BE807237A - Derives de la 4-oxo-1,4-dihydropyrido (2,3s) pyrimidine - Google Patents

Derives de la 4-oxo-1,4-dihydropyrido (2,3s) pyrimidine

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BE807237A
BE807237A BE137674A BE137674A BE807237A BE 807237 A BE807237 A BE 807237A BE 137674 A BE137674 A BE 137674A BE 137674 A BE137674 A BE 137674A BE 807237 A BE807237 A BE 807237A
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emi
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S M B Anciens Ets J Muelberger
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
cédés de préparation de ces dérivés, composition pharmaceutique contenant ces dérivés, ainsi que leur méthode d'utilisa-

  
tion". 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
de ces nouveaux dérivés.

  
 <EMI ID=3.1> 

  
représentés par la formule 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
cycloalkyle, cycloalkényle, pyridyle, phényle ou phényle substitué.

  
Les dérivés qui présentent un intérêt parti-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
pipéridino, pyrrolidino, cycloalkénylamino, hydroxy ou alkoxy  lorsque R2 représente un noyau phényle substitué, les substituants sur ce noyau phényle sont du type alkyle, dialkyle,

  
 <EMI ID=8.1> 

  
bromo, dibromo, tribromo, alkylbromo, amino, àlkylamino, dialkylamino, nitro, dinitro, alkylnitro, chloronitro ou alkylchloronitro.

  
Ces différents radicaux peuvent être représen.tés par leurs différents isomères de position.

  
Par radical alkyle, on entend une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, de 1 à 8 atomes de carbone. 

  
Les radicaux alkoxy sont définis de manière identique.

  
Par radical alkényle, on entend une chaîne

  
de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée et portant une seule double liaison carbone-carbone.

  
Les composés conformes à l'invention peuvent renfermer un ou plusieurs centres asymétriques et, à ce titre, exister sous plusieurs formes stéréoisomères ou leurs mélanges également conformes à l'invention.

  
L'invention se rapporte également aux sels

  
de ces nouveaux composés par addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple d'acides minéraux comme les chlorure et bromure d'hydrogène, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou d'acides organiques, comme les acides oxalique , lactique, tartrique, acétique, salicylique, citrique, benzcique, /$ -naphtoique, adipique.

  
Les nouveaux composés conformes à l'invention sont préparés par traitement de substances répondant à la formule générale (voir P.Nantka Nami.rski, Acta Pol. Pharm., vol. XXIV (2), page 111, 1967 ; J.P. Osselaere et J. Fossion, &#65533;arme Tijdschr. Belg. 50 (1973) 338-344)

  

 <EMI ID=9.1> 


  
où R2 est tel que décrit précédemment, par des orthoesters éthyliques de formule

  

 <EMI ID=10.1> 


  
ayant la signification

  
donnée précédemment, en présence ou non d'un agent déshydratant. 

  
Suivant l'invention, on traite le dérivé de formule II par dix fois son poids d'orthoester, à la température de 130[deg.]C, pendant 48 heures, tout en distillant périodiquement l'éthanol formé au cours de la réaction.

  
On peut également procéder par traitement de

  
1 partie de dérivé de formule II par 5 à 20 parties d'un mélange (1/1) d'orthuester et d'anhydride acétique, à une température comprise -ntre 90[deg.]C et celle de l'ébullition du mélange, pendant une période variant de 4 à 18 heures.

  
Une variante avantageuse de l'invention consiste à traiter 1 mole de dérivé de formule générale II par

  
 <EMI ID=11.1> 

  
mole d'oxychlorure de phosphore. On procède sous agitation, à une température comprise entre la température ambiante et
120[deg.]C, l'addition d'oxychlorure étant progressive et l'agitation étant encore poursuivie, à température constante, pendant
30 à 60 minutes après l'addition de l'oxychlorure. On peut également procéder en présence d'un solvant pouvant être considéré comme inerte dans les conditions de la réaction, tel que, par exemple, benzène, toluène, xylènes, etc.

  
Les composés conformes à l'invention peuvent être purifiés par un procédé approprié, comme la distillation fractionnée, la cristallisation, la distribution à contrecourant et l'adsorption.

  
On donne ci-après un certain nombre d'exemples de préparation de produits suivant l'invention.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=12.1> 

  
midine

  
Procédé A

  
Un mélange de 4 gr de 2- (3 -trifluorométhyla-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
tillation, on ajoute 25 ml d'orthoformiate d'éthyle au mélange rédactionnel. Ou porte à nouveau à ébullition en chauffant à reflux pendant 18 heures. La solution est refroidie et la

  
 <EMI ID=14.1> 

  
la pétroléine (P.E. : 100-140[deg.]C) et recristallisés dans un mélange (1/1) de benzène-pétroléine (P.E. : 100-140[deg.]C). Rendement après recristallisation : + 50 %,P.F. : 159-160[deg.]C.

  
Procédé B

  
Un mélange de 7 gr de 2- (3 -trifluorométhylanilino) nicotinamide, de 7 ml d'anhydride acétique et de 70 ml

  
 <EMI ID=15.1> 

  
reflux pendant 4 à 6 heures. Après refroidissement, la solution est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 50-60 ml de pétroléine (P.E. : 100-140[deg.]C) et amené sur filtre. La substance est recristallisée dans un mélange

  
 <EMI ID=16.1> 

  
recristàllisation : 60 à 70 %, P.F. : 159-160[deg.]C.

  
Procédé C

  
Dans un ballon à 3 tubulures, muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant et d'une ampoule, on place

  
8 gr de 2-(3 -trifluorométhylanilino)-nicotinamide et 80 ml d'orthoformiate d'éthyle. Le mélange est porté, sous agitation, à la température de 90-95[deg.]C et maintenu 10 minutes à cette température. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 4,4 gr d'oxychlorure de phosphore dans 15 à 20 ml de toluène. Après addition complète, la solution est encore maintenue 60

  
 <EMI ID=17.1> 

  
alors évaporée à sec, sous pression réduite et à une tempéra-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  

 <EMI ID=20.1> 
 

  
EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=21.1> 

  
Substance préparée suivant le procédé B de l'exemple 1. Recristallisation : benzène-pétroléine (100-140"C) P.F. : 215-216[deg.]C.

  

 <EMI ID=22.1> 


  
EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=23.1> 

  
Le composé est obtenu par le^ procédés B et C de l'exemple 1.

  
 <EMI ID=24.1> 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
EXEMPLE 4

  
 <EMI ID=26.1> 

  
Substance obtenue suivant les procédés B et C de l'exemple 1. Recristallisation : dioxanne-pétroléine
(100-140[deg.]C) P.F. : 256,5[deg.]C.

  

 <EMI ID=27.1> 


  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=28.1> 

  

 <EMI ID=29.1> 


  
EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=30.1> 

  
La substance a été préparée suivant la procédé B de l'exemple 1. 

  
Recristallisation : dioxanne-pétroléine (100-140[deg.]C) P.F.:271[deg.]C.

  

 <EMI ID=31.1> 


  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=32.1> 

  
pyrimidine

  
Obtenue suivant le procédé B de l'exemple 1.

  
 <EMI ID=33.1> 

  
232 [deg.]C.

  

 <EMI ID=34.1> 


  
EXEMPLE 8

  
 <EMI ID=35.1> 

  
Obtenue suivant le procédé B de l'exemple 1. Recristallisation : dioxanne-pétroléine (100-140[deg.]C). P.F. :
261,5[deg.]C.

  

 <EMI ID=36.1> 


  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=37.1> 

  
midine

  
Obtenue à partir de 2-(2-trifluorométhylanilino) nicotinamide suivant le? procédés B et C de l'exemple 1.

  
 <EMI ID=38.1> 

  

 <EMI ID=39.1> 


  
EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=40.1>  

  

 <EMI ID=41.1> 


  
EXEMPLE 11 <EMI ID=42.1> 

  
Obtenue à partir de 2-(4-méthoxyanilino) nicotinamide suivant le procédé B de l'exemple 1. Recristallisation : dioxanne-ligroine. P.F. : 227[deg.]C.

  

 <EMI ID=43.1> 


  
EXEMPLE 12

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
à partir de 2-(4-fluoroanilino) nicotinamide. Recristallisation : dioxanne-ligroîne. P.F. : 229[deg.]C.

  

 <EMI ID=46.1> 


  
EXEMPLE 13

  
 <EMI ID=47.1> 

  
Obtenue suivant le procédé B de l'exemple 1, à partir de 2-(4-nitroanilino) nicotina&#65533;ide. Re&#65533;ristallisation ; dioxanne-ligroîne. P.F. 308[deg.]C.

  

 <EMI ID=48.1> 


  
EXEMPLE 14

  
 <EMI ID=49.1> 

  
midine

  
Obtenue suivant les procédés B et C de l'exem-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
Recristallisation : benzène-ligroine. P.F. : 230,5[deg.]C.

  

 <EMI ID=51.1> 
 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
Obtenue suivant le proc6dé C de l'exemple 1,

  
à partir de 2-(4-chloro-3-trifluorom6thylanilino) nicotinamide.

  
 <EMI ID=53.1> 

  

 <EMI ID=54.1> 


  
EXEMPLE 16

  
 <EMI ID=55.1> 

  
midine

  
 <EMI ID=56.1> 

  
à partir de 2-(2-méthyl-5-nitroanilino) nicotinamide. Recristallisation : benzène-ligroîne. P.F. : 217[deg.]C.

  

 <EMI ID=57.1> 


  
EXEMPLE 17

  
 <EMI ID=58.1> 

  
Substance obtenue suivant les procédés B et C de l'exemple 1.

  
Recristallisation : dioxanne-pétroléine (100-140[deg.]C). P.F.:195[deg.]C.

  

 <EMI ID=59.1> 


  
EXEMPLE 18 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
Substance obtenue suivant le procédé B de l'exemple 1.

  
 <EMI ID=61.1> 

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=62.1> 
 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
vention a été déterminée sur souris en calculant, selon Karber et Behrens, la dose létale pour 50 % des animaux (DL50) sur une période de 24 heures après l'injection intrapéritonéale de différentes doses des substances. Les résultats aont expri-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
I). On notera que la toxicité aiguë des substances est généralement pau élevée.

TABLEAU I

  

 <EMI ID=65.1> 


  
Les substances synthétisées ont également été administrées à des animaux vivants (rats, souris) afin d;; mettre en évidence et d'étudier au moyen de tests spécifiques divers effets pharmacologiques.

  
Certaines substances, par exemple celles des exemples 1, 3, 9, 14, 17 et 18, possèdent des effets du type hypno-sédatif ou tranquillisant. Ces substances ont entraîné,

  
 <EMI ID=66.1> 

  
dressement, allant du ralentissement léger jusqu'à l'abolition complète pendant des temps variables et selon les doses admi-

  
 <EMI ID=67.1>  ces substances qui protégeaient 50 % des animaux contre une dose létale de cardiazol (110 mg/kg par voie intrapéritonéale)
(Tableau II).

TABLEAU II

  
Antagonisme au cardiazol

  

 <EMI ID=68.1> 


  
Substances administrées par voie intra-gastrique.

  
Une nette potentialisation de l'effet hypnotique d'une dose orale de 40 mg/kg de sécobarbital a été mise en évidence par exemple pour la substance de l'exemple 9, administrée par sonde gastrique chez la souris (durée de sommeil doublée à la dose de 25 mg/kg).

  
 <EMI ID=69.1> 

  
synthétisées pourraient donc être utilisées notamment comme hypno-sédatifs ou tranquillisants.

  
D'autres substances, par exemple la substance de l'exemple 7, administrées chez le rat, ont provoqué de la catalepsie et de la ptose palpébrale, manifestant ainsi un effet du type neuroleptique sur le système nerveux central.

  
L'action diurétique des substances synthétisées a également été testée chez le rat. Pendant les 24 heures qui suivent l'administration des substances, on mesure les volumes des urines émises et on compare les valeurs trouvées avec celles fournies, d'une part, par des animaux témoins, d'autre

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
de 10 mg/kg a augmenté de 4 fois le volume de la diurèse, la substance de l'exemple 11 à la dose de 5 mg/kg, de 2, 6 fois et le triamtérène à la dose de 10 mg/kg, de 2,35 fois.

  
En thérapeutique, certaines des substances synthétisées pourraient donc être utilisées pour leur effet diurétique, par exemple dans les cas d'oedèmes ou d hypertension artérielle.

  
Plusieurs des substances synthétisées ont également fait preuve d'une activité anti-inflammatoire. Cette action a été mise en évidence chez le rat par le test de l'oedème à la carragénine selon Winter (Winter, Risley et Nuss - Proc.Soc.exp.Biol.Med., 1962, 111, 544). La mesure de

  
 <EMI ID=72.1> 

  
tre de Lence, la réduction éventuelle de l'oedème a été calculée par rapport à des rats témoins et comparée à celles obtenues par la phénylbutazone et l'acide niflumique choisis comme substances de référence (Tableau III).

TABLEAU III

Oedème à la carragénine

  

 <EMI ID=73.1> 
 

  

 <EMI ID=74.1> 


  
Substances administrées par voie intra-gastrique.

  
L'activité de ces substances dans l'arthrite chronique de Freund est en cours d'étude selon la technique qui consiste à injecter. dans la patte du rat, une suspension de Mycobacterium butyricum dans l'huile de paraffine. Certaines substances, notamment celle de l'exemple 1, ont déjà fait preuve, dans ce test, d'une action anti-inflammatoire importante, comparable à celle des substances de référence. L'effet ulcérogène de cette substance (exemple 1) s'est avéré nettement inférieur à celui de la phénylbutazone et surtout à celui de l'acide niflumique.

  
 <EMI ID=75.1> 

  
ou différents, en mélange avec un véhicule pharmaceutique approprié.

  
 <EMI ID=76.1> 

  
couches, des cachets, des gélules, de&#65533; poudres dispersibles ou solubles, des suppositoires, ou lipides,, comme des solu-tions, des collyres, des suspensions, des émulsions, des sirops, des préparations destinées à l'administration parentérale, y compris la voie pulmonaire ou bronchique, par exemple sous forme d'aérosol.

  
Les compositions solides pour l'usage oral peuvent être préparées en mélangeant une ou plusieurs substances conformes à l'invention par exemple à du sucre de lait, du sucre en poudre, de l'amidon, du talc, à des produits destinés

  
à en retarder ou à en prolonger les effets, par exemple l'acé-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
nes échangeuses d'ions.

  
Les suppositoires peuvent être préparées en incorporant une ou plusieurs substances conformes à l'invention

  
à du beurre de cacao par exemple, ou à toute autre substance appropriée, comme les mono-, di- et triglycérides d'acides

  
gras saturés.

  
Les compositions liquides peuvent ëtre préparées par exemple par dissolution, mise en suspension ou émulsion, au moment de la préparation ou directement avant l'administration, d'une ou plusieurs substances conformes à l'invention et en outre de tout autre produit dont la présence est jugée souhaitable ou nécessaire, comme par exemple, des agents conservateurs, tels que les p-hydroxybenzoates de méthyle et

  
de propyle, des épaississants et des émulsionnants comme les dérivés de cellulose et les esters de polyoxyéthylène sorbitane, des édulcorants et aromatisants comme le sucre, la saccharine, le sorbitol, les essences naturelles ou synthétiques, des isotonisants comme le chlorure sodique ou des tampons comme les phosphates sodiques, dans de l'eau distillée, dans d'autres liquides hydroxylés acceptables tels qu'éthanol, glycérine, cer-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
huiles pharmaceutiquement acceptables. 

REVENDICATIONS

  
1. Dérivés de la 4-oxo-1,4-dihydropyrido

  
 <EMI ID=79.1> 

  
à la formule générale :

  

 <EMI ID=80.1> 


  
 <EMI ID=81.1> 

  
et R2 représente un radical alkyle ou alkyle substitué, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, pyridyle, phényle ou phényle substitué.

  
2. Dérivés de la 4-oxo-1,4-dihydropyrido

  
 <EMI ID=82.1>

Claims (1)

  1. <EMI ID=83.1>
    <EMI ID=84.1>
    alkyle celui-ci est linéaire ou ramifié et comprend de 1 à 5 atomes de carbone ; lorsque R2 est un radical alkyle celui-ci
    est linéaire ou ramifié et est substitué éventuellement par
    des groupes amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, morpholino, pipérazino, N'-alkylpipérazino, pipéridino, pyrro-
    <EMI ID=85.1>
    présente un noyau phényle substitué; les substituants sur ce noyau phényle sont du type alkyle, dialkyle, trialkyle, alkoxy, dialkoxy, &#65533;rialkoxy, alkylalkoxy, trifluorométhyle, chloro, dichloro, trichloro, alkylchloro, trifluorométhylchloro, fluoro, difluoro, trifluoro, alkylfluoro, bromo, dibromo, tribromo, alkylbromo, amin&#65533;. alkylamino, dialkylamino, nitro, dinitro, alkylnitro, chloronitro ou alkylchloronitro.
    3. Procédé de préparation de dérivés de la 4-oxo-1,4-dihydropyrido /2,3d/ pyrimidine répondant à la for-
    <EMI ID=86.1>
    ci-dessus, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé répondant à la formule générale : <EMI ID=87.1>
    <EMI ID=88.1>
    ester éthylique-de formule
    gnification donnée précédemment.
    <EMI ID=89.1>
    4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé de la formule II et l'orthoester éthylique, en présence d'un agent déshydratant, tel que, par exemple, l'anhydride acétique ou l'oxychlorure de phosphore.
    5. Dérivés de la 4-oxo-1,4-dihydropyrido
    <EMI ID=90.1>
    les acides organiques et inorganiques, tels que décrits cidessus, notamment dans les exemples donnés.
    6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des composés répondant à la
    <EMI ID=91.1>
    ci-dessus, et un excipient approprié et éventuellement d'autres agents thérapeutiques.
    <EMI ID=92.1>
    de la composition suivant la revendication 6 à titre d'agents ayant une activité neuroleptique, tranquillisante, diurétique, anti-inflammatoire et/ou analgésique, ces dérivés étant utilisés seuls ou en combinaison avec des excipients et/ou d'autres agents thérapeutiques ayant une activité similaire ou différente.
BE137674A 1973-11-12 1973-11-13 Derives de la 4-oxo-1,4-dihydropyrido (2,3s) pyrimidine BE807237A (fr)

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