CH658657A5 - Carbapenem-antibiotika. - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Carbape-nem-Antibiotika, worin der Substituent in 2-Stellung die Formel welches in der US-Patentschrift 4113 856 beschrieben ist, das Antibiotikum MM 17 880 der Formel e2-ch2nhcoch3
R
cooh beschrieben in der US-Patentschrift 4162 304, das Antibiotikum MM 4550A der Formel worin A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe oder Cyclo-pentylen oder Cyclohexylen bedeutet; R5 entweder (a) ein gegebenenfalls substituiertes aliphatisches, cycloaliphatisches, cycloaliphatisch-aliphatisches, aromatisches, araliphatisches, heteroaromatisches, heteroaraliphatisches, heterocyclisches oder heterocyclisch-aliphatisches Radikal oder (b) eine zweiwertige Phenylen oder C1-C4-Alkylengruppe, welche am
30
-ch=chnhcoch.
o "cooh
35 beschrieben in der US-Patentschrift 4172129 und das Antibiotikum 890A9 der Formel
Ring so gebunden ist, dass eine verbrückte polycyclische Gruppe gebildet wird; und sch=chnecch
&
^—
^^OOE
45 beschriebeninderUS-Patentschrift4264735. Zusätzlich zu den natürlichen Produkten wird die Verbindung Desacetyl 890A10
einen quatemisierten stickstoffhaltigen, nicht aromatischen Heterocyclus bedeutet.
Eine Anzahl von Beta-Lactamderivaten, welche den Carbapenemkern enthalten,
50
^~N
sch2ch2nh2
cooh
N
o/7 4
sind in der Literatur beschrieben worden. Diesen Carbapenem-derivaten werden die Eigenschaften von antibakteriellen Wirkstoffen und/oder Beta-Lactamase Inhibitoren zugeschrieben.
Die ursprünglichen Carbapenem-Verbindungen waren natürliche Produkte, wie das Thienamycin der Formel
55 in der US-Patentschrift 4 264 734 beschrieben. Sie wurde durch eine enzymatische Deacylierung der entsprechenden N-Acetyl-verbindung hergestellt. Verschiedene Derivate der natürlich vorkommenden Olivansäuren sind auch synthetisiert worden, z. B. die Verbindungen der Formel
60 CH.
?E
N
-SCE2CH2NE2
cooh
65
S(O)
W
NHCOCH-
^C02R1
worin C02Ri eine freie, versalzte oder veresterte Carboxyl-gruppe ist, worin n 0 oder 1 ist und R2 Wasserstoff, Acyl oder eine
9
658 657
Gruppe der Formel R303S ist, worin R3 ein salzbildendes Ion, Methyl oder Ethyl ist, beschrieben in der Europäischen Patentanmeldung 8885.
Die US-Patentschrift 4 235 922 (vergleiche auch die Europäische Patentanmeldung 2058) beschreibt das Carbapenemderivat der Formel
/? N
0
•SCH2CE2NH2
COOH
während die GB-Patentanmeldung 1598 062 die Isolierung der Verbindung _
CH2CH2NHCOCE3
COOH
worin R1 H oder Acyl bedeutet und R8 Wasserstoff ist oder einen substituierten oder einen unsubstituierten Rest aus der folgenden Gruppe bedeutet: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, 5 Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, sind in der US-Patentschrift 4 218 463 offenbart. Es sind jedoch keine R8-Heterocyclylalkyl-Substituenten des Typs
10
15
N
aus einer Streptomyces Fermentationsbrühe beschreibt.
Carbapenem-Verbindungen, welche in der 6-Stellung unsub- 20 stituiert sind, sind auch synthetisiert worden. In der US-Patentschrift 4210661 werden folgende Verbindungen offenbart
.N
cooh worin R2 Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, die US-Patentschrift 4267177 beschreibt die Verbindung der Formel einen quaternisierten stickstoffhaltigen, nicht aromatischen Heterocyclus bedeuten, beschrieben.
Das natürliche Produkt Thienamycin hat die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R. Dieses Isomer, wie auch die verbleibenden 25 sieben Thienamycinisomere, können durch die Totalsynthese erhalten werden, wie sie in der US-Patentschrift 4 234 596 beschrieben ist. Die Totalsynthese-Verfahren für Thienamycin sind ebenfalls beschrieben, z. B. in den US-Patentschriften 4287123,4 269 772,4 282148,4 273 709,4290 497 und in der 30 Europäischen Patentanmeldung 7973. Eine Schlüssel-Zwischen-verbindung in den beschriebenen Syntheseverfahren ist cooh worin Rj eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutet, die US-Patentschrift 4 255 441 beschreibt Verbindungen der Formel
>-CR2=CR3R4
35
40
'C02pNB
cooh worin pNB die Bedeutung p-Nitrobenzyl hat.
Wegen der aussergewöhnlichen biologischen Aktivität von Thienamycin wurde eine grosse Anzahl von Derivaten herge-45 stellt und in der Literatur beschrieben. Unter diesen sind (1) N-Formimidoyl-Thienamycin der Formel worin R2 und R3 H oder Alkyl und R4 NH-COnR6 bedeutet, worin R6 Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet und n 1 oder 2 ist, und die US-Patentschrift 4 282 236 beschreibt Verbindungen der Formel
50
=cr1R2
sch2ch2n=ç-nh2 h jr~
' COOH
55
t:ooh in der Europäischen Patentanmeldung 6639 beschrieben; (2) N-heterocyclische Derivate von Thienamycin der Formeln worin Rj H oder Alkyl und R2 CN oder C02R3 bedeutet, worin R3 H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist. 60
Die Carpabenem-Verbindungen der allgemeinen Formel
65
^COOH
658 657
10
und sce2CH2N
COOH
(CH,)
2 n
N
SCH.,CH,N=<p-X
COOH
OR"
SCH2CH2NR1R2
COOH
worin R3 Aryl, Alkyl, Acyl oder Aralkyl ist und R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt aus H und Acyl sind (einschliesslich von Acyl des Typs 0
" 11 -C-RX±
worin R11 unter anderem Alkyl, welches durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituiert ist, sein kann, z. B.
" © // \\
-C-CH„- N )
0
/(
-C-R
worin R3 Alkyl, substituiert durch eine quarternäre Ammonium-5 gruppe, z. B.
0
If
)
-C-CH2- N
10
worin der bifunktionelle Ring zusätzliche ungesättigte Bindungen enthalten kann; und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet; p 0,1 oder 2 ist; R1 Wasserstoff, Alkyl oder Aryl; und Z Imino, Oxo, H, Amino oder Alkyl bedeuten, wurden in der US-Patentschrift 4189 493 beschrieben; (3) substituierte N-Methy-lenderivate von Thienamycin der Formel OH
bedeutet) sind in der GB-Patentschrift 1604 276 (vgl. auch US-
Patentschrift 4 235 917) beschrieben ; (6) Verbindungen der
Formel _
OH
15 - - e «; fi 7
SCH2CH2NR K R
COO
e worin X und Y Wasserstoff, R, OR, SR oder NR'R2 worin R einen substituierten oder unsubstituierten Rest aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl bedeutet und R1 und R2 H oder R sind, sind in der US-Patentschrift 4194 047 beschrieben; (4) Verbindungen der Formel
20 worin R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl sind in der US-Patentschrift4 235 920 beschrieben; (7) Verbindungen der Formel 3
25
30
e
R
I = i 2 CH,CH,N-C=NRX?.
2 2 16
n
-co>:
beschriebenin der US-Patentschrift 4226 870; (5) Verbindungen der Formel
SCH.CH_NR1R2 z 2
COOK
worin R3H, Acyl oder einen einwertigen, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet; R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl ist und R2 Acyl ist (einschliesslich von Acyl des Typs worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Rest des Typs wie für R definiert, ein Wasserstoffatom, Nitro, Hydroxyl, Q-6-35 Alkoxy, Amino, Q-^Alkylamino, di(CI_6-Alkyl)-Amino oder tri(Cw-Alkylamino) bedeuten, wobei im letzten Fall ein zusätzliches Anion vorhanden ist; oder R1 und R2 zusammen verbunden sind, wobei sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten mono-40 cyclischen oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest, mit 4 bis 10 Ringatomen bilden, eines oder mehrere davon können zusätzlich ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, oder Stickstoff sein; R ist eine Cyanogruppe oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl, Carboxyl, (Ci.l0-43 Alkoxy)-Carbonyl, Q.^-Alkyl, C24o-Alkenyì, C2_io-Alkinyl, Q-io-Cycloalkyl, C^n-Cycloalkylalkyl, C5_12-CycloaIkylalkenyl, Cj-io-Cycloalkenyl, C5_12-CycIoalkenylalkenyl, C^-Cycloalke-nylalkyl, Q.jo-Aryl, C7_16-Aralkyl, Q_16-Aralkenyl C^-Aralkinyl oder monocyclische oder bicyclische Heteroaryl-, Hetero-50 aralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkyl-Reste, mit vier bis zehn Ringatomen, einer oder mehrere davon kann ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff sein und worin die Alkylgruppe des Heteroaralkyls oder Heterocyc-lylalkyls mit 1 bis 6 C-Atomen enthält; der Substituent oder die 55 Substituenten an R, R1, R2 oder am Ring, gebildet durch Verbinden von R1 und R2sind Chlor; Brom; Jod; Fluor; Azido; Cj_r Alkyl; Mercapto, Sulpho; Phosphono; Cyanothio (-SCN); Nitro ; Cyano, Amino ; Hydrazino ; Amino oder Hydrazino mit bis zu drei CM-Alkylsubstituenten ; Hydroxy; CH-Alkoxy; CM. 60 Alkylthio; Carboxyl; Oxo; (C1_6-Alkoxy)carbonyl; C._io-Acyl-oxy; Carbamoyl; (C^-Alkylj-carbamoyl oder di(C1_1-Alkyl)-carbamoyl; R3 ist ein Wasserstoffatom, Acyl oder ein Rest wie für R4 definiert; R4 ist Cj.^- Alkyl ; substituiertes Carbonylmethyl ; (C1_6-Alkoxy)-(C1_6-Alkyl),(Cj^-Cycloalkoxy)-(Cw-Alkyl); 65 C2_12-Alkanoyloxyalkyl ; teilweise oder vollständig halogeniertes C^-Alkyl, worin das (die) Halogen(e) ist/sind Chlor, Brom,
oder Fluor; Aminoalkyl; C2_in-Alkenyl; C2_10-Alkinyl; Acyl; C v 14-Alkoxy carbonylalkyl ; CwrDialkylaminoacetoxyalkyl ;
11
658 657
C2_D-Alkanoylaminoalkyl; Ar-CC^-Alkyl), worin der Arylrest 6 bis 10 C-Atome enthält; monocyclisches oder bicyclisches Heteroaralkyl oder Heterocyclylalkyl, enthaltend 4 bis 10 Ringatome, 1 bis 3 Kohlenstoffatome im Alkylrest, und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff; kernsubstituiertes Aralkyl oder Heteroaralkyl, worin der Substituent Chlor, Brom, Jod oder C^-Alkyl ist; Aryl oder kernsubstituiertes Aryl, enthaltend 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome und worin jeder Kernsubstituent Hydroxy, Cw-Alkyl, Chlor, Fluor oder Brom; Aralkoxyalkyl; C2_i2-Alkylthioalkyl; C^-Cycloalkylthio-alkyl; (C2_io-Acylthio)-(C1_6-Alkyl); oderPhenylalkenyl, worin Alkenyl 2 bis 6 C-Atome hat; R5 substituiertes oder unsubstitu-iertes c^h,-Alkyl; C2.10-Alkenyl oder Alkinyl; ringsubstituiertes oderunsubstituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und bis zu 6 Kohlenstoffatomen in jeder Kette; C^-Aryl; Aralkyl mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette ; monocyclisches oder bycyclisches Heteroaryl oder Heteroaralkyl, enthaltend 4 bis 10 Ringatome, eines oder mehrere davon ist Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, und 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Alkylkette; und der (die) Ring- oder Kettensubstituent(en) ist/sind Chlor, Brom, Jod, Fluor, Azido, Cyano, Amino, Cw-Alkyl amino, di(C1_6-Alkyl)amino oder tri(CM-Alkylamino), wobei im letzteren Fall ein zusätzliches Anion vorhanden ist, Hydroxy, CM- Alkoxy, CM-Alkylthioal-kyl; Carboxy; Oxo, (C1_6-Alkoxy)carbonyl; C^-Acyloxy; Carbamoyl; (CM-Alkyl)carbamoyl; di(ClJt-alkyl)carbamoyl; Cyano-thio (-SCN) oder Nitro ist; R6 Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, R, -OR, -SR oder NRJR2 ist, worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind;
XHydroxy, Mercapto, Amino, Acyloxy, -OR4, -SR4, -NHR4, -N(R4)2, -OM, OQ oder falls die Verbindung in der zwitterionischen Form vorliegt, -O", worin in diesem Fall A" abwesend ist, bedeutet;
A, falls die Verbindung nicht in der zwitterionischen Form vorliegt, ein Gegenion ist;
M ein pharmazeutisch annehmbares Cation ist; und
Q eine Blockierungsgruppe wie hierin definiert ist, sind in der GB-Patentschrift 1604 275 beschrieben; und (8) Verbindungen der Formel " r sch2ch2nh worin A ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist. Das oben genannte quaternäre Amoniumderivat ist ebenfalls beschrieben im Recent Advances in the Chemistry of Beta-Lactam Antibio-tics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, Seiten 240 bis s 254, hierin ist die antibakterielle Aktivität im Mittel als etwa Zi bis Vi von derjenigen von Thienamycin angegeben.
Zusätzlich zu den oben genannten Carbapenem-Derivaten wurden solche Verbindungen, welche einen grossen Bereich von 6-Substituenten aufweisen, synthetisiert. So sind z. B. (1), Euro-io päische Patentanmeldung 40408 die Verbindungen der Formel
15
beschrieben, worin Ri Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyl und R51 eine einwertige organische Gruppe, unter anderem Hetero-cyclylmethyl, bedeutet; (2) in der Europäischen Patentanmel-20 dung 8514 sind Verbindungen der Formel
S-R,
25
-COOH
30
beschrieben, worin Rt eine gegebenenfalls substituierte Pyrimi-dinyl-Gruppe und R2 Wasserstoff oder CR3R4RS bedeutet, worin R3 Wasserstoff oder Hydroxy ist, R4 Wasserstoff oder Alkyl ist und Rs Alkyl, Benzyl oder Phenyl ist oder R5 und R4 zusammen einen carbocyclischen Ring bilden; (3) in der Europäischen Patentanmeldung 38 869 sind die Verbindungen der Formel
35
40
worin eine mono- oder polycyclische, N enthaltende heterocyclische Gruppe darstellt, welche an den Aminostickstoff des Thienamy-cins gebunden ist und R H ist oder einen substituierten oder unsubstituierten Rest aus der folgenden Gruppe darstellt: Alkyl, Aryl, Alkenyl, Heterocyclylalkenyl, Aralkenyl, Heterocyclylalkyl, Aralkyl, -NR2, COOR, CONR2, -OR oder CN sind in der Europäischen Patentanmeldung 21082 beschrieben. Unter den Verbindungen, welche in der US-Patentschrift 4 235 920 beschrieben sind, sind solche cooh beschrieben, worin R6, R7 und R8 unabhängig voneinander 45 ausgewählt sind aus Wasserstoff oder einem substituierten oder unsubstituierten Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 C-Atomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 C-Atomen in den Alkylresten; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, 50 Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 C-Atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl; worin der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
oe
—X° Halogen (Chlor, Brom, Fluor)
-OH Hydroxy
-OR1 Alkoxy, Aryloxy
Î 1 2
-OCNR R Carbamoyloxy sce2ce2n(ch3) 3] a
65
i
"cooh
:NR1R2 Carbamoyl -NR1R2 Amino
658 657
12
NR1
1 2 nr'R^
Amidino
R
-NO^ Nitro ©
trisubstituiertes Amino (die R'-Reste werden unabhängig voneinander ausgewählt)
„1
_(l_r,~T,2
:NOR Oximino
-SR1 Alkyl- und Arylthio 1 2
-SC^NR R Sulfonamido
.Li
-NHCNR R Ureido
R1 CNR2- Amido -C02H Carboxy
-C02R1 Carboxylat JL1 Acyl
-ocr1 Acyloxy -SH Mercapto
-!r1 Alkyl- und Arylsulfinyl
Li
(4) die Europäische Patentanmeldung 24 832 beschreibt die Verbindungen der Formel xo worin R1 H ist oder eine Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus OH, 0S03H oder ein Salz oder ein Cw-Alkylester davon, OR2, SR3, OCOR2, OCO,R3 oder OCONHR3, worin R2 C^-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl ist und R3 Q^-Alkyl 15 oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenyl ist und R12 CM-Alkyl, C.^-Alkenyl, CM-Alkinyl, worin die Dreifachbindung nicht an dem Kohlenstoff, der an den Schwefel gebunden ist, vorhanden ist, Aralkyl, C^-Alkanoyl, Aralkanoyl, Aryloxy-alkanoyl oder Arylcarbonyl ist, wobei solche R12-Gruppen gege-20 benenfalls substituiert sind, als antibakterielle Wirkstoffe.
Die Europäische Patentanmeldung44170 beschreibt Carba-penem-Derivate der Formel
3 ^ (°>n. ..s***-.
25
30
worin R3 Wasserstoff oder eine organische Gruppe ist, welche über ein Kohlenstoffatom zum Carbapenem-Ring gebunden ist, n 0 oder 1 ist, X einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwas-35 serstoffrest bedeutet, welcher gegebenenfalls durch Brom oder Chlor substituiert ist, und R4 eine Cw-Alkyl, C^^-Alkenyl, Cj_10-Aralkyl- oder Arylgruppe ist, wobei jede solche Gruppe R4 gegebenenfalls substituiert ist. Es werden jedoch keine Verbindungen beschrieben, worin der Tetrazol-Ring an X über ein positives Stickstoffatom, welches kein Wasserstoffatom aufweist, gebunden ist.
Die oben erwähnte Europäische Patentanmeldung 38 869 beschreibt die Synthese von Carbapenem-Derivaten über Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
40
-SR Alkyl und Arylsulfonyl
-CN Cyano —N^ Azido worin, bezogen auf die oben angeführten Substituenten von R6, R7 und R8, die Gruppen R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 C-Atomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcyclo-alkyl mit 3 bis 6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 C-Atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl und worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Teilen aus der Gruppe, bestehend aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, ausgewählt sind und worin die Alkylreste, welche an die genannten heterocyclischen Reste gebunden sind, 1 bis 6 C-Atome aufweisen (vergleiche auch Europäische Patentschriften 1627,1628,10317,17992,37080,37081 und 37082);
45
50
worin R6 und R7 wie oben definiert sind und R2 eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe ist. Ebenfalls beschrieben 55 sind Zwischenprodukte der Formel
60
65 worin X eine Abgangsgruppe bedeutet.
Während wie oben angegeben, im Stand der Technik Carba-penem-Derivate, welche einen 2-Substituenten der allgemeinen Formel
13
658 657
, -S-A-Het aufweisen, worin A eine Alkylengruppe und Het eine heterocy-clische oder heteroaromatische Gruppe bedeuten, beschrieben sind, ist dort keine Offenbarung vorhanden, aus welcher die Anmelder Carbapenem-Verbindungen zur Kenntnis nehmen konnten, worin Het ein Rest der Formel ist, worin R5 entweder (a) ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, cycloaliphatischer,cycloaliphatischaliphatischer, aromatischer, araliphatischer, heteroaromatischer, heteroarali-phatischer, heterocyclischer oder heterocyclisch-aliphatischer Rest oder (b) zweiwertiges Phenylen oder CM-Alkylen, welches zu o
so verbunden ist, dass eine verbrückte polycyclische Gruppe gebildet wird bedeuten, und einen nicht aromatischen Heterocyclus bedeutet, welcher ein quaternisiertes Stickstoffatom enthält, und der an den Alkylen-kohlenstoff über den quaternären Stickstoff gebunden ist. Wie oben erwähnt, sind Carbapenem-Verbindungen, welche
-s-ch2ch2n
ch.
—ch.
\
ch.
Verfahren zur Herstellung der oben definierten neuen Carba-penem-Derivate.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten den Carbapenem-Kern s 1
10
und können somit als l-Carba-2-pçnem-3-carbonsâurederivate bezeichnet werden. Alternativ dazu kann den Verbindungen 15 folgende Basisstruktur
20
zugrunde gelegt werden, und als 7-Oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carbonsäurederivate bezeichnet werden. Während die 25 vorliegende Erfindung Verbindungen umfasst, worin die relative Stereochemie der 5,6-Protonen sowohl eis als auch trans ist, haben die bevorzugten Verbindungen die 5R, 6S (trans) Stereochemie, wie im Fall von Thienamycin.
Die Verbindungen der Formel I können in der 6-Stellung 30 unsubstituiert oder durch einen für andere Carbapenem-Deri-vate erwähnten Substituenten substituiert sein. Spezifischer kann R8 Wasserstoff sein und R1 kann Wasserstoff oder ein von Wasserstoff verschiedener Substituent sein, beispielsweise wie in der Europäischen Patentanmeldung 38 869 (vergleiche Defini-35 tion von R6) beschrieben. Alternativ können R8 und R1 zusammen C2_10-Alkyliden oder substituiertes C2-C10-Alkyliden sein, beispielsweise substituiert durch Hydroxy.
Zur Ausarbeitung der Definitionen für R1 und R8:
(a) Die Reste «Alkyl», «Alkenyl» und «Alkinyl» können gerade- oder verzweigtkettig sein und 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen; bevorzugt sind 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atome; wenn sie Teil eines anderen Substituenten sind, z. B. in Cycloalkylalkyl oder Heteroaralkyl oder Aralkenyl, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl enthalten sie bevorzugt 1 bis 6, besonders
45 bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoff atome.
(b) »Heteroaryl» umfasst mono-, bi- und polycyclische aromatische heterocyclische Gruppen, welche 1 bis 4 O-, N- oder S-Atome enthalten; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocycli-
40
als 2-Substituenten aufweisen, ebenfalls beschrieben worden.
In Anbetracht der grossen Anzahl von Carbapenem-Deriva-ten, welche in der Literatur beschrieben sind, besteht nach wie vor ein Bedürfnis für neue Carbapenem-Verbindungen, da bekannte Derivate bezüglich ihrem Aktivitätsspektrum, ihrer Wirksamkeit, ihrer Stabilität und/oder den toxischen Nebenwirkungen verbessert werden konnten.
Die vorliegende Erfindung stellt somit eine Reihe von neuen sehe Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tria-Carbapenem-Derivaten, nämlich die Verbindungen der Formel I so zolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl,
Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, usw.
(c) «Heterocyclyl» umfasst mono-, bi- und polycyclische gesättigte oder ungesättigte nicht aromatische heterocyclische
55 Gruppen, welche 1 bis 4 O-, N- oder S-Atome enthalten; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, usw.
(d) «Halogen» umfasst Chlor, Brom, Fluor und Jod und ist 60 bevorzugt Chlor, Fluor oder Brom.
Der Ausdruck «abspaltbare Carboxylschutzgruppe» bezieht worin R1, R2, R5, R8 und A die im Anspruch 1 angegebene sich insbesondere auf abspaltbare Estergruppen wie diejenigen,
Bedeutung haben; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz die nachstehend beschrieben sind, welche verwendet werden, um davon zur Verfügung. Carboxygruppen während chemischer Reaktionsschritte zu blok-
Die Verbindungen der Formel I sind wirksame antibakterielle 65 kieren und welche gewünschtenfalls durch Methoden, welche Wirkstoffe, oder sie sind nützlich als Zwischenprodukte bei der keine merkliche Zerstörung der verbleibenden Teile des Mole-Herstellung von solchen Wirkstoffen. küls verursachen, abgespalten werden können, z. B. durch che-
Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung werden mische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemi-
658 657
14
sehen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit ultraviolettem Licht oder katalytische Hydrogenolyse. Beispiele solcher Esterschutzgruppen umfassen Benzhydryl, Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl, Trichlorethyl, Silyl wieTrimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl und C^-Alkyl wie Methyl, Ethyl oder t-Butyl. Von solchen Schutzgruppen umfasst werden diejenigen, welche unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden, wie Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl. Besonders vorteilhafte Carboxy-schutzgruppen sind p-Nitrobenzyl, welches durch katalytische Hydrogenolyse leicht entfernt werden kann, Allyl, welches durch eine Pd (P03)4-katalysierte Reaktion entfernt werden kann.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsge-mässen Verbindungen umfassen nichttoxische Säureadditionssalze,z. B. Salze mit Mineralsäuren wieSalzsäure,Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, usw. und Salz mit organischen Säuren wie Maleinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Glucon-säure und Apfelsäure. Verbindungen der Formel I, in Form von Säureadditionssalzen, können geschrieben werden als
CH-
CH.
\
CH-,
CH
CH.
\
OH
OH
A- oder CHminist. In dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen io diejenigen, worin R1 CH3-CH(OH)-ist, besonders bevorzugte Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform umfasst Verbindungen der Formel I, worin R1 und R8 zusammengenommen ein Alkylidenrest der Formel
15 H OCH -
\
20
C=
CH.
bildet.
s —a coor worin R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und X" ein Säure-anion bedeuten. Das GegenanionX" kann so ausgewählt werden, dass ein pharmazeutisch annehmbares Salz für die therapeutische Verabreichung erhalten wird, im Fall von Zwischenprodukten der Formel I kann X" ebenfalls ein toxisches Anion sein. In einem solchen Fall kann das Ion nachträglich entfernt oder durch ein pharmazeutisch annehmbares Anion ersetzt werden, um ein aktives Endprodukt für den therapeutischen Gebrauch zu bilden. Wenn saure oder basische Gruppen in R1 oder R5 oder in
Die Alkylen oder Cycloalkylensubstituenten A in den Ver-25 bindungen der Formel I können Q-Q-Alkylen (gerade Kette) gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere (vorzugsweise 1 oder 2) Q-Q-Alkylreste oder sie können Cyclopentylen oder Cyclohexylen sein. Der Substituent des Alkylen A ist vorzugsweise gerade- oder verzweigtkettiges Alkylen mit 2 bis 6 30 QAtomen. Der Substituent von Cycloalkylen A ist vorzugsweise Cyclopentylen der Formel ^
HC X \ .
H. "
35
o
Li oder Cyclohexylen der Formel
40
H2C
h
HC
45
2c-vC^b2
H2
Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst diejenigen Verbindungen, in welchen A einen der folgenden Reste bedeutet vorhanden sind, kann die vorliegende Erfindung ebenfalls ein passendes Base- oder Säuresalz von diesen funktionellen Gruppen umfassen, z.B. Säureadditionssalze, im Falle einer basischen Gruppe und Metallsalze (z. B. Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium), Ammoniumsalz und Salze mit nichttoxischen Aminen (z. B. Trialkylamine, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N-Benzyl-Beta-phenetyIamin,N,N'-Dibenzylethylendiamin, usw.) im Falle einer sauren Gruppe.
Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolisierbare Estergruppe ist, sind zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon nützlich als antibakterielle Wirkstoffe. Die verbleibenden Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte, welche in die oben genannten biologisch aktiven Verbindungen übergeführt werden können.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, worin R8 Wasserstoff ist und R1 Wasserstoff, CH3CH>-
50
-œ-ce-
2 !
-chch_-l 2 /
ch3
55 oder -(CH2)„-, worin n 2,3 oder 4 ist, und eine besonders bevorzugte Ausführungsform umfasst diejenigen Verbindungen, worin A -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
-ch ce-
60 2 |
ce_
-chœ--I
ch.,
oder ist.
65
Der Alkylen- oder Cycloalkylenteil « A» ist an einen N-substituierten quaternisierten, nicht aromatischen heterocyclischen Ring der allgemeinen Formel
15
658 657
-O
gebunden, worin der Substituent R5 entweder (a) ein gegebenenfalls substituiertes Q-Q-Alkyl, Q-Q0-Alkenyl, Q-Q0-AIkinyl, Q-Q-Cycloalkyl, Q-C6-Cycloalkyl-C1-Q-Alkyl, Phenyl, Phe-nyl-Q-Q- Alkyl, Phenyl-Q-Q-Alkenyl, Phenyl-Q-Q- Alkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, worin der Alkylteil 1 bis 6 C-Atome hat und der Alkylteil im Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl 1 bis 6 C-Atome hat oder (b) ein zweiwertiges Phenylen oder Q-Q-Alkylen, welche mit dem Ring
10
so verbunden sind, dass eine verbrückte polycyclische Gruppe, z. B. eineChinuclidingruppe, entsteht, bedeutet. Das Heteroaryl (oderHeteroarylteil des Heteroaralkyls) kann eine mono-, bi-oder polycyclische aromatische heterocyclische Gruppe sein, welche 1 bis 4 O-, N- oder S-Atome enthält. Bevorzugt sind 5-oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thia-diazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imida-zolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyri-midinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl. Das Heterocyclyl (oder der Heterocyclylteil des Heterocyclylalkyls) kann ein mono-, bi-oder polycyclischer gesättigter oder ungesättigter nichtaromatischer heterocyclischer Rest sein, welcher 1 bis 4 O-, N- oder S-Atome enthält. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrroli-dinyl. Falls der Substituent R5 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenylalkenyl, Phe-nylalkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist, können diese Reste gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(a) Q-Q-Alkyl gegebenenfalls substituiert durch, vorzugsweise 1 bis 3, Amino, Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl;
(b) Fluor, Chlor oder Brom;
(c) -OR3;
(d) -0C02R3;
(e) -OCOR3;
(f) -OCONR3R4;
(g) -OS02R3;
(h) -Oxo;
(i)-NR3R4;
(j) R3CONR4-;
(k) -NR3C02R4;
(1) -NR3CONR3R4;
(m) -NR3SO->R4;
(n) -SR3;
(o) -SOR9;
(p) -SOzR9;
(g) -SO3R3;
(r) -C02R3;
(s) -CONR3R4;
(t)-CN;
(u) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Q-Q-Alkyl, -OR3, -NR3 R'\ -S03R3, -C02R3 oder-CONR3R4, worin bezogen auf die oben genannten Substituenten R5 die Gruppen R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit
1 bis 10 C-Atomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcyclo-alkyl mit 3 bis 3 C-Atomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 C-Atomen im Alkylteil; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylteil Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 C-Atome hat; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin der Heteroaryl- und Heterocyclylrest oder -teil eines Restes definiert ist, wie oben für R5 definiert, und die Alkylteile, welche mit den genannten heterocyclischen Teilen verbunden sind 1 bis 6 C-Atome aufweisen; oder R3 und R4 zusammengenommen mit dem Stickstoff, an welchen mindestens einer der Reste R3 und R4 gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden (wie oben definiert für R5) wie R3 oben definiert ist, mit der Ausnahme, dass er verschieden ist von Wasserstoff. Der bevorzugte-15 ste R5-Rest ist Q-Q-Alkyl, insbesondere Methyl.
Falls R5 zweiwertiges Phenyl oder Q-Q-Alkylen bedeutet, ist dieser Rest an ein anderes Atom des Rings
20
30
35
40
45
50
55
der Formel I stellt einen gegebenenfalls substituierten, nicht aromatischen (welcher mit einem anderen aromatischen oder nichtaromatischen Ring kondensiert sein kann) mono-, bi- oder polycyclischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring dar, welcher an den Substituenten A über das Ringstickstoffatom gebunden ist, wobei eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird. Der heterocyclische Rest kann gesättigt oder ungesättigt (mit ein oder zwei Doppelbindungen) sein und kann bis zu zwei zusätzliche Heteroatome zusätzlich zum quaternären Stickstoffatom enthalten, solche zusätzlichen Heteroatome können ausgewählt sein aus der Gruppe O, S(0)m, N, NR10 oderNR15R16, worinm 0, 1 oder 2 ist und R10 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Q-Q-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl und R15 und R16 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Q-Q- Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet f 9 \
w einen nicht aromatischen 4- bis 7-gliedrigen, vorzugsweise 5-oder 6-gliedrigen, N-haltigen heterocyclischen Ring, welcher 0 60 bis 2 Doppelbindungen und 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, S(0)m, N, NR10 oderNRlsR16, worin m 0,1 oder 2 ist, R10 Wasserstoff, Q-Q Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -OR3, -NR3R4, -C02R3, Oxo, Phenyl, 65 Fluor, Chlor, Brom,-S03R3und-C0NR3R4 oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Q-Q-Alkyl, -OR3, -NR3R4, Fluor, Chlor, Brom, -S03R3, -C02R2 und
658 657
16
-CONR3R4, und R15 und R16 unabhängig voneinander Q-Q-Alkyl bedeuten, die gegebenenfalls substituiert sind durch 1 oder 2 Substituenten, die ausgewählt sind aus -OR3, -NR3R4, -C02R3, Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, -S03R3 und -CONR3R4 oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Q-Q-Alkyl, -OR3, -NR3R4, Fluor, Chlor, Brom, -S03R3, -COzR2 und -CONR3R4, worin R3 und R4 in solchen Heterocy-clus-Substituenten NR10 und NR15R16 definiert sind, wie im Zusammenhang mit dem Substituenten R5. In solchen bevorzugten Ausführungsformen ist der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(a) Q-Q-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 und -CONR3R4;
(b) Q-Q-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 und -CONR3R4;
(c) Q-Q-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 und -CONR3R4;
(d) Q-Q-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängnig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 und -CONR3R4;
(e) Cycloalkylalkyl, mit 3 bis 6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 C-Atomen im Alkylteil, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4. -SR3, -S03R3, -C02R3 und -CONR3R4;
(f) Heteroaryl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO,R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 und-CONR3R4; bevorzugt sind Hetero-arylreste mit 5- bis 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ringen;
(g) Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3COR\ -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 und-CONR3R4; bevorzugte Heteroaralkyle sind solche, worin der Heteroarylrest ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist und der Alkylteil 1 bis 2 C-Atome aufweist;
(h) Heterocyclyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 und-CONR3R4; bevorzugte Heterocyclyl sind 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte Ringe; (i) 5 Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1 bis 4 Sauerstoff", Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylteil 1 bis 6 C-Atome aufweist, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus io Fluor, Chlor, Brom,-OR3,-OCOR3,-OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 und -CONR3R4; bevorzugte Heterocyclylalkyl sind solche, worin der Heterocyclylteil ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Ring ist.
15(j) Fluor, Chlor oder Brom?
(30 -CR3 ;
20
(1) -OC02Rj ; (m) -OCOR3 ; (a) -OCONR3R4
25 (o)
-cs02r"
30
(p) -Oxo ;
(q) -NR2R4 7
(r) r3conr4-7 ' 4
(s)
-NR CO^R
35
40
(t) -nr3conr3r4
(u) -NR3S02R4 ; (v) -SR3 ;
(w)
0
* 9 -S-R5
(x) O O
q
45 -S—R ;
(y) -S03R3 ;
(2) -C02R3 j so (aa) -C0NR3R4 ;
(bb) -CN;
(cc) oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Fluor, Chlor, Brom, Q-Q-Alkyl,-OR3,-NR3R4,-S03R3, 55 -C02R3 oder -CONR3R4.
Die Substituenten R3, R4 und R9 sind definiert wie im Zusammenhang mit dem Substituenten R1.
Der Ring
60
o ist ein nicht-aromatischen Stickstoff enthaltender heterocycli-fi5 scher Rest. Dieser Ring kann jedoch mit einem andern Ring, wiè einem gesättigten oder ungesättigten Ring, kondensiert sein, vorzugsweise mit einem Q-Q-carbocyclischen Ring, einem Phe-nylring, einem 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen gesättigten
17
658 657
oder ungesättigten Ring, der 1 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe O, S(0)m, N, NR10 oder NR1SR16 enthält, oder einem 5- bis 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, welcher 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S(0)m, N, NR10 oder Nr15r16 enthält, worin m, R10, R15 und R16 wie oben definiert 5 sind. Der kondensierte carbocydische, Phenyl-, heterocyclische oder heteroaromatische Ring kann gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind Q-Q-Alkyl, -OR3, -NR3R4, Fluor, Chlor,
Brom, -SO3R3, -C02R3, worin R3 und R4 wie oben definiert sind.10
In den oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, worin A
-Œ-CH-2 1 CH-
-CHCH--/ 2
(33
oder-(CH2)„- bedeutet, und worin n 2,3 oder 4 ist, besonders bevorzugt sind diejenigen, worin A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
-ce-ce-2 l CE,
-chch--' I 2
CH,
oc.er und worin entweder (a) R1 oder R8 zusammen
HOCH.
C-
CH.
bedeuten oder (b) R8 Wasserstoff ist und R1 Wasserstoff, CH,CH2-, _____
CH.
worin Y Wasserstoff, Q-Q-Alkyl, Hydroxy, -S(Q-Q)-Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Phenyl. 30 Von dieser Unterklasse sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, worin A
13
CE
Œ-
5\
ch
OH
■è-
CH.
OH I
,oder cs 2 ce-
35
-ckch-- f I 2 ch,
-ch-ch-
2|
ch-
oder -(CH2)n- bedeutet, und worin n 2,3 oder 4 ist, besonders bevorzugt sind diejenigen, worin A -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
oder
'3 '3
bedeutet. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R8 40 Wasserstoff ist und R1 CH3CH(OH)-ist, besonders Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegen- und worin entweder (a) Ri Und R^us^mên" den Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel I, worin
-chch--
I 2
ch3
-ch-ch-
21
ch-
die folgende Bedeutung hat:
45
50
koch-
55
bedeuten oder (b) R8 Wasserstoff ist und R1 Wasserstoff, CH3CH2-,
=H CH | -
J-E- , C- oder CE-CE-/ / 3
CH.
CH.
nTY
-n 0
V/
"3 —5
bedeutet. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R Wasserstoff ist und R1 CH3CH(OH)- ist, besonders Verbindun-60 gen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel I, worin
■w
65
-o
658 657
die folgende Bedeutung hat:
18
die folgende Bedeutung hat:
CH
10
worin Y Wasserstoff, Q-Q-Alkyl, Hydroxy,-S(Q-Q)-Alkyl, Carboxyl, Carbamoyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Phenyl.
15 Von dieser bevorzugten Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, worin A-(CH2)nist, worin n 2,3 oder 4 ist, am bevorzugtesten sind diejenigen, worin A-CH2CH2-ist und worin entweder (a) R1 und R8 zusammen
20
EOCE.
CH.
C=
25
bedeuten oder (b) R8 Wasserstoff ist und R1 Wasserstoff, CH3CH2-,
Ca.
CH
oh
• OH
30
CH-,— r
Von dieser bevorzugten Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, worin A
CH.
3vJ
C- oder CH-CH-
/ 3
-CHCH--/ 2
œ3
-CH-CH-
2/
CH,
3 —3
bedeutet. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R8 35 Wasserstoff ist und R1 CH3CH(OH)- ist, besonders Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel I, worin oder-(CH2)n- bedeutet, und worin n 2,3 oder 4 ist, besonders bevorzugt sind diejenigen, worin A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
-CHCH~-/ 2
CH3
-CH-CH-
oder
■I CH.
und worin entweder (a) R1 und R8 zusammen hoch.
2\
c=
ch.
bedeuten oder (b) R8 Wasserstoff ist und R1 Wasserstoff, CH3CH2-,
\Q
die folgende Bedeutung hat:
45
Von dieser bevorzugten Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, worin A-(CH2)n ist, worin n 2,3 oder 4ist, am bevorzugtesten sind diejenigen, worin A-CH2CH2-ist und worin entweder (a) R1 und R8 zusammen
50
55
HOCH.
C=
ch.
OH
CH'ICE.
oder
OH
CH CF— 60 J
3 * bedeuten oder (b)R8 Wasserstoff ist und R1 Wasserstoff,
CH3CH2-,
CH- CH ?H OH
bedeutet. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worinR8 3v / Y
Wasserstoff ist und R1 CH3CH(OH)-ist, besonders Verbindun- 65 . t C— or CH CH—
CS.
gen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel I, worin
CE.
CH.
19
658 657
bedeutet. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R8 Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I aus
Wasserstoff ist und R1 CH3CH(OH)-ist, besonders Verbindun- Ausgangsprodukt III kann durch das folgende Reaktionsschema gen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R. zusammengefasst werden:
Die bevorzugteste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Formel 5
OH H
.8 f
(H)
S-CK2CH2-^N®' ^
COOR^
eine der folgenden Bedeutungen- aufweist :
\_y
CH
A
SMD
/
N-CS.
(a+B Diastereoisomere)
10
^ N •
III
15
20
_1
,8 H-
COOR
DP(OC6H5)2 "COOR2'
— rv
-A-OH
-COOR
4
-A-OSO^CHj
"—-COOR
*
"7
und R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine übliche leicht abspaltbare Carboxy-Schutzgruppe ist, und wenn R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, ebenfalls ein Gegenion vorhanden ist und ein pharmazeutisch annehmbares Säureaddi- 40 R-tionssalz davon.
Es kann wahrgenommen werden, dass gewisse Produkte,
welche unter die Formel I fallen als optische Isomere wie auch als epimere Mischungen davon auftreten können. Es wird beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung alle solchen optischen Iso- 45 mere und epimeren Mischungen umfasst. Zum Beispiel wenn der Substituent in der 6-Stellung Hydroxyethyl ist, kann dieser Substituent entweder in der R- oder S-Konfiguration vorliegen,
und die erhaltenen Isomere wie auch die epimeren Mischungen davon werden von der vorliegenden Erfindung umfasst. 50
Die Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel I werden aus den Ausgangsverbindungen der folgenden Formel vi
R8 H
II
S-A-I
\n
-COOR
©
optimale
Deblockierung
' COOR
Zur Durchführung des oben genannten Verfahrens wird das 60 Ausgangsmaterial III in einem inerten organischen Lösungsmit-j j j tel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid mit ungefähr einer equimolaren Menge von Diphenyl-Chlorphos-hergestellt, worin R1 und R8 wie oben definiert sind und worin R2' phat in Gegenwart einer Base wie Diisopropylethylamin, Trie-eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet. thylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder ähnlichen, zu einem Die Verbindungen der Formel III sind bekannt, sie sind bei- 65 Zwischenprodukt IV umgesetzt. Die Acylierung zur Einführung spielsweise in der Europäischen Patentanmeldung 38 869 (Ver- der Diphenylphosphoryloxy-Abgangsgruppe in der 2-Stellung bindung 7) beschrieben und können gemäss den hierin beschrie- des Zwischenproduktes III wird vorteilhafterweise bei einer benen allgemeinem Methoden hergestellt werden. Temperaturvon-20°Cbis +40 °C, vorteilhaft bei etwa 0°C
658 657
20
durchgeführt. Das Zwischenprodukt IV kann gewünschtenfalls isoliert werden, es wird jedoch üblicherweise für den nächsten Schritt ohne Isolierung oder Reinigung weiterverwendet.
Das Zwischenprodukt IV wird anschliessend in das Zwischenprodukt V durch eine übliche Verdrängungsreaktion umgewandelt. So kann das Zwischenprodukt IV mit etwa einer equimola-ren Menge eines Mercaptanreagenz der Formel
HS-A-OH
umgesetzt werden, worin A Cyclopentylen, Cyclohexylen oder Q-Q-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Q-Q-Alkylgruppen, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulf-oxid oder Acetonitril und in Gegenwart einer Base, wie Diiso-propylethylamin, Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonatoder4-Dimethylaminopyridin. DieTemperatur für die Verdrängung ist nicht kritisch, ein vorteilhafter Temperaturbereich beträgt etwa-40 °C bis 25 °C. Am zweckmässigsten wird die Reaktion unter Kühlung durchgeführt, z. B. bei etwa 0°Q
Das Zwischenprodukt V wird dann mit Methansulfonylchlo-rid oder einem funktionellen acylierenden Äquivalent davon, wie Methansulfonsäureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base acyliert, wobei die Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe des Zwischenproduktes VI eingeführt wird. Die Acylierung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin und dergleichen durchgeführt. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, z. B. von-40°Cbis +40 °C, es ist jedoch vorteilhaft, sie unter Kühlung z. B. bei etwa -30 °C bis -40 °C durchzuführen.
Das Zwischenprodukt VI wird anschliessend einer Verdrängungsreaktion unterworfen, wobeiim Zwischenprodukt II eine Jodabgangsgruppe eingeführt wird. Diese besondere Gruppe hat sich als grosse Erleichterung in der Herstellung des Carbapenem-Endproduktes der Formel I erwiesen.
Die Verdrängung der Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe wird durchgeführt, indem das Zwischenprodukt VI mit einer Jodionenquelle in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid umgesetzt wird. Es kann jede Verbindung, welche im verwendeten Lösungsmittel unter Bildung von Jodidionen ionisiert wird, verwendet werden, z. B. ein AlkalimetalljodidwieNaloderKI. Die Temperatur für die Verdrängung ist nicht kritisch, jedoch sind Temperaturen von Zimmertemperatur oder darüber am vorteilhaftesten, um eine vollständige Reaktion in einer angemessenen Zeitperiode durchzuführen. Die verwendete Jodidio-nenquelle wird in einer solchen Menge eingesetzt, dass etwa eine äquivalente Menge oder ein Überschuss an Jodidionen, bezogen auf die Verbindung VI, gebildet wird.
Die Herstellung der gewünschten Carbapenem-Derivate der Formel I wird durchgeführt, indem die Jodabgangsgruppe im Zwischenprodukt der Formel II durch den gewünschten stickstoffhaltigen heterocyclischen nukleophilen Ring
25
Zweckmässige inerte organische Lösungsmittel umfassen z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Diglyme (2-Metho-xyethylether), Dimethoxyethan und dergleichen. Jede Filterverbindung, welche im Lösungsmittel im wesentlichen unter Bil-5 dung von Silberionen und einem inerten Anion ionisiert wird, kann als Quelle von Silberionen verwendet werden, z. B .
AgC104. Im allgemeinen wird etwa eine äquimolare Menge (bezogen auf das Zwischenprodukt II) von Silberionen bevorzugt, um die Verdrängung zu erleichtern. Die Reaktion kann in 10 einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, z. B. von etwa-25 °C bis etwa +25 °C, vorzugsweise jedoch um 0 °C. Das Zwischenprodukt I' wird mit einem Gegenion assoziert (z.B. abgeleitet von verwendetem Silbersalz), welches in dieser Stufe durch ein anderes Gegenion ersetzt werden kann, z. B. 15 durch ein pharmazeutisch annehmbares, durch ein übliches Verfahren. Das Gegenion kann aber auch anschliesend während des Deblockierungsschrittes entfernt werden.
Der Deblockierungsschritt zur Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe R2' des Zwischenproduktes I' wird durch ein 20 übliches Verfahren wie durch Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrogenolyse durchgeführt. Wird eine Schutzgruppe, wie p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl oder 2-Naphthylmethyl verwendet, so kann diese durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden, indem das Zwischenprodukt I' in einem zweckmässigen Lösungsmittel, wie Dioxan-wasser-ethanol, Tetrahydrofuran-diethyletherbuffer,Tetrahydrofuran-wässriges-dicaliumhydro-genphosphat-Isopropanol oder dergleichen aufgelöst wird und unter Wasserstoffdruck von 100 bis 400 kPa in Gegenwart eines Hydrogenolysekatalysators, wie Palladium auf Kohle, Palla-30 diumhydroxid, Platinoxid und dergleichen, bei Temperaturen von 0 bis 50 °C während etwa 0,24 bis 4 h, abgespalten werden. Ist R2' eine Gruppe, wie o-Nitrobenzyl, kann ebenfalls die Photolyse zur Deblockierung verwendet werden. Schutzgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl können durch eine milde Zinkreduktion 35 abgespalten werden. Die Allyl-Schutzgruppe kann durch
Behandlung mit einem Katalysator abgespalten werden, welcher eine Mischung von Palladiumverbindungen und Triphenylphos-phin in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid enthält. Ähnlich können 40 andere übliche Carboxy-Schutzgruppen durch an sich bekannte Methoden abgespalten werden. Schliesslich, wie oben erwähnt, können Verbindungen der Formel I', worin R2' ein physiologisch hydrolysierbarer Ester, wie Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl, usw. dem Organismus 45 direkt ohne Deblockierung verabreicht werden, da solche Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar sind.
Die Herstellung von gewissen Verbindungen der Formel I kann einen weiteren Reaktionsschritt unmittelbar vor oder nach der Deblockierungsreaktion umfassen. Beispielsweise kann 50 somit, falls der gewünschte heterocyclische Stickstoff enthaltende Substituent
55
•-o verdrängt wird. Das Zwischenprodukt II wird mit mindestens einer äquivalenten Menge, vorzugsweise mit einem Überschuss des gewünschten Aminreagenz in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen umgesetzt.
eine Sulfoxidgruppe enthält, hergestellt werden, indem man zuerst die entsprechende Verbindung mit dem Schwefel enthal-60 tenden Heterocyclus durch das oben genannte Verfahren herstellt, und dann die erhaltene Verbindung entweder vor oder nach der Carboxy-Deblockierung oxidiert, so dass das entsprechende Sulfoxid-Endprodukt entsteht.
Während das oben beschriebene Verfahren für die Herstel-65 lung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet ist, wurde von unserem Kollegen Pierre Dextraze ein neues Verfahren erfunden, welches zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin A Cyclopentylen, Cyclohexylen oder
21
658 657
11
,12
?"
-C-R14
worin R11, R12, R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Q-C4-Alkyl bedeuten, verwendet werden kann. Dieses Verfahren, welches in einer gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung beansprucht und beschrieben ist, ist das bevorzugte Verfahren für die Herstellung der oben genannten Klasse von Verbindungen.
Das alternative Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A Cyclopentylen, Cyclohexylen oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon, erhalten wird.
Das oben genannte alternative Verfahren verwendet die Verbindung der Formel IV, welche entsprechend dem oben beschriebenen allgemeinen synthetischen Verfahren erhalten 5 werden kann. Die Zwischenprodukte der Formel IV werden im allgemeinen in situ vom Zwischenprodukt III, ohne Isolation oder Reinigung, erhalten.
Im alternativen Verfahren wird das Carbapenem-Zwischen-produkt der Formel IV mit einem quaternären Aminthiol der 10 Formel VII -
HS-
11
,13
,12
-C-
Ì14
coor2'
iv worin R1 und R8 die gleiche Bedeutung haben wie in den Verbindungen der Formel I und R2' eine übliche, leicht ersetzbare Carboxy-Schutzgruppe ist, mit einer Thiolverbindung der Formel VII
,e worin A und
VII
o
COOR
15
-A—
VII
o
,e worin A Cyclopentylen, Cyclohexylen oder
20
worinR11, R12, R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Q-C4-Alkyl bedeutet, besteht darin, dass eine Verbindung der Formel IV - _
58 B " 0 "
,1 I—?^\^»(oc6a.)2
R
I
-C
11
,12
R13 I
-C-X14
25 ist, worin R11, R12, R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Q-C4-Alkyl bedeuten, X" ein Gegenion, abgeleitet von einer starken Säure, wie Cl~, Br~, CH3S03~, CF3S03" oder
30
- und
40
45
wie oben in den Verbindungen der Formel I definiert sind und X" ein Gegenion ist, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, um das Carbapenem-Produkt der Formel I'
^ xe worin R1, R8, R2, A
und X" wie oben definiert sind, herzustellen und gewünschtenfalls die Carboxy-Schutzgruppe R2' abgespalten wird, wobei die entsprechende deblockierte Verbindung der Formel I oder ein
35 wie oben definiert sind. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Acetonitril-Wasser, Acetonitril-dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran-Wasser oder Aceton in Gegenwart einer Base. Die Natur der Base ist nicht kritisch. Die besten Resultate werden jedoch erhalten, wenn als Base ein nicht nucleophiles tertiäres Amin verwendet wird wie Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo 5.4.0 undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo 4.3.0 non-5-en oder ein tri(C1-C4)-Alkyl-amin wie Triethylamin, Tributylamin oder Tripropylamin. Die Umsetzung des Zwischenproduktes IV mit dem Thiol VU kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, z. B. -15 °C bis Zimmertemperatur, vorzugsweise wird sie jedoch im Temperaturbereich von-15 °C bis +15 °C, besser bei etwa 0 °C durchgeführt.
Das Carbapenem-Produkt, welches durch die Reaktion des 50 quaternären Aminthiol VII mit dem Zwischenprodukt IV mit einem Gegenion assoziert ist (z.B. (C6Hs0)2P02"~, Cl" oder das Anion, welches mit dem quaternären Thiol assoziert ist), kann in dieser Stufe durch ein übliches Verfahren mit einem anderen Gegenion ersetzt werden. Beispielsweise durch eines, welches 55 pharmazeutisch annehmbarer ist. Alternativ kann das Gegenion während des folgenden Deblockierungsschrittes entfernt werden. Wenn die quaternisierte Carbapenem-Verbindung und das Gegenion ein unlösliches Produkt bilden, kann das Produkt auskristallisieren, wenn es gebildet wird, und rein durch Filtration erhalten werden.
Im Anschluss an die Bildung des gewünschten Carbapenem-Produktes, gemäss dem oben beschriebenen Reaktionsschritt, kann die Carboxy-Schutzgruppe R2' der Verbindung I' gegebenenfalls durch ein übliches Verfahren, wie oben im Zusammenhang mit dem allgemeinen synthetischen Verfahren beschrieben.
Die Thiolzwischenprodukte der Formel VII können beispielsweise hergestellt werden, indem ein Sulfid der Formel Vlla, Vllb oder Vile
60
65
658 657
22
oder
Vllb r14 vile worin R11, R12, R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl bedeuten, mit einem heterocyclischen Amin (wie oben definiert) der Formel und einer starken Säure umgesetzt wird. Die Reaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, vorzugsweise mit einem nicht polaren, organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Benzol, Xylol, Toluol oder ähnlichen. Falls das Amin und Sulfidreagenzien Flüssigkeiten sind oder falls ein festes Amin in einem flüssigen Sulfidreagenz löslich ist, wird die Reaktion vorzugsweise ohne Verwendung eines zusätzlichen Lösungsmittels durchgeführt.
Die besonders starke Säure, welche in der Reaktion verwendet wird,ist nicht kritisch und kannz. B. eine starke anorganische oder organische Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansul-fonsäure usw. sein.
Die Bildung des quaternären Aminothiol-Zwischenproduk-tes VII kann bei einer Temperatur im Bereich von-20 °C bis 100 °C durchgeführt werden. Bevorzugte Temperaturen sind im allgemeinen im Bereich von 50 bis 70 °C.
Das Sulfidreagenz, das aromatische Amin und die Säure werden vorzugsweise so verwendet, dass das Sulfid und die Säure in etwa equimolaren Mengen und das Amin im Überschuss vorliegen, beispielsweise 2 bis 3 Mol Amin pro Mol Sulfid oder Säure.
Das quaternäre Aminthiol-Zwischenprodukt ist mit einem Gegenanion assoziert, welches durch die besondere verwendete Säure bestimmt wird. Es ist natürlich möglich, für die nachfolgende Reaktion mit dem Carbapenem-Zwischenprodukt IV in diesem Punkt das Gegenanion durch ein übliches Verfahren mit einem anderen Gegenanion zu ersetzen.
Es versteht sich von selbst, dass, wenn die Substituenten R1 und/oder R8 oder das heterocyclische Nucleophil, welches an den Substituenten A gebunden ist, eine funktionelle Gruppe enthalten, welche den beabsichtigten Lauf der Reaktion stören könnte, diese Gruppe durch eine übliche Schutzgruppe geschützt und durch anschliessendes Abspalten die gewünschte funktionelle Gruppe wieder erhalten werden kann. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zur Einführung und Abspaltung solcher Gruppen sind dem Fachmann wohlbekannt.
Im Falle von gewissen Verbindungen der Formel I, welche als Substituent A Cycloalkylen oder verzweigtes Alkylen aufweisen, können ein oder mehrere zusätzliche asymmetrische C-Atome entstehen, was die Bildung von Diastereoisomeren zur Folge hat. Die vorliegende Erfindung umfasst Mischungen von solchen Diastereoisomeren wie auch die einzelnen gereinigten Diastereoisomere.
Wie im Fall von anderen Beta-Lactamantibiotika, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch bekannte Verfahren in pharmazeutisch annehmbare Salze davon umgewandelt werden, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung im wesentlichen äquivalent mit den nicht versalzten Verbindungen sind. Somit kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R2 eine anionische Ladung ist, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel auflösen und dann eine äquivalente Menge einer pharmazeutisch annehmbaren Säure zugeben. Das 5 gewünschte Säureadditionssalz kann durch übliche Verfahren gewonnen werden, beispielsweise Ausfällung, Lyophilisieren usw. Falls andere basische oder saure funktionelle Gruppen in der Verbindung der Formel I vorhanden sind, können durch bekannte Methoden pharmazeutisch annehmbare Baseaddi-i° tionssalze und Säureadditionssalze auf ähnliche Weise erhalten werden.
Eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff oder eine anionische Ladung bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, kann ebenfalls durch übliche Verfah-15 ren in eine entsprechende Verbindung, worin R2 eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, umgewandelt werden, oder eine Verbindung der Formel I, worin R2 eine übliche Carboxy-Schutzgruppe bedeutet, kann durch ein übliches Verfahren in eine entsprechende Verbindung, worin R2 Wasserstoff, 20 eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolisierbare Estergruppe bedeutet, oder in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umgewandelt werden.
Die neuen Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physio-25 logisch hydrolisierbare Carboxy-Schutzgruppe ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, sind wirksame Antibiotika gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien, und sie können beispielsweise als Tierfutterzusätze für die Wachstumsförderung, als Konservierungsmittel in Nahrungsmit-30 teln, als Bakterizide in industriellen Anwendungen, beispielsweise in Farben auf Wasserbasis und im weissen Wasser von Papierfabriken, um das Wachstum von schädlichen Bakterien zu hemmen, und als Desinfektionsmittel für die Zerstörung oder Hemmung des Wachstums von schädlichen Bakterien auf ärztli-35 chen und zahnärztlichen Ausrüstungen verwendet werden. Sie sind jedoch besonders wirksam in der Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier, verursacht durch grampositive oder gram-negative Bakterien.
Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung 40 können allein oder in pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche neben dem aktiven Carbapenem-Bestandteil einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten, verwendet werden. Die Verbindungen können durch eine Vielfalt von Mitteln verabreicht werden; diejenigen von 45 hauptsächlichem Interesse umfassen den oralen, topicalen oder parenteralen (intravenöse oder intramuskuläre Injektion) Weg. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in fester Form wie als Kapseln, Tabletten, Pulver usw., oder in flüssiger Form, als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. 50 Zusammensetzungen für die Injektion, welche den bevorzugten Weg darstellt, können in Einheitsdosierungsform in Ampullen oder in mehrfachen Dosierungsbehältern zubereitet werden und können Formulierungsmittel wie Suspendierungs-, Stabilisie-rungs- und Dispersionsmittel enthalten. Die Zusammensetzun-55 gen können in verbrauchsfertiger Form oder in Pulverform zur Zubereitung zur Zeit der Abgabe mit einem geeigneten Träger, wie sterilem Wasser, vorliegen.
Die zu verabreichende Dosierung hängt im grossen Ausmasse von der speziellen verwendeten Verbindung, der besonderen 60 formulierten Zusammensetzung, dem Weg der Verabreichung, der Natur und dem Zustand des Wirtes und der besonderen Lage und dem zu behandelnden Organismus ab. Die Auswahl der besonderen bevorzugten Dosierung und der Weg der Applikation ist Sache des Therapisten. Im allgemeinen werden die 65 Verbindungen jedoch parenteral oder oral an Warmblütler, in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag, verabreicht. Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen durch verteilte Dosierungen, z. B. 3- bis 5-mal pro Tag.
23
658 657
Zur Erläuterung der starken Breitband-Antibakteriellen Aktivität der Carbapenem-Verbindungen der vorliegenden Erfindung in vitro und in vivo und der niederen Toxizität der Verbindungen, werden im folgenden die biologischen Daten, die sich auf die gegenwärtig bevorzugten erfindungsgemässen Car- 5 bapenem-Verbindungen beziehen, angegeben.
In Vitro Aktivität Von einer Probe der Carbapenem-Verbindung des Beispiels 1 nach Auflösung in Wasser und Verdünnung in Nährbrühe, wurde folgende Minimum-Hemm-Konzentration (MIC) in [xg/ml gegen den angegebenen Mikroorganismus festgestellt nach einer Ubernachtinkubation bei 37 °C durch Röhrchen-Verdünnung. N-Formimidoylthienamycin wurde als Vergleichsverbindung eingeschlossen.
In Vitro antibakterielle Aktivität des Carbapenem-Derivates des Beispiels 1
Organismus MIC (ng/ ml)
neue Ver- N-Formimi-bindung doylthiena-
mycin
S. pneumoniae
A-9585
0,002
0,004
S. pyogenes
A-9604
0,002
0,001
S. aureus
A-9537
0,008
0,004
S. aureus
+ 50% Serum
A-9537
0,016
0,016
S. aureus
(Pen-res.)
A-9606
0,016
0,008
S. faecalis
A20688
1
0,5
E. coli
A15119
0,03
0,016
E. coli
A20341-1
0,03
0,03
K. pneumoniae
A-9664
0,06
0,13
K. pneumoniae
A20468
0,13
0,06
P. mirabilis
A-9900
0,13
0,06
P. vulgaris
A21559
0,03
0,03
P. morganii
A15153
0,13
0,13
P. rettgeri
A22424
0,25
0,25
S. marcescens
A20019
0,06
0,03
E. cloacae
A-9569
0,25
0,06
E. cloacae
A-9656
0,13
0,06
P. aeruginosa
A-9843A
4
1
P. aeruginosa
A21213
0,25
0,25
B. fragilis
A22862
0,13
0,016
B. fragilis
A22053
0,25
0,06
B. fragilis
A22696
0,5
0,13
B. fragilis
A22863
0,13
1
In Vivo Aktivität Die therapeutische in vivo Wirksamkeit der Verbindung des Beispiels 1 und N-Formimidoyl-thienamycin nach intramuskulärer Verabreichung an Mäuse, welche experimentell mit verschiedenen Organismen, wie in der folgenden Tabelle gezeigt, infiziert werden. Die PD50 (Dosierung in mg/kg die erforderlich ist, um einen 50%igen Schutz der infizierten Maus zu erzielen) ist angegeben.
Schützende Wirkung durch intramuskuläre Behandlung der infizierten Mäuse
PD50/Behandlung (mg/kg)
Organismus Anzahl Verbin- N-Formimi-
Organismen dungdes doylthiena-
Bei- mycin spiels 1
P. mirabilis A-9900 4xl06 >10 3*/15*
P. aeruginosa A-9843a 3xl06 3 0,5*
* historische Daten
Behandlungsplan Die Mäuse wurden i. m. mit Drogen 0 und 2 Stunden nach der Infektion behandelt; 5 Mäuse pro Dosierung wurden für jeden Test verwendet.
Toxizität
Die Toxizität der Verbindung gemäss Beispiel 1 nach der intrakraniellen Verabreichung an Mäuse wurde bestimmt und in folgender Tabelle dargestellt:
Toxizität nach intrakranieller Verabreichung an Mäuse
Verbindung *LDso (mg/kg)
Höchstdosierung
(mg/kg) ohne klini
sche Zeichen von
Toxizität
Verbindung von Beispiel 1 >10
>10
N-Formimidoylthienamycin 32
~5
*Mittelwert von 25/Mäusen/V erbindung
Gehalt im Blut der Mäuse nach intramuskulärer Verabreichung
Der Gehalt im Blut und Halbwertszeit der Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg in Mäusen sind in der unten stehenden Tabelle dargestellt.
Gehalt im Blut (u.g/ml)
Verbindung 10 20 30 45 60 90 **AUC
Minuten nach Verabreichung (min) (ng.h/ml)
Verbindung des Beispiels 1 13,7 10,2 5,7 2,1 <0,6 <0,6 11 5,4
N-Formimidoylthienamycin 12,6 9,9 7,3 2,6 0,7 <0,3 9 6
Die Verbindungen wurden in 0,1 molarem Phosphatpuffer pH 7 solubilisiert. Die Werte sind von einem einzelnen Test; es wurden 4 Mäuse pro Verbindung verwendet.
* tVî bezieht sich auf die Halbwertszeit in Minuten
** AUC bezieht sich auf das Gebiet unter der Blutkonzentration-Zeitkurve.
658 657
24
Die Wiedergewinnung der Verbindung des Beispiels 1 im Urin nach der intramuskulären Verabreichung (29 mg/kg) an Mäusen wird in der folgenden Tabelle dargestellt.
Wiedergewinnung aus Urin nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse
Verbindung
Prozente der wiedergewonnenen Dosis 0-3 3-6 6-24 0-24 Stunden nach Verabreichung
Verbindung des Beispiels 1 N-Formimidoyl-thienamycin
18,8 0,6 0,1 19,5±3,2 12,1 0,1 0,1 12,2±3,6
Die Verbindungen wurden in 0,1 molaren Phosphatpuffer (pH 7) solubilisiert. Die Werte sind aus einem einzigen Versuch; 20 4 Mäuse pro Verbindung.
Zusätzliche biologische Daten
In Vitro Aktivität 2s
Von Drogen der unten angegebenen Carbapenem-Verbin-dungen (identifiziert durch die B eispielsnummer), gelöst in Wasser und verdünnt mit Nährbrühe, wurden die folgenden «Minimum-Hemm-Konzentrationen» (MIC) in [xg/ml gegen den angegebenen Mikroorganismus ermittelt, festgestellt durch eine 30 Übernachtinkubation bei 37 °C und durch Röhrchenverdünnung. N-Formimidoyl-Thienamycin wurde als Vergleichsversuch eingeschlossen.
35
Organismus
MIC ([ig/ml) Verbindung Beispiel Nr. Bsp. 2
MK 0787
S. pneumoniae
A-9585
0,001
0,002
S. pyogenes
A-9604
0,002
0,002
S. faecalis
A20688
0,25
0,25
S. aureus
A-9537
0,008
0,002
S. aureus-50% Serum A-9537
0,016
0,016
S. aureus (Pen-res.)
A-9606
0,016
0,008
MlC(ng/ml)
Verbindung
Beispiel Nr.
Organismus
Bsp. 2
MK 0787
E. coli
A15119
0,016
0,016
E. coli
A20341-1 "
0,03
0,016
K. pneumoniae
A-9664
0,06
0,03
K. pneumoniae
A20468
0,13
0,13
E. cloacae
A-9659
0,13
0,13
E. cloacae
A-9656
0,13
0,06
P. mirabilis
A-9900
0,06
0,03
P. vulgaris
A21559
0,03
0,016
E. morganii
A15153
0,06
0,06
P. rettgeri
A22424
0,13
0,13
S. marcescens
A20019
0,06
0,03
P. aeruginosa
A-9843a
32
1
P. aeruginosa
A21213
8
0,13
Organismus
Bsp. 3
*MK 0787
S. pneumoniae
A-9585
0,03
0,002
S. pyogenes
A-9604
0,03
0,002
S. faecalis
A20688
0,5
0,5
S. aureus
A-9537
0,03
0,004
S. aureus-50% Serum A-9537
0,13
0,016
S. aureus (Pen-res.)
A-9606
0,03
0,008
E. coli
A15119
0,03
0,016
E. coli
A20341-1
0,03
0,03
K. pneumoniae
A-9664
0,13
0,06
K. pneumoniae
A20468
0,25
0,13
E. cloacae
A-9659
0,25
0,06
E. cloacae
A-9656
0,5
0,06
P. mirabilis
A-9900
0,13
0,06
P. vulgaris
A21559
0,03
0,03
M. morganii
A15153
0,13
0,13
P. rettgeri
A22424
0,5
0,13
S. marcescens
A20019
0,06
0,03
P. aeruginosa
A-9843a
63
1
P. aeruginosa
A21213
8
0,25
* N-Formimidoyl-thienamycin
MIC (ng/ml)
Organismus
Bsp. 4
Bsp. 5 (Verb. B)
Bsp. 5 (Verb. A)
*MK 0787
S. pneumoniae
A-9585
0,004
0,004
0,004
0,001
S. pyogenes
A-9604
0,004
0,008
0,004
0,001
S. faecalis
A20688
2
1
0.05
0,25
S. aureus
A-9537
0,03
0,03
0.016
0,002
S. aureus-50% Serum
A-9537
0,06
0,06
0,03
0,004
S. aureus (Pen-res.)
A-9606
0,06
0,06
0,03
0,004
E. coli
A15119
0,13
0,13
0,03
0,016
E. coli
A20341-1
0,13
0,13
0,03
0,016
K. pneumoniae
A-9664
0,25
0,25
0,06
0,03
K. pneumoniae
A20468
0,5
0.5
0,13
0.06
E. cloacae
A-9659
1
0,5
0.13
0,06
E. cloacae
A-9656
2
0,25
0,13
0.06
P. mirabilis
A-9900
0,25
0,25
0.13
0,03
P. vulgaris
A21559
0,25
0,25
0,06
0,016
K. morganii
A15153
1
0,5
0,13
0,06
25
MIC (ng/ml)
658 657
Bsp.5 Bsp.5
Organismus Bsp. 4 (Verb. B) (Verb. A) *MK0787
P. rettgeri A22424 1 " 1 0,25 0,13
S. marcescens A20019 0,25 0,25 0,06 0,03
P. aeruginosa A-9843a 16 63 32 1
P. aeruginosa A21213 1 32 16 0,13
* N-Formimidoyl-thienamycin
In Vivo Aktivität Die in vivo therapeutische Wirksamkeit von bestimmten Verbindungen der vorliegenden Erfindung und N-Formimidoyl-thienamycin (MK 0787) nach intramuskulöser Verabreichung an Mäuse, welche experimentell mit verschiedenen Mikroorganismen infiziert wurden, ist unten angegeben. Die PD50 (Dosierung in mg/kg, die nötig ist, um 50% der infizierten Mäuse zu schützen) ist angegeben.
Schutzwirkung bei intramuskulärer Behandlung von infizierten Mäusen PD50/Behandlung (mg/kg)
15
* * AUC bezieht sich auf den Bereich unter der Blutkonzen-tration-Zeit-Kurve
* * * Die Wiedergewinnung bezieht sich auf die Gewinnung nach 0 bis 6 Stunden
Verbindung
P. aeruginosa
P. aeruginosa
S. aureus
Beispiel Nr.
*A9843A
*A20481
*A-9606
Bsp. 2
4,7
33
0,72
Bsp. 5 Verb. B
-
-
0,39
Bsp. 5 Verb. A
>12,5
-
1,2
Bsp. 4
2,7
-
1,6
MK 0787
1
0,4
0,07
Beispiel 1
Herstellung von 3-[2-(N-Methylpyrrolidinium)ethylthio]-20 6Alpha-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylat oh ch.
—z/ s—sch2ch2-
25
3, /v
Behandlungsplan: *Für die Verbindung von Beispiel 2 wurden die Mäuse i. p. 2 X109 Organismen (A9606) oder mit 1 x 10s von A9843A und A20481 infiziert. Für die Verbindungen gemäss Beispiel 4 und 5 wurden die Mäuse i. p. mit 9x 107 Organismen (A9606) oder 8 X IO4 (A9843A) infiziert. Die Mäuse wurden i. m. 0 und 2 Stunden nach der Infektion mit den Wirkstoffen behandelt.
Blutspiegel und Wiedergewinnung aus dem Urin Die Blutspiegel und die Halbwertszeit von gewissen Verbindungen der vorliegenden Erfindung nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg in Mäusen sind unten angegeben. Ebenso angegeben ist die Wiedergewinnung aus dem Urin der Mäuse.
Pharmakokinetische Paramter in der Maus nach intramuskulärer Dosierung von 20 mg/kg
30 A. p-Nitrobenzyl-3-(2-hydroxyethylthio)-6Alpha-[l-(R)-hydro-xyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylat
OH
1--.
35
Blut
Urin
Verbindung c
Mnax
KT
m/2
"AUC
Wiederge
(Beispiel Nr.)
(m/ml)
(min)
(ug.h/ml)
winnung***
%
Bsp. 3
16,2
8
4,8
15±3
Bsp. 4
17,3
12
7,6
33±11
Bsp. 5 Verb. A
10,2
7
3,1
14±1
Bsp. 5 Verb. B
12,6
10
4,6
15±3
Bsp. MK 0787
14,6
10
6
33±8
40
45
50
55
■>
C02pNB
OH
2ch2oh
C02pNB
pS3 = -CH
60
Die Verbindungen wurden in einem 0,1 molaren Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7 aufgelöst. Die Werte liegen einem einzelnen Test zugrunde; vier Mäuse wurden pro Verbindung verwendet.
* Tiß bezieht sich auf die Halbwertszeit in Minuten
65
Eine Lösung von 1,69 g (4,85 mmol) p-Nitrobenzyl-6Alpha-[l-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylat (1) in 20 ml Acetonitril wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0 °C gekühlt. Eine Lösung von 726 mg (7,18 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril wurde zugegeben, gefolgt durch eine tropfenweise Zugabe von 1,51 g (5,60 mmol) Diphenyl-chlorphosphat in 12 ml Acetonitril während einer Periode von 3 min. Die erhaltene Lösung wurde bei 0 °C während 20 min gerührt, wobei p-Nitrobenzyl-3-(diphenyl-phosphoryloxy)-6Alpha-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicy-clo-[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylat erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 726 mg (7,18 mmol) Diispropyl-
658 657
26
ethylamin in 2 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt durch eine Lösung von 439 mg (5,63 mmol) 2-Mercaptoethanol in 2 ml Acetonitril. Die Reaktionslösung wurde bei 0 °C während 3 h gerührt und dann mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit200 ml Wasser, 100 ml 20%-wässriger Phosphorsäure und mit einer 5 Kochsalzlösung gewaschen. Die Eindampfung der getrockneten (MgS04)-Lösung ergab eine halbfeste Substanz, welche mit Methylenchlorid zerrieben wurde, und filtriert eine Ausbeute von 1,2 g (61 % Ausbeute) der Titelverbindung 2, als weisser amorpher Feststoff ergab.
NMR (DMSO-d6)ö: 1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,9-3,2 (9H, m), 5,22 (1H, d, J=8,5 Hz) und 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz); IR (KBr)vmax: 3500,1770 und 1700 cm"1;
Anal, für C18H2oN207S:
berechnet: C 52,93; H 4,94; N 6,86; S 7,85 gefunden: C 52,83; H 4,90; N 6,42; S 8,31
2ch2oso2ch3
-C02pN3
10
15
sch2ch2i
C02pN3
B. p-Nitrobenzyl-3-(2-methansulfonyloxyethylthio)-6 Alpha-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-ene-2-car- 2o boxylat oh ch2ch2oh
25
J?
" C02pNB
Eine Lösung von 350 mg (0,72 mmol) des Zwischenproduktes 3 und 216 mg (1,4 mmol) Natriumjodid in 20 ml Aceton wurde unter Rückfluss während 4 h erwärmt. Die Abdampfung des Acetons ergab einen weissen amorphen Feststoff, welcher in Äther (10 ml)-Wasser (10 ml) suspendiert wurde. Die Filtration des weissen Feststoffes und die Trocknung unter einem Vakuum ergab 300 mg (80% Ausbeute) der Titelverbindung 4, als weisses amorphes Pulver.
NMR (DMSO-d6)ò: 1,18 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,20-3,60 (7H, 30 m), 3,80-4,25 (2H, m), 5,10 (1H, d, J=5,5 Hz), 5,25 (1H, d, J=12,0 Hz), 5,45 (1H, d, J=12,0Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5Hz) und 8,27 (2H, d, J=8,5 Hz);
IR (KBr) ymax: 3500,1768 und 1700 cm"1;
Anal, für Ci8H19N206I:
berechnet: C 41,71; H 3,70; N 5,41; 124,48 gefunden: C 42,10; H 3,75; N 5,97; 123,20
D. 3-[2-(N-Methylpyrrolidinium)ethylthio]-6Alpha-[l-(R)-hy-droxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
40
35
Zu einer Lösung von 4,2 g (10,3 mmol) von 2 in 200 ml Tetrahydrofuran wurde bei-40°C 1,3 g (11,3 mmol) Methansul-fonylchlorid zugefügt, gefolgt durch eine tropfenweise Zugabe 1,26 g (12,4 mmol) Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wurde während 5 h bei -40 °C gerührt, dann während 2 h bei -30 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann in eine Mischung von Ethylacetat (700 ml) und 5%-wässrige phosphorige Säure (1000 ml) gegossen. Die organische Phase wurde mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und zu einem Sirup kondensiert. Dieses Material wurde auf einer Silicagelchromatographysäure gereinigt [Elution mit Methylenchlorid-ethylacetat (3:1 v/v)] wobei 3,55 g (75% Ausbeute) der Titelverbindung als weisser amorpher Feststoff erhalten wurde.
45
50
55
SCE^CHjI
AgCIO,
X:02pN3
CH.
SCHjCH^
C02pNB
ch3-n
C10,
NMR (CDCL,)Ô: 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,06-3,40 (5H, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) und 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz);
IR (KBr)ymax: 3400,1770 und 1600 cm"1 Anal, für Q.j^N^O^:
berechnet: C 46,90; H 4,56; N 5,76 gefunden: C 46,52; H 4,32; N 5,91
C. p-Nitrobenzyl-3-(2-jodethylthio)-6Alpha-[l-(R)-hydroxy-ethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
60
oh
I
r-1
ch.
■sch2ce2-
CO.
Zu einer gekühlten (5 °C) Lösung von p-Nitrobenzyl-3-(2-65 jodethyIthio)-6Alpha-[l-(r)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxyIat (728 mg; 1,4 mmol) in 60 ml trok-kenem Tetrahydrofuran wurde N-Methylpyrrolidin (301 mg; 3,5 mmol) gefolgt durch eine Lösung von Silberperchlorat
27
658 657
(560 mg, 2,8 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die Reaktionslösung wurde während 60 min bei 5 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgedampft, wobei die Verbindung 5 als gelber Gummi erhalten wurde. Dieser Gummi wurde mit 2 g «Celite» digeriert, wobei ein armorpher Feststoff erhalten wurde.
IR (KBr)Ymax: 3400,1775,1700 und 1100 cm"1.
Ohne eine weitere Reinigung wurde die Verbindung 5 folgen-dermassen hydriert:
Zu einer suspendierten Lösung von Verbindung 5 in 50 ml Diethylether und 100 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von Kaliumbicarbonat (320 mg; 3,2 mmol) und zweibasisches Kaliumphosphat (280 mg; 1,6 mmol) in 125 ml Wasser zugegeben. Dann wurde 1 g von 10% Palladium auf Kohle zugegeben, und die Mischung wurde bei 276 kPa auf einem «Parr»-Schüttler während 60 min hydriert. Die Mischung wurde dann filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser (2x 10 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit Diethylether (2x200 ml) extrahiert und dann lyophilisiert, wobei ein braunes Pulver erhalten wurde. Dieses Rohmaterial wurde auf einer Ci8-«Bondapak»-Umkehrphasensäule (8 g) (Wasserasso-ziate) gereinigt, mit Wasser unter 55 kPa Druck eluiert. Jede Fraktion (20 ml) wurde durch Hochdruckflüssigchromatographie aufgetrennt, und die Fraktionen mit einer Ultraviolet-Absorption }.raax 300 nm wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 65 mg (14% Ausbeute bezogen auf Verbindung 4) der Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde.
NMR (D20)ö: 1,23 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,1-2,4 (4H, m), 3,10 (3H, s), 3,1-3,4 (12H, m), 3,95-4,30 (2H, m);
IR (KBr)ymax: 3400,1760 und 1590 cm""1 UVA.max (CH3CH2OH) 297 nm (E=6877).
Beispiel 2
Herstellung von 3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium)ethylthio]-6Alpha-[l'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-nw en-2-carboxylat
- Y~\
IR (Film)vmax: 2550 cnT1 (w, SH); :Hmr (DMSO d6)ô: 3,25-2,95 (6H, m, CH2N®), 3,32 (3H, s, CHjN®), 3,20-2,65 (7H, m, CH2S, SH) und 2,32 ppm (3H, s, CH3SO3).
B. para-Nitrobenzyl-3-[2-(N-methyl-thiomorphoniliumdiphenyl phosphat)-ethylthio]-6Alpha-[l ' -(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
10
OS
X
1) EtK
2) CU»0(0<W2
15
20
25
co2?kb
OE
a co2TÎœ <=b7»(o$)2
30
35
A.N-Methyl-N-(2-mercaptoethyl)-thiomorpholinium-methan-sulfonat
1) MS OH
Eine kalte (Eisbad) Lösung von p-Nitrobenzyl-6 Alpha-[1 '-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo-[3.2.0]heptan-2-car-boxylat (557 mg, 1,60 mmol) in CH3CN (8 ml) wurde tropfenweise mit Diisopropylethylamin (0,336 ml, 1,92 mmol) und Diphenylchlorphosphate (0,400 ml, 1,92 mmol) behandeltund während 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nochmals mit N-Methyl-N-(2-mercaptoethyl)thiomorpholinium-methansulfonat (893 mg, 2,29 mmol) in CH3CN (4 ml) und Diisopropylethylamin (0,336 ml, 1,92 mmol) behandelt und während 30 min gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (20 ml) und auf eine Silicagelumkehrphasensäule gegeben. Die gewünschte Verbindung wurde mit einer 50% Acetonitril-Wassermischung eluiert. Die zugehörigen Fraktionen wurden vereinigt und während 2 h unter Vakuum gelassen und lyophilisiert, wobei die Titelver-40 bindung (1,01 g, Ausbeute 85%) erhalten wurden:
IR (nujol)vmax: 1760 (s, ß-Lactam C=0) und 1510 cm"1 (s,N02);
Hmr(DMSO-d6)ô: 8,25 (2H,d, J=8,8Hz,H-aromatisch), 7,70 (2H, d, J=8,8Hz, H-aromatisch), 7,33-6,84 (10H, m, H-43 aromatisch), 5,37 (2H, Zentrum von ABq, J=14,2Hz, CH2), 5,14 (1H, d, J=4,5 Hz, OH), 4,35-3,80 (2H, m, H-l' und H-5), 3,75-3,45 (6H, m, CH2N+), 3,31 (3H, s, CH3N+), 3,45-2,75 (9H, m, CH2S, H-6 und H-4) und 1,15 ppm (3H, d, J=6,2 Hz, CH3).
50 C. 3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium)ethylthio]-6Alpha-[l'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carbo-
xylat
55
MsO
Zu eisgekühltem (Eisbad) N-Methylthiomorpholin [J. M. Lehn und J. Wagner, Tetrahedron, 26,4227 (1970)] (5,00 g, 42,7 mmol) wurde Methansulfonsäure (1,47 ml, 20,5 mmol) und Ethylensulfid (1,30 ml, 21,4 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde während 24 h auf 65 °C erwärmt und mit Wasser (25 ml) verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit Diethylether (3 x 25 ml) gewaschen, evakuiert und auf eine Silicagelumkehrphasensäule gegeben; die Titelverbindung wurde mit Wasser eluiert. Die zugehörenden Fraktionen wurden vereinigt und abgedampft, wobei das Thiol als Öl (4,80 g, Ausbeute 86%) erhalten wurde;
60
65
L© el^:
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(N-methyl-thiomorpho-linium-diphenylphosphat)ethylthio]-6Alpha-[l'-(R)-hydroxy-
658 657
28
ethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (1,31 g, 1,76 mmol) in 0,1 Mol pH 7,4-Phospatpuffer (48,8 ml) Tetrahydrofuran (20 ml) und Diethylether (20 ml) wurde während einer Stunde bei einem Druck von 276 kPa über 10% Pd/C (1,5 g) in einem «Parr»-Schüttler hydriert. Die Reaktionsmischung wurde 5 mit Ether (40 ml) verdünnt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2x5 ml) gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden vereinigt, #52 gehärteten Filterpapier filtriert, mit Diethylether gewaschen (2x20 ml) und evakuiert. Die wässrige Lösung wurde auf eine Silicagelumkehrphasensäule10 gegeben, und das gewünschte Carbapenem wurde mit 5% Aceto-nitril-Wasser eluiert. Die dazugehörenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei die Titelverbindung als amorpher Feststoff (205 mg, 31%) erhalten wurde;
IR (nujol)vmax: 1750 (s, ß-Lactam C=0) und 1590 cm"1 (s, 15 C=0);
Hmr (D20)ô: 4,25-3,95 (2H, m, H-l', H-5), 3,70-3,40 (6H, m, CH2N+), 3,35 (IH, dd, J=2,6Hz, J=2,6Hz, H-6), 3,08 (3H, s, CH3N+), 3,25-2,75 (8H, CH2S, H-4), und 1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3); 20
UV (H20, c 0,062)Xmax: 299 (e 10,962) Tl/217,7 h (0,1M pH 7 Phosphatpuffer, 37 °C.
Beispiel 3
Herstellung von (5R, 6S)-3-[2-(l-Methylmorpholino)ethylthio]-6-[(R)-l-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-OH carboxylat
25
30
A. l-Methyl-l-(2-mercaptoethyl)morpholinium-trifluormethan- 35 sulfonat
+ CF3S03H
N-^ I
Me
+A
Me
40
HSCH2C3Î2N
e
\/~A
w e
0
CO,PNB 11 e
2 (00)2POe
Zu einer Lösng von p-Nitrobenzyl (5R,6S)-6-[(R)-l-hydro-xyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo-[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,348 g, 1,0 mmol) in 25 ml trockenem Acetonitril wurde tropfenweise Diisopropylethylamin (0,191 ml, 1,1 mmol) und dann Diphenylchlorphosphat (0,228 ml, 1,1 mmol) bei 0 °C unter N2. Nach Rühren bei 0 °C während einer Stunde wurde Diisopropylethylamin (0,226 ml, 1,3 mmol) zum erhaltenen Enolphos-phat zugegeben, gefolgt durch l-Methyl-l-(2-mercaptoethyl)-morpholinium-trifluormethansulfonat (0,373 g, 1,2 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt und anschliessend im Vakuum konzentriert. Das verbleibende Material wurde in Wasser aufgenommen und auf eine C18 Umkehrphasensäure gegeben. Die Elution mit Wasser, dann mit 20% Acetonitril-Wasser und schliesslich mit 30% Acetonitril-Wasser, gefolgt durch Lyophilisation der relevanten Fraktionen, ergab das Produkt (0,360 g, 40% als amorpher Feststoff).
IR (Film) 3300 (-OH), 1770 (ß-Lactam CO), 1700 (-C02 PNB) cm"1
^nmr (d6-Aceton)ô: 8,25,7,80 (ABq, J=8,6Hz, 4H, aromatisch), 7,4-6,8 (m, 10H, Diphenylphosphat), 5,56,5,27 (ABq, J= 14,2 Hz, 2H, benzylisch), 4,42 (d von t, J=9,2 Hz, J'=2,7 Hz, 1H, H-5), 4,1-2,7 (m, 17H), 3,40 (s, 3H, N-Me), 1,22 (d, J=6,2Hz, 3H, -CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-(l-Methylmorpholino)ethylthio]-6-[(R)-l-hy-droxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat cf3SO3
45
Zu N-Methylmorpholin (3,29 ml, 0,030 mol) wurde tropfenweise Trifluormethansulfonsäure (1,237 ml, 0,015 mol) bei 10 °C zugegeben, gefolgt durch Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 mol). Die erhaltene gelbbraune Lösung wurde unter Stickstoff während 18 h auf 50 bis 60 °C erwärmt (Ölbad). Flüchtiges Material wurde dann im Vakuum entfernt, und das zurückgebliebene Öl wurde in 10 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde mit Diethylether (3x5 ml) und das zurückbleibende organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die verbleibende wässrige Lösung wurde auf eine C18-Umkehrphasensäule gegeben und mit Wasser, dann mit 5 % Acetonitril-Wasser und schliesslich mit 10% Acetonitril-Wasser eluiert. Die Abdampfung der relevanten Fraktionen ergab einen weissen Feststoff, welcher im Vakuum getrocknet (P2Os) das Produkt ergab (1,92 g, 41%).
IR (KBr)vmax: 2560 (-SH) cm"1;
'Hnmr (d6-Aceton)ô: 4,25-3,6 (m, 8H), 3,49 (s, 3H, N-Me), 3,35-2,7 (m, 5H).
55
65
B.p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(l-methylmorpholino)ethyl-thio]-6-[(R)-l-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl (5R,6S)-3-[2-(l-Methyl-morpholino)ethylthio]-6-[(R)-l-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicy-clo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,360 g, 0,49 mmol) in 13 ml Phosphatpuffer (0,05 molar pH 7,4) wurde 0,36 g 10%iger Palladium auf Kohlenstoff, 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Diethylether zugegeben. Diese Mischung wurde hydriert (Parr) bei 221 kPa während einer Stunde. Die Mischung wurde durch «Celite» filtriert, und das Filtermaterial wurde mit Wasser und Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und der pH-Wert wurde auf 7,0 eingeschätzt mit zusätzlichem pH 7,4-Phosphatpuffer. Nach Entfernung des verbleibenden organischen Lösungsmittels in Vakuum, wurde die wässrige Phase auf eine Ci8-Umkehrphasensäule gegeben. Die
29
658 657
Elution mit Wasser und die Lyophilisation der relevanten Fraktionen ergaben 0,130 g eines amorphen Feststoffes. Dieses Material wurde wieder gereinigt durch Umkehrphasenhoch-druckflüssigchromatographie, wobei das reine Produkt (0,058 g, 34%) als amorpher Fettstoff erhalten wurde. . 5
IR (KBr)vmax: 3420 (br, OH), 1750 (ß-Lactam CO), 1590 (-C02") cm"1;
^nmr (D20)ô: 4,35-2,77 (m, 17H), 3,18 (s, 3H, N-Me), 1,23 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe); 10
UV (H20) Xmax: 300 (6344) nm; t1/2 (pH 7,4, 36,8 °C) 18,5 h.
Beispiel 4
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(l,4-Dimethyl-l-piperazinium)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
OH
C. (5R,6S)-Paranitrobenzyl-3-[2-(l ,4-dimethyl-l-piperazinium)-ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
® 1) NEt(iPr)
^v-^\ ?
2) ClP(aPh)_
M?*
C0ŒMB 3) ,HC1
4) JEt(iPr).
OH ?
15
0
/r\ i _
(PhO)2PO
COOSNB
'—CH.
o' eoo"
A. l-(2-Acetylthioethyl)-l ,4-Dimethylpiperazinium-Bromid
Eine Lösung von 2-Bromethyl-thiolacetat [B. Hansen, Acta Chem. Schand. 11,537-40 (1957)] (2,20 g, 0,012 mol) und 1,4-Dimethylpiperazin (1,95 ml, 0,014 mol) in Aceton (4 ml) wurde bei 50 °C während 65 h gerührt. Nach Abkühlung auf 25 °C wurde die flüssige Phase von Gummi dekantiert, wobei der letztere zweimal im Diethylether zerrieben wurde; es wurde 3,2 g (90%) eines hygroskopischen gelblichen Pulvers erhalten;
IR (Nujol) vmax: 1685 (C=0 des Thioesters) cm"1;
Zu einer kalten (0 °C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-20 [l-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo-[3.2.0]heptan-2-(R)-carboxylat (0,465 g, 1,33 mmol) in Acetonitril (2 ml), aufbewahrt unter einer Stickstoffatmosphäre, wurden Diisopro-pylethylamin (0,278 ml, 1,59 mmol) und Diphenylchlorphosphat (0,33 ml, 1,59 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 30 min gerührt und mit einer Suspension von 1,4-Dimethyl-l-(2-mercaptoethyl)-piperazinium-bromid-hydrochlo-rid (0,40 g, 1,37 mmol) in einer Acetonitril (3 ml)-Wasser (1 ml)-MischungundmitDiisopropylethylamin (0,278 ml, 1,59 mmol) behandelt. Nachdem 18 h bei 5 °C gerührt wurde, wurde kaltes Wasser (15 ml) zur Mischung zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf einer «PrepPak-500/Ci8»-Säule (2,5x7,5 cm) (Waters Associates) chromatographiert, mit 25 bis 35 % Acetonitril in Wasser als Elutionsmittel, wobei nach Liophilisation 0,50 g (50%) eines gelblichen Pulvers erhalten wurde;
25
30
35
40
IR (KBr)vmax: 1765 (C=0 von ß-Lactam), 1690 (C=0 von PNB Ester), 1585 (Phenyl), 1512 (N02), 875 (N02) cm"1
ïHmr (DMSO, d6)ô: 1,16,1,18 (2d, J=6,l Hz, 3H, CH3CHOH), 2,44
2.37, 2-39 (2s, 6H, CB^CO,
(S,
,N—CH3) , 3.14 (s,
) ,
~T\ /CH, 3.18 (s, 3H, + X ) .
B. l,4-Dimethyl-l-(2-mercaptoethyl)piperaziniumbromid-hy-drochlorid
5,31 (d, J=6Hz, OH), 5,39 (Zentrum von ABq, J=13 Hz, CH2 45 von PNB) 6,6-7,4 (m, lOH, Phenyl des Phosphats) ,7,71 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ho von PNB), 8,26 (d, J=8,8 Hz, Hm von PNB).
D. (5R,6S)-3-[2-(l,4-Dimethyl-l-piperazinium)ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-car-
boxylat
Eine Lösung von l-(2-Acetylthioethyl)-l ,4-dimethylpiperazi-nium-bromid (1,1 g, 3,7 mmol) in 6N Salzsäure (4 ml) wurde während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80 °C erwärmt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 0,41 g (38%) eines weissen Pulvers erhalten wurde;
JHmr (DMSO, d6)ô: 2,90 (s,
,H pc
) / 3. 2 6
^ch3
Anal, für C8H20N,SBrCl H,0:
berechnet: C 31,03; H 7,16_; N 9,05; S 10,35; gefunden: C 31,62; H 7,46; N 9,19; S 10,19.
)
COO
Zu einer Lösung von (5R,6S)-p-nitrobenzyl-3-[2-(l,4-dime-thyl-l-piperazinium)ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylsphosphat 65 (0,47 g, 0,623 mmol) in nassem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde Diethylether (25 ml), Kaliumphosphat einbasisch-Natriumhy-droxidpuff er (13 ml, pH 7,22) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,47 g) zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde bei 23 °C
658 657
30
während einer Stunde bei einem Druck von 276 kPa hydriert. Die zwei Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (2x7 ml) extrahiert. Die wässrigen Phasen wurden vereinigt, durch einen «Celite»-Bausch filtriert, mit Diethylether (2x 15 ml) gewaschen und auf einer Säule mit «PrePak-500/C18» (Waters Associates) (2,5 x9,5 cm) mit Wasser als Elutionsmittel chromatographiert, wobei nach Lyophilisation 0,097 g (43%) des Produktes erhalten wurden;
IR (KBr)vmax: 3000-3700 (OH), 1750 (C=0 von ß-Lactam), 1585 (Carboxylat) cm"1, JHmr (D20)ö: 1,24 (d, J=6,4Hz, 3H, CH3CHOH), 2,33 (s, 3H
"Hmr (D,0)ô: 3,86-2,90 (17H, m, H-4, H-5, H-6, H-l', CH-.S, CH-iS-O, CH,N+), 3,25 (3H, s, CH3N+) und 1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3);
UV (H20, c0,05) >.max: 2,99 (e6517); T1/2:10,75 h (0,065 M, 5 pH 7,4-Pufferlösung, 37 °C).
Beispiel 6
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(l,4,4-Trimethyl-l-piperazinium)-ethylthio]-6-[lR-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-10 2-en-2-carboxylat-chlorid
-3
) , 3.15 (s,
)
4,0-4,5 (m, H-5, CH3CHOH); 23
UV (HS20)vmax: 296 (9476), [o]D 61,1° (C 0,26, H20), tl/2=12,4h (gemessen bei einer Konzentration von lO^Mim Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,8 °C).
Beispiel 5
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium-oxid)ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat
S~-0
15
20
25
er
'COO
A. l-(2-Acetylthioethyl)-l ,4,4-trimethylpiperaziniumbromid-
jodid os
A.
XCr
■®T"\
mCPSA
co:
Eine Suspension von l-(2-Acetylthioethyl)-l ,4-dimethylpipe-razinium-bromid (1,48 g, 5,0 mmol) in Isopropylalkohol (10 ml) 30 wurde mit Methyljodid (0,373 ml, 6,0 mmol) behandelt und während 30 h auf 55 bis 60 °C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck abgedampft; der Rückstand wurde im Hexan zerrieben und der Feststoff wurde filtriert, 1,85 g. Der Feststoff wurde in heissem Wasser (8 ml) aufgelöst, 35 und die Lösung wurde mit Aceton bis zur Trübung verdünnt (70 bis 80 ml). Zwei aufeinanderfolgende Kristallisationen ergaben 1,5 g (68%) der Titel Verbindung, Smp. 220-225 °C (Zers.); IR (KBr)vmax: 1692 cm"1 (C=0);
JHmr (D20)ô: 2,40 (s, 3H, CH3COO), 3,37 (s, N-CH3), 3,39 40 (s, N-CH3), 3,99 (s);
UV (H20)Xmax: 226 (el3144).
Anal, für CuH24N2OSBrI:
ber.: C 30,08; H 5,51; N 6,38;
gef.: C 30,48; H 5,53; N 6,86.
45
Zu einer kalten (-10 °C) Lösung von (5R,6S)-3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium)ethylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat (608 mg, 1,65 mmol) in einer l:l-Mischung von Acetonitril-Wasser (9 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (334,8 mg), 1,65 mmol) in kleinen Portionen während einer Periode von einer Stunde zugegeben. Die Mischung wurde anschliessend mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit Diethylether (3x15 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde evakuiert und durch eine Umkehrphasensilicagelsäule (H20) geschickt, wobei ein Feststoff, welcher aus einer Mischung von Verbindungen bestand, erhalten wurde. Diese Mischung wurde durch Umkehrphasenhochdruckflüssigchromatographie getrennt, wobei 52,4 mg (Ausbeute 12%) der Fraktion A, 23,6 mg (Ausbeute 6%) der Fraktion B als Diastereomere der Titelverbindung erhalten wurden; Fraktion A: IR (Nujol)vmax: 1750 (s, ß-Lactam C=0) und 1580 cm"1 (s, C=0);
JHmr (D,0)ò: 4,26-2,91 (20 H, m, H-4, H-5, H-6, H-l', CH-.S, ŒLS-0, CHr-IST undCH,N+ und 1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3);
UV (H20, c0,06)vmax: 302 (el0425);T 1/2:12 h (0,065 M, pH 7,4 Phosphat-Puffer, 37 °C).
Fraktion B: IR (Nujol)vmax: 1750 (s, ß-Lactam C=0) und 1585 cm"1 (s, C=0);
B. l-(-Mercaptoethyl)-l ,4,4-trimethylpiperazinium-bis-chlorid
Ed 6H
50
55
Eine Mischung von l-(2-Acetylthioethyl)-l,4,4-trimethylpi-perazinium-bromidjodid (1,84 g, 4,19 mmol) und 6 normale Salzsäure (15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre wäh-60 rend 2,5 h auf 57 °C erwärmt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert. Der Feststoff wurde in Wasser (10 ml) suspendiert, die gut gerührte Suspension wurde mit Permutit S-l Cl" behandelt, bis eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf eine Säule (1,2 x 60 cm) mit Permutit S-l 65 Cl" gegeben. Die Säule wurde mit Wasser (1,5 ml/min) eluiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 0,93 g (85%) eines weissen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 191 °C erhalten wurde.
31
658 657
IR (Nujol)vmax: 2460(SH);
lHmr (D20)ò: 3,4 (s, N-CH3), 3,45 (s, N-CH3), 4,07 (s). Anal, für C9H22N2SCl2-0,75 H20:
berechnet: C 39,34; H 8,62; N 10,20; S 11,67;
gefunden: C 39,48; H 8,39; N 10,55; S 11,15.
C. (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(l,4,4-trimethyl-l-piperazi-nium)-ethylthio]-6-(lR-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-bischlorid
œ ▼
1) NEt(iPr).
0
1
2) OP(OPh).
10
Penraitit S-l CL
3) NEt(iPr).
2C1"
^mr (D20)ô: 1,26 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHOH), 3,39 (s, NCH3), 4,00 (s), 5,37 (br, s, CH2 von PNB), 7,60 (d, J=8,6 Hz, 2H, Ho von PNB), 8,20 (d, J=8,7 Hz, 2H, Hm von PNB); UV (H20)X.max: 276 (el2094), 306 (el7052).
Anal, für QÄN^ SC12 3H20:
berechnet: C 46,51; H 6,56; N 8,68; S 4,97; Cl 10,98; gefunden: C 46,31; H 6,18; N 8,57; S 5,36; Cl 11,37.
D. (5R,6S)-3-[2-(l,4,4-Trimethyl-l-piperazinium)ethylthio]-6-[lR-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carbo-xylat-chlorid
15
20
OOŒNB
Zu einer kalten (5 °C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-[lR-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo-[3.2.0]heptan-2R- 25 carboxylat (0,94 g, 2,7 mmol) in Acetonitril (3 ml) aufbewahrt unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Diisopropylethylamin (0,557 ml, 3,2 mmol) und Diphenylchlorphosphat (0,663 ml, 3,2 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 30 min bei 5 °C gerührt und mit Diisopropylethylamin (0,599 ml, 3,44 mmol) und einer wässrigen Lösung (4 ml) von l-(2-Mercap-toethyl)-l,4,4-trimethylpiperaziniumbischlorid (0,90 g,
3,44 mmol) behandelt. Nach 1,25 h wurde Diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,57 mmol) zugegeben, und das Rühren wurde während 2 h fortgesetzt. Ein Teil des Acetonitrils wurde unter reduziertem Druck eliminiert, und die erhaltene rote Mischung wurde auf einer Säule PrepPack-500/Ci8 (Water Associates) mit 25 bis 75 % Acetonitril in Wasser als Elutionsmittel chromatographiert,
wobei nach der Lyophilisation ein gelbliches Pulver (1,4 g)
erhalten wurde. Das Pulver wurde in Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde auf eine Permutit S-l Cl" Säule (1,2X 58 cm) gegeben, unter Verwendung von Wasser als Elutionsmittel. Die Gefriertrocknung der zugehörigen Fraktionen ergab 1,17 g eines Pulvers, welches auf einer PrepPak-500/C18 Säule noch einmal gereinigt wurde. Die Lyophilisation der zugehörigen Fraktionen ergab ein gelbliches Pulver, 0,80 g (53%);
IR (KBr)vmax: 3400 (br, OH), 1770 (C= O von ß-Lactam), 1690 (C=0 von PNB Ester), 1605 (aromatisch), 1515 (N02), 1345 (N02) cm"1;
30
35
40
45
Eine Mischung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(l ,4,4-trime-thyl-l-piperazinium)ethylthio]-6-[lR-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-bischlorid (0,40 g, 0,68 mmol) Phosphatpuffer (30, ml, 0,05 molar, pH 7,0), Tetrahydrofuran (10 ml), Ether (30 ml) und 10% Palladium auf Kohle (0,40 g) wurde unter 241 kPa bei 23 °C während einer Stunde hydriert. Die beiden Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) extrahiert. Die wässrigen Phasen wurden auf einem Celite-Bausch filtriert, mit Ether (10 ml) gewaschen, unter Vakuum auf 10 ml konzentriert und auf einer PrePak-500/C18 Säule ( 2,2x 11 cm) mit Wasser als Elutionsmittel chromatographiert, wobei nach der Lyophylisation 70 mg (25%) des Produktes erhalten wurden;
IR (KBr)vmax: 3400 (br, OH), 1755 (C=0 ß-Lactam), 1585 (Carboxylat) cm-1;
^mr (DiO)ò: 1,24 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 3,36 (s, NCH3), 3,98" (s);
UV (H20)Ämax: 296 (s7987);
[a]n35,9° (c, 0,30, H20),T1/2 = 9,8 h (gemessen bei einer Konzentration von IO"4 M in Phosphat-Puffer bei einem pH-Wert von 7,4 bei 36,8 °C.
M
Claims (32)
- 658 6572PATENTANSPRÜCHE 01. Eine Verbindung der Formel I __ g _^95 /—/R8 = R" r A s o si-cnIworin R8 Wasserstoff und R1 Wasserstoff oder einen substituierten oder einen unsubstituierten Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cyclo-alkyl und Cycloalkylalkyl, mit 3 bis 6 C-Atomen im Cycloalkyl-ring und 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest; Phenyl; Aralkyl, 3 _ 4Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der T~aliphatische Teil 1 bis 6 C-Atome hat; Heteroaryl, Heteroaral- .^3kyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen 20 ^ 4Resten aus der Gruppe, bestehend aus Ibis 4 Sauerstoff-, ~nr co-rStickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die Alkyl-reste, an welche die genannten heterocyclischen Reste gebunden —NO sind, 1 bis 6 C-Atome aufweisen; worin der Substituent oder die 225Substituenten der oben genannten Reste unabhängig voneinander aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: worin die Gruppen R3 und R4 der oben genannten Substituenten Q-Q-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halo- unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Was-gen, Hydroxy oder Carboxyl, Halogen serstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 C-Atomen;Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 C-2 30 Atomen im Cycloalkylring und Ibis 6 C-Atomen in den Alkyl--OR resten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin derArylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 C-Atome hat;OHeteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl,_ _ 1^-p 3_4 worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben35 genannten heterocyclischen Resten aus der Gruppe, bestehend q • aus Ibis 4 Sauerstoff-, Stickstoff-oder Schwefelatomen ausgell , - wählt sind, und die Alkylreste, welche an die genannten hetero-- cnr r cyclischen Reste gebunden sind, 1 bis 6 C-Atome haben, oder R3und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches minde-_ 2^3 4 40 stens einer der Reste R3 und R4 gebunden ist, einen fünf-oder sechsgliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden}jr können; R9 ist wie R3 definiert mit der Ausnahme, dass er nicht
- /. Wasserstoff sein kann; oder worin R1 und R8 zusammen Q-Qo-—Alkyliden oder hydroxy-substituiertes C2-C10-Alkyliden bedeu-\ 3 4 43 ten;R5 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus substitu-nr r iertem und unsubstituiertem Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit Ibis3 4 10 C-Atomen ; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 C--so2nr r Atomen im Cycloalkylring und Ibis 6 C-Atomen im Alkylrest;_ Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkynyl, worin der Arylrest, 50 Phenyl ist und der aliphatische Teil Ibis 6 Kohlenstoffatome—nhcnr r aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Hetero-*"4 * cyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den0 oben genannten heterocyclischen Resten aus der Gruppe, beste-2 H 4 hend aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen r cnr — 55 ausgewählt sind, und die Alkylreste, welche an die genannten3 heterocyclischen Reste gebunden sind, 1 bis 6 C-Atome aufwei--co-r sen; worin die oben genannten R5-Reste gegebenenfalls durch 1_ bis 3 Substituenten aus der nachfolgend genannten Gruppe~ Q substituiert sind:_ 60 Q-Q-Alkyl. gegebenenfalls substituiert durch Amino,j I Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl ; Fluor, Chlor oder Brom;-sr^ 365-ORJ ;0-Sv -OC02RJ ;3658 657-ocor3 -oconr3r4 ?-0s02r3 ;-Óxo* ;-nr3r4 ;r3conr4- ;3 4 -nr c02r ;3 3 4 -nr conr r ?3 4 -nr s02r ;-sr3 ;0T 0-s-r ;0 09-s-r ;-so3r3 ?-c02r3 ;-conr3r4 ;-cn;oder gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluor, Chlor, Brom, Q-Q-Alkyl, -OR3, -NR3R4, -S03R3; -C02R3 oder-CONR3R4 substituiertes Phenyl, worin R3, R4 und R9 in solchen R5-Substituenten wie oben definiert sind; oder Rs eine zweiwertige Phenylen- oder C1-C4-Alkylengruppe bedeutet, die mit dem Ring so verbunden sein kann, dass eine verbrückte polycyclische Gruppe gebildet wird; A ist Cyclopentylen, Cyclohexylen oder Q-Q-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Q-Q-Alkylgruppen; R2 ist Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine abspaltbare Carboxylschutzgruppe, wobei, wenn R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, ebenfalls ein Gegenion vorhanden ist; und einen substituierten oder unsubstituierten mono-, bi- oder poly-cyclischen, nicht aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, welcher mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und an A durch ein Ringstickstoffatom gebunden ist, wobei eine quarter-näre Ammoniumgruppe gebildet wird; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1, R2, R5, R8und A die im Anspruch 1 angegebenen Definitionen aufweisen und10einen nicht aromatischen 4- bis 7-gliedrigen N-haltigen heterocyclischen Ring bedeutet, welcher 0 bis 2 Doppelbindungen und 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, S(0)m, N, NR10oderNR15R16, worinmO, 1 oder2ist, R10 Wasserstoff, 15 Q-Q-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten , die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -OR3, -NR3R4, -C02R3, Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, -S03R3 und -CONR3R4 oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus 20 Q-Q-Alkyl, -OR3, -NR3R4, Fluor, Chlor, Brom,-S03R3, -C02R2 und -CONR3R4, und R15 und R16 unabhängig voneinander Q-Q-Alkyl bedeuten, die gegebenenfalls substituiert sind durch 1 oder 2 Substituenten, die ausgewählt sind aus-OR3, -NR3R4, -C02R3, Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, -S03R3 und 25 -C0NR3R4 oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Q-Q-Alkyl, -OR3, -NR3R4, Fluor, Chlor, Brom, -S03R3, -C02R2 und -CONR3R4, worin R3 und R4 in solchen Heterocy-clus-Substituenten wie oben definiert sind, der genannte hetero-30 cyclische Ring an A über ein Stickstoffatom gebunden ist, wobei eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird und der genannte heterocyclische Ring, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:35 Q-Q-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 und -CONR3R4;40 Q-Q-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom,-OR3,-OCOR3,-OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 und -CONR3R4;45 Q-Q-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 und -CONR3R4;50 Q-Q-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom,-OR3,-OCOR3,-OCONR3R4, Oxo, -NR3COR\-NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R\ -C02R3 und -CONR3R4;55 Cycloalkyl, mit 3 bis 6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 C-Atomen im Alkylteil, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, 60 -C02R3 und -CONR3R4;Heteroaryl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander 65 ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO,R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 und -CONR3R4;Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome658 6574ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom,-OR3,-OCOR3,-OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO,R\ -SR3, -S03R3, -C02R3 und -CONR3R4;Heterocyclyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1 bis 4 Sauerstoff*, Stickstoff- oder Schwefelatomen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO,R\ -SR3, -SO3R3, -C02R3 und -CONR3R4;Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylteil 1 bis 6 C-Atome aufweist, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom,-OR3,-OCOR3,-OCONR3R4, Oxo, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3S02R4, -SR3, -S03R3, -C02R3 und -CONR3R4;Fluor, Chlor oder Brom;-or3 ;-0C02R ;-ocor3 ; -oconr3r4 ;oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Fluor, Chlor, Brom, Q-Q-Alkyl, -OR3, -NR3R4, -S03R3, -CO,R3 oder-CONR3R4, worin R3, R4 und R9 wie in den oben genannten heterocyclischen Ringsubstituenten definiert sind; oder die 5 genannten, nicht aromatischen Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ringe sind mit einem Q-Q carbocyclischen Ring, einem Phenylring, einem 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe O, S(0)m, N, NR10 oder NRI5R16 enthält oder einem 5- bis 6-gliedrigen heteroaroma-io tischen Ring, welcher 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S(0)m, N, NR10 oder NR15R16 enthält, worin m, R10, R15 und R16 wie oben definiert sind, kondensiert, der genannte kondensierte carbocyclische, Phenyl-, heterocyclische oder heteroaromatische Ring, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten 15 substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind Q-Q-Alkyl,-OR3, -NR3R\ Fluor, Chlor, Brom, -S03R3, -C02R3 und -CONR3R4, worin R3 und R4 in den oben genannten kondensierten Ringen wie oben definiert sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.20 3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1, R2, R8 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und2530einen der folgenden Reste bedeutet ch-0s02r*35\^Jch3tr--oxo-;-nr3r4 ;r3conr4- ;-nr3c02r4 ;3 3 4 -nr conr r ;-nr3s02r4 ?-sr3 ;0T* Q-s-r ;0 0 ^ •<* q-s-r ?-so3r3 ?-c02r3 ;3 4 -conr r ;-cn;
- «. \2 /~v^-n 0
- ch. r-,\3/7Vœ3-n n®\__/"œ345 ch*î° s \_/ 's\ /658 657worin Y Wasserstoff, Q-Q-Alkyl, Hydroxy, -SQ-Q-Alkyl, Carboxyl, Carbamoyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Phenyl bedeutet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1, R2, R8 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und 5<0einen der folgenden Reste bedeutetCH \-OCH3"OCH£ ìn®V\;CH, \s+o/CH \X~\!» Kw e.VCH'CH,Vv_yN-CH./
- CH.V^NHor ooder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 5. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel-A—NCOOKworin R1, R2, R8 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeu-10 tung haben und Y wie im Anspruch 3 definiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 8. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel1520worin R1, R2, R8 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 9. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel25 yR8 H CH-30\^\ -A—N 0COORworin R1, R2, R8 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeu-35 tung haben und Y wie im Anspruch 3 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 10. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel404550R=2•1Nworin R1, R2, R8 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
- 6. Verbindung gemäss Anspruch 1 der FormelCOORworinR1, R2, R8und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 11. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel y8 H Œ3,1 ! ;-A^N® s55COORCOORworin R1, R2, R8 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y wie im Anspruch 3 definiert ist; oder ein g0 pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 12. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel•S-A—N S65worin R1, R2, R8 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 7. Verbindung gemäss Anspruch 1 der FormelT!OOR'658 6576worin R1, R2, R8 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 13. Verbindung gemäss Anspruch 1 der FormelY,8 H/? Nch3 ,\/çaS-A—Nö S-0'COOR'worin R1, R2, R8 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 19. Verbindung gemäss Anspruch 1 der FormelOH(R)NCOORworinR1, R2, R8und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y wie im Anspruch 3 definiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 14. Verbindung gemäss Anspruch 1 der FormelS+Oio 0worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 20. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel oh h15 ! E(R)CH3 t v ch2ch2—n\coor u ^COOR2worin R1, R2, R8 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 15. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel20 0worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 21. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel oh h ch, ,(R)25CHS-A—NCOOR\3>0N-CH.30-ch2ck2--n0w coor worin R1, R2, R8 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y wie im Anspruch 3 definiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 16. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel„8 KN-CH.worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 22. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel oh~35 l,(R)h s-ch2ch2—no"NS-A—No' coor40 worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 23. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel oh h ck xn45 (r)COORworin R1, R2, R8 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 17. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel•s-ck,ch_—=n s-02 2 \_y coor50worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 24. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel oh b ch3^<{e xCR)55s-ch2ck2-coor n-ck.coor worinR1, R\ R8und Adie im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y wie im Anspruch 3 definiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 18. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel ch.R8 ?Üo n.S-a—NeVca3x?/\_/-
- ch.coor2worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 25. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel" r \3/-\ c« nV^i Ki u \ / ck.y? N \ ?65 coor worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.658 657
- 26. Verbindung nach einem der Ansprüche Ibis 18, worinR1 worin R1, R8 und R2' wie oben definiert sind, erhalten wird; Wasserstoff, (2) das Zwischenprodukt der Formel IV in einem inerten organischen Lösungmittel in Gegenwart einer Base mit einemCHCHCH-OHMC- oder<OHCH3CH-Mercaptanreagens der FormelHS-A-OHk3 ^"3 worin A wie oben definiert ist, und ein Zwischenprodukt der bedeutet. Formel V g
- 27. Verbindungnacheinemder Ansprücheibis 18, worinR1 10 RHund R8 zusammenHOCH.V
- CH./C=15-A-OHCOORVworin R1, R8, A und R2' wie oben definiert ist, erhalten wird;darstellen.
- 28. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin R1 (3) das Zwischenprodukt der Formel Vin einem inerten j organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mitCH CH- 20 MethansulfonylchloridoderMethansulfonsäureanhydridezu bedeutet 3 einem Zwischenprodukt der Formel
- 29. Verbindung gemäss Anspruch 28, worin die absolute ^ ® jj Konfiguration 5R, 6S, 8R ist. ]_
- 30. Verbindung nach einem der Ansprüche Ibis 18 und 26 bis 25 R-29, worin A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,--D//— N•S-A-0S02CH3COOR2'VI
- CH.30 worin R1, R8, A und R2' wie oben definiert sind, umgesetzt wird;(4) das Zwischenprodukt VI in einem inerten organischen bedeutet. Lösungsmittelmit einer Jodidionenquelle umgesetzt wird, so
- 31. Verbindung nach einem der Ansprüche 19-25, worin R p- (jass ^ie Methansulfonyloxygruppe durch eine Jodgruppe ersetzt Nitrobenzyl bedeutet. un(j ejn Zwischenprodukt der Formel II
- 32. Verbindung nach einem der Ansprüche 19-25, worin R2 35 eine anionische Ladung bedeutet.
- 33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1, R5, R8, A und®Cj wie im Anspruch 1 definiert sind, und R2 die Bedeutung R2' hat, wobei R2' eine abspaltbare Carboxylschutzgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeich- 45 net, dass(1) eine Verbindung der FormelR8 fR8HS-A-ICOORIIworin R1, R8, A und R2' wie oben definiert sind, gebildet wird; c und(5) das Zwischenprodukt der Formel II einer nucleophilen Substitution in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen unterworfen wird, indem es mit einem Amin der Formel500-NCOOR(III)55worin R1, R8 und R2 wie oben definiert sind, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, wobei ein Zwischenprodukt der FormelP(°C6H5)260welches wie oben definiert ist, umgesetzt wird, so dass die Jodgruppe des Zwischenproduktes der Formel II durch die Gruppe65COOR(IV)"O658 657ersetzt wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.
- 34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1, R5, R8, A und®Qwie im Patentanspruch 1 definiert sind und R2 Wasserstoff bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 33 eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R2 die Bedeutung R2' hat, wobei R2' eine abspaltbare Carboxyschutz-gruppe ist, und in der erhaltenen Verbindung die Carboxyl-schutzgruppe R2' abgespalten wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt.welches durch Fermentation durch Streptomyces cattleya (US-Patentschrift 3 950 357) erhalten wurde. Thienamycin ist ein aussergewöhnlich wirksames Breitbandantibiotikum, welches eine bemerkenswerte Aktivität gegen verschiedene Pseudomo-5 nasspecies, Organismen, welche gegen Beta-Lactamantibiotika notorisch resistent waren, aufweist.Andere natürliche Produkte, welche den Carbapenemkern enthalten, umfassen die Olivansäurederivate, wie das Antibiotikum MM 13 902 der Formel xo CH-=chnhcoch.COOK
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PL | Patent ceased | ||
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