CH657368A5 - Derives de 3-ceto delta-4,9 19-nor-steroides, leur preparation, les compositions les renfermant et les produits de depart pour leur preparation. - Google Patents

Derives de 3-ceto delta-4,9 19-nor-steroides, leur preparation, les compositions les renfermant et les produits de depart pour leur preparation. Download PDF

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CH657368A5 CH1099/83A CH109983A CH657368A5 CH 657368 A5 CH657368 A5 CH 657368A5 CH 1099/83 A CH1099/83 A CH 1099/83A CH 109983 A CH109983 A CH 109983A CH 657368 A5 CH657368 A5 CH 657368A5
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Jean Georges Teutsch
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Roger Deraedt
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Roussel Uclaf
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Description

La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de la structure 3-céto-A-4,9 19-nor-stéroïde, leurs procédés de préparation, les médicaments et compositions les renfermant et les nou-55 veaux produits et départ pour la mise en œuvre desdits procédés. L'invention a pour objet les produits de formule générale (I):
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dans laquelle soit R, représente un radical thiényle éventuellement substitué, un radical furyle, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué
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4
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluoromèthyle, alkyle, alcoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy,
soit R, représente un radical naphtyle ou phénylphényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insatura-tions et ayant au plus 6 atomes de carbone;
R2 représente un radical méthyle ou éthyle;
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxy, acétyle, hydroxyacétyle, carboxyalcoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxyalkyle éventuellement estérifié;
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, ou par un halogène, un radical alkylthio, alcoxy, trial-kylsilyl ou cyano;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a ou ß;
X représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alcoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en position syn ou anti;
A et B représentent une fonction a époxy ou la présence d'une seconde liaison entre les carbones 9 et 10;
ainsi que les sels de ces produits avec les acides lorsque R4 représente un radical comportant une fonction amino; à l'exception des produits dans lesquels A et B représentent une seconde liaison entre les carbones qui les portent,
X représente un atome d'oxygène,
R5 représente un atome d'hydrogène, et:
a) R2 représente un radical méthyle, et:
a) R3 représente un radical hydroxy, et:
i) R, représente un radical éthyle ou phényle, et R4 représente un atome d'hydrogène, ou ii) R[ représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, phényle, parafiuorophényle, méthoxyphényle ou thiényle et R4 représente un radical éthynyle, ou:
iii) R! représente un radical propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, p-méthoxyphényle ou thiényle et
R4 représente un radical méthyle;
ß) R3 représente un radical acétyle, et:
i) R, représente un radical éthyle, vinyle ou phényle et R4 représente un radical hydroxyle, ou:
ii) R, représente un radical vinyle et R4 représente un radical méthyle;
b) R2 représente un radical éthyle, et:
R, représente un radical vinyle, R3 représente un radical hydroxy et R4 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les substituants du racial thiényle, on peut citer les radicaux halogènes tels que fluoro, chloro, bromo, les radicaux alkyles tels que méthyle, éthyle, les radicaux haloalkyles tels que trifluoromèthyle. Les radicaux cycloalkyles peuvent être les radicaux cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Parmi les substituants possibles du radical phényle que peut représenter R^ on peut citer les radicaux alkyles tels que méthyle éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle. Les radicaux alcoxy et alkylthio dérivent des radicaux alkyles précédemment cités. On préfère les radicaux alcoxy et alkylthio.
Les radicaux alkényloxy sont de préférence les radicaux vinyloxy ou allyloxy.
Parmi les radicaux alkyles que peut représenter Rj, on peut citer les radicaux alkyles précédents.
Parmi les radicaux alkényles, on peut citer les radicaux vinyle et allyle. On peut également citer des radicaux comportant plusieurs insaturations tels que le radical propa 1,2-diényle.
Parmi les valeurs de R2, on préfère la valeur méthyle.
Parmi les valeurs de R3 autres que celles citées précédemment, on préfère les radicaux tert-butoxycarbonylméthoxy, carboxymé-thoxy éventuellement salifié par exemple sous forme de sels de métal alcalin ou alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou de base organique.
On peut citer, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la tri-méthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyl-éthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) aminométhane, l'éthanol-amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.
On préfère le sel de sodium.
Lorsqu'il est substitué, R3 peut être susbtitué par un radical alkylamino ou dialkylamino, par un halogène, un alkylthio, un alcoxy ou un trialkylsilyl.
Parmi les valeurs de R4, on peut citer particulièrement les valeurs méthyle, éthyle, éthynyle, prop-l-ynyle. On peut également citer les valeurs 3-diméthylamino prop-l-ynyle ou le radical 3-amino prop-l-ynyle.
Parmi les valeurs de R3 ou R4, on préfère les radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone et spécialement l'éthynyle ou le propynyle.
Parmi les alkyloximes que peut représenter X, on préfère la valeur méthyloxime.
Comme sel d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides chlorhydrique, acétique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluè-nesulfonique, phosphorique, sulfurique, bromhydrique.
L'invention a notamment pour objet, les produits de formule I telle que définie ci-dessus, dans laquelle soit le radical R, représente un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical thiényle substitué, soit X représente un radical hydroxyimino ou alcoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou anti, soit les lettres A et B représentent une fonction a époxy, soit Rs représente un radical méthyle.
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus, dans laquelle R3 représente un radical hydroxy, R4 représente un radical propynyle, R2 représente un radical méthyle et Rs représente un atome d'hydrogène, et ceux où R3 représente un radical acétyle, R4 représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène et Rj représente un radical phényle éventuellement substitué.
Parmi les produits préférés de l'invention, on peut citer ceux dans lesquels le radical R] représente un cyclopropyle, un groupement phényle éventuellement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy ou un groupement chlorothiényle et R4 représente un radical propynyle.
Une classe de produits préférés est également constituée par les produits de formule I dans laquelle les lettres A et B représentent un groupe époxy.
Bien entendu, les produits décrits ci-après dans les exemples constituent des produits particulièrement préférés. Il en est notamment ainsi pour les produits suivants:
I lß-[(4-chloro)phenyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
II ß-[(5-chloroJthi0nyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
l^-[(3-chIoro)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
lip-[(4-méthylthio)phényl] 17ß-hydroxy 17ct-(prop-l-ynyI) estra 4,9-diên-3-one;
11 ß-[(3-fluoro)plwnyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
1 ^-[(4-méthylthio)phényl] 17a-méthyl 19-norprégna 4,9-diène 3,20-dione;
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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11 P-[(4-méthylthio)phényl] 16a-méthyl 19-norprégna 4,9-diène 3,20-dione;
11 ß-cyclopropyl 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
11 ß-[3-(2-pn^nyloxy)plwnyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
9a, 10a époxy 17ß-hydroxy 11 ß-(4-möthoxyphänyl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-4-én-3-one;
9a, 10a époxy 17ß-hydroxy 11 ß-[(4-rMthylsulfonyl)plwnyl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-4-én-3-one;
11 ß-[(3-fluoro)phényl] 3-hydroxyimino 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-17ß-ol isomère anti;
17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) 11 ß-(4-hydroxyphényl) estra 4,9-dièn-3-one;
et spécialement pour la:
1 ^-[(4-méthylthio)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule générale II :
dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R'3 a les valeurs de R3 indiquées ci-dessus, avec en plus la valeur acétyle bloquée, R'] a la valeur de R, indiquée ci-dessus, avec en plus la valeur phényle substituée par un radical hydroxy protégé, R2, R4 et R5 ayant les valeurs indiquées ci-dessus, à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la ou les fonctions protégées, pour obtenir un produit de formule IA :
'3
■A Ia correspondant à un produit de formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène et A et B forment ensemble une seconde liaison entre les carbones qui les portent, produit de formule IA que, si désiré, l'on soumet, dans un ordre quelconque, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes:
a) oxydation de manière à obtenir les produits dans lesquels A et B forment une fonction époxyde et, lorsque Ri comporte un atome de soufre, oxydation en sulfoxyde ou sulfone de cet atome;
b) action de l'hydroxylamine ou d'un dérivé alkylé de l'hydroxylamine de manière à obtenir les produits dans lesquels X représente un radical hydroxyimino ou alcoxyimino;
c) hydrolyse et salification éventuelle des produits dans lesquels R3 représente un radical carboxyalcoxy estérifié;
d) salification des produits dans lesquels R4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé, l'agent de déshydratation capable de libérer la ou les fonctions protégées qui sont des fonctions cétone ou hydroxy est une résine sulfonique (forme acide), par exemple une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère styrène/divinylbenzène, mais on peut également utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhy-drique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur, ou l'acide perchlorique dans l'acide acétique, ou un acide sulfonique tel que 5 l'acide paratoluènesulfonique.
L'agent d'oxydation est de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoïque, l'acide peracétique ou l'acide perphtali-que. On peut également utiliser l'eau oxygénée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoroacétone.
io Bien entendu, selon le nombre de fonctions pouvant faire l'objet d'une oxydation, on peut utiliser un ou plusieurs équivalents d'agent oxydant.
C'est ainsi par exemple que si l'on veut oxyder l'atome de soufre que comporte Rj en sulfone et la double liaison en époxyde, on doit 15 bien entendu utiliser au moins trois équivalents d'agent oxydant.
L'action de l'hydroxylamine ou d'un dérivé alkylé de l'hydroxylamine, de préférence la méthylhydroxylamine, est effectuée de préférence dans un alcool tel que l'éthanol. On utilise également de préférence un sel, en particulier le chlorhydrate.
20 L'hydrolyse éventuelle et la salification des produits dans lesquels R3 comporte un radical carboxyalcoxy estérifié est effectuée dans les conditions usuelles.
L'hydrolyse peut être effectuée au reflux d'un solvant organique tel que le benzène, en présence d'un acide tel l'acide paratoluènesul-25 fonique.
On peut également utiliser une hydrolyse basique en présence d'une base suivie d'une acidification.
La salification est effectuée dans des conditions usuelles. On peut opérer par exemple en présence de soude éthanolique. On peut éga-30 lement utiliser un sel de sodium tel que le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium.
De même, la salification par un acide est réalisée dans les conditions usuelles. On opère de préférence avec l'acide chlorhydrique, par exemple en solution éthérée.
35 Dans une exécution préférentielle, on met en œuvre le procédé ci-dessus en utilisant des produits de formule II dans laquelle R'3 représente un radical hydroxy, R4 représente un radical propynyle, R2 représente un radical méthyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou ceux où R'3 représente un radical acétyle, R4 représente un 40 radical méthyle ou un atome d'hydrogène et R'i représente un radical phényle éventuellement substitué, enfin ceux où le radical R', représente un cyclopropyle, un groupement phényle éventuellement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, « hydroxy et allyloxy, ou un groupement chlorothiényle et R4 représente un radical propynyle.
Les produits de formule I ainsi que leurs additions avec les acides pharmaceutiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologique; ils possèdent en parso ticulier une remarquable activité antiglucocorticoïde, comme le montrent les résultats des tests exposés ci-après.
L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestomimétiques ou antiproges-tomimétiques, androgènes ou antiandrogènes.
55 Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoïdes, ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoïdes et 60 notamment contre le vieillissement en général, et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que l'immunodépression et l'insomnie.
Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui possèdent des propriétés 65 antiprogestomimétiques peuvent être utilisés comme contraceptifs; ils peuvent être utilisés contre les dérèglements hormonaux; ils peuvent par ailleurs présenter un intérêt dans le traitement des cancers hormono-dépendants.
657 368
6
Certains produits de Formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être employés dans le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales.
Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui présentent des propriétés antiandrogènes peuvent être utilisés dans le traitement des hypertrophies et du cancer de la prostate, de l'hyperandrogénie, de l'anémie, de l'hirsutisme et de l'acné.
L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses utilisées, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments, les produits suivants:
11 P-[(4-chloro)phényl] 17ß-hydroxy 17ct-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
11 P-[(5-chloro)thiényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
11 ß-[(3-chloro)pl^nyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
11 ß-[(4-iröthylthio)phenyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
11 ß-[(3-fluoro)plwnyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
11 ß-[(4-nKthylthio)plKnyl] 17a-méthyl 19-norprégna 4,9-diène 3,20-dione;
11 ß-[(4-n«thylthio)phänyl] 16a-méthyl 19-norprégna 4,9-diène 3,20-dione;
11 ß-cyclopropyl 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
11 ß-[3-(2-pn^nyloxy)plwnyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
9a, lOa-époxy 17ß-hydroxy 11 ß-(4-rMthoxyp!wnyl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-4-én-3-one;
9a, lOa-époxy 17ß-hydroxy l^[(4-méthylsuIfonyl)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-4-én-3-one;
11 ß-[(3-fluoro)phenyl] 3-hydroxyimino 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-17p-ol isomère anti;
17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) 11 P-(4-hydroxyphényl) estra 4,9-dién-3-one;
et plus spécialement la:
11 ß-[(4-nwthylthio)phenyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one.
La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les nouveaux produits de formule I, et leurs sels, tels que définis ci-dessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits.
Les produits de formule I et leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffi-niques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul-sifiants, les conservateurs.
L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I), ou au moins un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a également pour objet, à titre de produits de départ pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention les composés de formule générale IIa:
OH
dans laquelle R't représente soit un radical thiényle éventuellement substitué, un radical furyle, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux halogène, hydroxy éventuellement protégé, trifluorométhyle, alkyle, alcoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy, soit R', représente un radical naphtyle ou phénylphényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone,
R2 représente un radical méthyle ou éthyle;
ou bien R"3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxy, acétyle éventuellement protégé sous forme de cétal, hydroxyacétyle, carboxyalcoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone estérifié ou acyl-oxyalkyle, et
R'4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino, par un halogène, un radical alkylthio, alcoxy, trial-kylsilyl ou cyano;
ou bien R"3 représente un radical cyano et R'4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable;
Rs représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a ou ß;
K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, à l'exception des produits dans lesquels K représente un radical (1,2-éthanediyl) acétal, R5 représente un atome d'hydrogène, et a) R2 représente un radical méthyle, et a) R"3 représente un radical cyano, R'4 représente un radical tri-méthylsilyloxy et Ri représente un radical phényle, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tert-butyle, vinyle, allyle, isopropényle, o- ou p-méthoxyphényle, thiényle, méthoxyvinyle ou p-fluorophényle;
ß) R"3 représente un radical hydroxy, R'4 représente un radical éthynyle et R', représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, isopropényle, allyle, o- ou p-méthoxyphényle ou thiényle;
y) R"3 représente un radical acétyle, et:
i) R'4 représente un radical hydroxy et R\ représente un radical éthyle, phényle ou vinyle, ou;
ii) R'4 représente un radical méthyle et R'j représente un radical vinyle;
b) R2 représente un radical éthyle, et:
R"3 représente un radical hydroxy, R', représente un radical vinyle et R'4 représente un atome d'hydrogène.
Parmi ces produits, les substituants du radical thiényle peuvent être ceux décrits ci-dessus. Il en est de même des radicaux cycloalky-les et des valeurs de R'! identiques à celles de R,.
Le radical hydroxy peut être protégé par un radical protecteur classique en chimie organique. On peut citer, par exemple, les radicaux acyles tels que acétyle, chloroacétyle, trifluoroacétyle, phé-noxyacétyle.
On peut également citer les radicaux tels que les radicaux tétra-hydropyrannyle, trityle, benzyle, benzhydryle ou triméthylsilyle.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
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Le radical acyloxyalkyle que peut représenter R"3 est de préférence le radical 1-acétoxyéthyle.
L'éther facilement clivable que peut représenter R'4 est de préférence le triméthylsilyle.
Le groupement cétonique est de préférence bloqué sous forme d'éthanediyle.
Parmi les produits de formule IIa, on préfère ceux où R"3 représente un radical hydroxyle, R'4 représente un radical propynyle, Rs représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical méthyle.
Pour ce qui est de la valeur R',, on préfère les valeurs cycloal-kyle, spécialement cyclopentyle, la valeur phényle éventuellement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthylsulfonyle, hydroxy méthoxy et allyloxy, enfin la valeur chlorothiényle.
Les produits de formule IIa peuvent être préparés par action, sur un produit de formule III:
dans laquelle K, R2, R"3, R'4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus, d'un produit de formule:
(R'I)2Culi ou R'jMgHal ou R'jLi
R'! ayant la signification précédente et Hai représentant un atome d'halogène, le cas échéant en présence d'une quantité catalytique d'halogénure cuivreux, pour obtenir un produit de formule IIa, produit que, si désiré, l'on soumet dans un ordre quelconque à l'une ou plusieurs des réactions suivantes:
a) action d'un complexe acétylure de lithium/éthylènediamine sur un produit dans lequel R"3 représente un radical cyano et R'4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable, pour obtenir un produit de formule IIa dans lequel R"3 représente un radical hydroxyle et R'4 représente un radical éthynyle; ou b) action d'un halogénure de méthyl magnésium sur le même produit dans lequel R"3 représente un radical cyano et R'4 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable pour obtenir un produit dans lequel R"3 représente un radical acétyle et R'4 représente un radical hydroxyle;
c) déprotection des groupements hydroxyle ou acétyle protégés.
Lorsque l'on utilise le composé de formule (R'j^CuLi, on opère de préférence à une température comprise entre —100° C et 0° C.
Lorsque l'on utilise le composé de formule R'jMgHal, Hai représente de préférence un atome de brome ou de chlore et l'on opère en présence d'une quantité catalytique de chlorure ou de bromure cuivreux, de préférence à une température comprise entre —40° C et OC.
Lorsque l'on utilise le composé de formule R'iLi, on opère en présence d'une quantité catalytique de chlorure ou de bromure cuivreux à une température comprise entre —40° C et 0° C.
L'halogénure cuivreux est éventuellement apporté sous forme de complexe avec un dialcoylsulfure.
Dans tous les cas, l'on opère de préférence au sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvant comme par exemple l'éther
éthylique, l'éther isopropylique ou le tétrahydrofuranne. Dans un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention: lorsque R'] représente un radical différent du radical allyle, on utilise pour introduire le substituant 1 lß le composé de formule R'jMgBr en 5 présence d'une quantité catalytique de chlorure cuivreux, en opérant à une température comprise entre —40" C et —20° C au sein de l'éther éthylique et/ou du tétrahydrofuranne; lorsque R'! représente le radical allyle, on utilise pour introduire le susbtituant en 1 lß le composé de formule (R'1)2Culi, en opérant à une température com-io prise entre —90° C et —10° C.
Les produits de formule IIa dans lesquels R"3 représente un radical hydroxyle et R'4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone peuvent également être 15 obtenus par action d'un halogénure d'alkyle, alkényle, ou alkynyle magnésium sur un produit de formule IV :
dans laquelle K, R'j, R2 et R5 ont la signification précédente. Les 30 produits de formule IV peuvent être préparés par action d'un produit de formule (R'JjCuLi, R',MgHal ou R',Li dans les conditions indiquées précédemment sur un produit de formule V :
Les produits de formules III ou V sont, pour beaucoup d'entre eux, connus dans la littérature ou peuvent être facilement préparés à 45 partir de produits de la littérature.
Ces produits sont préparés, en général par action d'un oxydant tel que l'eau oxygénée en présence d'un catalyseur ou d'un peracide organique sur un produit de formule:
60 dans laquelle Ri3 et Ri4 ont les valeurs précédemment indiquées pour R"3 et R'4 ou R'3 et Ri4 forment ensemble un radical cèto.
On trouvera dans la partie expérimentale ci-après des exemples de préparations de produits de départ III ou V.
65
En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention.
Ri ho ho ho
<3-
-o-
O
-o-
ho \-
HO-X %■
ho—% oh b-
oh oh
// \N
oh oh oh .
oh b-b-b-b-
ch3s-<f \-CH3S-X ch.s-
.yv r,
ch.
ch.
ch,
ch.
ch.
ch.
ch.
ch.
ch,
ch.
ch3
ch3
ch,
ch,
ch,
ch.
ch,
r.,
oh oh oh oh oh oh
—c=c—h
—c=c—h
O,
\ /
c-ch.oh oh oh oh oh oh oh oh oh
R*
-c=c —h
-c = c-c1
-ch. —c=c—h
—c=c—s—ch,
-c = c-ch.-ch3
-oh
-oh h
-c=c—h
—c=c—ch,
-c=c-c1
-ch,-c = c-h
—c=c—h
-c=c-c1
9
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ri r2
r3
r4
ch3s-<^ N>-
ch3
oh
-c=c-ch2-ch3
ch3s—
ch3
oh k
1
u iii u
lN
a u i ch3s-<^
ch3
oh
-ch2-ch=ch2
ch3s-<^" ^>-
ch3
a
1
u iii u 1
-oh ch3s-<^
ch3
-c-ch2oh
/
0
-h
ch3
-;c-CH2ooh o^
h
>o-
ch3
-oh a
i u ih
0
1
x>-
ch3
-oh a
i u hi u 1
a u i
ch3
-oh
-ch2-ch = ch2
ch3
-oh
-ch2ch3
ch3
-oh
-ch2cn
ch3
\
~c-ch3
o
-ch3
ch3o-<^ ^>-
ch3
\c-ch3 0
-ch3
ch3o-<^
ch3
oh
1
n a s>
i
0
III
n
1
a ch3o-<^ ^>-
ch3
oh
-ch2-ch=ch2
ch3o-<^
ch3
oh
-ch2ch3
ch3o-<^ %>-
ch3
oh
-ch2cn
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10
Préparation 1 :
3,3-êthylène bis(oxy) 17a-(prop-l-ynyl) llfi-(2'-thiênyl) estr-9-ène 5 a, I7ß-diol
On introduit à —25e C sous azote 0,82 g de chlorure cuivreux dans 162 cm3 de bromure de thiényle magnésium dans le tétrahydrofuranne (1,05 M/1).
On agite pendant 15 minutes et introduit goutte à goutte de façon que la température ne s'élève pas au-dessus de — 20ô C une solution de 15 g de 3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-9 (1 l)-én-17P-ol dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne.
On laisse sous azote, agite à — 25: C pendant 17 heures puis 2 heures à 0; C. On verse ensuite dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium.
On agite, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite; on obtient 18,8 g de produit brut. On purifie en chromatographiant sur silice [éluant: chloroforme/acétate d'éthyle (9/1)] et isole 9,85 g de produit. F = 250e C.
Préparation du produit de départ
Le 3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-9(1 l)-én-17P-ol utilisé au départ de la préparation 1 a été préparé comme suit;
a) 3,3-bisméthoxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 5 (10) 9 (11) dién-17fi-ol a) Bromure depropyne magnésium:
On introduit sous azote 350 cm3 de solution de bromure d'éthyle magnésium dans le tétrahydrofuranne (1,1 M/1). On refroidit à 0e C et fait barboter du propyne pendant 2 heures en maintenant la température à + 10e C par bain de glace.
On laisse remonter la température à 20: C en continuant le bar-botage de propyne.
ß) Condensation:
Dans la solution précédente, on introduit à 20 C en 50 minutes une solution de 50 g de 3,3-bisméthoxy estra 5 (10) 9 (11) dién-17-one dans 240 cm3 de tétrahydrofuranne et 2 gouttes de triéthyl-amine, agite 75 minutes puis verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium.
On agite 15 minutes puis extrait à l'éther et lave avec une solution saturée de carbonate acide de sodium dans l'eau contenant 2 gouttes de pyridine. On sèche, concentre sous pression réduite et obtient 62,4 g de produit brut, 974 mg de ce produit sont chromato-graphiés sur silice [éluant; éther èthylique/éther de pétrole (Eb. 60 e-80: C) 3/1], on obtient 744 mg de produit purifié que l'on recristallise à chaud dans un mélange contenant 5,5 cm3 d'éther isopropylique, 0,4 cm3 de chlorure de méthylène et des traces de pyridine. On filtre, concentre, amorce la cristallisation, essore, lave à l'éther isopropylique, sèche et obtient 444 mg de produit pur. F = 138 C.
b) 3,3-éthylène bisoxy, 17a-(prop-l-ynyl) estra 5 (10) 9 (11) dién-. 17ß-ol
On introduit sous azote 88,5 g de produit obtenu ci-dessus en a) dans 442,5 cm3 de glycol. On chauffe à 60e C sous agitation et azote et introduit 4,425 g de chlorhydrate de pyridine. On laisse sous agitation 15 minutes à 60 C puis refroidit à 20 C, au cours du refroidissement (à 40e C) on ajoute 17,7 cm3 de triéthylamine. La suspension à 20e C est versée dans 3 1 d'eau glacée.
On garde 1 heure à 0° C puis essore, lave à l'eau, sèche et obtient 75,4 g de produit. F = 135-140= C.
c) 3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17ß-(prop-1-ynyl)estr-9( 11 )-én-17fi-ol
35 On refroidit à 0: C 30 g de produit obtenu ci-dessus en b) dans 150 cm3 de chlorure de méthylène contenant 2 gouttes de pyridine, puis ajoute 1,8 cm3 de sesquihydrate d'hexafluoroacétone, on ajoute ensuite goutte à goutte 4,35 cm3 d'eau oxygénée à 85%, agite à 0 C pendant 72 heures puis verse dans un mélange de 250 g de glace dans 40 500 cm3 de thiosulfonate de sodium 0,2N. On agite puis extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique, la sèche, concentre sous pression réduite et obtient 31,6 g de produit attendu.
Préparation 2:
45
3,3-éthylène bis(oxy) 11 ß-(p-fluorophényl) 17a-(prop-1-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol
On fait agir, dans les mêmes conditions qu'à la préparation 1, le bromure de p-fluorophényl magnésium sur le même produit 3,3-5o éthylène bis(oxy) 5a,lOa-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-17ß-ol en présence de chlorure cuivreux dans le tétrahydrofuranne.
Après Chromatographie, on obtient le produit attendu. [a]D = -57,5 ± 1,5" (c = 1% CHC13).
55 Préparation 3:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 ß-(p-trifluorométhylphényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol
On opère comme aux préparations 1 et 2 en utilisant le bromure de p-trifluorométhylphényl magnésium sur le même produit. 60 On obtient le produit attendu. [a]D = —56 + 2,5 (c = 0,4% CHCI3).
Préparation 4:
65 3,3-bisméthoxy llfi-mêthyl 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol
On refroidit sous azote à 0 C un mélange de 11,4 g d'iodure cuivreux dans 120 cm3 d'éther et ajoute en 30 minutes 69 cm3 de mé-thyllithium à 1,74M dans l'éther. On agite encore 10 minutes à 0e C
ri r2
ra r4
0-0-
ch3
oh
-ch2-ch=ch2
0
Ò
1
ch3
oh
-ch2-c=c-h
0-0-
ch3
oh
—ch2—ch3
<30
ch3
oh
-ch2cn
0-0-
ch3
yc-œ3
0
-ch3
25
30
11
657 368
puis introduit goutte à goutte, en 30 minutes, 5,5 g de 3,3-bismé-thoxy 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra-9(ll)-en-17ß-ol dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse 2 heures sous agitation à 0° C puis verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium. On agite une heure à température ambiante. On extrait à l'éther, lave, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 5,7 g de produit brut.
On Chromatographie 6,8 g de produit obtenu comme indiqué ci-dessus sur silice [éluant chlorure de méthylène/acétone (9/1) à l%o de triéthylamine]. On obtient 4,05 g de produit attendu. F = 155° C. [a]D = 80° ± 2° (c = 1% CHCI3).
Préparation du produit de départ
Le 3,3-bisméthoxy 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-9(ll)-én-17ß-ol utilisé au départ de la préparation 4 a été préparé comme suit:
On introduit sous azote 62,4 g de 3,3-bisméthoxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 5 (10) 9 (11) dién-^-ol préparé à la préparation 1 dans 280 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à 0° C sous agitation et ajoute en une fois 8,5 cm3 de sesquihydrate d'hexafluoroacétone, puis goutte à goutte 10,1 cm3 d'eau oxygénée à 85%. On laisse 41 heures sous agitation à 0° C, on verse dans un mélange de 1,41 de solution de bisulfite de sodium 0,5 M/1, 200 g de glace et 5 gouttes de pyridine. On agite 15 minutes puis extrait au chlorure de méthylène contenant 2 gouttes de pyridine. On lave la phase organique à l'eau contenant des traces de pyridine, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 63,8 g de produit attendu.
Préparation 5:
3,3-bisméthoxy 11 ß-fpropa-1,2-diényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol a) Allényllithium (CH2 = C = CHLi)
On refroidit à 0° C 300 cm3 de tétrahydrofuranne sec et fait barboter du gaz aliène jusqu'à dissolution d'environ 18 à 20 g. On refroidit ensuite à — 70° C et ajoute goutte à goutte en 30 minutes 180 cm3 de n-butyllithium dans le n-hexane à 1,35N. On agite 1 heure à —70e C.
ß) Diallényl cuprolithien [(CH2 = C= CH)2CuLi]
A la suspension précédente, on introduit par petites fractions en 15 minutes environ 24,66 g de complexe diméthylsulfure, bromure de cuivre. On agite encore 1 heure 30 à — 70° C.
y) Condensation sur l'époxyde
On introduit goutte à goutte à —70e C et en 10 minutes une solution de 11 g de 3,3-bisméthoxy 5a,10oc-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-9 (1 l)^n-17ß-ol dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne sec et laisse revenir lentement à —20° C (environ ± 5e C). On agite sous azote 18 heures à cette température.
On verse ensuite sous agitation dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on extrait à l'éther, lave, sèche et concentre à sec sous pression réduite.
On obtient 11,2 g de produit brut attendu.
On Chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène/ acétone 9/1 à l%o de triéthylamine). On obtient 6,6 g de produit attendu. [a]D = —25" + Ie (c = 1%, CHC13).
Préparation 6:
3,3-bisméthoxy Ha-(prop-l-ynyl) 11 ß-tert-butyl estr-9-ène 5a,17ß-diol
On procède comme indiqué à la préparation 1 au départ de 13,8 cm3 de chlorure de tert-butylmagnésium à 0,65M dans le tétrahydrofuranne et 1,1 g de 3,3-bisméthoxy 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) ön-17ß-ol. Après une agitation de 3 heures à — 20e C, on obtient le produit attendu. F = 148 -150 C.
Préparation 7:
3,3-bisméthoxy 11 ß-(2-furyl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol
On procède comme à la préparation 5, le difuryl cupolithien est condensé sur le même produit 3,3-bisméthoxy 5a,lOa-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-^-ol.
On obtient le produit attendu. [a]D = — 62° + 1,5° (c = 1% CHCI3).
10
Préparations 8 à 28:
En opérant comme à la préparation 1, on obtient les produits suivants : voir tableau.
is (Tableau en pages suivantes)
Préparation 29:
3,3-éthylène bis(oxy) 17a-triméthylsilyloxy 11 ß-(2'-mèthylprop-1'-ényl) 5a-hydroxy estr-9-ène 17ß-carbonitrile
20 On ajoute goutte à goutte à —40° C, 32 cm3 d'une solution 0,95M de 2-méthyl prop-1-ényl lithium dans l'éther à 3,1 g de complexe diméthylsulfure/bromure de cuivre en suspension dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 4,16 g de 3-[(l,2-éthanediyl)acêtal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9(l l)-ên-3-25 one.
Après 30 minutes à — 30° C, on verse dans une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On sèche la phase organique et chasse le solvant sous pression réduite. On obtient 5,45 g de produit brut, on en prélève 570 mg que l'on purifie par Chromatographie sur 30 silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 8/2) et on isole 450 mg de produit pur. F = 154e C.
Analyse pour C2aH4204NSi:
Calculé: C 69,38 H 8,73 N 2,89%
35 Trouvé: C69,4 H 9,0 N2,9 %
Préparation 29A :
3,3-éthylène bis(oxy) 17a-éthynyl 18ß- (2'-méthylprop-1-ényl) estr-9-40 ène 5a,17ß-diol
On dissout les 5,45 g de produit brut obtenus à la préparation 29 dans 30 cm3 d'éthylènediamine. On agite sous azote à 50° C et ajoute par petites fractions 6 g de complexe acétylure de lithium/ éthylènediamine. Après 3 heures à la même température, on verse le 45 mélange réactionnel dans un mélange eau/glace et extrait à l'éther puis au chloroforme. Les phases organiques sont séchées, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On Chromatographie le produit brut sur silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 7/3 à 0,1 % de triéthylamine) et obtient 2,763 g de produit attendu. Rf: 0,3 que 50 l'on recristallise dans l'éther isopropylique. F = 208° C. (On obtient également, comme sous-produit, 0,26 g de produit 17-céto.)
Analyse pour C26H3604:
Calculé: C 75,69 H 8,80%
55 Trouvé: C 75,9 H 8,8
Préparation 30:
3,3-éthylène bis(oxy) 17a-triméthysilyloxy llß-(3-méthoxyphényl) 60 5a-hydroxy estr-9-ène 17ß-carbonitrile
On opère de façon similaire à celle décrite à la préparation 1 à partir du même produit de départ que celui de la préparation 29 et du bromure de 3-méthoxyphényl magnésium. On obtient ainsi 9,406 g de produit recherché. F = 166e C.
65 Analyse pour C31H43NOsSi:
Calculé: C 69,23 H 8,06 N 2,60%
Trouvé: C 69,4 H 8,1 N 2,6 %
Produits de départ
Produits finals
Conditions opératoires
Préparation 8: Bromure de 4-méthylphényl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-17P-ol
3,3-éthylène bis(oxy) 1 ip-[4-méthyl)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol. F = 172" C [a]D = -70 C ± 1,5" (c = 0,9%, CHC13)
2 heures à -20°C
Préparation 9: Bromure de 3-méthylphényl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,lOa-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-17P-ol
3,3-éthylène bis(oxy) 11 P-[3-méthyl)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol. F = 206" C [a]D = — 72,5" C ± 1,5 (c = 1%, CHC13)
1 heures 30 à -20°C
Préparation 10: Bromure de 4-chlorophényl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9(11) én-17P-ol
3,3-éthylène bis(oxy) 11 P-[(4-chloro)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol. F es 180°C [a]D = -62 C ± 2"(c = 1%,CHC13)
2 heures à -10°C
Préparation 11: Bromure de 2-chIorothién-5-yl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-17P-ol
3,3-éthylène bis(oxy) lip-(5-chlorothiényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol. F = 204° C [a]D = -23' C + 1 (c = 0,9%, CHC13)
18 heures à -10'C
Préparation 12: Bromure de 3-chlorophényl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9(11) én-17P-ol
3,3-éthylènebis(oxy) lip-(3-chlorophényl) 17a-(prop-l-ynyl)estr-9-ène5a,17P-diol. F = 191'C [a]D = -67,5" C ± 2,5 1 (c = 1%, CHC13)
1 heure à -20" C
Préparation 13: Bromure de 3-méthoxyphényl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-17ß-oI
3,3-éthylène bis(oxy) lip-(3-méthoxyphényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol. F = 228" C [a]D = -74 C ± 2 (c = 0,5%, CHC13)
1 heure à -20' C
Préparation 14: Bromure de 4-méthoxyphényI magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-17p-ol
3,3-éthylène bis(oxy) 11 P-(4-méthoxyphényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17p-diol. F = 226° C [a]D = -68 C + 2,5 (c = 1%,CHC13)
2 heures à — 20" C
ON Ut
-4 W On 00
to
Produits de départ
Produits finals
Conditions opératoires
Préparation 15: Bromure de 3,4-bisméthoxyphényl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9(11) en-17ß-ol
3,3-éthylène bis(oxy) llß-[(3,4 bisméthoxy)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol. F = 230 C
[ct]D = -67 C + 2 (c = 0,85%, CHC13)
^ 2 heures à — 15° C
Préparation 16: Bromure de
3-trifluorométhylphényl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9(11) én-17P-ol
3,3-éthylène bis(oxy) 11 P-[(3-trifluorométhyl)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol. F = 179 C
[a]D = -58"C + 2" (c = 0,8%, CHC13)
~ 30 minutes à — 20" C
Préparation 17: Bromure de
3-trifluorométhylphényl
4-chlorophényl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-17p-ol
3,3-éthylène bis(oxy) 11 P-[(3-trifluorométhyl, 4-chloro)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène
5a,17p-diol. F = 179' C
[a]D = -47,5 C ± 1,5 (c = 0,9%, CHC13)
30 minutes à -10"C
Préparation 18: Bromure de 2-naphtyl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9(11) én-17P-ol
3,3-éthylène bis(oxy) 11 p-(2-naphtyl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol. F = 276,5° C [ct]D = -14" C ± 2" (c = 0,5%, CHC13)
30 minutes à — 15" C
Préparation 19: Bromure de 4-phénoxyphényl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10cc-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-17P-ol
3,3-éthylène bis(oxy) 11 p-[(4-phénoxyphényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol. F = 163° C [a]D = -68 C ± 1,5" (c = 1%, CHC13)
45 minutes à -10C
Préparation 20: Bromure de phényl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-17p-ol
3,3-éthylène bis(oxy) lip-phényl 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol. F = 234° C [ct]D = — 74,5" C ± 2,5" (c = 0,5%, CHC13)
3 h 15 min à—25°C + 16 heures à -0°C
Préparation 21 : Bromure de [(3-bromo) phényl] magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9(11) én-17P-ol
3,3-éthylène bis(oxy) 1 ip-[(3-bromo)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol. [a]D = —61 C + 1,5" (c = 1%, CHC13)
1 nuit à -20° C
On
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00
Produits de départ
Produits finals
Conditions opératoires
Préparation 22: Bromure de [(4-bromo)phényl] magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10cc-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-17p-ol
3,3-éthylène bis(oxy) 11 p-[(4-bromo)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol. [a]D = -55 C ± 2" (c = 0,8%, CHC13)
30 minutes à — 15° C
Préparation 23: Bromure de 4-méthylthiophényl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-17p-ol
3,3-éthylène bis(oxy) 11 P-[(4-méthylthiol)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol.
F = 190" C puis 214" C
[a]D = —57' C ± 1,5" (c = 1%,CHC13)
2 heures à -20 C
Préparation 24: Bromure de 3-thiényl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9(11) én-17P-ol
3,3-éthylène bis(oxy) 11 p-(3-thiényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol. F = 240°C [a]D = -38' C ± 2,5" (c = 1%, CHC13)
1 heure à -20°C
Préparation 25: Bromure de propyl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-17p-ol
3,3-éthylène bis(oxy) lip-propyl 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol. F = 192°C [a]D = -108,5 C ± 3 (c = 1%, CHC13)
1 heure à — 20°C
Préparation 26 : Bromure de 3-fluorophényl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-17P-ol
3,3-éthylène bis(oxy) 11 P-[(3-fluoro)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17p-diol. F = 228 "C [a]D = — 58,5"C ± 2,5" (c = 1%, CHC13)
1 heure à —15 C
Préparation 27: Bromure de phényloxyphényl magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-17P-ol
3,3-éthylène bis(oxy) 1 ip-[(3-phényloxy)phényl] 17a-(prop-l-ynyl)estr-9-ène5a,17p-diol. F = 190° C [a]D = -59,5 C ± 1,5 (c = 1%, CHC13)
45 minutes à — 20°C
Préparation 28: Bromure de 4-phénylphényI magnésium
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) én-17P-ol
3,3-éthylène bis(oxy) 11 P-[(4-phényl)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol. F = 165° C [a]D = -52 C ± 2" (c = 1%, CHC13)
1 heure à — 20°C
15
657 368
Préparation 30 A :
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,17a-dihydroxy 11 ß-(3-méthoxyphényl) 19-norprégn-9-ène 20-one
On concentre 20 cm3 d'une solution de 1,3M de bromure de 5 méthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne de manière à obtenir une solution 2M (7 cm3 de tétrahydrofuranne sont éliminés). On ajoute 2,79 g de produit obtenu à la préparation 30 et chauffe au reflux pendant une nuit. On rajoute 10 cm3 de solution 1,3M de magnésien et distille 5 cm3 de tétrahydrofuranne et on chauffe à 100° C 10 pendant 7 heures. On hydrolyse à l'aide d'une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, sèche et évapore le solvant sous pression réduite.
On Chromatographie sur silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 6/4 à 0,1 % de triéthylamine) et obtient 1,722 g de produit attendu 15 pur que l'on recristallise dans un mélange éther isopropylique/chlo-rure de méthylène. F es 190° C.
Analyse pour C2!)H3806:
Calculé: C 72,17 H 7,95% 2Q
Trouvé: C 72,5 H 8,0 %
Préparation 31 :
3,20-biséthyIène cétal du 17a-méthyl llß-propyl 5a-hydroxy 19-nor-prégn-9-ène 3,20-dione 2s
On opère de façon similaire à celle décrite à la préparation 1 à partir du 3,20-biséthylène cétal du 17a-méthyl 5a,10a-époxy 19-nor-prégna-9(l l)-ène 3,20-dione et du bromure de propylmagnésium (2 heures à — 30° C).
30
Préparation du produit de départ
Le 3,20-biséthylène cétal du 17a-méthyl 5a,10a-époxy 19-norpré-gna-9(l l)-ène 3,20-dione utilisé au départ de la préparation 31 a été préparé comme suit:
35
a) 3,20-biséthylène cétal du 17a-méthyl 19-norprégna-5 (10) 9 (11)-diène 3,20-dione
On ajoute 1,5 g de monohydrate de l'acide paratoluènesulfoni-que à une solution de 21 g de 17a-méthyl 19-norprégna-4,9-diène 3,20-dione dans un mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène, 40 200 cm3 d'éthylèneglycol et 100 cm3 d'orthoformiate d'éthyle. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 7 heures et ajoute 2 cm3 de triéthylamine. On élimine une partie du solvant par distillation, ajoute de l'eau et recueille le précipité par filtration, puis le lave
à l'eau, le dissout dans du chlorure de méthylène et le sèche. Après addition d'éther isopropylique et concentration, le produit attendu Cristallise (22,65 g). Un échantillon analytique est obtenu par Chromatographie puis recristallisation dans l'éther isopropylique. F = 175° C.
Analyse pour C25H3604:
Calculé: C 74,96 H 9,06%
Trouvé: C 75,0 H 9,1 %
b) 3,20-biséthylène cétal du 17a-méthyl 5a,10a-ëpoxy 19-norprégna-9 ( 11 )-ène 3,20-dione
On dissout 100 mg de produit obtenu ci-dessus en a) dans 2 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 450 mg de carbonate acide de sodium et agite à 0° C. On ajoute 0,1 cm3 de chloral puis 0,1 cm3 d'eau oxygénée (110 volumes). La réaction est terminée au bout de 4 heures. On verse le mélange réactionnel dans une solution de thio-sulfate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On isole 98 mg d'époxyde attendu.
Préparation 31A :
3,20-biséthylène cétal du 17a-méthyl llß-vinyl 19-norprégn-9-én-5a-ol
On opère de façon similaire à celle décrite à la préparation 1 à partir du produit de départ de la préparation 31 et de bromure de vinyl magnésium (2 heures à —30° C).
On obtient le produit attendu. F = 192° C.
Analyse pour C27H40Os :
Calculé: C 72,94 H 9,07%
Trouvé: C 72,7 H 9,2 %
( Tableau en pages suivantes)
Préparation 36:
[(3,3-éthylène bisoxy 1 lß-(-méthoxyphényl) 17a-(prop-l-ynyl) 17ß-estr-9-ène 5a-hydroxy 17-ylJ oxy acétate de tert-butyle
On refroidit à —40° C une solution de 960 mg de 3,3-éthylène bisoxy 11 P-(3-méthoxyphényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol préparé à la préparation 13 dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne, et ajoute goutte à goutte 3,2 cm3 de butyllithium dans le n-hexane (à 1,25 M/1). On laisse remonter à température ambiante puis ajoute goutte à goutte 1,3 cm3 de bromacétate de tert-butyle.
Après 1 heure 30 minutes on verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave, sèche, évapore à sec et obtient le produit attendu.
Produits de départ
Produits finals
Conditions opératoires
Préparation 32: Bromure de 4-méthylthiophényl magnésium
3,20-biséthylène cétal du 17<x-méthyl 5a, 1 Oa-époxy 19-norprégna-9( 11 )-ène 3,20-dione (préparé comme à la préparation 31)
3,3-20,20-biséthylène bisoxy 17a-méthyl 11 p-(4-méthylthiophényl) 19-norprégn-9-én-5a-ol addition goutte à goutte à — 15°C
Préparation 33: Diméthyl cuprolithien
3,20-biséthylène cétal du 16a-méthyl 5a, 1 Oa-époxy 19-norprégna-9( 11 )-ène 3,20-dione décrit dans le Brevet français N° 2.423.486
3,3-20,20-biséthylène bisoxy 1 ip,16a-diméthyl 19-norprégn-9-én-5a-ol F = 140 C
1 heures à -0° C
Préparation 34: Bromure de 4-méthylthiophényl magnésium
3,30-biséthylène cétal du 16a-mêthyl 5a, 1 Oa-époxy 19-norprégna-9( 11 )-ène 3,20-dione décrit dans le Brevet français N° 2.423.486
3,3-20,20-biséthylène bisoxy 16a-méthyl lip-(4-méthylthiophényl) I9-norprégn-9-én-5a-ol. F = 189 C
1 heure à — 15" C
Préparation 35: Cyclopropyl cuprolithien (d'après «J. Org. Chem.» 41, p. 3629, 1976)
3,3-éthylène bisoxy 5a, 1 Oa-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-9 (11) én-l?P-ol
11 P-cyclopropyl 3,3-éthylène bisoxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17p-diol
30 minutes à -70°C et 3 h 30 à -40 C
Produits de départ
Produits finals
Conditions opératoires
Préparation 39: Bromure de 4-isopropylphényl magnésium
3,3-éthylène bisoxy 5a, 1 Oa-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-9 (11 )-én-17ß-ol
3,3-éthylène bisoxy lip-(4-isopropylphényl)17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol. F = 194°C [a]D = -66,5e ± 2,5e (c = 0,5%, CHC13)
1 heure à -20° C puis 1 h 30 à -0°C
Préparation 40: Bromure de 3-méthylthiophényl magnésium
3,3-éthylène bisoxy 5a, 1 Oa-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-9 (ll)-én-17P-ol
3,3-éthylène bisoxy 11 p-(3-méthylthiophényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol. F = 250° C [a]D = -65,6" ± 2" (c = 0,7%, CHC13)
1 h 30 à —15°—20°C
Préparation 41 : Bromure de 3-(2-propényloxy)phényl magnésium
3,3-éthylène bisoxy 5a,lOa-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-9 (ll)-én-17p-ol
3,3-éthylène bisoxy 11 P-[3(-propényloxy)phényl] 17a(prop-l-ynyl)estr-9-ène5a,17p-diol. F = 165° C [a]D = -71° ± 2,5" (c = 0,8%, CHC13)
16 heures à -20°C
Produits de départ
Produits finals
Conditions opératoires
Préparation 43: Bromure de cyclopentyl magnésium
3,3-éthylène bisoxy 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-9 (ll)-én-17p-ol
3,3-éthylène bisoxy 11 ß-cyclopentyl 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol [a]D = -98° ± 2° (c = 1%, CHC13)
immédiate à -30°C
Préparation 49: Bromure de 4-(3-méthylbutylthio)phényl magnésium
3,3-éthylène bisoxy 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-9 (ll)-én-17P-ol
3,3-éthylène bisoxy 11 p-[4(3-méthyl)butylthiophényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17P-diol [a]D = -52e ± 1,5 (c = 0,5%, CHC13)
1 heure à -20° C
657 368
18
Préparation 42:
3,3-éthylène bisoxy 11 ß-thien-2-yl 17a-méthyl 5a,21-dihydroxy 19-norprégn-9-ène 20-one
On ajoute 300 mg de chlorure cuivreux à 40 cm3 de bromure de thiényle magnésium à 0,5M dans le tétrahydrofuranne. On refroidit à —20° C à — 25° C et laisse en contact 30 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte 2,02 g de 3,3-éthylène bis(oxy) 17a-méthyl, 5a,10a-époxy 21-hydroxy 19-norprégn-9 (ll)-ène 20-one en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne sec.
On laisse deux heures en contact à —20° C à —25° C puis hydrolyse avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther éthylique et obtient 2,218 g de résine que l'on Chromatographie sur silice (éluant: benzène/acétage d'éthyle 1/1) et obtient 701 mg de produit attendu. Rf = 0,29, F = 204° C.
Préparation du produit de départ a) On refroidit à —50e C un mélange de 120 cm3 de tétrahydrofuranne et 6,6 cm3 de N-cyclohexylisopropylamine et ajoute en
12 minutes 19,6 cm3 de n-butyllithium dans l'hexane. On agite puis ajoute 8,9 g de 3,3-éthylène bis(oxy) 17a-méthyl 19-norprégna 5 (10) 9 (11) dién-20-one.
On agite une heure à — 35° C — 40° C puis ajoute 17,4 g de réactif d'oxydation [oxodiperoxo pyridino (hexaméthylphosphor-amido) molybdène VI décrit dans Bull. Soc. 1481 (1969)] et agite à —30° C —35° C pendant 1 heure 30 minutes. On verse alors sur de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave puis sèche et concentre à sec.
On Chromatographie le résidu sur silice (éluant: benzène) et obtient 4,03 g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant.
b) On refroidit à 07+5° C une solution de 1,826 g de 3,3-éthylènedioxy 17a-méthyl 21-hydroxy 19-norprégna 5(10)9(11) dién-20-one obtenu ci-dessus dans 18,3 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 7,8 cm3 d'une solution molaire d'hydroperoxyde d'hexafluoroacétone dans le chlorure de méthylène. On laisse
75 minutes à 0 / + 5° C puis verse dans une solution 0,5M de thiosul-fate de sodium. On extrait au chloroforme, lave, sèche et obtient 2,02 g de produit utilisé tel quel.
( Voir page précédente )
Préparation 48:
20R-acétoxy 3,3-éthylène bis(oxy) llß-f 3-méthyloxyphényl) 17a-méthyl 19-norprégn-9-én-5a-ol
On opère comme indiqué précédemment à partir de 80 cm3 de bromure de 3-méthyloxyphényl magnésium à 0,9M dans le tétrahydrofuranne et 7,5 g de 20R-acétoxy 5a,10a-époxy 3,3-éthylène bisoxy 17a-méthyl 19-norprégn-9 (ll)-ène. Après 18 heures d'agitation à —20° C on obtient, après Chromatographie sous pression, 5,4 g de produit attendu que l'on peut cristalliser dans l'éther. F = 160= C [a]D + -19,5° + 1 (c = 1%, CHC13).
Préparation du produit de départ a) On ajoute sous agitation à 25: C, 2,7 g d'acide paratoluène sulfonique hydraté puis 40 cm3 de chlorure de méthylène à une suspension de 45 g de 20R-acétoxy 17a-méthyl prégna-4,9-dién-3-one dans 180 cm3 de glycol et 180 cm3 d'orthoformiate d'éthyle.
On agite 45 minutes à température ambiante sous azote puis ajoute 10 cm3 de triéthylamine.
On chasse le solvant sous pression réduite. On ajoute en une heure 500 cm3 d'eau glacée, verse sous agitation dans 2 litres d'eau glacée contenant de la pyridine.
Après agitation à 0e C, on essore, lave, sèche et obtient 50,5 g de produit que l'on recristallise par dissolution à reflux dans 10 cm3 d'éther isopropylique à 1 %o de triéthylamine et recristallisation à froid. On obtient 450 mg de produit attendu. F = 148° C. [a]D + -121 ± 3,5 (c = 0,5%, CHCy.
b) On refroidit à 0° C un mélange de 40 g de 20R-acétoxy 3,3-éthylène bisoxy 17a-mèthyi 19-norprégna-5,9-diène préparé ci-
dessus et 200 cm3 de chlorure de méthylène contenant 0,1 cm3 de pyridine, et ajoute 2,5 cm3 de sesquihydrate d'hexafluoroacétone et 1 cm3 d'eau oxygénée à 85%, puis 0,1 cm3 de pyridine. On agite pendant 6 à 7 heures à 0e C, verse le mélange dans 1,5 1 de solution de thiosulfate de sodium à 0,2M, 500 g de glace et 1 cm3 de pyridine.
On agite 10 minutes à température ambiante puis décante, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution 0,2M de thiosulfate de sodium, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 44 g de produit brut. On reprend par 40 cm3 d'éther isopropylique à l/óo de pyridine à 60° C puis laisse revenir à température ambiante. On obtient 27,6 g de produit attendu. F = 166° C. [ct]D = —4,5° + 1; (c = 1%,CHC13).
Préparation 55:
1,2-éthanediyl acétal cyclique du 17a-[3-(diméthylaminoprop-1-ynyl) 5a, 17ß-dihydroxy llß-(3-méthoxyphényl) ester-9-én-3-one]
a) 3,3-éthylène bisoxy llfi-(3-méthoxy)phényl 5a-hydroxy estr-9-én-
17-one
On agite jusqu'à dissolution à température ambiante un mélange de 5 g de 3,3-éthylène bisoxy 5a,lOa-époxy estr-9 (1 l)-én-17-one dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne contenant 310 mg de chlorure cuivreux et 195 mg de chlorure de lithium. On refroidit à —20° C et ajoute goutte à goutte 31 cm3 d'une solution 0,75M de bromure de 3-méthoxyphényl magnésium dans le tétrahydrofuranne.
On laisse une heure à —20° C, réchauffe à —15° C puis rajoute la même quantité de magnésien.
On verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium, agite, extrait à l'éther puis au chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant.
Après Chromatographie on obtient le produit attendu.
b) 1,2-éthanediyl acétal cyclique du 17a-[3-(diméthylamino prop-1-
ynylj 5a,17ß-dihydroxy llß-(3-méthoxyphétiyl) estr-9-én-3-one]
On amène à — 50: C 30 ml de diisopropylamidure de lithium à 0,67 M/1 dans l'éther (préparé selon « J. Org. Chem», 43, 704 (1978) et ajoute lentement 3,9 cm3 de N,N-diméthylaminopropyne. On laisse remonter la température à 0° C puis refroidit à —40° C et introduit alors goutte à goutte 4 g de 3,3-éthylène bisoxy 11 ß-(3-méthoxy)phényl 5a-hydroxy estr-9-ên-17-one obtenue ci-dessus en solution dans 11 cm3 de tétrahydrofuranne.
On laisse remonter la température à 0° C en 1 heure, verse dans 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore le solvant et obtient 4,9 g de produit attendu. 600 mg de ce produit sont chromatographiés sur silice (éluant: chlorure de méthylène/méthanol 92/8). On obtient 200 mg de produit pur. [a]D - —62° + 2,5" (c = 0,5%, CHC13).
Analyse:
Calculé: C73,6 H 8,3%
Trouvé: C 73,3 H 8,3%
Préparation 57:
[3,3-éthylène bisoxy 11 ß-(4-hydroxyplwnyl) 17a-(prop-I-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol]
a) Préparation du bromure de 4-triméthylsilyloxyphényl magnésium
On ajoute 7,8 g de p-bromophénol dissous dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne puis 5,75 cm3 de chlorure de triméthylsilyle à 50 cm3 d'une solution 0,9M de chlorure d'isopropyl magnésium dans le tétrahydrofuranne. On verse la solution sur 1,2 g de magnésium en tournure. On ajoute un peu de 1,2-dibromoéthane puis 2 cm3 d'hexaméthylphosphotriamide et chauffe ensuite 2 heures 30 minutes au reflux.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
657 368
b) [3,3-éthylène bisoxy 11 ß-(4-hydroxyphényl) 17a-(prop-l-ynyl)
estr-9-ène 5 a, 17ß-diol]
On ajoute 350 mg de chlorure cuivreux puis 1,45 g de 3,3-éthy-lène bisoxy 5a,10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-9 (1 l)-én-17P-ol dissous dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à 75 cm3 de la solution du magnésien décrite ci-dessus.
On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution N de soude. On sèche puis évapore le solvant sous pression réduite.
Après Chromatographie sur silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 7/3), on isole 207 mg de produit cherché.
Analyse pour C29H36Os:
Calculé: C 74,97 H 7,81% 15
Trouvé: C 75,0 H 7,9 %
[a]D = -58,5= ± 2,5e (c = 0,5%, CHC13).
Exemple 1 :
17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) llfi-(2-thiényl) estra 4,9-dièn-3-one
On introduit 9,85 g de produit obtenu à la préparation 1 dans 330 cm3 d'éthanol à 95 . On chauffe au reflux et ajoute en une fois 9,85 g de résine Redex CF. On laisse au reflux sous agitation et azote 25 pendant 4 heures. On filtre, rince à l'éthanol et concentre sous pression réduite. On obtient 9 g de produit brut que l'on Chromatographie sur silice (éluant: chloroforme/acétate d'éthyle 9/1). On isole 6,5 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'éther isopropylique. On essore, rince à l'éther isopropylique, sèche et obtient 5,315 g so de produit pur. F = 192° C.
Analyse pour C2sH2802S:
Calculé: C76,5 H 7,18 S 8,16%
Trouvé: C 76,4 H 7,5 S 8,0 %
[a]D = +83° ± 2° (1%, CHCy.
(Tableau en pages suivantes)
Exemple 36:
[[ 11 ß-(3-méthoxyphényl) 3-oxo 17a-(prop-l-ynyl) (17ß) estra 4,9-dién-17-yl] oxy] acétate de tert-butyle
On reprend par 40 cm3 de méthanol et 4 cm3 d'acide chlorhydri-que 2N le [[3,3-éthylène bisoxy 11 p-(3-méthoxyphényl) 17a-(prop-l-yftyl) (17P) estr-9-ène 5a-hydroxy 17-yl] oxy] acétate de tert-butyle obtenu à la préparation 36. Après une heure d'agitation à température ambiante , on verse dans une solution aqueuse au demi de bicarbonate de sodium, agite 5 minutes, extrait à l'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite.
On Chromatographie le résidu sur silice (éluant: éther de pétrole,, éb. 60-80° C/acétate d'éthyle 7/3). On obtient finalement 720 mg de produit attendu, utilisé tel quel.
Exemple 37:
Acide [[ 11 ß-(3-mèthoxyphényl) 3-oxo 17a-(prop-l-ynyl) (17ß)
estra 4,9-dién-17-ylJ oxy] acétique
On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 5 g de produit obtenu comme à l'exemple 36, 500 mg d'acide paratoluène-sulfonique et 100 cm3 de benzène. On évapore à sec la résine obtenue, la Chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylè-ne/méthanol 92,5/7,5). On recueille 886 mg de produit attendu. [<x]d = +50,5;, c = 0,3%, dans CHC13.
Produits de départ
Produits finals
Durée du reflux
Exemple 2:
3,3-éthylène bis(oxy) llß- (4-fluorophényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 2)
11 ß-(4-fluoroplwnyl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one.
F = 135 -140 C puis 162 -164 C
[a]D = +19° C ± 1,5" (c = 0,8%, CHC13)
2 heures
Exemple 3:
3,3-éthylène bis(oxy) llß (4-trifluorométhylphényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène
5a,17ß-diol
(préparation 3)
11 ß-[(4-trifluorométhyl)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one.
F = 180'C puis 218 C
[a]D = +29 C ± 1° (c = 1%, CHC13)
2 heures
Exemple 4:
3,3-bisméthoxy 11 ß-methyl 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 4)
1 lß-methyl 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 213°C [a]D = —153" C + 2,5" (c = 1,5%,CHC13)
1 heure 30 minutes
Exemple 5:
3,3-bisméthoxy 1 ip-(propa-l,2-diényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 5)
llß-(propa 1,2-diényl) 17ß-hydroxy 17ct-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 133"C
[<x]D = +122" C + 2" (c = 0,9%, CHC13)
1 heure
Exemple 6:
3,3-bis-méthoxy 11 ß-tert-butyl 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 6)
1 lß-tertbutyl 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 168" C [a]D = -152 C ± 2,5" (c = 1%,CHC13)
1 heure
Exemple 7:
3,3-bisméthoxy 1 lß-(2-furyl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 7)
11 ß-(2-furyl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 208" C [a]D = +2,5" C ± 1° (c = 1%, CHC13)
1 heure
Exemple 8:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 ß[(4-nrethyl)plwnyl] 17ot-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 8)
11 ß-[(4-méthyl)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 232"C
[a]D = + 70" C + 1,5" (c = 1%, CHC13)
1 heure 30 minutes
Produits de départ
Produits finals
Durée du reflux
Exemple 9:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 ß-[3-methyl)phenyl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 9)
11 ß-[(3-ntethyl)plrenyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 182"C
[cc]d = + 35" C ± l"(c = 1%,CHC13)
2 heures
Exemple 10:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 P-[(4-chloro)phénylJ 17ct-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 10)
11 ß-[(4-chloro)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 214 C
[a]D = +87' C ± 2,5' (c = 0,5%, CHC13)
45 minutes
Exemple 11:
3,3-éthylène bis(oxy) 1 ^-(5-chlorothiényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 11 )
11 ß-(5-chloroth^nyl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. [a]D = —115,5 C + 2 ' (c = 1%, CHC13)
2 heures
Exemple 12:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 ß-(3-chloroplwnyl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 12)
11 ß-(3-chlorophényl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. Analyse: Calculé: C 77,03 H 6,94 Cl 8,42%
Trouvé: C 76,8 H 7,0 Cl 8,4%
[a]D = +44" C ± 2,5" (c = 0,5%, CHCI3)
45 minutes
Exemple 13:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 ß-(3-rMthoxyphänyl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 13)
11 ß-(3-ntethoxyplwnyl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 120 C
[a]D = +45 C ± 1 (c = 1%, CHC13)
1 heure 30 minutes
Exemple 14:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 ß-(4-iMthoxypl«nyl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 14)
1 ^-[(4-méthoxy)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F =! 120 C
[a]D = +73"C + 2" (c = 1%, CHC13)
1 heure 30 minutes
Exemple 15:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 ß-[(3,4-bisir^thoxy)pltenyl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 15)
1 ^-[(3,4-bisméthoxy)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 209"C
[<x]D = +53,5" C ± 1,5" (c = 1,2%, CHC13)
1 heure 15 minutes
Produits de départ
Produits finals
Durée du reflux
Exemple 16:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 P-[(3-trifluorométhyl)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 16)
11 ß-[(3-trifluoronwthyl)pl^nyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 202° C
[a]m = + 21,5C + 1° (c = 0,9%, CHC13)
45 minutes
Exemple 17:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 P-[(3-trifluorométhyl, 4-chloro)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 17)
l^-[(3-trifluorométhyl-4-chloro)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra
4,9-dién-3-one. F = 188° C
[a]D = +69UC ± 2,5" (c = 0,7%, CHC13)
1 heure
Exemple 18:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 ß-(2-naphtyl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 18)
11 ß-1(2-naphtyl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra4,9-dién-3-one. F # 170°C [a]D = +252°C ± 4° (c = 1%, CHC13)
30 minutes
Exemple 19:
3,3-éthylène bis(oxy) 1 ^-(4-phénoxyphényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 19)
11 ß-[(4-phénoxy)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. [a]D = + 73,5°C ± 1,5° (c = 0,8%, CHC13)
1 heure
Exemple 20:
3,3-éthylène bis(oxy) 1 lß-plwnyl 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 20)
1 ^-phényl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 190° C [a]D = +35,5 C + 2° (c = 0,5%, CHC13)
1 heure
Exemple 21 :
3,3-éthylène bis(oxy) llß[(3-bromo)plwnyl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 21)
11 ß-[(3-bromo)phenyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. Analyse: Calculé: C 69,67 H 6,28 Br 17,17%
Trouvé: C 69,7 H 6,3 Br 17,2%
[a]D = +45,5° C + 1,5" (c = 1%,CHC13)
1 heure
Exemple 22:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 ß-[(4-bromo)plwnyl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 22)
11 ß-[(4-bromo)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 214°C
[<x]D = + 88,5° C ± 2° (c = 1%, CHC13)
1 heure 15 minutes
Produits de départ
Produits finals
Durée du reflux
Exemple 23:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 P-[(4-méthylthio)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 23)
11 ß-[(4-nwthylthio)plMnyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 148-150° C
[<x]D = +2,135° C ± 2,5° (c = 1%,CHC13)
1 heure
Exemple 24:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 P-(3-thiényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 24)
11 ß-[(3-thiényl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 202°C [a]D = +91,5°C + 2° (c = 1%, CHC13)
2 heures
Exemple 25:
3,3-éthylène bis(oxy) llß-propyl 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol llß-propyl 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 141°C [a]D = -146,5° C + 2,5° (c = 0,75%, CHC13)
1 heure
Exemple 26:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 ß-[(3-fluoro)pl«nyl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol
11 ß-[(3-fluoro)plwnyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 172°C
[a]D = + 25° C ± 2° (c = 0,5%, CHC13)
1 heure 30 minutes
Exemple 27:
3,3-éthylène bis(oxy) 1 ip-[(3-phényloxy)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène
5a,17ß-diol
(préparation 27)
11 ß-[(3-phényloxy)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. Analyse: Calculé: C 82,81 H 7,16%
Trouvé: C 82,6 H 7,3%
[a]D = +51°C ± 1,5° (c = 0,95%, CHC13)
1 heure 30 minutes
Exemple 28:
3,3-éthylène bis(oxy) 11 ß[(4-phényl)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 28)
1 iP-[(4-phényl)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 240°C
[<x]D = +181,5° C ± 3°(c = 1%,CHC13)
1 heure
Exemple 29:
3,3-éthylène bis(oxy) 1 lß-(2-nwthyl prop-1-ényl) 17a-éthynyl estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 29 A)
11 ß-(2-methylprop-1 -ényl) 17ß-hydroxy 17a-éthynylestra4,9-dién-3-one. F = 150°C Analyse: Calculé: C 82,24 H 8,63 Trouvé: C 82,1 H 8,5 [a]D = -212,5° C + 3° (c = 1%, CHC13)
35 minutes
Produits de départ
Produits finals
Durée du reflux
Exemple 30:
3,3-éthylène bis(oxy) 5a,17a-dihydroxy 1 ip-[(3-méthoxyphényl) 19-norprégn-9-én-20-one (préparation 30A)
11 P-(3-méthoxyphényl) 17a-hydroxy 19-norprégna 4,9-diène 3",20-dione. F = 173 C [a]D = + 108,5 C + 2,5" (c = 0,5%, CHC13)
1 heure
Exemple 31 :
3,20-biséthylène cétal du 17a-méthyl 5a-hydroxy 1 lß-propyl 19-norprégn-9-ène 3,20-dione (préparation 31)
llß-propyl 17a-méthyl 19-norprégna 4,9-diène 3,20-dione. F = 122°C Analyse: Calculé: C 81,31 H 9,67%
Trouvé: C81,3 H 9,7%
[a]D = —105" C ± 2" (c = 1%,CHCI3)
1 heure
Exemple 32:
3,3-20,20-biséthylène bisoxy 17a-méthyl 11 p-(4-méthylthiophényl) 19-norprégn-9-én-5a-ol (préparation 32)
11 P-[(4-méthylthio)phényl] 17a-méthyl 19-norprégna 4,9-diène 3,20 dione. Analyse: Calculé: C 77,37 H 7,88 S 7,38%
Trouvé: C77,6 H 8,0 S 7,4%
[a]D = +263 C + 4,5" (c = 0,6%, CHC13)
2 heures 30 minutes
Exemple 33:
3,3-20,20-biséthylène bisoxy 1 lp,16a-diméthyl 19-norprégn-9-én-5a-ol (préparation 33)
1 ip,16a-diméthyl 19-norprégna 4,9-diène 3,20-dione. F = 155" C, rf = 0,26
1 heure
Exemple 34:
3,3-20,20-biséthylène bisoxy 16a-mêthyl 11 P-(4-méthylthiophényl) 19-norprégn-9-én-5a-ol (préparation 34)
16a-méthyl 11 P-(4-méthylthiophényl) 19-norprégna 4,9-diène 3,20-dione. Analyse: Calculé: C 77,37 H 7,88 S 7,38%
Trouvé: C77,6 H 8,0 S 7,4%
[a]D = + 290 ' C + 5" (c = 0,6%,CHC13)
1 heure
Exemple 35:
11 P-cyclopropyl 3,3-éthylène bisoxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a, 17ß-dioI (préparation 35)
11 P-cyclopropyl 17p-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. Analyse: Calculé: C 82,24 H 8,63%
Trouvé: C 82,2 H 8,7%
rf = 0,28
1 heure
On
(Jt -4 U) ON 00
£
25
657 368
Exemple 38:
Sel de sodium de l'acide [ [ 11 ß-( -3méthoxyphènyl ) 3-oxo 17a(prop-l-vnyl) (I7ß) estra 4,9-dién-17-yl] oxy] acétique
On agite jusqu'à dissolution un mélange de 305 mg d'acide obtenu à l'exemple 37 et 3 cm3 de soude éthanolique (0,2 M/1), filtre le léger insoluble. On évapore à sec sous pression réduite, triture le résidu avec l'éther isopropylique jusqu'à concrétion. On agite, essore et rince à l'éther isopropylique. On sèche et obtient 280 mg de produit attendu. F > 270 C.
% Calculé en Na: 4,63
% Trouvé: 4,45.
( Tableau en page suivante)
Exemple 44:
9a,lOa-époxy 17ß-hydroxy 11 ß-( 4-méthoxyphényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-4-én-3-one
On ajoute sous agitation, par fractions, 700 mg d'acide métachloroperbenzoïque à 85% à une solution à 0° C de 1,3 g de 1 lß-(4-méthoxy)phényl 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one préparé comme à l'exemple 14 dans 25 cm3 de chlorure de méthylène.
Après une heure à 0 C, on laisse revenir à température ambiante, lave à l'aide d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 0,5N puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche puis évapore le solvant. On Chromatographie sur silice le résidu (éluant: chlorure de méthylène/acétone 95/5) et obtient 1,075 g de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange mé-thanol, éther isopropylique. F = 185-189'C.
Exemple 45:
9a,10a-époxy 17ß-hydroxy 11 ß-( 4-méthylsulfonyl )phényl 17a-(prop-1-ynyl) estr-4-én-3-one
On ajoute en 5 minutes par petites positions 960 mg d'acide métachloroperbenzoïque à 85% à une solution de 570 mg de 11 ß—[(4-méthylthio)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 23 dans 13 cm3 de chlorure de méthylène refroidi à 0 C.
On agite 1 heure 30 minutes à 0e C sous azote puis verse sous agitation dans 100 cm3 de solution aqueuse 0,5M de thiosulfate de sodium et agite quelques instants à température ambiante.
On extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche et concentre à sec.
Le produit obtenu est chromatographié sur silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 1/1). On obtient 750 mg de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de méthylène. F = 205 *-208° C. [a]D = +67,5" ± 1,5" (c = 1%,CHC13).
Exemple 46:
3-méthoxyimino llß-f4-bromophényl) 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-17fi-ol [isomères syn (Z) et anti (E) ]
On ajoute 170 mg de chlorhydrate de méthylhydroxylamine à une solution de 700 mg environ de 11 ß[(4-bromo)plKnyl] 17ß-hydroxy 17ct-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 22 dans 10 cm3 d'éthanol et agite 2 heures à température ambiante. On verse dans l'eau, extrait à l'éther puis au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique, évapore le solvant et Chromatographie le résidu sur silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 9/1).
On obtient ainsi 408 mg de produit anti isomère (E), F = 185" C, puis 200 mg de produit syn isomère Z. F = 217e C.
Analyse du produit anti :
Calculé: C 68,01 H 6,52 N 2,83 Br 16,16%
Trouvé: C68,3 H 6,6 N 2,9 Br 16,0 %
Exemple 47:
11 ß-(3-fluorophènyl) 3-hydroxyimino 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dié'n-17ß-ol [isomères syn (Z) et anti (E)J
On ajoute en une seule fois 1,27 g de chlorhydrate d'hydroxyl-amine à une solution de 3,7 g de 1 lß-[(3-fluoro)plrenyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 26 dans 44,4 cm3 d'éthanol absolu et 7,6 cm3 de pyridine.
On chauffe 1 heure au reflux, refroidit à 0e C puis verse sous agitation dans 450 cm3 d'un mélange eau/glace. On extrait du chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, les sèche puis concentre sous pression réduite.
Le produit brut est chromatographié sous pression (éluant: cy-clohexane/acétate d'éthyle 7/3). On obtient finalement 2,7 g d'isomère anti isomère (E) et 857 mg d'isomère syn isomère (Z).
Le produit anti est recristallisé dans un mélange de 20 cm3 d'éther isopropylique et 10 cm3 de chlorure de méthylène. On obtient 2,145 g de produit pur. F = 210° C. [a]D = +35° C ± 2,5° (c = 0,5%, CHCI3).
20 Analyse: Calculé: Trouvé:
C 77,3 C 77,3
H 7,21 H 7,5
N 3,34% N 3,3 %
25 ( Tableau en page suivante )
Exemple 50:
30 11 ß-tert-butyl 9a,lOa-époxy 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-4-én-3-one
En opérant comme à l'exemple 44 en partant de 2,11 g de 11 ß-ter-butyl 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 6 et 2,92 g d'acide métachloroperbenzoïque, 35 on obtient, après Chromatographie, 0,55 g de produit attendu. F = 186-187-C.
Analyse:
Calculé: C 78,49 H 8,96%
40 Trouvé: C 78,4 H 9,0 %
[a]D = +38" + r (c = 1%, CHCI3).
Exemple 51:
45
11 ß-cyclopentyl 9a,10a-époxy 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-4-én-3-one
On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,5 g de 11 ß-cyclopentyl 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one tel qu'ob-50 tenu à l'exemple 43 et 0,8 g d'acide métachloroperbenzoïque. On obtient, après Chromatographie, 0,7 g de produit attendu. F = 170= C.
Analyse: Calculé: Trouvé:
C 79,15 H 8,68% C 79,6 H 8,7 %
[a]D = +6,5 + 1; (c = 1%, CHCI3).
Exemple 52:
11 ß-(3-méthoxyphényl) 9a,10a-époxy 17ß-hydroxy I7a-(prop-l-ynyl) estr-4-én-3-one
On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,05 g de 1 lß-(3-65 méthoxyphényl) 17ß-hydroxy 17ct-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 13 et 0,608 g d'acide métachloroperbenzoïque. On obtient après Chromatographie 0,65 g de produit attendu. [a]D = +43 ± 2,5" (c = 0,6%, CHC13).
Produits de départ
Produits finals
Durée du reflux
Exemple 39:
3,3-éthylène bisoxy 11 P-(4-isopropylphényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène, 5a,17ß-diol (préparation 39)
1 ip-[(4-isopropyl)phényl] 17ß-hydroxy, 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. F = 192 C
[a]D = +73 "C + 2U (c = 0,7%, CHC13)
45 minutes
Exemple 40:
3,éthylène bisoxy 11 P-(3-méthylthiophényl) 17ß-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 40)
1 lß-[(3-nwthylthio) phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. Analyse: Calculé: C 77,73 H 7,45%
Trouvé: C77,7 H 7,6%
[a]D = +52 C + 1,5" (c = 1%, CHC13)
1 heure
Exemple 41:
3,3-éthylène bisoxy 11 ß-[3-(2-propényloxy)phényl] 17ß-prop-l-ynyl) estr-9-ène 17ß-diol (préparation 41)
11 ß-[3(2-prc^nyloxy)plwnyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one Analyse: Calculé: C 81,41 H 7,74%
Trouvé: C 81,7 H 7,9%
[a]D = +52,5 C ± 2,5" (c = 0,7% dans CHC13)
40 minutes
Exemple 42:
3,3-éthylène bisoxy 11 ß-tl^n-2-yl 17a-méthyl 5a,21-dihydroxy 19-norprégn-9-ène 20-one (préparation 42)
1 ^-thiényl 17a-méthyl 21-hydroxy 19-norprégna 4,9(10)-diène 3,20-dione. Analyse: Calculé: C73,3 H 7,5 S 7,6%
Trouvé: C 73,13 H 7,36 S 7,81%
[a]D = +138,5" + 3,5" (c = 0,57%, C2H5OH)
30 minutes à 60° C
Exemple 43:
3,3-éthylène bisoxy 11 ß-cyclopentyl 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 43)
11 ß-cyclopentyl 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. Analyse: Calculé: C 82,49 H 9,05%
Trouvé: C 82,2 H 9,3%
[a]D = + 122 C + 2,5 1 (c = 0,9%, CHC13)
1 heure
Exemple 48:
20R-acétoxy, 3,3-éthylène bisoxy 11 ß-(3-nwthoxyplMnyl) 17a-méthyl 19-norprégn-9-ène 5a-ol (préparation 48)
20R-acétoxy 11 ß-(3-nwthoxyplwnyl) 17ß-méthyl 19-norprégna 4,9-dién-3-dione. F = + 145 C
Analyse: Calculé: C 77,88 H 8,28%
Trouvé: C77,6 H 8,2%
[a]D = + 168" C + 2,5 1 (c = 1%, CHC13)
2 heures
Exemple 49:
3,3-éthylène bisoxy 11 ß-[4(3-mäthyl)butylthioplwnyl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (préparation 49)
11 ß-[4[(3-nwthyl)butylthio] phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one.
Analyse: Calculé: C 78,62 H 8,25 S 6,56%
Trouvé: C 78,4 H 8,3 S 6,4 [a]D = + 133,5"C + 2,5° (c = 1%, CHC13)
45 minutes o\
<Sl
-4 U) ON 00
Ni C\
27
657368
Exemple 53:
11 fi-phényl 9a,10a-époxy 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-4-én-3-one
On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,15 g de 1 lß-phényl 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 20 et 0,608 g d'acide métachloroperbenzoïque.
On obtient, après Chromatographie, 0,85 g de cristaux. F = 186-187° C.
Analyse:
Calculé: C 80,56 H 7,51%
Trouvé: C 80,6 H 7,3 %
[a]D = +47,5° ± 1,5° (c = 1%, CHC13).
Exemple 54:
lip-[[4(3-méthyl)butylsulfonyl]phényl] 9a,10a-époxy 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-4-én-3-one
On opère comme à l'exemple 45 au départ du 11 ß-[4-[(3-nwthyl)-butylthio]phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 49. On obtient le produit attendu. F = 174° C. [a]D = +62° ± 2,5° (c = 0,6%, CHC13)
Exemple 55:
23-N,N-diméthylamino 17ß-hydroxy llß-(3-méthoxyphényl) 19,21,24-trinor 17a-chola 4,9-dién-20-yn-3-one
On agite 1 heure à température ambiante 4,3 g de 1,2-éthanedi-ylacétal cyclique de 17a-(3-diméthylamino 1-propynyl) 5a,17ß-dihy-droxy 1 ^-(3-méthoxyphényl) estr-9-én-3-one tel qu'obtenu à la préparation 55 dans 100 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'acide chlorhydri-que 2N.
On verse dans un mélange de 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 de solution aqueuse de carbonate acide de sodium 0,25M. On décante, réextrait à l'acétate d'éthyle, réunit les phases organiques. On lave à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore le solvant, et Chromatographie le résidu sur silice [éluant: (chlorure de méthylène/méthanol 95/5) (acétone/acétate d'éthyle 3/1)]. On isole 1,7 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. [a]D = +40° ± 1° (c = 1%, CHC13).
Exemple 56:
Chlorhydrate de 23-N,N-diméthylamino 17ß-hydroxy llß-(3-méthoxyphényl) 19,21,24-trinor 17a-chola 4,9-dién-20-yn-3-one
On dissout 1,5 g de produit obtenu à l'exemple 55 dans 50 cm3 d'éther, agite 10 minutes à température ambiante et élimine le léger insoluble. On introduit alors goutte à goutte 16,5 cm3 d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique gazeux. On agite 10 minutes la suspension puis essore, rince à l'éther et obtient 1,4 g de produit attendu. F = 190°C. [<x]D = +49° ± 2° (c = 0,5%, eau).
Analyse:
Calculé: C 72,63 H 7,72 N2,82%
Trouvé: C72,5 H 7,7 N2,7 %
Exemple 57:
17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) llß-(4-hydroxyphényl) estra 4,9-dién-3-one
On agite deux heures à température ambiante une solution de 90 mg de 3,3-éthylène bisoxy l^-(4-hydroxyphényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol (tel qu'obtenu à la préparation 57) dans 2 cm3 de méthanol et 0,3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On verse dans une solution glacée de carbonate acide de sodium au demi, extrait à l'éther puis au chlorure de méthylène.
On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium sèche, concentre à sec sous pression réduite et chromatographié le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène/ acétone 92,5/7,5). On obtient 71 mg de produit attendu. [a]D = +67° (c = 0,25%, CHC13).
Exemple 58:
llß-(3-hydroxyphényl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one
Stade A : 3,3-éthylènedioxy 11 ß-[3- (2-tétrahydropyrannyloxy)
phényl] 17ß-(prop-l-ynyl) estr-9-ène 5a,17ß-diol a) Préparation du magnésien
On mélange sous azote 20,6 g d'éther tétrahydropyrannylique du métabromophénol et 160 cm3 de tétrahydrofuranne. On verse 10 10 cm3 de la solution sur 2,2 g de tournure de magnésium puis,
après démarrage de la réaction, verse lentement le reste de la solution en maintenant la température à 52° ± 2° C. On porte ensuite au reflux pendant 30 minutes et refroidit à 20° C.
b) Addition du magnésien
15 On dissout sous gaz inerte, 5,55 g de 3,3-éthylènedioxy 5a, 10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-9(l l)4n-17ß-ol dans 55 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute 0,36 g de chlorure cuivrique anhydre et
0.18 g de chlorure de lithium. On ajoute à la solution en 30 minutes à 0, +3° C, 102 cm3 de la solution de magnésien obtenu ci-dessus.
20 On maintient 1 heure sous agitation à 0° C, puis introduit 50 cm3 de solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène/acétate (95/5) à 1% de triéthylamine. 25 On obtient 6,3 g de produit attendu que l'on cristallise dans l'éther éthylique. F = 216° C.
Stade B: llß-(3-hydroxyphényl) 17ft-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)
estra 4,9-dién-3-one
30 On met en suspension à 20° C sous gaz inerte, 5,42 g de produit obtenu au stade A, dans 100 cm3 d'éthanol à 95°. On ajoute 5,5 g de résine Redex CF puis porte au reflux pendant 1 heure 30 minutes. On filtre, évapore le solvant et Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (1/1). On obtient 35 3,8 g de produit attendu que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle puis dans l'acétone. F = 215° C.
[a]D = +34,5° ± 1° (c = 1% CHC13).
Analyse pour C27H30O3 (402,51)
Calculé: C 80,56 H 7,51%
10 Trouvé: C 80,5 H 7,5 %
Etude pharmacologique des produits de l'invention
1. Etude de l'activité des produits de l'invention sur les récepteurs hor-is monaux
Récepteur minéralocorticoïde du rein du rat:
Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS, pesant 140 à 160 g, surré-nalectomisés depuis 4 à 8 jours, sont sacrifiés et leurs reins sont per-50 fusés in situ avec 50 ml d'un tampon Tris lOmM, saccharose 0,25M, HCl pH 7,4. Les reins sont ensuite prélevés, décapsulés et homogénéisés à 0° C à l'aide d'un Potter Téflon-verre (1 g de tissu pour 3 ml de tampon). L'homogénat est centrifugé pendant 10 minutes à 800 g à 0° C.
55 Afin d'éliminer la fixation de l'aldostérone tritiée sur le récepteur glucocorticoïde, le llß, 17ß-dihydroxy 21-méthyl prégna 1,4,6-trién-20-yn-3-one stéroïde se fixant uniquement sur le récepteur glucocorticoïde est additionné au surnageant à la concentration finale de 10~6M. Ce surnageant est ultracentrifugé à 105 000 g pendant 60 minutes à 0° C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à 0° C avec une concentration constante (T) d'aldostérone tritiée en présence de concentrations croissantes (0-2500 • 10-9M) d'aldostérone froide ou du produit froid à étudier. Après un temps (t) d'incubation, la concentration d'aldostérone tritiée liée (B) est 65 mesurée par la technique d'adsorption au charbon-dextran.
Récepteur androgéne de la prostate de rat:
Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS de 160 à 200 g sont castrés. 24 heures après la castration, les animaux sont sacrifiés, les
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prostates sont prélevées, pesées et homogénéisées à 0 C à l'aide d'un Potter Téflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10 mM, saccharose 0,25M, HCl pH 7,4) (1 g de tissu pour 5 ml de TS). L'ho-mogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g pendant 60 minutes) à 0 C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à 0: C pendant un temps E d'incubation avec une concentration constante (T) de testostérone tritiée en présence de concentrations croissantes (0-1000- 10~9M), soit de testostérone froide, soit du produit à tester. La concentration de testostérone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon-dextran.
Récepteur progestogène de l'utérus de lapine:
Des lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent une application cutanée de 25 ftg d'estradiol. 5 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont prélevés, pesés et homogénéisés à 0: C, à l'aide d'un Potter Téflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris lOmM, saccharose 0,25M, HCL pH 7,4) (1 g de tissu pour 50 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 min) à 0: C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à 0e C pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de produit R tritié (17,21-diméthyl 19-nor-4,9-prégnadiène 3,20-dione) en présence de concentrations croissantes (0-2500- 10_9M) soit de R froid, soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon-dextran.
Récepteur glucocorticoïde du thymus de rat:
Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS de 160 à 200 g sont surré-nalectomisés. 4 à 8 jours après cette ablation, les animaux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homogénéisés à 0e C dans un tampon Tris lOmM, saccharose 0,25M, dithiothréitol 2mM, HCl pH 7,4, à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 10 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 min) à 0e C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à 0 C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentrations croissantes (0-2500 • 10~9M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon-dextran.
Conclusion:
Les produits étudiés, particulièrement le produit de l'exemple 23, présentent une affinité très marquée pour les récepteurs glucocorticoïde et progestogène, ainsi qu'une affinité modérée pour le récepteur androgène.
Récepteur estrogéne de l'utérus de souris:
Des souris femelles impubères âgées de 18 à 21 jours sont sacrifiées, les utérus sont prélevés puis homogénéisés à 0 C à l'aide d'un Potter Téflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris lOmM, s saccharose 0,25M, HCl pH 7,4) (1 g de tissu pour 25 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105000 g x 90 min) à 0; C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à 0; C ou à 25 C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) d'estradiol tritié en présence de concentrations croissantes io (0-1000 • 10_9M) soit d'estradiol froid, soit du produit froid à tester. La concentration d'estradiol tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon-dextran.
Calcul de l'affinité relative de liaison:
15 Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs.
On trace les deux courbes suivantes : le pourcentage de l'hor-
g mone tritiée liée — en fonction du logarithme de la concentration de
20
l'hormone de référence froide et ^ en fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé.
B B
On détermine la droite d'équation I50 = (^ max + ^ min)/2.
^ B
- max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette hormone tritiée à la concentration (T).
g
— min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation 30 T
de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500 • 10_9M).
Les intersections de la droite I50 et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du 35 produit froid testé (CX) qui inhibent de 50% la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur.
L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est détermi-
/pLT\
née par l'équation ARL = 100
(CX)
40 Les résultats obtenus sont les suivants:
65 Des résultats obtenus on peut conclure que les produits peuvent présenter des activités agonistes ou antagonistes des glucocorticoïdes, des progestogènes et des androgènes.
Temps
d'incubation
Minéralo-
Gluco
àO C
corticoïde
Androgene
Progestogene corticoïde
Estrogene
Produits
des
5 H
exemples
1 H
24 H
Vz H
24 H
2 H
24 H
4 H
24 H
2 H
(25 C)
10
0,9
0,01
1,3
3
274
536
213
217
< 0,01
11
1
0,1
11,5
1
160
80
274
249
< 0,01
12
3,4
0,4
9,6
0,3
63
126
189
125
< 0,01
23
0,4
0,04
6,3
12,4
236
910
210
227
< 0,01
26
3,1
0,2
7,7
2,0
33
129
210
106
< 0,01
28
<0,01
<0,1
0,6
108
513
164
204
< 0,01
32
1,9
0,7
1,1
3,0
66
230
42
27
< 0,01
34
0,5
0,1
0,4
1,6
38
176
65
43
< 0,01
35
0,02
0,02
0,6
0,4
11
9
186
128
< 0,01
41
0,3
0,1
18
6,4
8.2
3,6
171
117
< 0,01
44
1,4
0,1
13
5,6
41
67
136
140
< 0,01
45
0,5
0,07
8,3
2,4
24
62
40
64
< 0,01
47
0,35
0,04
0,13
0,05
19
16
160
100
3,5 0,80
29
657 368
II. Activités antiglucocorticoïde:
La technique utilisée découle de la méthode décrite par Dausse et coll. dans Molecular Pharmacology 13. 948-955 (1977) («the rela-tionship beetween glucocorticoïd structure and effects upon Thy-moxytes»), pour dès thymocytes de souris.
Des thymocytes de rats surrénalectomisés sont incubés à 37° C pendant 3 heures, dans un milieu nutritif renfermant 5 • 10~SM de dexaméthasone en présence ou non d'un produit à étudier à différentes concentrations. On ajoute l'uridine tritiée et poursuit l'incubali a par ailleurs été constaté qu'utilisés seuls les produits testés ne provoquent aucun effet du type glucocorticoïde.
Conclusion:
Les produits étudiés présentent une activité antiglucocorticoïde 65 très marquée tout en étant dépourvus d'activité glucocorticoïde.
tion pendant une heure. On refroidit les incubats, les traite avec une solution d'acide trichloroacétique à 5%, les filtre sur papier Whatman GF/A, les lave trois fois à l'aide d'une solution d'acide trichloroacétique à 5%. On détermine la radioactivité retenue par le filtre.
Les glucocorticoïdes et en particulier la dexaméthasone provoquent une diminution de l'incorporation d'uridine tritiée. Les produits des exemples 10, 11,12, 23, 26, 32, 34, 35, 41, 44, 45 et 47 s'opposent à cet effet.
Compositions pharmaceutiques :
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
Produit de l'exemple 23 50 mg
Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésien)
q.s. pour un comprimé terminé à 120 mg
Produit de l'exemple:
5 •10 "8 Dexaméthasone
+ produit à tester à la concentration de:
% d'inhibition de l'effet de la Dexaméthasone
10
io~8m
9
io~'m
42
io-6m
89
11
io"8m
19
io~7m
61
io"m
75
12
io~8m
11
io~7m
54
io-6m
85
23
io~8m
26
io~7m
64
io~6m
85
26
io-8m
11
io~7m
45
io~6m
93
32
io"8m
0
io~7m
4
10~"m
100
34
io~8m
0
10"'m
11
io~6m
68
35
io "m
7
io"7m
22
10~°m
61
41
io~8m
15
io_7m
21
io"6m
100
44
io"8m
0
io"7m
23
io~6m
65,5
45
io"8m
13
io 7m
17
io"m
49
47
io_8m
26
io~7m
76
io_6m
72
r

Claims (17)

  1. 657 368
    2
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale I :
    dans laquelle soit R, représente un radical thiényle éventuellement substitué, un radical furyle, un radical cycloylkale ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alcoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de fulfone, alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy,
    soit R2 représente un radical naphtyle ou phénylphênyle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone;
    R2 représente un radical méthyle ou éthyle;
    R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxy, acétyle, hydroxyacétyle, carboxyalcoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxyalkyle éventuellement es-térifié;
    R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, ou par un halogène, un radical alkylthio, alcoxy, trial-kylsilyl ou cyano;
    R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a ou ß;
    X représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alcoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en position syn ou anti;
    A et B représentent une fonction a-époxy ou la présence d'une seconde liaision entre les carbones 9 et 10; ainsi que les sels de ces produits avec les acides lorsque R4 représente un radical comportant une fonction amino; à l'exception des produits dans lesquels A et B représentent une seconde liaison entre les carbones qui les portent,
    X représente un atome d'oxygène,
    R5 représente un atome d'hydrogène, et:
    a) R2 représente un radical méthyle, et:
    a) R3 représente un radical hydroxy, et:
    i) R, représente un radical éthyle ou phényle, et:
    R4 représente un atome d'hydrogène, ou:
    ii) R, représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, phényle, parafluorophényle, méthoxyphényle ou thiényle et R4 représente un radical éthynyle, ou iii) Ri représente un radical propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, p-méthoxyphényle ou thiényle et R4 représente un radical méthyle,
    ß) R3 représente un radical acétyle, et:
    i) R, représente un radical éthyle, vinyle ou phényle, et
    R4 représente un radical hydroxyle, ou:
    ii) R] représente un radical vinyle et R4 représente un radical méthyle,
    b) R2 représente un radical éthyle, et:
    R: représente un radical vinyle, R3 représente un radical hydroxy et R4 représente un atome d'hydrogène.
  2. 2. Composés de formule générale I selon la revendication 1,
    dans laquelle soit le radical R, représente un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical thiényle substitué, soit X représente un radical hydroxyimino ou alcoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou anti, soit les lettres A et
    B représentent une fonction a-époxy, soit R5 représente un radical méthyle.
  3. 3. Composés de formule I selon l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle R3 représente un radical hydroxy, R.t représente un radical propynyle, R2 représente un radical méthyle et R5 représente un atome d'hydrogène.
  4. 4. Les produits de formule I telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R3 représente un radical acétyle, R4 représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène et R, représente un radical phényle éventuellement substitué.
  5. 5. Composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 4 dans laquelle le radical R, représente un cyclopropyle, un groupement phényle éventuellement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, mêthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy, ou un groupement chlorothiényle et R4 représente un radical propynyle.
  6. 6. Composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle les lettres A et B représentent un groupe époxy.
  7. 7. Composés de formule I selon la revendication 1, dont les noms suivent:
    11 ß-[(4-chloro)plKnyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
    llß-[(5-chloro)thienyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
    11 ß-[(3-chloro)plwnyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
    11 ß-[(4-iMthylthio)plwnyI] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
    11 ß-[(3-fluoro)plwnyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
    11 p-[(4-méthylthio)phényl] 17a-mêthyl 19-norprégna 4,9-diène 3,20-dione;
    11 ß-[(4-nKthylthio)pl^nyl] 16a-méthyl 19-norprégna 4,9-diène 3,20-dione;
    11 ß-cyclopropyl 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
    lip-[3(2-propényloxy)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one;
    9a, lOa-époxy 17ß-hydroxy 11 P-(4-méthoxyphényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-4-én-3-one;
    9a, lOa-époxy 17ß-hydroxy 11 ß-[(4-methyl sulfonyl)phényl] 17a-(prop-l-ynyl) estr-4-én-3-one;
    11 ß-[(3-fluoro)p!wnyl] 3-hydroxyimino 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-17p-ol isomère anti;
    17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) 11 P-(4-hydroxyphényl) estra 4,9-dién-3-one.
  8. 8. Composé de formule I selon la revendication 1 de formule suivante:
    11 ß-[(4-mäthylthioplwnyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dién-3-one.
  9. 9. Procédé de préparation des composés de formule générale IA:
    dans laquelle R,, R2, R3, R4 et Rs ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule générale II :
    s
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    3
    657 368
    dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R'3 a la signification de R3 indiquée à la revendication 1 et représente en plus un groupe acétyle bloqué, R', a la signification de R: indiquée à la revendication 1 et représente en plus un groupe phényle susbti-tué par un radical hydroxy protégé, et R2, R4 et R5 ont les significations indiquées à la revendication 1, à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la ou les fonctions protégées et, si désiré, on salifie le composé obtenu lorsque R3 représente un radical carboxyalcoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou lorsque R4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino.
  10. 10. Procédé de préparation des composés de formule générale I, dans laquelle Rj, R2, R3, R4 et R5 ont la signification indiquée à la revendication 1, X représente un atome d'oxygène, A et B représentent une fonction a-époxy entre les carbones 9 et 10 et, lorsque R, comporte un atome de soufre, cet atome se trouve sous forme de sul-foxyde ou de sulfone, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 9 un composé de formule générale IA, on oxyde ce dernier pour produire la fonction époxyde et l'oxydation en sulfoxyde ou sulfone d'un atome de soufre éventuellement présent et, si désiré, on salifie le composé obtenu lorsque R3 représente un radical carboxyalcoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou lorsque R4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino.
  11. 11. Procédé de préparation des composés de formule générale I, dans laquelle R,, R2, R3, R4, R5, A et B ont la signification indiquée à la revendication 1 et X représente un radical hydroxyimino ou alcoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en position syn ou anti, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 9 un composé de formule générale IA, on fait agir sur ce dernier l'hydroxylamine ou un dérivé alkylé de l'hydroxylamine ayant de 1 à 4 atomes de carbone et, si désiré, on salifie le composé obtenu lorsque R3 représente un radical carboxyalcoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou lorsque R4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino.
  12. 12. Procédé de préparation des composés de formule générale I, dans laquelle Rj, R2, R4, R5, X, A et B ont la signification indiquée à la revendication 1 et R3 représente un radical carboxyalcoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 9 un composé de formule générale IA dans laquelle R3 représente un radical carboxyalcoxy estérifié, on hydrolyse ledit composé et, si désiré, on salifie le composé obtenu ou celui dans lequel R4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino.
  13. 13. Procédé selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que l'on met en œuvre les produits de formule II dans laquelle R2, R4 et Rs ont les significations indiquées à l'une des revendications 3, 4 ou 5 et R'j et R'3 ont les significations indiquées pour Rj et R3 aux mêmes revendications.
  14. 14. Médicaments constitués par les composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 6 et leurs sels d'acides pharmaceutique-ment acceptables.
  15. 15. Médicaments selon la revendication 14, constitués par les composés de formule I selon la revendication 7 ou 8, pharmaceuti-quement acceptables.
  16. 16. Compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un au moins des composés selon l'une des revendications 1 à 8.
  17. 17. Composés de formule générale (IIa) pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 9:
    formule dans laquelle R2 et R5 ont la signification indiquée à la reis vendication 1, R'j et K ont la signification indiquée à la revendication 9 et R"3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxy, acétyle éventuellement protégé sous forme de cétal, hydroxyacétyle, carboxyalcoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone estérifié ou acyl-20 oxyalkyle, et
    R'4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino, par un halogène, un radical alkylthio, alcoxy, trial-25 kylsilyl ou cyano;
    ou bien R"3 représente un radical cyano et R'4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable; à l'exception des produits dans lesquels K représente un radical (1,2-éthanediyl) acétal, R5 représente un atome d'hydrogène, et 30 a) R2 représente un radical méthyle, et a) R"3 représente un radical cyano, R'4 représente un radical tri-méthylsilyloxy et R] représente un radical phényle, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tert-butyle, vinyle, allyle, isopropényle, o- ou p-méthoxyphényle, thiényle, méthoxyvinyle ou p-fluorophényle; 35 ß) R"3 représente un radical hydroxy, R'4 représente un radical éthynyle et R'j représente un radical éthyle, propyle isopropyle, vinyle, isopropényle, allyle, o- ou p-méthoxyphényle ou thiényle; y) R"3 représente un radical acétyle, et:
    i) R'4 représente un radical hydroxyle et R', représente un 40 radical éthyle, phényle ou vinyle, ou:
    ii) R'4 représente un radical méthyle et R'] représente un radical vinyle;
    b) R2 représente un radical éthyle, et:
    R"3 représente un radical hydroxy, R', représente un radical 45 vinyle et R' 4 représente un atome d'hydrogène.
CH1099/83A 1982-03-01 1983-02-28 Derives de 3-ceto delta-4,9 19-nor-steroides, leur preparation, les compositions les renfermant et les produits de depart pour leur preparation. CH657368A5 (fr)

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