiocarb-
5 amoyIimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl]acetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann ; 155 °C (Sinterung), 160 °C (Zers.).
(24) 3 - (1 -Methyl-1 H-tetrazol-5 -yl) thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-methylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-
lo 4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-methylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 144-156 °C (Zers.).
(25) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[DL-2-15 hydroxy-2-[2-(N-methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylamino)-
l,3-thiazol-4-yl]acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1770-1790 (breit) cm"1
(26) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydr-20 oxy-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-ce-
phem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 110-121 °C (Zers.). 25 (27) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 147-160 °C 30 (Zers.).
(28) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-
35 cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 156-160 °C (Zers.).
(29) 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-
40 [2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1775 (ß-Lactam) cm"1
(30) 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yI)thiomethyl-7-[2-45 (2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbon-
säure, die auch als 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-thiome-thyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylami-do]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
50 1 775 (ß-Lactam) cm-1
(31)3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yI)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehy-drochlorid, das auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-ce-
55 phem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann ; Pulver.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1778 (ß-Lactam) cm-1
(32) 3-Carbamoyloxymethyl-7 -[2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-60 yl)glyoxyIamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, das auch als 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hy-drochlorid bezeichnet werden kann, Pulver.
(33) 3-Methyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)gIyoxylami-65 do]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, das auch als 3-Me-
thyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylami-do]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann; Zers.-Punkt >250 °C.
633 015
14
(34) 6-[2-(2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-5a,6-dihydro-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazin-l,7-(4H)-dion-hydrochlorid, das auch als 6-[2-(2-Imino-2,3-dihydro-l,3-thiazoI-4-yl)glyoxyIamido]-5a,6-dihydro-3H,7H-aceto[2,l-b]-f uro[3,4-d][l ,3]thiazin-1,7-(4H)-dion-hydrochlorid bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1786 (ß-Lactam) cm-1
(35) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiömethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re-hydrochlorid, das auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)gly-oxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann; F. 140-160 °C (Zers.).
(36) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-me-thylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-7-[2-(2-methylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 146-155 °C (Zers.).
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 3,36 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazoI-4-yl)glyoxyIamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)gIyoxyl-amido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 35 ml Methanol wurden 5,5 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung zugegeben und zu der Mischung wurde über einen Zeitraum von 2 Minuten bei 10 bis 15 °C eine wässrige Lösung von 91 mg Natriumborhydrid in 2,5 ml Wasser zugetropft. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde das Methanol aus der Mischung unterhalb 40 °C unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 bis 6 eingestellt und mit einer geringen Mengen Äthylacetat weiter gewaschen. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert, bis das Volumen des Extraktes klein wurde. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1,69 g3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonyIamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl) acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt. Andererseits wurden die Mutterlaugen und die Äthyl-acetat-Waschflüssigkeit miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurden die Niederschläge auf ähnliche Weise wie oben angegeben behandelt, wobei 0,80 g der gleichen gewünschten Verbindung erhalten wurden.
IR-Spektrum (Nujol) 1785 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsu!foxid, ô)
2.67
3.55-3.83 4.25 und 4.53 5.1 5.13 5.7 7.05
(3H,s)
(2H, breit s) (2H, ABq, J= 14 Hz) (lH,s)
(1H, d)
(1H, d)
(1H, s)
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 3,1g 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiome-thyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl) glyoxyIamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l,3,4-5Thiadiazol-2-yl)thiomethyI-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonyl-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 30 ml Methanol wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 5,2 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung zugegeben. Zu der Mischung wurde io über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 0,074 g Natriumborhydrid in 2 ml Wasser zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Wasser 15 und Äthylacetat zugegeben und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 bis 6 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoff-20 säure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels aus der Äthylacetatschicht wurde der zurückbleibende Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, 25 durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man
2.2 g eines blassgelben Pulvers aus 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l,3,4-thiadiazoI-2-yI)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-
30 tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
NMR-Spektrum (D6-Dimethylsulfoxid, ô)
3.53 und 3.8 (2H, ABq, J= 17 Hz)
35 4.33 und 4.7 (2H, ABq, J= 13 Hz) 5.0 (1H, s)
5.15 (lH,d,J=4Hz)
5.6 (1H, d,J=4Hz)
7.0 (1H, s)
40 9.43 (1H, s)
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 5,4 g 7-[2-(2-tert.-Pentyloxycarbonyl-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure, die auch als7-[2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-45 thiazol-4-yl)glyoxylamido]-cephalosporansäure bezeichnet werden kann, in 54 ml Methanol wurden unter Kühlung auf 10 bis 15 °C 10 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung zugegeben. Zu der Mischung wurden über einen Zeitraum vom 30 Minuten bei der gleichen Temepratur eine Lösung von 142,2 mg Natriumborhydrid in 3,5 ml Wasser zugetropft und dann wurde die Mischung 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bei 30 bis 35 °C eingeengt. Der Rückstand wurde auf ähnliche Weise in Beispiel 11 nachbehandelt, wobei man 4,2 g eines Pulvers aus 7-[2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]ce-phalosporansäure, die auch als 7-[2-Hydroxy-2-(2- tert.-pentyl-oxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]ce-phalosporansäure bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1783 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
2.07 (3H, s)
4.7 und 5.07 (2H, ABq, J= 14 Hz)
5.08 (1H, s)
5.13 (1H, d, J=5 Hz)
5.53-5.95 (1H, m)
7.03 (1H, s)
50
55
60
65
15
633 015
Beispiel 13
Zu einer Mischung aus 8,0 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazoI-5-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-propansuIfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)-gIyoxyIamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Me-thyI-lH-tetrazoI-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-propansulfonyIimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yI)glyoxyIamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, 160 ml Methanol und 13,6 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung wurde eine Mischung aus 0,26 g Natriumborhydrid und 15 ml Äthanol über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang weiter gerührt und dann wurde das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wässrigen Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht aus der Mischung abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit der abgetrennten Äthylacetatschicht vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 5,5 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yI)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yI)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-propansuIfonylimi-no-2,3-dihydro-l,3 -thiazol-4-yl) acetamido]-3 -cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 160 bis 170 °C (Zers.), erhielt.
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 3.73 (2H, breit s)
3.97 (3H, s)
4.35 (2H, breit s)
5,03 (IH, breit s)
5.13 (IH, d, J=5 Hz)
5.5-5.9 (IH, m)
6.67 (IH, s)
Beispiel 14
Zu einer Mischung aus 5,2 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-gly-oxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-hydroxy-l,3-thiazol-4-yl) glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, 200 ml Methanol und 10,8 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 5 bis 10 °C unter Rühren eine Mischung aus 0,205 g Natriumborhydrid und 8 ml Äthanol zugetropft. Die Mischung wurde weitere 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde eine Mischung aus 0,01 g Natriumborhydrid und 0,5 ml Äthanol bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 200 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde ausgesalzen und dann weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 3,6 g eines blassgelben Pulvers ovn 3-(l-Methyl-
lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-oxo-2,3-dihy-dro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-hydroxy-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-5 carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 110 bis 121 °C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (NaDC03, Ô)
io 3.45 und 3.85 (2H, ABq, J=18 HZ) 4.08 (3H, s)
4.04 und 4.42 (2H, ABq, J = 14 Hz) 4.85 (1H, s)
5.15 (1H, d, J=4Hz)
15 5.6 (lH,d,J=4Hz)
6.5 (1H, s)
Beispiel 15
20 Zu einer Lösung von 2,2 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-[2-(N-methyl-M-tert.-pentyloxycarbonylami-no)-l,3-thiazol-4-yl]glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurein 22 ml Methanol wurden unter Kühlen auf 10 °C 3,6 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung zugegeben und zu der 25 Mischung wurde eine wässrige Lösung von 41 mg Natriumborhydrid in 1 ml Wasser über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Kühlen auf 10 bis 15 °C zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde das Methanol aus der Mischung unter vermindertem 30 Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Wasser und 40 ml Äthylacetat zugegeben und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht 35 abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde aus der Äthylacetatschicht abdestilliert und die zurückbleibende ölige Substanz wurde in Diäthyläther pul-40 verisiert. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,7 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-7-[DL-2-hydroxy-2-[2-(N-methyl-N-tert.-pen-tyloxycarbonylamino)-l,3-thiazol-4-yl]-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.
45 IR-Spektrum (Nujol)
1770-1790 (breit) cm~1 N.M.R.-Spektrum (CDC13, Ô)
3.5 (3H,s);
3.65 (2H, breites s) ;
50 3.9 (3H,s);
4.35 (2H, breites s) ;
5.05 (1H, d, J=5Hz);
5.25 (1H, s);
5.8 (1H, d, J=5Hz);
55 6.95 (1H, s).
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(1) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-60 hydroxy-2(-2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann ; blassgelbes Pulver. 65 (2) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re, die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-ce-
633 015
16
phem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; blassbraunes Pulver, F. 151 bis 180 °C (Zers.).
(3 ) 3 -( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5 -yl)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyI-7-[2-hydroxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, bezeichnet werden kann; blassbraunes Pulver, F. 120 bis 146 °C (Zers.)
(4)3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycar-bonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; blass-braunes Pulver.
(5) 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl) thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm-1
(6) 3-(4-Methyl-4H-l ,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl) thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1760 (ß-Lactam) cm-1
(7) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; bräunlich-weisses Pulver.
N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
3.67 (2H, breites s) ;
3.9 (3H, s);
4.25 (2H, breites s) ;
5.05 (1H, d, J=5 Hz);
5.1 (1H, s) ;
5.53-5.8 (1H, m) ;
7.07 (1H, s);
8.45 (1H, s).
(8) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[DL-2-hydroxy-2-(2-formylamino-5-chlor-l,3-thiazol-4-yl)acetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-te-trazol-5-yl)thiomethyl-7-[DL-2-hydroxy-2-(2-formylimino-5-chlor-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet.werden kann; F. 160 bis 165 °C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol)
3100-3600,1780,1680 (breit),
1530,1280,1175,1100,1055 cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 3.83 (2H, breites s) ;
4.03 (3H,s);
4.43 (2H, breites s) ;
5.23 (1H, d, J=5 Hz);
5.42 (1H, s);
5.87 (1H, d, J=5 Hz);
8.78 (1H, s).
(9) 3 -(1 -Methyl-1 H-tetrazoI-5-yI)thiomethyl-7- (-2-hydr-oxy-2-[2-(methyl)thiocarbamoylamino-l,3-thiazol-4-yl]acet-amido}-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-
lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-{2-hydroxy-2-[2-(methyl)thio-carbamoylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl]-acetamido}-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; 155 CC (Sinterung), 160 °C (Zers.).
s I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (dô-Dimethylsulfoxid, ô) 3.06 (3H, s);
3.75 (2H, breites s);
io 4.33 (2H, breites s) ;
5.15 (2H, m) ;
5.64 und 5.78 (IH, m);
7.05 (IH, s).
15 (10) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-formylamino-1,3 -thiazol-4-yl) acetamido] -3 -cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden 2o kann; blassgelbes Pulver, F. 105 bis 130 °C (Zers.). I.R.-Spektrum (Nujol)
1760-1780 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 3.37 (2H, breites s) ;
25 4.35 und 4.62 (2H, ABq, J=14 Hz) ; 5.1 (1H, d, J=5 Hz);
5.15 (lH,s);
5.53-5.9 (1H, m);
7.15 (1H, s);
30 8.45 (1H, s) ;
9.62 (1H, s).
(11) 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die
35 auch als 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. >270 °C.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm-1 -»ô N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
3.43 und 3.65 (2H, ABq, J= 14 Hz) ;
4.6 und 4.85 (2H,ABq, J= 15 Hz) ; 4.86 (1H, s) ;
5.1 (1H, d, J=5 Hz);
45 2.6-2.75 (1H, m);
6.43 (1H, s).
(12) 3-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-Methyl-7-
50 [2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-aCetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann ; F. >250 °C.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1706-1780 (ß-Lactam) cm~1 55 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
2.07 (3H, s);
3.33 und 3.68 (2H, ABq, J= 18 Hz) ;
4.93 (1H, s);
5.1 (1H, d),
60 5.57-5.7 (1H, m) ;
6.5
(1H, s).
(13) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem-4-65 carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-methyI-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 130 bis 200 °C (Zers.).
17
633 015
(14) 3-(l-MethyI-lH-tetrazoI-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-amino-5-chlor-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-5-chIor-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 148 bis 154 °C (Zers.).
( 15 ) 3 - ( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5 -yl)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-methylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-methylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 144 bis 156 °C (Zers.).
Beispiel 16
Eine Lösung von 2,30 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazoI-2-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thia-zol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 25 ml 98%iger Ameisensäure wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 25 ml Acetonitril pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge Acetonitril gewaschen und dann in 14 ml einer wässrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wurde mit Essigsäure auf pH 6 eingestellt und unter Verwendung eines pH 5,0-Acetatpuffers als Eluierungsmittel einer Aluminiumoxid-Säulenchromatographie unterworfen. Das die erfindungsgemässe Verbindung enthaltende Eluat (300 ml) wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und dann zweimal mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (mit Amberlite XAD-4, hergestellt von der Firma Rohm & Haas Co.) und die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 100 ml einer 20%igen wässrigen MethanolMethanollösung, 100 ml einer 50%igen wässrigen Methanolösung und danach mit 400 ml einer 70%igen wässrigen Methanollösung eluiert. Die die erfindungsgemässe Verbindung enthaltenden Eluate (500 ml) wurden gesammelt und dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck bei 30 bis 35 °C abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 0,60 g eines blassgelben Pulvers aus 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yI)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2- amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyI-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1770 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (NaDC03, Ò)
2.75 (3H, s)
3.4 und 3.75 (2H, ABq, J=14Hz)
4.0 und 4.52 (2H, ABq, J= 14 Hz) 5.15 (1H, d, J=5 Hz)
5.2 (1H, s)
5.7 (1H, m)
6.76 (1/2H, s)
6.9 (1/2H, s)
Beispiel 17
Eine Mischung aus 2,1 g 3-(l,3,4-ThiadiazoI-2-yl)thiome-thyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thi-azol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l ,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7 -[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, und
40 ml 98- bis 100%ige Ameisensäure wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril pulverisiert, durch Filtrieren 5 gesammelt und dann mit Äther gewaschen, wobei man 1,3 g eines braunen Pulvers erhielt. Das Pulver wurde in 20 ml einer wässrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung gelöst und dann mit Essigsäure auf pH 6 eingestellt. Die Mischung wurde unter Verwendung eines pH 5,0-Acetatpuffers als Eluierungsmittel io einer Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate (230 ml) wurden gesammelt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,8 bis 3,0 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und dann wurde das zurückbleibende Äthylacetat aus dem Eluat 15 unter vermindertem Druck abdestilliert. Die dabei erhaltene wässrige Schicht wurde einer Säulenchromatographie (mit Amberlite XAD-4, hergestellt von der Firma Rohm & Haas Co.) dann mit 80 ml 20%igem Methanol, 80 ml 50%igem Methanol und danach mit 300 ml 70%igem Methanol eluiert. Die die ge-20 wünschte Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt und dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 0,40 g eines blassbraunen Pulvers aus 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thi-25 azol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 151 bis 180 °C (Zers.), erhielt.
30
IR-Spektrum (Nujol)
1770,1680,1620,1520 cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 3.68 (2H, m)
35 4.43 (2H, dd, J= 12.8 und 22.6 Hz)
4.87 (1H, breit s)
5.11 (lH,d,J=5.0Hz)
5.2-6.1 (3H, m)
6.43 (1H, s)
40 9.57 (1H, s)
Beispiel 18
Eine Mischung aus 1,8 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl) 45 thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l ,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxy-carbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)~glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, und 40 ml 98-50 bis 100%ige Ameisensäure wurde 5 Stunden lang stehen gelassen. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 16 und 17 nachbehandelt, wobei man 0,32 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyI-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-55 carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol- 5-yl)thio-methyI-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxyl-amido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 147 bis 160 °C (Zers.), erhielt.
60 IR-Spektrum (Nujol)
1770 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
3.73 3.95 65 4.2 und 4.5 5.15 5.75 7.8
(2H, breit s)
(3H,s)
(2H, ABq, J= 15 Hz) (1H, d, J=5 Hz) (1H, d, J=5Hz) (1H, s)
633 015
18
Beispiel 19
Eine Lösung von 8,56 g 3-(5-MethyI-l,3,4-thiadiazol-2-yI) thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-
4-yI)gIyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyl-oxycarbonyIimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yI)-glyoxylami-do]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in
180 ml Ameisensäure wurde 5,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 16 und 17 nachbehandelt, wobei man 2,6 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-methyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadia-zol-2-yl) thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)gIyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 156 bis 160 °C (Zers.), erhielt.
Beispiel 20
Zu einer Mischung aus 1,5 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-formyloxy-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-
5-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-formyloxy-2-(2-for-mylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem-
4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 30 ml Methanol wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 1,06 g Phosphoroxychlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und dann weitere 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 150 ml Diäthyläther zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet. Das dabei erhaltene blassgelbe Pulver (1,30 g) wurde zu 30 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, mit Äthylacetat gewaschen und dann mit einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und dann filtriert. Die wässrige Lösung wurde an einer HP-20 (einem neutralen Harz)-Säule adsorbiert, diese wurde mit Wasser gewaschen und dann mit einer wässrigen Methanollösung eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt und dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 0,63 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-
5-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-(2-hydroxy-2-(2-imi-no-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 130 bis 200 °C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1768 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 3.72 (2H, breit s)
3.92 (3H, s)
4.3 (2H, breit s)
5.05-5.25 (2H, m)
5.66 (IH, d, J=5 Hz)
7.0 (IH, s)
Beispiel 21
Zu einer Mischung aus 30 g 7-[2-(2-Formylamino-l,3-thi-azol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure, die auch als 7-[2-(2-Formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-cephalosporansäure bezeichnet werden kann, in 500 ml Methanol wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Eiskühlung und unter Rühren 22,2 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 2,25 Stunden lang bei der gleichen
Temperatur gerührt. Die Mischung wurde in 2500 ml Diäthyläther gegossen und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 24,2 g 6-[2-5 (2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-5a,6-dihydro-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazin-l,7-(4H)-dionhy-drochlorid, das auch als 6-[2-(2-Imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-. 4-yl)-glyoxylamido]-5a,6-dihydro-3H,7H,aceto[2,l-b]furo[3,4-d]-[l,3]thiazin-l,7-(4H)-dionhydrochlorid bezeichnet werden io kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1786 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ö) 3.84 (2H, breit s)
15 5.07 (2H, s)
5.25 (1H, d, J=5Hz)
5.83 (1H, d, J=5Hz)
8.32 (1H, s)
20 Beispiel 22
Zu einer Mischung aus 24,8 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxyI-amido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-25 thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 500 ml Methanol wurden über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Kühlen auf 5 bis 10 °C und unter Rühren 16,4 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur 30 gerührt. 3A der Menge des Methanols wurden aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man
3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-35 thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydro-
chlorid, das auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid bezeichnet werden kann, erhielt.
40 IR-Spektrum (Nujol)
1778 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 3.7 (2H, breit s)
4.0 (3H, s)
45 4.37 (2H, breit s)
5.23 (IH, d, J=5Hz)
5.75 (IH, d, J=5Hz)
8.27 (IH, s)
8.35 (IH, s)
50
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
( 1 ) 3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-55 carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl) thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-
4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
601780 (ß-Lactam) cm-1
(2) 3 -(5 -Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2- (2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-ce-
65 phem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1775 (ß-Lactam) cm-1
(3) 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyI-7-[2-
19
633 015
hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(4-MethyI-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-"Spektrum (Nujol)
1760 (ß-Lactam) cm-1
(4) 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazoI-3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yI)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re, die auch als 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1775 (ß-Lactam) cm-1
(5) 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als
3-CarbamoyIoxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. >270 °C.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
3.43 und 3.65 (2H, ABq, J= 14 Hz) ;
4.6 und 4.85 (2H, ABq,J=15 Hz); 4.86 (lH,s);
5.1 (1H, d, J=5 Hz);
2.6-2.75 (1H, m);
6.43 (1H, s).
(6)3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5 -yl) thiomethyl-7- [2-hydr-oxy-2-(2-methylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-
4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-methyI-7-[2-hydroxy-2-(2-methylimino-2,3-dihydro-l,3-thi-azol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 144 bis 156 °C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol)
1764-1780 (breit, ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô)
2.8 (3H, s);
3.57 und 3.78 (2H, ABq, J = 17 Hz) ;
3.9 (3H, s) ;
4.21 und 4.42 (2H, ABq, J= 15 Hz) ;
4.95 (1H, s);
5.12 (1H, d, j=5 Hz);
5.65-5.75 (1H, m);
6.57 (1H, s).
(7) 3 -( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5 -yl)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-amino-5-chlor-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-5-chlor-2,3-dihydro-
1,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 148 bis 154 °C (Zers.)
I.R.-Spektrum (Nujol)
3300 (breit), 1780,1680,1620 cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-Aceton, ô)
3.87 (2H, breites s) ;
4.07 (3H, s) ;
4.37 (2H, breites s) ;
5.17 (IH, d, J=4Hz);
5.20 (IH, s);
5.88 (IH, d, J=4Hz).
(8) 3-Methyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylami-do]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, das auch als 3-Me-thy!-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxyIami-do]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann; Zers. Punkt >250 °C.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 2.12 (3H, s);
5 3.52 (2H, breites s) ;
5.17 (IH, d, J=5Hz);
5.68 (IH, d, J=5Hz);
8.3 (IH, s).
io (9) 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, das auch als 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3 -thiazol-4-yl)glyoxy lamido] -3 -cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann; Pulver. 15 (10) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re-hydrochlorid, das auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, bezeich-20 net werden kann ; Pulver.
I.R.-Spektrum (Nujol) cm-1 1760-1780 (breit, ß-Lactam) cm™1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 2.72 (3H, s);
253.75 (2H, breites s) ;
4.25 und 4.62 (2H, ABq, J = 14 Hz) ; 5.23 (lH,d,J=5Hz);
5.75 (1H, d, J=5 Hz);
8.33 (1H, s).
30
(11) 3-(l,3,4-ThiadiazoI-2-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, das auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-
35 cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann; Pulver.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1778 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 40 3.7 (2H, breites s);
4.22 und 4.62 (2H, ABq, J= 16 Hz) ; 5.17 (1H, d, J=5 Hz);
5.7 (1H, d, J=5 Hz);
9.67 (1H, s).
45
(12) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re-hydrochlorid, das auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-
50 thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)gly-oxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann; F. 140 bis 160 °C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol)
1778 (ß-Lactam) cm-1 55 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 3.7 (2H, breites s) ;
3.95 (3H,s);
4.3 (2H, breites s) ;
5.12 (1H, d, J=6 Hz);
60 5.65 (1H, d, J=6Hz);
8.3 (1H, s)
(13) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-me-thylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-
65 carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-methyl-7-[2-(2-methylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-gIyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 146 bis 155 °C (Zers.)
633 015
20
I.R.-Spektrum (Nujol)
1798 (ß-Lactam) cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-DimethylsuIfoxid, ô)
2.85
3.58 und 3.79 3.92
4.22 und 4.4 5.12 5.75 7.95
(3H,s);
(2H, ABq, J= 17 Hz) ; (3H,s);
(2H, ABq, J = 14 Hz) ; (1H, d, J=5 Hz); (1H, d,J=5Hz); (1H, s).
(14) 3-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-Methyl-7-t2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. >250 °C.
Beispiel 23
Eine Mischung aus 0,85 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tetrahy-dropyranyl)oxy-2-(2-mesyIimino-2,3-dihydro-l,3-thiazoI-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, 15 ml Äthanol, 5 ml Wasser und 5 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser verdünnt, mit einer wässrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und dann mit Diäthyläther gewaschen. Die dabei erhaltene wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert und der Rückstand wurde in Diäthyläther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 0,2 g eines blassbraunen Pulvers aus 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann. F. 120 bis 146 °C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ô) 2.9 (3H, s)
3.57 und 3.8 (2H, ABq,J=18Hz) 3.9 (3H,s)
4.2 und 4.4 (2H, ABa, J=13 Hz)
4.9-5.15 (2H, m)
5.5-5.75 (1H, m)
6.65 (1H, s)
Beispiel 24
Eine Mischung aus 1,49 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-formyloxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylami-no-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-formyl-oxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thi-azol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, und 100 ml einer wässrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung wurden 6 Stunden lang stehen gelassen. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen. Zu der Reaktionsmischung wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und dann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und die Äthylacetatschicht wurde 5 abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde ausgesalzen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht und der Äthylacetatextrakt wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rück-io stand (2,0 g) wurde Diäthyläther zugegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 0,90 g eines blassbraunen Pulvers aus 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-15 cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazoI-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimi-no-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
201785 (ß-Lactam), 1680-1730 (CO) cm~1 N.M.R.-Spektrum (d5-Dimethylsulfoxid, ô)
3.58 und 3.82 (2H, ABq, J= 12 Hz) 3.93 (3H, s)
4.22 und 4.33 (2H, ABa, J= 12 Hz)
25 5.0-5.12 (2H,m)
5.55-5.8 (1H, m)
7.03 (1H, s)
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindun-30 gen hergestellt:
(1) 3-(5-MethyI-l,3,4-thiadiazoI-2-yl)thiomethyI-7-[2-hydroxy-2-(2-tert. -pentyloxycarbonylamino-1,3 -thiazol-4-yl) -acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pen-35tyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1785 (ß-Lactam) cm~1
40 (2) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsaure, die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbon-45 säure bezeichnet werden kann; blassgelbes Pulver.
(3) 7-[2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonyl amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-cephalosporansäure, die auch als 7-[2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]cephalosporansäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1783 (ß-Lactam) cm~1
(4) 3-(l -Methyl-1 H-tetrazol-5 -yl)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-
55 cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 160 bis 170 °C (Zers.).
(5) 3-(l-Methyl-lH-tetrazoI-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydr-60oxy-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-ce-
phem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 110 bis 121 °C (Zers.). 65 (6) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl~l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-
50
4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann ; blassgelbes Pulver.
(7) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäu-re, die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 151 bis
180 °C (Zers.).
(8) 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl) thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1780 (ß-Lactam) cm-1
(9) 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazo-3-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl) thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1760 (ß-Lactam) cm-1
(10) 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihy-dro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. >270 °C.
(11) 3-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-acetami-do-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. >250 °C.
(12) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-methyl-7-[2-hydroxy-2-)2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 130 bis 200 °C (Zers.).
(13) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydro-xy-2-(2-amino-5-chlor-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-5-chIor-2,3-dihydro-l,3-
21 633 015
thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, bezeichnet werden kann; F. 148 bis 154 °C (Zers.).
(14) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyI-7-[2-hydr-oxy-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-
5 4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; bräunlich-weisses Pulver.
(15) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-lo (2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-
carbonsäure, die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 105 bis 130 °C (Zers.). 15 (16) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[DL-2-hydroxy-2-(2-formylamino-5-chlor-l,3-thiazol-4-yl)acetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-te-trazol-5-yl)thiomethyl-7-[DL-2-hydroxy-2-(2-formylimino-5-chlor-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-20 carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 160 bis 165 °C (Zers.).
(17) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyI-7-{2-hydr-oxy-2-[2-(methyl)thiocarbamoylamino-l,3-thiazol-4-yl]-acet-amido}-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-{2-hydroxy-2-[2-(methyl)-
25 thiocarbamoylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yI]acetamido}-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 155 °C (Sinterung), 160 °C(Zers.).
(18) 3- (1 -Methyl-1 H-tetrazol-5 -yl)thiomethyl-7-[2-hydr-oxy-2-(2-methylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-
30 4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-methylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 144 bis 156 °C (Zers.).
(19) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-{DL-2-35 hydroxy-2-[2-(N-methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylamino)-
l,3-thiazol-4-yl]acetamido}-3-cephem-4-carbonsäure.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1770-1790 (breit) cm"1
(20) 3 -( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5 -yl)thiomethy 1-7-[2-hydr-40 oxy-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-ce-
phem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy-l,3-thiazol-4-yl) acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann ; F. 110 bis 121 °C (Zers.).
C

Claims (5)

  1. 633 015
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel:
    R"
    ŒrR
    oder deren Tautomer, worin R1, R2, R3 und R4 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und A" Tetrahy-
    2-Hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetyl oder 2-Hydr-oxy-2-[2-(2,2,2-trichloräthoxy)-carbonylamino-l,3-thiazol-4-yl]acetyl darstellt,
    oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Acylgruppe und Bildung der freien Hydroxy(niedrig)aIky-lengruppe unterwirft.
    2-Hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetyl oder 2-Hydr-oxy-2-[2-(2,2,2-trichloräthoxy)carbonylamino-l,3-thiazol-4-yl]-acetyl darstellt,
    oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    R
    (Ie)
    A"—CONH
    35
    y~ IÜ-ch2-R2
    o T*
    R
    oder deren Tautomer, worin R1, R2, R3 und R4 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und A" Acyloxy-(niedrig)alkylen bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 nicht 1 Acetoxy oder 1-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio bedeutet, wenn die Gruppe der Formel:
    (II)
    45
    worin R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eine an der 7-Aminogruppe abgewandelte Verbindung der Formel II in Form einer entsprechenden Iminoverbin- so dung vom Typ der Schiff sehen Basen oder deren Tautomeren vom Typ der Enamine, eines Silylderivates oder eines durch Umsetzung mit Phosphortrichlorid oder Phosgen hergestellten Derivates oder ein Salz der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel: 55
    CO-
    2-Hydroxy-2-(2-acylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetyl darstellt, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Acylgruppe und Bildung der freien Amino- oder Niedrig-alkylaminogruppe unterwirft.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel:
    R
    (Ic)
    R
    Rq
    ■A-CONH
    Rl-
    CONH—:—
    —N ®
    R3
    (I)
    10
    und deren Tautomeren, worin bedeuten:
    R1 Amino, Niedrigalkylamino, geschütztes Amino, geschütztes Niedrigalkylamino, Hydroxy oder Niedrigalkoxy,
    R2 Wasserstoff, Acyloxy, Pyridinio oder eine durch einen heterocyclischen Rest substituierte Mercaptogruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,
    R3 gegebenenfalls verestertes Carboxy,
    A Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen oder geschütztes Hydroxy(niedrig)alkylen und
    R4 Wasserstoff oder Halogen oder worin R2 und R3 miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel —COO-,
    worin R3 -COO" darstellt, wenn R2 Pyridinio bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 nicht Acetoxy oder l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio bedeutet, wenn die Gruppe der Formel:
    oder deren Tautomer, worin R2, R3, R4 und A jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R1' Acylami-no oder N-Acyl-N-Niedrigalkylamino bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 nicht Acetoxy oder 1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl-thio darstellt, wenn die Gruppe der Formel:
    15
    R
    A-
    CO-
    25
  3. 3
    633 015
    dropyranyloxy(niedrig)alkylen bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 nicht Acetoxy oder l-MethyI-lH-tetrazol-5-ylthio bedeutet, wenn die Gruppe der Formel:
    besondere ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, die anti-mikrobielle Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen und sich für die therapeutische Verwendung zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Tieren und Menschen eignen.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel:
    K*
    Höh*-
    30
    R^
    CO-
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel:
    R^
    -J—vA-C00H
    (III)
    60
    R
    (Ie)
    A"—CONH-
    worin R1, R4 und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umsetzt.
  5. 5
CH297377A 1976-03-09 1977-03-09 Verfahren zur herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen. CH633015A5 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9425/76A GB1575803A (en) 1976-03-09 1976-03-09 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
GB4114576 1976-10-04
GB29662/79A GB1575804A (en) 1976-03-09 1977-02-24 Substituted thiazole intermediates in the preparation of 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH633015A5 true CH633015A5 (de) 1982-11-15

Family

ID=27255362

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH297377A CH633015A5 (de) 1976-03-09 1977-03-09 Verfahren zur herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen.
CH405281A CH632761A5 (de) 1976-03-09 1981-06-18 Verfahren zur herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen.
CH405381A CH633282A5 (de) 1976-03-09 1981-06-18 Verfahren zur herstellung von thiazolderivaten.

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH405281A CH632761A5 (de) 1976-03-09 1981-06-18 Verfahren zur herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen.
CH405381A CH633282A5 (de) 1976-03-09 1981-06-18 Verfahren zur herstellung von thiazolderivaten.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4303655A (de)
JP (1) JPS52108997A (de)
AT (1) AT353958B (de)
AU (1) AU513281B2 (de)
BE (1) BE852194A (de)
CH (3) CH633015A5 (de)
DE (1) DE2710282C2 (de)
FR (2) FR2343747A1 (de)
GB (2) GB1575803A (de)
NL (1) NL7702548A (de)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4370326A (en) * 1977-09-13 1983-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and composition
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
DE2822861A1 (de) * 1978-05-26 1979-11-29 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS55164690A (en) * 1979-06-07 1980-12-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 7- 2- 2-aminothiazole-4-yl 3-hydroxypropionamide cephalosporin compound and its preparation
DE3064106D1 (en) * 1979-06-07 1983-08-18 Yamanouchi Pharma Co Ltd 7-(thiazolylpropionamido) cephalosporins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
JPS5821682A (ja) * 1981-07-31 1983-02-08 Sankyo Co Ltd セファロスポリン誘導体
JPS5877886A (ja) * 1981-11-02 1983-05-11 Toyama Chem Co Ltd 新規セフアロスポリン類
US4704457A (en) * 1982-06-21 1987-11-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof
FR2533216A1 (fr) * 1982-09-22 1984-03-23 Toyama Chemical Co Ltd Nouvelles cephalosporines, et leurs sels
JPS59164785A (ja) * 1983-03-10 1984-09-17 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The ２−（２−アミノ−５−チアゾリル）−２−ヒドロキシ酢酸エステル及びその製造法
AT381944B (de) * 1984-04-10 1986-12-10 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika
AU580855B2 (en) * 1985-03-29 1989-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Alkeneamidocephalosporin esters
AT397963B (de) * 1985-03-29 1994-08-25 Shionogi & Co Verfahren zur herstellung von neuen 7 beta-(2-(2- amino-4-thiazolyl)-alkenoylamimo)-3-cephem-4- carbonsäureestern
DE3809561A1 (de) * 1988-03-22 1989-10-05 Hoechst Ag Ester der 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroxyiminoacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
RU2488394C2 (ru) 2007-03-23 2013-07-27 Базилеа Фармацойтика Аг Комбинированные лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций
WO2019106156A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Step Pharma S.A.S. Compounds
EP3717465B1 (de) 2017-11-30 2026-01-21 Step Pharma S.A.S. Verbindungen
BR112021005986A2 (pt) 2018-10-23 2021-06-29 Step Pharma S.A.S. derivados de aminopirimidina como inibidores de ctps1
EP3980410B1 (de) * 2019-06-04 2025-02-19 Step Pharma S.A.S. N-(4-(5-chloropyridin-3-yl)phenyl)-2-(2-(cyclopropanesulfonamido)pyrimidin-4-yl)butanamid-derivate und ähnliche verbindungen als menschliche ctps1 inhibitoren zur behandlung von proliferativen erkrankungen

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1208014A (en) * 1967-03-23 1970-10-07 Glaxo Lab Ltd Cephalosporins
US4093803A (en) * 1971-05-14 1978-06-06 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-, furyl- or pyridylacetamido)] cephalosporins
JPS5537555B2 (de) * 1973-10-24 1980-09-29
NZ176206A (en) 1973-12-25 1978-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
JPS5119765A (en) * 1974-08-09 1976-02-17 Takeda Chemical Industries Ltd Aminochiazoorujudotaino seizoho
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
FR2342733A1 (fr) * 1976-01-14 1977-09-30 Roussel Uclaf Derives de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS603314B2 (ja) * 1976-08-31 1985-01-26 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
DE2710282C2 (de) 1986-09-25
BE852194A (fr) 1977-09-08
JPS633867B2 (de) 1988-01-26
CH632761A5 (de) 1982-10-29
DE2710282A1 (de) 1977-09-15
GB1575804A (en) 1980-10-01
NL7702548A (nl) 1977-09-13
JPS52108997A (en) 1977-09-12
FR2390429A1 (fr) 1978-12-08
AU513281B2 (en) 1980-11-27
ATA153277A (de) 1979-05-15
US4303655A (en) 1981-12-01
GB1575803A (en) 1980-10-01
AU2271577A (en) 1978-08-31
FR2343747A1 (fr) 1977-10-07
FR2390429B1 (de) 1982-07-09
CH633282A5 (de) 1982-11-30
FR2343747B1 (de) 1983-08-26
AT353958B (de) 1979-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH633015A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen.
DE2461478C2 (de) Cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
CH633801A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeuren.
CH638532A5 (de) Verfahren zur herstellung der syn-isomere von 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeuren.
CH628058A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen.
CH658862A5 (de) Cephemverbindungen und verfahren zur herstellung derselben.
DE2814641A1 (de) 3,7-disubstituierte-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
CH645904A5 (de) Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel.
DE2415402C2 (de) Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
CH617202A5 (de)
CH650786A5 (de) Cephemverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung.
DE2625015A1 (de) 3-substituierte-7-substituiertealkanamido-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE3005888C2 (de)
DE3586547T2 (de) Antibakterielle verbindungen.
DE2512284A1 (de) Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE3688087T2 (de) Cephemverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
CH659074A5 (de) Cephemverbindungen und verfahren zur herstellung derselben.
CH645116A5 (de) Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel.
DE2934682A1 (de) 3,7-disubstituierte-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE2935232A1 (de) 3,7-disubstituierte-3-cephem-4- carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
CH634074A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen cephemcarbonsaeurederivaten.
CH634848A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 7-(n-substituierter 2-phenylglycinamido)-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsaeuren.
DE2905656A1 (de) 3,7-disubstituierte-3-cephem-4carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE2427267A1 (de) Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen
DE3043865A1 (de) N-substituierte thiazolylderivate von oxy-imino-substituierten cephalosporinen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased